KR20120118014A - 항응고제 화합물 및 그의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따라, 항응고제로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 염 또는 전구약물이 제공된다.
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3 및 n은 상세한 설명에 주어지는 의미를 갖는다.
[화학식 I]
식 중, R1, R2, R3 및 n은 상세한 설명에 주어지는 의미를 갖는다.
Description
본 발명은 항응고제 화합물 및 그의 용도에 관한 것이다.
항응고제는 부적절한 혈액 응고, 및 그로부터 초래되는 장애를 막기 위해 주어지고, 특히 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 심근경색 및 졸중의 예방, 기계적, 이종, 동종 또는 자가 심장 판막 교체 이후 기계적 심장 판막 기능 유지 및 수술 동안 혈전 형성 예방에 사용할 수 있다.
와파린 및 헤파린이 통상적으로 사용되는 항응고제이고, 그의 치료적 사용시 출혈이 가장 흔한 합병증이다.
이제 놀랍게도 특정 나프토퀴논 화합물이 항응고제로서 작용할 수 있다는 것이 발견되었다. 따라서, 본 발명은 대안적 항응고제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 항응고제로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 또는 더욱 특히 염 또는 전구약물이 제공된다.
[화학식 I]
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R2는, 독립적으로 각각의 출현시, 수소 또는, 더욱 특히 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고
(예, R1 또는 R2는 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타냄);
R3은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하고, -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 탄화수소 기를 나타내고;
여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 각각의 출현시, 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고
(예, 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타냄);
n은 0, 또는 더욱 특히 1, 2, 3 또는 4이다.
본 발명의 한 측면에서, 화학식 I의 화합물은 비타민 K3이 아니다.
본 발명의 또 다른 측면은 화학식 I의 화합물과 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 추가적 측면은 항응고제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항응고제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
제약 조성물에서 용어 "조성물"은 활성 성분(들), 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (제약상 허용되는 부형제), 및 또한 임의의 둘 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 제품을 포함하는 것을 의도한다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물은 화학식 I의 화합물, 부가적 활성 성분(들), 및 제약상 허용되는 부형제를 부가혼합하여 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다. 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 문헌 [Remington The Science and Practice of Pharmacy, 19th ed., Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)]에서 찾아볼 수 있다. 비경구 투여를 위해, 비경구적으로 허용되는 수용액을 사용할 수 있으며, 이는 발열원 부재이고, 필요 pH, 등장성 및 안정성을 지닌다. 적합한 용액은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 여러 방법이 문헌에 기재되어 있다. 약물 전달 방법에 관한 간단한 리뷰는 또한, 예를 들어 문헌 [Langer, Science (1990) 249, 1527]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 언급은, 문맥으로부터 달리 명백히 나타나지 않는 한, 모든 제약상 허용되는 용매화물, 더욱 특히 염, 전구약물 또는 호변이성질체에 대한 언급을 포함하는 것으로 고려된다. 따라서 본 발명은 그의 가장 넓은 측면에서, 항응고제로서 사용하기 위한, 그리고 항응고제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 또는 더욱 특히 염, 전구약물 또는 호변이성질체에 관한 것이다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 염기 및 유기 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 염기로부터 제조되는 염 (예를 들어, R3에 치환기 -CO2Ra가 존재하는 경우), 또는 무기 산 및 유기 산을 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산으로부터 제조되는 염 (예를 들어, 염기성 치환기가 R1 또는 R2 중 임의의 것에 존재하는 경우)을 지칭한다.
무기 염기로부터 유도되는 염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 제약상 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도되는 염에는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 발생 치환된 아민을 비롯한 치환된 아민, 시클릭 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예컨대 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 이소프로필아민, 리신, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 등의 염이 포함된다.
산으로부터 유도되는 염에는 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캠퍼술폰산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루탐산, 브로민화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 만델산, 메탄술폰산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등이 포함된다.
상기 언급한 바와 같이, 또한 화학식 I에는 화합물의 임의의 용매화물 및 그의 염이 포함된다. 바람직한 용매화물은 비독성 제약상 허용되는 용매 (아래에는 용매화 용매로 지칭됨)의 분자의 본 발명의 화합물의 고체 상태 구조 (예, 결정 구조) 내로의 도입에 의해 형성되는 용매화물이다. 이러한 용매의 예에는 물, 알콜 (예컨대, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올) 및 디메틸술폭시드가 포함된다. 용매화물은 용매 또는 용매화 용매를 함유하는 용매의 혼합물을 이용하여 본 발명의 화합물을 재결정화시켜 제조할 수 있다. 임의의 주어진 경우에서 용매화물이 형성되었는지의 여부는 화합물의 결정을 널리 공지된 표준 기법, 예컨대 열중량 분석 (TGE), 시차 주사 열량측정법 (DSC) 및 X-선 결정학을 사용하여 분석하여 결정할 수 있다.
용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 용매화물일 수 있다. 특히 바람직한 용매화물은 수화물이고, 수화물의 예에는 반수화물, 일수화물 및 이수화물이 포함된다.
용매화물 및 이의 제조 및 특징규명에 사용되는 방법에 관한 보다 상세한 논의는 문헌 [Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3]을 참고한다.
본 발명은 또한 그의 범주 내에 화학식 I의 화합물의 전구약물의 용도가 포함된다. 일반적으로, 이러한 전구약물은 화학식 I의 화합물의 관능성 유도체이며, 이는 생체내에서 목적하는 화합물로 용이하게 전환가능하다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적 절차는 당업계에 널리 공지되어 있다.
관련 화학식 I의 화합물의 용어 "전구약물"에는 투여 (예, 경구 또는 비경구 투여) 이후에 생체내에서 대사되어 실험적으로-탐지가능한 양으로 그리고 소정의 시간 (예, 6 내지 24시간의 투여 간격 이내 (즉, 하루 1회 내지 4회)) 내에 상기 화합물을 형성하는 임의의 화합물이 포함된다.
화학식 I의 화합물의 전구약물은 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여되었을 때 생체내에서, 화합물 상에 존재하는 관능기가 변형되어 (절단 방식인 변형) 제조될 수 있다. 변형은 전형적으로 전구약물 치환기를 갖는 모 화합물을 합성함으로써 달성된다. 전구약물에는, 화학식 I의 화합물 내 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복실 또는 카르보닐기가, 생체내에서 절단되어 각각 유리 히드록실, 아미노, 술프히드릴, 카르복실 또는 카르보닐기를 재생성할 수 있는 임의의 기에 결합된 것인 화학식 I의 화합물이 포함된다.
전구약물의 예에는, 비제한적으로, 히드록실 관능기의 에스테르 및 카르바메이트, 카르복실 관능기의 에스테르기, N-아실 유도체 및 N-만니히 (Mannich) 염기가 포함된다. 전구약물에 대한 일반적 정보는, 예를 들어 문헌 [Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. I-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)]에서 찾아볼 수 있다.
한 측면에서, 전구약물은 비타민 K가 아니다. 달리 지시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 용어 "비타민 K"는 종합적으로 비타민 K1 및 비타민 K2에 관한 것이며, 비타민 K의 인공 유사체에 관한 것이 아니다.
