KR20010024550A - 당뇨병에 관련된 안질환 치료용 제약 제제 제조에있어서의 글리코사미노글리칸의 용도 - Google Patents

당뇨병에 관련된 안질환 치료용 제약 제제 제조에있어서의 글리코사미노글리칸의 용도 Download PDF

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디터 헤르
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독터. 호르스트 하스칼, 잉에 린스
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Abstract

본 발명은 당뇨병에 관련된 안질환의 예방 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 당뇨병에 관련된 안질환의 예방 또는 치료에 적합한 제약 제제에 관한 것이다.

Description

당뇨병에 관련된 안질환 치료용 제약 제제 제조에 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도{Use of Glycosaminoglycans for Producing Pharmaceutical Preparations for Treating Diabetes-Associated Diseases of the Eye}
본 발명은 당뇨병에 관련된 안질환의 예방 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 당뇨병에 관련된 안질환의 치료에 적합한 제약 제제에 관한 것이다.
관류 장해 치료용 제약 제제의 제조에 있어서 글리코사미노글리칸, 구체적으로는 헤파린 및 헤파리노이드의 용도는 공지되어 있다.
최근에 많은 다른 질병에 대한 글리코사미노글리칸의 용도가 개시되었다. 예컨대, 미국 특허 제5,236,910호에는 당뇨병으로 인한 신장병 및 신경질환의 치료에 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도가 청구되어 있다. 반 데르 피즐(van der Pijl) 등의 문헌[J. Americ. Soc. Nephrol. 8 (1997) 456-462)]은 상기 질환에 있어서 저분자량 헤파린의 이용을 개시하고 있다.
미국 특허 제5,032,679호에는 평활근 세포의 증식과 그로 인한 질환을 억제하는데 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도가 청구되어 있다.
미국 특허 제4,966,894호에는 레트로바이러스로 인해 유발된 질병의 치료에 있어서의 다황산화 헤파린의 용도가 청구되어 있다.
망막증은 당뇨병에 있어서 눈에 대한 가장 일반적이고 가장 심각한 합병증이다. 산업화된 국가에 있어서 망막증은 실명의 주요한 원인이다. 당뇨병 환자인 개인이 실명할 위험도를 측정하기는 매우 어렵다. 그 위험은 나이, 당뇨병의 유형 및 지속기간과 같이 많은 요인들에 의해 좌우된다. 또한 망막에 대한 현재의 연구결과도 상기의 위험의 평가에 있어서 중요한 역할을 한다.
1980년대에 미국 위스콘신주에서 10,000명의 당뇨병 환자 집단에서 선발한 약 2,500명의 사람들에 대하여 역학 조사를 수행하였다. 역학 조사를 위해 환자들을 3군[A: 당뇨병이 발병하였고, 인슐린요법으로 치료 중인 30세 미만의 환자 군, B: 당뇨병이 발병하였고, 인슐린요법으로 치료 중인 30세 이상의 환자 군, C: 인슐린요법 치료를 하지 않는 "고령의" 환자 군]으로 분류하였다. 클레인(Klein) 등의 문헌[ Diabetes/Metabolism Reviews, 5 (1989) 559-570] 참조.
망막증의 발병 여부를 조사하여, 사진으로 기록하였다. 이 역학 조사에서 환자들을 추적조사기간 동안 규칙적으로 검사하였고, 필요할 경우에는 레이저 응고법으로 치료하였다.
이 역학 조사에서 망막증이 환자 중 50.1% 에서 나타났으나, 단지 2.2% 만이 시력 상실의 위험과 관련된 특징을 나타내었다. "나이가 적은" 군에 있어서 보통의 시력손상율은 1.4% 였다. 3.2% 가 실명하였다.
현재 레이저 응고법이 망막증에 대한 유일한 효과적인 치료법이다. 만성의 망막증에 대한 효과적인 치료법은 아직 없다.
브라질 독사(Bothrops jararaca 및 Lachesis atrox)의 독에서 얻은 무독화 효소와 함께 고분자량 헤파린에 의한 최초의 정교한 망막증 치료방법이 미국 특허 제3,869,548호에 개시 및 청구되어 있다.
상기의 방법의 단점은 무독화 효소를 먼저 독에서 정교한 방법으로 수득하고 무독화해야 한다는 것이다. 기니 피그에 대한 동물 실험에서 고분자량 헤파린과 병용한 경우에만 망막증 치료가 가능하였다. 사용된 헤파린도 뱀의 독도 각각으로는 망막증의 치료에 효과를 나타내지 못하였다.
상기에서 언급한 단점이 없고 망막증 및 황반부변성의 치료에 대해 확실하고 쉽고 간단하게 사용할 수 있는 망막증 및(또는) 황반부변성의 치료 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명자들은, 상기의 목적을 당뇨병에 관련된 안질환의 예방 및 치료용 제약 제제의 제조에 글리코사미노글리칸을 이용함으로써 달성할 수 있다는 것을 알아냈다.