화학식 I의 화합물은 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서 각각의 개별 이중 결합을 중심으로 E (entgegen; 반대쪽) 및 Z (zusammen; 같은쪽) 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 이러한 이성질체 및 그의 혼합물 모두 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 위치이성질체로서 존재할 수 있고, 또한 호변이성질현상을 지닐 수 있다. 모든 호변이성질체 형태 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주 내에 포함된다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 광학 및/또는 부분입체이성질현상을 나타낼 수 있다. 부분입체이성질체는 통상적 기법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화를 이용하여 분리할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 통상적 기법, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC 기법을 이용하여 화합물의 라세미 또는 다른 혼합물을 분리하여 단리할 수 있다. 대안적으로 목적하는 광학 이성질체는 라세미화 또는 에피머화 (즉 '키랄 풀' 방법)를 야기하지 않을 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질의 반응으로, 후속하여 적합한 단계에서 제거될 수 있는 '키랄 보조제'와 적절한 출발 물질의 반응으로, 예를 들어 호모키랄 산을 이용한 후, 통상적 수단, 예컨대 크로마토그래피로 부분입체이성질현상 유도체를 분리하는 유도체화 (즉, 동적 분할을 비롯한 분할)로, 또는 모두 당업자에게 공지된 조건하에서의 적절한 키랄 시약 또는 키랄 촉매를 이용한 반응으로 제조할 수 있다. 모든 입체이성질체 및 그의 혼합물은 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 상기 언급된 측면에서 언급된 용도를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물은 의학적 치료 방법에 이용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 추가적 측면에 따라 다음이 제공된다:
(i) 항응고제로서 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도; 및
(ii) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 항응고제 요법으로부터 유익을 얻는 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제 요법으로부터 유익을 얻는 장애 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
용어 "항응고제 요법으로부터 유익을 얻는 장애 또는 상태"는 다음을 포함하는 것으로 당업자는 이해할 것이다: 혈전증, 및 이와 연관된 질환. 예를 들어 혈전증과 연관된 질환에는 심부 정맥 혈전증 (특히, 심부 정맥 혈전증의 예방), 폐 색전증, 심근경색 (예, 항응고제가 요구되는 수술 절차 중의 심근경색), 졸중, 및 기계적 또는 이식된 심장, 예컨대 인간 또는 특히 비인간 심장의 심장 판막 기능 유지 (예, 기계적, 이종, 동종 또는 자가 심장 판막 교체 이후 및 수술 동안 혈전 형성의 방지)가 포함된다.
따라서, 한 측면에서 화학식 I의 화합물은 혈전증 및 혈전증과 연관된 질환을 예방하기 위해 항응고제로서 사용된다. 앞서 기재된 본 발명의 측면과 연관하여 언급할 수 있는 특정 장애 또는 상태에는 혈전증이 포함된다.
항응고제 활성을 갖는 본 발명의 화합물 및 조성물은 혈전증, 및 이와 연관된 질환의 예방 또는 치료를 위해, 예를 들어 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증의 예방, 항응고제가 요구되는 수술 절차 중의 심근경색, 졸중, 및 기계적 또는 이식된 심장, 예컨대 인간 심장 또는 특히 비인간 심장에 있어서 심장 판막 기능의 유지 (예, 기계적, 이종, 동종 또는 자가 심장 판막 교체 이후 및 수술 동안 혈전 형성의 방지)에서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가적 측면은 다음과 관련이 있다.
(a) 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 항응고제가 요구되는 수술 절차 중의 심근경색, 졸중, 및 기계적 또는 이식된 심장에 있어서 심장 판막 기능의 유지로부터 선택되는 상태 또는 장애 (예, 혈전증)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
(b) 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 항응고제가 요구되는 수술 절차 중의 심근경색, 졸중, 및 기계적 또는 이식된 심장에 있어서 심장 판막 기능의 유지로부터 선택되는 상태 또는 장애 (예, 혈전증)의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도.
(c) 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 폐 색전증, 항응고제가 요구되는 수술 절차 중의 심근경색, 졸중, 및 기계적 또는 이식된 심장에 있어서 심장 판막 기능의 유지로부터 선택되는 질병 또는 상태 (예, 혈전증)의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
의문의 여지를 회피하기 위해, 본 발명의 문맥에서, 용어 "치료"에는 이러한 치료를 필요로 하는 환자의 치유적 또는 고식적 치료, 및 또한 관련 질환 상태에 취약한 환자에 대한 예방적 치료 및/또는 진단에 대한 언급이 포함된다.
용어 "환자" 및 "환자들"에는 포유동물 (예, 인간) 환자에 대한 언급이 포함된다.
용어 "유효량"은 치료받은 환자에 치료 효과를 부여하는 (예, 질환을 치료 또는 예방하기에 충분한) 화합물의 양을 지칭한다. 효과는 객관적 (즉, 일부 시험 또는 마커로 측정가능함)이거나, 주관적 (즉, 대상이 효과에 대한 말을 해주거나 효과를 느낌)일 수 있다.
본원에 사용되는 용어 "할로겐"에는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘 (예, 브로민 또는, 더욱 특히 염소 또는 플루오린)이 포함된다.
본원에서 임의의 R1, R2, R3, Ra 및 Rb에 대한 언급에 사용되는 용어 "탄화수소"에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴-알킬, 아릴-알케닐 및 아릴-알키닐이 포함된다.
적합한 알킬기에는 1 내지 18개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기가 포함된다. 예를 들어, 전형적 예에는 메틸 또는 에틸, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 등이 포함될 수 있다.
적합한 알케닐기에는 2 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기가 포함되고, 이에는 비닐, 알릴 또는 이소프렌 모이어티, 2-, 3- 또는 4-펜테닐, 또는 2-, 3-, 또는 4-헥세닐 등 및 그의 이성질현상 형태가 포함될 수 있다. 본 발명의 화합물에 존재하는 알케닐기는 1종 이상의 불포화도를 포함할 수 있다.
적합한 알키닐기에는 2 내지 18개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알키닐기가 포함된다. 예를 들어, 전형적 예에는 에티닐 및 프로피닐기가 포함될 수 있다.
적합한 시클로알킬기에는 3 내지 7개의 탄소 원자를 함유하는 기, 예를 들어 시클로프로필 또는 시클로헥실이 포함된다.
적합한 아릴기에는 1개의 고리 또는 2 또는 3개의 융합된 고리를 갖는 방향족 탄화수소 시스템, 예컨대 페닐 또는 나프틸이 포함될 수 있다. 특히 적합한 아릴기는 페닐일 수 있다.
적합한 헤테로시클릭 기에는 하나 이상의 고리 원자가 산소, 황 또는 질소인 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 고리 시스템이 포함될 수 있다. 고리 시스템은 방향족 또는 비-방향족일 수 있다. 예에는 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐 또는 다른 공지된 헤테로시클릭 고리 시스템이 포함될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에 따라, R1은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다. 더 바람직하게는 R1은 1 내지 18개의 탄소 원자, 더 바람직하게는 1 내지 9개의 탄소 원자 (예, 1 내지 6개의 탄소 원자, 예컨대 1 내지 5개의 탄소 원자)를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 특히 바람직하게는 R1은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 추가로 바람직한 실시양태에 따라, n은 0을 나타내거나, 대안적으로 n은 4이고, R2는 각각의 출현시 수소이다 (예, R2는 수소를 나타내고, n은 4임).
본 발명의 추가로 바람직한 실시양태에 따라, R3은 -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 포함하는 탄화수소 기, 바람직하게는 적절한 알킬 또는 알케닐기를 나타낸다. 더 바람직하게는, R3은 -CO2Ra 치환기 (식 중, Ra는 실질적으로 앞서 정의된 바와 같음)를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 C1 -9 알킬 또는 C2 -9 알케닐을 나타낸다. 바람직하게는 R3의 맥락에서, Ra는 수소, 또는 18개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 9개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타낸다. 바람직하게는 Ra는 수소 또는 C1 -6 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 특히 메틸을 나타낸다.
바람직하게는 R3은 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다.
[화학식 II]
식 중, 비부착된 결합은 화학식 II의 구조적 단편의 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
Ra는 앞서 정의된 바와 같고;
Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
바람직하게는 화학식 II은 -CO2Ra (식 중, Ra는 바람직하게는 수소 또는 C1 -6 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 특히 메틸임 (예, R3에 부착되는 경우 Ra는 H 또는 CH3을 나타냄))로 치환되는 C4 -8 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기 또는 C4 -8 직쇄형 또는 분지쇄형 알케닐기를 나타낸다.
화학식 II로 나타내어지는 특히 바람직한 기에는 다음이 포함된다:
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; 및
-CH2CH=C(CH3)CO2H.
구체적으로, 본 발명은 항응고제로서 사용하기 위한 하기 화합물 중 하나 이상을 제공한다:
(i) 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논 (XVI);
(ii) 메나디온 (III);
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(iv) 나퀴네이트(NaQuinate)-Me (VII);
(v) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV); 및
(vii) 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV).
의문사항을 회피하기 위하여, 주어진 화학명과 화학 구조 사이에 충돌이 있을 경우, 화학 구조가 지배한다.
실질적으로 앞서 정의된 바와 같이 본 발명에 따라 요법에 사용하기 위한 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII)이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 앞서 실질적으로 정의된 바와 같이 본 발명에 따라 요법에 사용하기 위한 신규 화합물을 제공한다. 구체적으로, 이러한 신규 화합물은 (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV) 및 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV)이다.
특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 메나디온이 아니다.
본 발명은 또한 항응고제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 수술 절차를 받을 환자에서, 혈전증, 또는 이로 인해 야기되는 질환의 예방용 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다. 따라서 본 발명은 또한 수술 절차를 받을 환자에서, 혈전증, 또는 이로 인해 야기되는 질환의 예방을 위해 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 환자 (예, 수술 전 또는 수술 후 환자)에게 투여함으로써, 수술 절차를 받을 환자에서 혈전증, 또는 이로 인해 야기되는 질환을 예방하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 또 다른 치료제와 함께 병용 요법의 일부로서 본 발명의 화합물을 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물과 응고제, 예컨대 비타민 K의 조합에 관한 것이다. 한 측면에서 화학식 I의 화합물은 응고제의 응고 효과를 조절하기 위한 것이다 (예, 화학식 I의 화합물은 응고제의 응고 효과를 조절함). 또 다른 측면에서, 응고제는 화학식 I의 화합물의 항응고 효과를 조절하기 위해 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 항응고 효과의 역전용 의약의 제조에서의 비타민 K의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물 (예, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 응고에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 따라서, 혈액 응고에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 혈액 응고에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방용 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 항응고 효과를 발휘하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물 (예, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후, 항응고 효과를 조절 또는 역전시키기 위해 응고제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액 응고 능력을 관리하는 방법이 제공된다. 따라서, 또한 항응고 효과를 발휘하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물 (예, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후, 항응고 효과를 조절 또는 역전시키기 위해 응고제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액 응고 능력을 관리하는 방법에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 항응고 효과를 발휘하는 치료 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물 (예, 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물)을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후, 항응고 효과를 조절 또는 역전시키기 위해 응고제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액 응고 능력을 관리하는 방법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도가 제공된다.
예를 들어, 수술을 받아야 하는 환자 및 항응고제 치료를 받고 있는 환자는 수술 이후 과도한 출혈을 예방하기 위해 응고제로 치료를 받아야 한다. 항응고제로서 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 사용은, 비타민 K (예, 비타민 K1 또는 K2)의 사용에 의한 효율적이고 빠른 항응고 효과의 역전, 및 체내로부터의 신속한 그의 제거를 가능하게 한다. 달리 말하면, 항응고제로서 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 사용은
(a) 비타민 K (예, 비타민 K1 또는 K2)를 첨가하고/하거나;
(b) 화학식 I의 화합물이 체내에서 신속하게 제거되므로, 화학식 I의 화합물의 투여를 중지
함으로써 항응고 효과를 빠르고 효율적으로 역전시킬 수 있게 한다.
대조적으로, 또 다른 항응고제인 와파린의 효과의 역전은 보다 시간 소모적이고 달성하는데 보다 오래 걸리는데, 이는 와파린이 비교적 긴 생물학적 반감기 (2.5일)를 지니기 때문이다.
따라서 한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 환자를 치료한 후, 수술 이후 동일한 환자를 비타민 K 또는 다른 응고제로 치료하여 혈액 응고가 일어나도록 하는 것을 포함하는 치료 요법에 관한 것이다. 임의로, 수술이 끝난 후, 환자를 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물로 치료할 수 있다. 본 발명은 이러한 계획에서, 그리고 이러한 계획에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물과 또 다른 활성 구성요소, 예를 들어 또 다른 항응고제의 조합에 관한 것이다.
화합물은 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 조합 제제로서 함께 사용될 수 있다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물은 단독으로 투여될 수 있다 (즉, 단일요법, 예컨대 혈전증 등의 예방 또는 치료를 위한 단일요법으로서). 그러나, 본 발명의 대안적 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 또 다른 치료제 (예, 혈전증의 예방 또는 치료를 위한 또 다른 치료제 또는 대안적으로 응고제 화합물 (예, 비타민 K))와 조합하여 투여될 수 있다.
따라서 본 발명의 추가적 측면은 다음을 포함하는 조합 생성물에 관한 것이다:
(A) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및
(B) 또 다른 치료제 (예, 응고제 (예, 비타민 K) 또는 항응고제),
여기서, 각각의 구성요소 (A) 및 (B)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 제제화됨.
본원에서 사용될 때, 용어 "또 다른 치료제"에는 응고제 및/또는 항응고제로부터 선택되는 하나 이상의 (예, 하나의) 치료제 (예, 하나의 치료제)에 대한 언급을 포함한다.
특히 언급할 수 있는 다른 치료제에는, 예를 들어 응고제인 비타민 K1 및 비타민 K2 및 항응고제인 와파린이 포함된다.
본원에서 사용될 때, 용어 "순차, 동시 또는 부수적으로 투여되는"에는 아래와 같은 언급이 포함된다:
개별 제약 제제 (화학식 I의 화합물을 함유하는 것 및 하나 이상의 다른 치료제를 함유하는 하나 이상의 다른 것)의 투여; 및
화학식 I의 화합물 및 다른 치료제(들)를 함유하는 단일 제약 제제의 투여.
상기 조합 생성물은 구성요소 (A)와 함께 구성요소 (B)의 투여를 제공하고, 따라서 개별 제제로서 제시될 수 있으며 (여기서 하나 이상의 상기 제제는 구성요소 (A)를 포함하고, 하나 이상은 구성요소 (B)를 포함함), 또는 조합 제제로서 제시 (즉, 제제화)될 수 있다 (즉, 구성요소 (A) 및 구성요소 (B)를 포함한 단일 제제로서 제시됨).
따라서, 추가로 다음이 제공된다:
(I) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를, 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제 (상기 제제는 이후 "조합된 제제"로서 지칭됨); 및
(II) 이하의 구성요소:
(i) 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제; 및
(ii) 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제
(여기서, 구성요소 (i) 및 (ii)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공됨)
를 포함하는 부분들의 키트.
부분들의 키트의 구성요소 (i)는 따라서 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물인 구성요소 (A)이다. 유사하게, 구성요소 (ii)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물인 구성요소 (B)이다.
한 측면에서 본 발명은 응고제, 예를 들어 비타민 K와 화학식 I의 화합물을 조합하는 것을 포함하는, 조합 의약의 제조 방법에 관한 것이다.
임의로 조합 의약은 그 후, 제약 조성물을 형성하기 위해 임의의 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 조합할 수 있다.
임의로 조합 의약 또는 제약 조성물은 경구 전달용 정제로 제제화될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 예방적 또는 치료적 용량의 정도는 당연히, 치료할 상태의 성질 및 중증도 및 특정 화학식 I의 화합물 및 그의 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 이는 또한 개별 환자의 나이, 체중, 기초 건강상태, 성별, 식이법, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합 및 반응을 비롯한 여러 요인에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 1일 용량은 포유동물 체중 kg 당 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg (예, 0.001 mg 내지 약 100 mg), 바람직하게는 0.01 mg 내지 약 10 mg이다. 반면, 일부 경우 이러한 범위 외부의 투여량을 이용하는 것이 필요할 수도 있다. 어떠한 경우든, 개별 환자에게 가장 적합할 실제 투여량을 의사 또는 다른 기술자가 통상적으로 결정할 수 있을 것이다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 대상 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간의 경구 투여를 의도하는 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 99.95%로 달라질 수 있는, 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합되는 0.05 mg 내지 5 g의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태는 약 0.1 mg 내지 약 0.4 g의 활성 성분을 일반적으로 함유할 것이며, 이는 전형적으로 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg 또는 400 mg이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 용량은 1일 40 mg 초과, 더 바람직하게는 1일 45 mg 이상의 용량이다.
총 1일 용량은 1일에 결쳐, 단독으로 또는 다른 요법과의 조합으로 하나 이상의 개별 용량으로 전달될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 임의의 적합한 수단으로, 예를 들어 통상적 비독성 제약상 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로 흡입 스프레이를 통해 경구적으로, 국소적으로, 비경구적으로 또는 직장으로 투여될 수 있다. 본원에 사용되는 용어 "비경구"에는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법이 포함된다.
활성 성분을 함유하는 제약 조성물은 경구 용도로 적합한 형태, 예를 들어 정제, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산가능 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르일 수 있다. 경구용으로 의도되는 조성물은 제약 조성물의 제조에 있어서 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은, 제약상 세련되고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 정제는, 정제의 제조에 적합한 비독성 제약상 허용되는 부형제와의 혼합물로서 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아 및 윤활제, 예를 들어 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다.
정제는 코팅되지 않을 수 있고 또는 이는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지된 기법으로 코팅되어 보다 긴 기간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 이용할 수 있다. 이는 또한 제어된 방출을 위한 삼투성 치료 정제를 형성하도록 코팅될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있고, 또는 활성 성분이 수혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제시될 수 있다.
예를 들어, 고체 경구 조성물, 예컨대 정제 또는 캡슐은 1 내지 99% (w/w) 활성 성분; 0 내지 99% (w/w) 희석제 또는 충전제; 0 내지 20% (w/w)의 붕해제; 0 내지 5% (w/w)의 윤활제; 0 내지 5% (w/w)의 유동 보조제; 0 내지 50% (w/w)의 과립화제 또는 결합제; 0 내지 5% (w/w)의 항산화제; 및 0 내지 5% (w/w)의 안료를 함유할 수 있다. 제어 방출 정제는 부가적으로 0 내지 90% (w/w)의 방출-제어 중합체를 함유할 수 있다.
수성 현탁액은, 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로서 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트래거캔스 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 레시틴일 수 있다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
비경구 제제 (예컨대 주사용 용액 또는 현탁액 또는 주입용 용액)은 1 내지 50% (w/w) 활성 성분; 및 50% (w/w) 내지 99% (w/w)의 액체 또는 반고체 담체 또는 비히클 (예, 용매, 예컨대 물); 및 0-20% (w/w)의 하나 이상의 다른 부형제, 예컨대 완충제, 항산화제, 현탁 안정화제, 장성 조절제 및 보존제를 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 활성 성분을 현탁시켜 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제 및 향미제는 맛이 좋은 경구 제제를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 항산화제, 예컨대 아스코르브산, 비타민 E 또는 일부 이와 등가인 작용제를 첨가하여 보존할 수 있다.
물을 첨가함으로써 수성 현탁액을 제조하기에 적합한 분산가능 분말 및 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로서의 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 이미 상기 언급된 것으로 예시된다. 부가적 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 또는 미네랄 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 발생 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다.
시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스와 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 보존제, 및 향미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 제약 조성물은 멸균 주사가능 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성 비경구적으로-허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 공용매, 예컨대 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또한 사용할 수 있다. 부가적으로, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 비롯한 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 부가적으로, 지방산, 예컨대 올레산이 주사가능 제제에서 사용된다.
화학식 I의 화합물은 또한 약물의 직장 투여용 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 상온에서는 고체이나 직장 온도에서는 액체이어서 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제를 약물과 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 사용을 위해, 화학식 I의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액 또는 현탁액 등이 사용된다 (이러한 적용의 목적상, 국소적 적용에는 구강 세척액 및 가글액이 포함될 것임). 국소 제제는 일반적으로 제약 담체, 공용매, 유화제, 경피흡수 촉진제, 보존제 시스템 및 피부연화제를 포함할 수 있다.
본 발명은 이제 수반되는 도면을 오직 예로써 참고하여 기술될 것이다:
도 1은 화합물 VIII (또한 본원에서 나퀴네이트로 지칭됨)에 대한 합성 경로의 예이고;
도 2a는 도 1에 보여진 경로에서 사용되는 화합물 V에 대한 합성 경로의 예이고;
도 2b는 도 1에 보여진 경로에서 사용되는 화합물 V에 대한 합성 경로의 예이고;
도 3은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C (XIV)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 4는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C-Me (XIX)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 5는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 나퀴네이트 (VIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 6은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 나퀴네이트 (VII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 7은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 QCAT-Me (XVIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 8은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 DMK (XVI)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 9는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 비타민 K3 (III)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 적합한 방법으로 합성될 수 있다. 적합한 방법은 문헌 [Ruttimann et al. "Chimica" (1986) 40 (9) 290-306], 및 문헌 [Gerorkzan et al. "Chem. Hetrocyclic Compd" (Engl. Trans.) (1989) 2, 269] 및 도 8 및 9를 참고하여 하기 개시된다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 GB 2,314,773에 개시된 방법 및 그 안에 참고로 도입된 방법과 유사하게 만들 수 있다. 이로부터 본 발명의 화합물이 상기 언급된 참고문헌에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있거나 (지시된 곳에서) 시판되는 것을 구입할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본원에서 도 1에 보여지는 바와 같이, 출발 물질 메나디온 (알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company), III)을 사용하고 시클로펜타디엔과 25℃에서 반응시켜 그의 융합된 유도체 (IV)를 생성했다. 염기 O-K+ (예, 칼륨 tert-부톡시드)로 처리하고 후속하여 메틸 4-메틸-6-브로모-헥스-4-에네오에이트 (V)로 처리하여 3-치환기 (VI)를 도입했다. 중간체를 추가로 70℃ 내지 110℃ 범위의 열을 적용하여 반응시킴으로써 시클로펜타디엔의 제거를 야기하고, 결과적으로 생성물 메틸 에스테르 나퀴네이트 (VII)를 단리했다. 상기 화합물의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 루티만 (Ruttimann) 등의 문헌에서 주어진다.
화합물 (VII)을 염기 가수분해를 수단으로, 예를 들어 KOH를 사용하여 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 후속하여 공지된 방식으로 산 처리, 예를 들어 H3O+ (예, 수성 염산) 또는 등가물을 사용하여, 나퀴네이트 (VIII)를 생성했다. 상기 화합물의 특징규명은 앞서 언급한 루티만 등의 문헌에서 주어진다.
상기 사용된 중간체 (V)의 제조는 도 2a에 보여지는 바와 같이 수행했다. 프레닐 브로마이드 (알드리치 케미컬 컴퍼니) (식 중, L = Br인 IX)를 mCPBA를 사용하여 에폭시드로 전환시키고, 후속하여 가열하여 중간체 (X) (식 중, L = Br임)을 유도했다. Ac2O-DMAP로 처리하여 에스테르 (XII) (식 중, L = Br임)를 생성했고, 그 후, 표준 시약, 예컨대 LDA 및 TMSCI (도 2a에서 TMSU로 지칭됨)를 사용하여 이에 대해 클라이젠 (Claisen) (예, 아일랜드-클라이젠) 재배열을 수행했다. 그의 재배열된 생성물 (XIII) (식 중, L = Br임)을, 앞서 정의된 바와 같은 나퀴네이트의 제조에 사용하기 위해, CH2N2와의 반응으로 메틸 에스테르 (V)로 전환시켰다. 그의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 게로르크잔 (Gerorkzan) 등의 문헌에 의해 제공된다.
대안적으로, 상기 사용되는 중간체 (V)의 보다 구체적인 제법은 도 2b에 보여지는 바와 같이 수행된다. 프레닐 알콜 (17)을 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMSCI)로 보호하여 TBDMS 에테르 (18)를 형성했다. (18)과 메타-클로로퍼옥시벤조산의 반응으로 에폭시드 (19)를 형성했고, 이를 후속하여 고온 환류하에서 재배열을 수행하여 알콜 (20)을 형성했다. 프로피온산의 존재하에서의 (20)과 트리메틸오르토아세테이트의 반응으로 에스테르 (21)를 제조했고, 이를 (테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여) 탈보호화시켜 유리 알콜 (22)을 제공했다. 후속하여 (22)에서 브로마이드 (23) (또한 본원에서 화합물 (V)로서 지칭됨)로의 관능기 상호전환은 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하여 달성했다.
등가의 방법을 사용하여 본 발명의 범주 내의 다른 화합물을 만들 수 있다.
생물학적 활성의 측정: 다양한 화학식 I의 화합물을 항응고제로서의 그의 활성을 측정하기 위해 임의의 하기 검정를 사용하여 시험할 수 있다: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 시험, 프로트롬빈 시간 (PT) 시험 및 PT 프로트롬빈 비율 (PR) 및 국제 표준 비율 (INR)의 도출, 피브리노겐 시험 (흔히 클라우쓰 (Clauss) 방법으로), 혈소판 계수, 혈소판 기능 시험 (흔히 PFA-100으로), TCT 및 출혈 시간.
프로트롬빈 시간은 혈장을 사용하여 가장 통상적으로 측정된다. 샘플 내에서 칼슘을 결합시켜 항응고제로서 작용하는 액체 시트레이트를 함유하는 시험관 안으로 혈액을 넣었다. 혈액을 혼합하고, 혈장으로부터 혈액 세포를 분리하기 위해 원심분리했다. 혈장의 샘플을 취하는, 자동화 기기 상에서 37℃에서 혈장을 분석했다. 혈액이 다시 혈전을 형성하도록 하는 과량의 칼슘을 첨가했다 (이로써 시트레이트의 효과를 역전시킴). 조직 인자 (또한 인자 III으로 공지됨)를 첨가하고, 혈전이 광학적으로 측정되는데 걸리는 시간을 측정했다. 프로트롬빈 시간은 조직 인자 (동물로부터 수득됨)의 첨가 후 혈장이 혈전을 형성하는데 걸리는 시간이다. 이는 응고의 외인성 경로 (및 또한 통상적 경로)의 질을 측정한다.
INR은 결과를 표준화하기 위해 고안되었다. INR은, 사용된 분석 시스템에 있어서의 ISI 값의 배율로 증가시킨 환자의 프로트롬빈 시간 대 정상 (대조군) 샘플의 비율이다. 각각의 생산자는 그들이 생산하는 임의의 조직 인자에 대해 ISI 값 (국제 민감도 인덱스)을 배정한다. ISI 값은 조직 인자의 특정 회분이 국제 표준 샘플과 비교하여 어느 정도인지를 나타낸다. 건강한 사람에 있어서 정상 범위는 0.9-1.3이고, 와파린 요법 중인 사람에 있어서는 2.0-3.0이나, 표적 INR은 특정 상황에서, 예컨대 기계적 심장 판막이 있는 경우에는 보다 높을 수 있다.
특허 출원 및 승인된 특허를 비롯한 본 출원에 기재된 모든 참고 문헌의 교시가 본원에 참고로 전적으로 도입된다. 본 출원이 우선권을 청구하는 임의의 특허 출원도 본원에 그 전문이, 공보 및 참고문헌에 있어서 본원에서 기재되는 방식으로, 참고로 도입된다.
의문의 여지를 회피하기 위해, 용어 '포함한' 및 '포함한다'는 본원에서 본 발명자들에 의해 매 경우, 각각 용어 '이루어진' 및 '이루어진다'로 임의로 치환가능한 것으로 의도된다. 모든 수치에서 사용되는 용어 "약" (또는 "대략")은 5% 변동을 허용하며, 즉, 약 1.25%의 값은 1.19%-1.31%를 의미할 것이다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 예시로서 보여지며 본 발명을 제한하고자 함이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징부는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 실시양태에서 적용될 수 있다. 당업자는 통상적으로 이루어지는 것 보다 복잡하지 않은 연구를 통해 본원에 기재된 특정 절차에 대한 여러 등가물을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려되며 청구범위에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 출판물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 기술의 수준을 나타낸다. 각각의 개별 출판물 또는 특허 출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것처럼 모든 출판물 및 특허 출원은 본원에 참고로 도입된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함한"과 함께 단수를 표현하는 단어를 사용하는 것은 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상" "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일관될 수 있다. 청구범위에서 용어 "또는"을 사용하는 것은, 오직 대안만을 지칭하는 것으로 또는 대안이 상호 배타적인 것으로 명백히 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되나, 개시내용은 오직 대안만 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다. 본 출원에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 측정, 값을 측정하기 위해 사용되는 방법에 있어서 오류의 내재된 변동, 또는 연구 대상들 중에 존재하는 차이를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "또는 그의 조합"은 용어 앞에 나오는 열거된 사항의 모든 순열 및 조합을 지칭한다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 측면에서 기재되었지만, 당업자는, 본 발명의 개념, 주제 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법에 그리고 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형을 적용할 수 있음을 명백히 알 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 개질은 첨부된 청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 주제, 범주 및 개념 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 임의의 개별 측면은 문맥으로부터 명백한 경우를 제외하고는 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 참고로 추가로 기술될 것이다
도 1은 화합물 VIII (또한 본원에서 나퀴네이트로 지칭됨)에 대한 합성 경로의 예이고;
도 2a는 도 1에 보여진 경로에서 사용되는 화합물 V에 대한 합성 경로의 예이고;
도 2b는 도 1에 보여진 경로에서 사용되는 화합물 V에 대한 합성 경로의 예이고;
도 3은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C (XIV)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 4는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 KCAT-5C-Me (XIX)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 5는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 나퀴네이트 (VIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 6은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 나퀴네이트 (VII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 7은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 QCAT-Me (XVIII)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 8은 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 DMK (XVI)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타내고;
도 9는 220 μM 비타민 K1 히드로퀴논 (n=1)의 존재하에서 비타민 K3 (III)에 의한 γ-카르복실라제의 억제를 나타낸다.
본 발명에 따른 화합물은 임의의 적합한 방법으로 합성될 수 있다. 적합한 방법은 문헌 [Ruttimann et al. "Chimica" (1986) 40 (9) 290-306], 및 문헌 [Gerorkzan et al. "Chem. Hetrocyclic Compd" (Engl. Trans.) (1989) 2, 269] 및 도 8 및 9를 참고하여 하기 개시된다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 GB 2,314,773에 개시된 방법 및 그 안에 참고로 도입된 방법과 유사하게 만들 수 있다. 이로부터 본 발명의 화합물이 상기 언급된 참고문헌에 개시된 방법과 유사하게 제조될 수 있거나 (지시된 곳에서) 시판되는 것을 구입할 수 있는 것으로 인지될 것이다.
본원에서 도 1에 보여지는 바와 같이, 출발 물질 메나디온 (알드리치 케미컬 컴퍼니 (Aldrich Chemical Company), III)을 사용하고 시클로펜타디엔과 25℃에서 반응시켜 그의 융합된 유도체 (IV)를 생성했다. 염기 O-K+ (예, 칼륨 tert-부톡시드)로 처리하고 후속하여 메틸 4-메틸-6-브로모-헥스-4-에네오에이트 (V)로 처리하여 3-치환기 (VI)를 도입했다. 중간체를 추가로 70℃ 내지 110℃ 범위의 열을 적용하여 반응시킴으로써 시클로펜타디엔의 제거를 야기하고, 결과적으로 생성물 메틸 에스테르 나퀴네이트 (VII)를 단리했다. 상기 화합물의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 루티만 (Ruttimann) 등의 문헌에서 주어진다.
화합물 (VII)을 염기 가수분해를 수단으로, 예를 들어 KOH를 사용하여 상응하는 카르복실산으로 전환시키고, 후속하여 공지된 방식으로 산 처리, 예를 들어 H3O+ (예, 수성 염산) 또는 등가물을 사용하여, 나퀴네이트 (VIII)를 생성했다. 상기 화합물의 특징규명은 앞서 언급한 루티만 등의 문헌에서 주어진다.
상기 사용된 중간체 (V)의 제조는 도 2a에 보여지는 바와 같이 수행했다. 프레닐 브로마이드 (알드리치 케미컬 컴퍼니) (식 중, L = Br인 IX)를 mCPBA를 사용하여 에폭시드로 전환시키고, 후속하여 가열하여 중간체 (X) (식 중, L = Br임)을 유도했다. Ac2O-DMAP로 처리하여 에스테르 (XII) (식 중, L = Br임)를 생성했고, 그 후, 표준 시약, 예컨대 LDA 및 TMSCI (도 2a에서 TMSU로 지칭됨)를 사용하여 이에 대해 클라이젠 (Claisen) (예, 아일랜드-클라이젠) 재배열을 수행했다. 그의 재배열된 생성물 (XIII) (식 중, L = Br임)을, 앞서 정의된 바와 같은 나퀴네이트의 제조에 사용하기 위해, CH2N2와의 반응으로 메틸 에스테르 (V)로 전환시켰다. 그의 특징규명은 본원에 참고로 도입되는 앞서 언급한 게로르크잔 (Gerorkzan) 등의 문헌에 의해 제공된다.
대안적으로, 상기 사용되는 중간체 (V)의 보다 구체적인 제법은 도 2b에 보여지는 바와 같이 수행된다. 프레닐 알콜 (17)을 tert-부틸디메틸실릴클로라이드 (TBDMSCI)로 보호하여 TBDMS 에테르 (18)를 형성했다. (18)과 메타-클로로퍼옥시벤조산의 반응으로 에폭시드 (19)를 형성했고, 이를 후속하여 고온 환류하에서 재배열을 수행하여 알콜 (20)을 형성했다. 프로피온산의 존재하에서의 (20)과 트리메틸오르토아세테이트의 반응으로 에스테르 (21)를 제조했고, 이를 (테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여) 탈보호화시켜 유리 알콜 (22)을 제공했다. 후속하여 (22)에서 브로마이드 (23) (또한 본원에서 화합물 (V)로서 지칭됨)로의 관능기 상호전환은 사브로민화탄소 및 트리페닐포스핀을 사용하여 달성했다.
등가의 방법을 사용하여 본 발명의 범주 내의 다른 화합물을 만들 수 있다.
생물학적 활성의 측정: 다양한 화학식 I의 화합물을 항응고제로서의 그의 활성을 측정하기 위해 임의의 하기 검정를 사용하여 시험할 수 있다: 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 (aPTT) 시험, 프로트롬빈 시간 (PT) 시험 및 PT 프로트롬빈 비율 (PR) 및 국제 표준 비율 (INR)의 도출, 피브리노겐 시험 (흔히 클라우쓰 (Clauss) 방법으로), 혈소판 계수, 혈소판 기능 시험 (흔히 PFA-100으로), TCT 및 출혈 시간.
프로트롬빈 시간은 혈장을 사용하여 가장 통상적으로 측정된다. 샘플 내에서 칼슘을 결합시켜 항응고제로서 작용하는 액체 시트레이트를 함유하는 시험관 안으로 혈액을 넣었다. 혈액을 혼합하고, 혈장으로부터 혈액 세포를 분리하기 위해 원심분리했다. 혈장의 샘플을 취하는, 자동화 기기 상에서 37℃에서 혈장을 분석했다. 혈액이 다시 혈전을 형성하도록 하는 과량의 칼슘을 첨가했다 (이로써 시트레이트의 효과를 역전시킴). 조직 인자 (또한 인자 III으로 공지됨)를 첨가하고, 혈전이 광학적으로 측정되는데 걸리는 시간을 측정했다. 프로트롬빈 시간은 조직 인자 (동물로부터 수득됨)의 첨가 후 혈장이 혈전을 형성하는데 걸리는 시간이다. 이는 응고의 외인성 경로 (및 또한 통상적 경로)의 질을 측정한다.
INR은 결과를 표준화하기 위해 고안되었다. INR은, 사용된 분석 시스템에 있어서의 ISI 값의 배율로 증가시킨 환자의 프로트롬빈 시간 대 정상 (대조군) 샘플의 비율이다. 각각의 생산자는 그들이 생산하는 임의의 조직 인자에 대해 ISI 값 (국제 민감도 인덱스)을 배정한다. ISI 값은 조직 인자의 특정 회분이 국제 표준 샘플과 비교하여 어느 정도인지를 나타낸다. 건강한 사람에 있어서 정상 범위는 0.9-1.3이고, 와파린 요법 중인 사람에 있어서는 2.0-3.0이나, 표적 INR은 특정 상황에서, 예컨대 기계적 심장 판막이 있는 경우에는 보다 높을 수 있다.
특허 출원 및 승인된 특허를 비롯한 본 출원에 기재된 모든 참고 문헌의 교시가 본원에 참고로 전적으로 도입된다. 본 출원이 우선권을 청구하는 임의의 특허 출원도 본원에 그 전문이, 공보 및 참고문헌에 있어서 본원에서 기재되는 방식으로, 참고로 도입된다.
의문의 여지를 회피하기 위해, 용어 '포함한' 및 '포함한다'는 본원에서 본 발명자들에 의해 매 경우, 각각 용어 '이루어진' 및 '이루어진다'로 임의로 치환가능한 것으로 의도된다. 모든 수치에서 사용되는 용어 "약" (또는 "대략")은 5% 변동을 허용하며, 즉, 약 1.25%의 값은 1.19%-1.31%를 의미할 것이다.
본원에 기재된 특정 실시양태는 예시로서 보여지며 본 발명을 제한하고자 함이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 주요 특징부는 본 발명의 범주에서 벗어나지 않는 한 다양한 실시양태에서 적용될 수 있다. 당업자는 통상적으로 이루어지는 것 보다 복잡하지 않은 연구를 통해 본원에 기재된 특정 절차에 대한 여러 등가물을 인지하거나 확신할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 발명의 범주내에 있는 것으로 고려되며 청구범위에 포함된다. 본 명세서에 언급된 모든 출판물 및 특허 출원은 본 발명이 속하는 분야의 당업자의 기술의 수준을 나타낸다. 각각의 개별 출판물 또는 특허 출원이 참고로 도입되는 것으로 구체적이고 개별적으로 지시되는 것처럼 모든 출판물 및 특허 출원은 본원에 참고로 도입된다.
청구범위 및/또는 명세서에서 용어 "포함한"과 함께 단수를 표현하는 단어를 사용하는 것은 "하나"를 의미할 수 있으나, 또한 "하나 이상" "적어도 하나" 및 "하나 또는 하나 초과"의 의미와 일관될 수 있다. 청구범위에서 용어 "또는"을 사용하는 것은, 오직 대안만을 지칭하는 것으로 또는 대안이 상호 배타적인 것으로 명백히 지시되지 않는 한 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되나, 개시내용은 오직 대안만 및 "및/또는"을 지칭하는 정의를 지지한다. 본 출원에 걸쳐, 용어 "약"은 값이 측정, 값을 측정하기 위해 사용되는 방법에 있어서 오류의 내재된 변동, 또는 연구 대상들 중에 존재하는 차이를 포함하는 것을 나타내기 위해 사용된다.
본원에 사용되는 용어 "또는 그의 조합"은 용어 앞에 나오는 열거된 사항의 모든 순열 및 조합을 지칭한다.
본원에 개시되고 청구된 모든 조성물 및/또는 방법은 본 개시내용을 고려하여 과도한 실험 없이 제조되고 실행될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법이 바람직한 실시양태의 측면에서 기재되었지만, 당업자는, 본 발명의 개념, 주제 및 범주로부터 벗어나지 않는 한 본원에 기재된 조성물 및/또는 방법에 그리고 방법의 단계 또는 단계의 순서에 변형을 적용할 수 있음을 명백히 알 것이다. 당업자에게 명백한 모든 이러한 유사한 치환 및 개질은 첨부된 청구범위에서 정의되는 바와 같은 본 발명의 주제, 범주 및 개념 내에 포함되는 것으로 간주된다.
본 발명의 임의의 개별 측면은 문맥으로부터 명백한 경우를 제외하고는 임의의 다른 측면과 조합될 수 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 참고로 추가로 기술될 것이다
실시예
실시예 1 관찰된 항응고제 활성
마우스에, 10% 에탄올 중 단일 주사 (15 ㎍/마우스/일) 형태의 본 발명의 한 화합물 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII) [또한 본원에서 나퀴네이트로 지칭됨]을 염수 주사액으로 복막내에 투여했다. 대조군 마우스에는 나퀴네이트 활성 구성요소 없이 담체만 제공되었다.
나퀴네이트로 처리한 마우스는, 나퀴네이트로 처리하지 않은 마우스보다 출혈이 훨씬 더 심한 것으로 관찰되어, 나퀴네이트가 항응고 효과를 발휘하는 것으로 나타났다.
실시예 2 나퀴네이트는 비타민 K-의존성 효소 감마-카르복실화 반응을 억제함
나퀴네이트 및 관련 화합물의 활성을 비타민 K 사이클에서 검사했다.
비타민 K1에 있어서 비타민 K 사이클
1. 카르복실라제 검정
하우벤(Houben) 등 (1997)의 방법을 사용했다 (문헌 [Houben, R. J. et al. (1997). "Assay of Vitamin K-Dependent Carboxylase Activity in Hepatic and Extrahepatic Tissues" Methods in Enzymoloqy 282: 358-368]).
모든 시험 튜브는 25 ㎕의 소 마이크로솜 제제, 5 ㎕의 10% 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]-2-히드록시-1-프로판술폰산 (CHAPS), 25 ㎕의 포화 암모늄 술페이트 용액 및 5 ㎕의 0.1 M 디티오트레이톨 (DTT) (시그마 (Sigma)), 25 ㎕의 포화 암모늄 술페이트 (시그마) 용액 및 5 ㎕의 500 μM 탈카르복실화 오스테오칼신 (d-Oc)을 첨가하여 준비했다. 화합물이 10 ㎕의 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에 용해되므로, 10 ㎕의 DMSO를 양성 및 음성 대조군 튜브에 첨가했다. 완충제 D (500mM NaCl 및 25mM 트리스-HCl (pH 7.5))을 각각의 튜브에 첨가하여 반응 혼합물의 균일한 부피 (125 ㎕)를 수득했다. 화합물 (KCAT-5C (XIV), KCAT-5C-Me (XIX), 나퀴네이트 (VIII), 나퀴네이트-Me (VII), QCAT-Me (XVIII), DMK (XVI) 및 비타민 K3 (III)) 또는 비타민 K1 (889 μM의 농도로) (호프만-라 로슈 (Hoffmann-La Roche)로부터의 코나키온 (Konakion)®, 혼합 미셀)을, 음성 대조군을 제외하고 각각의 튜브에 첨가했다. 각각의 튜브에 5 ㎕의 NaH14CO3 (뉴 잉글랜드 뉴클리어 (New England Nuclear)) 용액 (튜브 당 5 μCi의 최종 방사능을 제공하도록)을 첨가하자 반응이 즉시 개시되었다. 튜브를 볼텍스로 혼합하고, 30분 동안 수조 (20℃) 안에 넣어 두었다. 단백질을 침전시키고 반응을 중지시키기 위해 100 ㎕의 각각의 혼합물을 800 ㎕의 5% (w/v) 트리클로로아세트산 (TCA)을 함유하는 바이알로 피페팅했다. 3분 동안 끓여 도입되지 않은 14CO2를 제거했다. 냉각시킨 후, 5 ml의 옵티플루오르 (Optifluor)를 첨가하고 14CO2 도입의 수준을 월락 1414 윈스펙트럴 (Wallac 1414 winspectral) 액체 섬광 계수기 상에서 측정했다.
재조합 인간 감마-카르복실라제의 억제
화합물의 제법
DMSO 중 시험할 화합물의 용액에 0.2 M DTT를 첨가하여 (1:3의 DTT:DMSO 최종 v/v 비율을 제공함) 시험할 화합물을 그의 히드로퀴논 형태로 환원시키고 수조 (37℃) 내에서 밤새 인큐베이션했다.
카르복실라제 검정
본 검정에서, 상기한 것과 다른 마이크로솜 제제를 사용했다. 이 마이크로솜 제제는 DNA 안에 인간 γ-카르복실라제에 대한 cDNA가 도입된 트리초플루시아 니 하이 파이브 (Trichoplusia ni High Five) 세포로부터 제조된 마이크로솜으로 이루어진다. 이러한 마이크로솜은 문헌 [Houben, R. J., D. Jin, et al. (1999). "Osteocalcin binds tightly to the gamma-glutamylcarboxylase at a site distinct from that of the other known vitamin K-dependent proteins." Biochem J 341 (Pt 2): 265-9]에 기재된 바와 같이 제조된 스토어로부터 취했다.
표준 반응 혼합물은 5 ㎕의 마이크로솜 제제, 5 ㎕의 500 μM 탈카르복실화 오스테오칼신 (d-OC) (음성 대조군 튜브는 제외), 25 ㎕의 포화 암모늄 술페이트 용액, 5 ㎕의 5% PC/CHAPS를 함유했다. 이에 부가적으로 1:3 (v/v)의 DMSO:0.2 M DTT를 튜브에 첨가하여 (화합물이 1:3의 DMSO:0.2 M DTT에 용해된 사실을 고려하기 위해) 튜브 당 40 ul DMSO:0.2 M DTT의 총 부피를 수득했다. 모든 최종 튜브에 125 ㎕의 균일한 부피를 제공하기 위해 완충제 D의 용액을 첨가했다. 비타민 K 히드로퀴논 (220 μM의 최종 농도) 및 NaH14CO3 (5 μCi의 최종 방사능)의 1:1 (v/v) 혼합물 10 ㎕에 이어 일정 범위의 농도의 화합물을 각각의 튜브에 첨가하여 실험을 개시했다.
결과
소 간 감마-카르복실라제의 활성화
시험한 화합물 중 어느 것도 음성 대조군보다 많은 정도로 14CO2의 오스테오칼신 내로의 도입을 증가시키지 않았다. 이는 따라서 화합물 중에서 γ-카르복실라제에 대한 보조인자로서 어떠한 활성을 가지는 것이 없는 것으로 결론내릴 수 있다.
재조합 인간 감마-카르복실라제의 억제
시험한 모든 화합물은 환원된 비타민 K1의 존재하에서 γ-카르복실라제 효소를 억제하는 것을 확인되었다. 농도-반응 곡선은 아래 나타내었다. 결과는 시험된 화합물의 농도에 대한 14CO2의 도입으로 표현된다.
결과는 아래와 같이 요약된다:
억제 활성 순으로 기재한 시험 화합물의 억제 활성
2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논 (DMK, XVI)
비타민 K3 = 메나디온 (III)
KCAT-5C-Me (XIX)
QCAT-Me (XVIII)
어떠한 이론에 얽매이지 않길 바라면서, 실시예 1에서 관찰된 항응고 효과는 비타민 K 사이클 효소 복합체 내 카르복실라제 효소의 억제 (예, 나퀴네이트에 의한 억제)에 의한 것으로 생각된다.
본 발명은 본원에 기재된 용도를 위한, 실시예의 모든 특정 화합물에 관한 것이다.
Claims (35)
- 항응고제로 사용하기 위한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 용매화물, 또는 더욱 특히 염 또는 전구약물.
[화학식 I]
식 중,
R1은 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R2는, 각각의 출현시 독립적으로, 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R3은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하고, -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 탄화수소 기를 나타내고;
여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 각각의 출현시, 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다. - 제1항에 있어서,
R1 또는 R2가 수소, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 니트로, -ORa, SRa, SORa, -SO2Ra, -SO2NRaRb, -NRaRb, -NRaCORb, -NRaCO2Rb, -CORa, -CO2Ra, -CONRaRb, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
R3은 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하고, -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 탄화수소 기를 나타내고;
여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기, 또는 18개 이하의 탄소 원자 및 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 나타내고;
n은 1, 2, 3 또는 4인
항응고제로 사용하기 위한 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 각각 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형, 분지쇄형 또는 시클릭 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제2항에 있어서, R1이 1 내지 9개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬기를 포함하는 알킬기를 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제3항에 있어서, R1이 메틸을 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0을 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, n이 4를 나타내고, R2가 각각의 출현시 수소인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 포함하고, -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 탄화수소 기를 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제8항에 있어서, R3이 -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티로 치환되는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있는 C1 -9 알킬 또는 C2 -9 알케닐을 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제9항에 있어서,
-CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티의 Ra가 수소 또는 18개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소 기를 포함하는 탄화수소 기를 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물. - 제10항에 있어서, -CO2Ra 치환기를 포함한 하나 이상의 모이어티의 Ra가 수소 또는 직쇄 또는 메틸을 포함하는 탄화수소 기를 나타내는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 하기 화학식 II로 표시되는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
[화학식 II]
식 중, 비부착된 결합은 화학식 II의 구조적 단편의 화학식 I의 화합물의 나머지 부분에 대한 부착점을 나타내고;
Ra는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
Rc, Rd 및 Re는 독립적으로 수소 또는 C1 -6 알킬 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)로부터 선택되고;
q는 1, 2, 3 또는 4이고;
r 및 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고;
는 단일 또는 이중 결합을 나타내고, 이중 결합일 경우 Re는 상기 화학식 II에 존재하지 않는다.
- 제12항에 있어서, 화학식 II의 구조적 단편이
-(CH2)7CO2H;
-CH2CH=C(CH3)(CH2)2CO2H; 및
-CH2CH=C(CH3)CO2H
로부터 선택되는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물. - 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
(i) 2,3-디메톡시-1,4-나프토퀴논 (XVI);
(ii) 메나디온 (III);
(iii) KCAT-5C-Me (XIX);
(v) 나퀴네이트(NaQuinate)-Me (VII); 더욱 특히
(v) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII);
(vi) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV); 및
(vii) 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV)
을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물. - 제14항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
(a) (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII);
(b) (2E)-4-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-2-메틸부트-2-엔산 (XIV); 및
(c) 8-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)옥탄산 (XV)
을 포함하는 목록으로부터 선택되는 것인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물. - 제15항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (4E)-6-(1,4-디히드로-2-메틸-1,4-디옥소나프탈렌-3-일)-4-메틸헥스-4-엔산 (VIII)인, 항응고제로 사용하기 위한 화합물.
- 항응고제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 이를 위한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
- 항응고제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 조성물의 용도.
- 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 제17항에 따른 제약 조성물을 항응고제 요법으로부터 유익을 얻는 장애 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항응고제 요법으로부터 유익을 얻는 장애 또는 상태의 치료 또는 예방 방법.
- 수술 절차를 받을 환자에서, 혈전증, 또는 이로 인해 야기되는 질환의 예방에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물.
- 또 다른 치료제와 함께 병용 요법의 일부로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물.
- (A) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 및
(B) 또 다른 치료제
를 포함하고, 여기서, 각각의 구성요소 (A) 및 (B)는 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 제제화되는 것인, 조합 생성물. - 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제.
- 아래 구성요소:
(i) 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제; 및
(ii) 또 다른 치료제를 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로서 포함하는 제약 제제
를 포함하는 부분들의 키트이며, 여기서, 구성요소 (i) 및 (ii)는 각각 다른 것과 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 것인, 키트. - 제21항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 또 다른 치료제가 응고제 및 다른 항응고제로부터 선택되는 것인, 용도, 조합물, 제제 및 키트.
- 제25항에 있어서, 또 다른 치료제가 비타민 K (예, 비타민 K1 또는 비타민 K2) 또는 와파린으로부터 선택되는 것인, 용도, 조합물, 제제 및 키트.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 조성물과 응고제의 조합물.
- 응고제의 응고 효과를 조절하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물의 항응고 효과를 조절하는데 사용하기 위한 응고제.
- 항응고 효과를 발휘하는 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여한 후, 항응고 효과를 조절 또는 역전시키기 위해 응고제를 투여하는 것을 포함하는, 환자의 혈액 응고 능력을 관리하는 방법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물.
- 응고제가 비타민 K (예, 비타민 K1 또는 K2)인 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 조합물 및 용도.
- 화학식 I의 화합물로 환자를 치료한 후, 수술 이후 동일한 환자를 비타민 K 또는 다른 응고제로 치료하여 혈액 응고가 일어나도록 하는 것을 포함하는 치료 요법에 사용하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 제17항에 따른 제약 조성물.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항에 따른 조성물을 응고제와 함께 포함하는 키트.
- 치료 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제17항에 따른 조성물을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 혈액 응고에 의해 야기되는 질환의 치료 또는 예방 방법.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 비타민 K3이 아닌 것인, 화합물, 용도, 키트, 조합물, 제약 제제 및/또는 방법.
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