부가적으로 본 발명은 당뇨병에 관련된 안질환의 치료에 적합하고 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸 유도체, 헤파리노이드, 상기 물질의 생리학적으로 활성인 염 또는 그의 혼합물에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 용도용으로 제조한 제약 제제는 유리 화합물로 또는 그의 생리학적으로 활성인 염의 형태, 그의 호변체 및(또는) 이성체의 형태 또는 유리 화합물과 다양한 염의 제제 형태로 상기에서 언급한 화합물을 포함할 수 있다. 언급할 수 있는 생리학적 활성 염의 예는 나트륨, 칼슘 또는 마그네슘염이다. 또한, 디에틸아민, 트리에틸아민 또는 트리에탄올아민과 같은 유기 염기의 염도 적합하다. 이롭게는 제약 제제가 1종 이상의 유리 물질 또는 그의 염 또는 그의 혼합물의 형태로 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 용도로 사용되는 글리코사미노글리칸(=뮤코폴리사카라이드)은, 예를 들어 D-글루쿠론산 또는 L-이듀론산과 같이 유론산 한 분자가 글루코사민 또는 갈락토사민과 같은 아미노사카라이드의 3번 또는 4번 위치에 연결되어 배당체를 이룬 것인, 다양하게 연결된 디사카라이드 단위로 이루어진 음으로 하전된 폴리사카라이드(=글리칸)이다. 디사카라이드의 당 중 1개 이상이 산소 또는 질소 원자를 통해 연결될 수 있는 음으로 하전된 카르복실레이트 또는 술페이트 기를 지닌다. 글리코사미노글리칸은 유론산 및 황산 에스테르 기로 인해 강한 산성 반응을 나타낸다. 상기의 산성 기는 원래 존재할 수도 있고(있거나), 예를 들어 황산화반응에 의해서 합성에 의해 그 화합물로 도입될 수도 있다. 미국 특허 제5,013,724호에 기재된 황산화 방법이 그의 예로 언급될 수 있다. 천연의 글리코사미노글리칸의 예로는 헤파린, 헤파란 술페이트, 케라탄 술페이트, 데마탄 술페이트, 콘드로이틴 또는 콘드로이틴 술페이트가 있다. 헤파란 술페이트는 헤파린에 상응하나 N-및 O-술페이트 기가 훨씬 더 적고, N-아세틸 기는 더 많다. 본 발명에 따른 용도 또는 제약 제제로 이로운 글리코사미노글리칸 또는 헤파리노이드는 데마탄 술페이트, 헤파란 술페이트, 덱스트란 술페이트(미국 특허 제5,541,166호), 크실란 술페이트(예컨대, 펜토산 폴리술페이트, 유럽 특허 출원 공개 제O 184 480호, 프랑스 특허 제835170호), 헤파린 또는 상기의 물질의 유도체의 군에서 선택된다. 상기 물질을 안질환의 치료유효량 투여한다.
글리코사미노글리칸은 장점막과 같은 동물 조직 또는 돼지 또는 소의 귀에서 쉽게 단리할 수 있다. 글리코사미노글리칸의 단리를 위해 사용되는 조직은, 예를 들어, 자가용해시켜 알칼리로 추출한다. 그런 후, 예를 들어 산성화시킴으로써 단백질을 응고 및 침전시키는 것이 가능하다. 침전물을 에탄올 또는 아세톤과 같은 극성 비수성 용매에 용해시킨 다음, 지방을 유기용매로 추출 제거한다. 최종적으로 단백질을 단백질가수분해에 의해 소화시켜 제거하고 글리코사미노글리칸을 수득한다. 예를 들어 찰스(Charles) 등의 문헌[Biochem. J. 30 (1936) 1927-1933] 및 코인(Coyne,E.)의 문헌[Chemistry and Biology of Heparin(Elsevier Publishers, North Holland, N.Y., Lunblad, R.L., eds., 1981)]에 헤파린의 단리 방법이 개시되어 있다.
또한 천연 공급원에서 단리한 상기의 글리코사미노글리칸은 미국 특허 제5,013,724호에 예로 기재한 바와 같이, 예를 들어 다황산화에 의해 쉽게 유도체를 형성할 수 있다. 이러한 다황산화반응 결과로 황 함량이 6 내지 15 중량%, 바람직하게는 13 내지 15 중량%인 글리코사미노글리칸이 수득된다. 상기의 물질의 유도체란 그의 효능, 그의 안정성 및 그의 체내로부터의 제거라는 면에서, 글리코사미노글리칸의 사용시 특성을 개선시키는 화합물을 의미한다.
사용이 이로운 글리코사미노글리칸으로는 평균 분자량이 1000 내지 20,000 달톤, 바람직하게는 1500 내지 9000 달톤, 특히 바람직하게는 2000 내지 6000 달톤인 헤파린 및(또는) 데마탄 술페이트가 있다. 저분자량 헤파린 및(또는) 데마탄 술페이트(폴리술페이트도 무방함)는 유리산의 형태 또는 생리학적으로 허용되는 염기염 또는 상기 화합물의 혼합물 형태가 특히 이롭다.
예를 들어 저분자량 헤파린 및(또는) 데마탄 술페이트와 같은 저분자량 글리코사미노글리칸은 많은 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 아질산을 사용한 해중합반응에 의해 저분자량 헤파린을 제조하는 방법이 유럽 특허 공고 제0 037 319호 또는 문헌[Biochemistry 15 (1976) 3932]에 개시되어 있다. 또한 저분자량 헤파린 및 저분자량 글리코사미노글리칸은 효소를 사용하여[Biochem. J. 108 (1968) 647], 황산 및 클로로술폰산을 사용하여[프랑스 특허 제2,538,404호], 퍼요오데이트를 사용하여 또는 감마 방사선[유럽 특허 공개 제0 269 937호] 또는 초음파[푸크스(Fuchs) 등, Lebensm. Unters. Forsch. 198 (1994) 486-490]와 같은 물리적인 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
이 발명은 또한 저분자량 헤파린 및(또는) 데마탄 술페이트와 같은 글리코사미노글리칸 및 1종 이상의 혈압저하제 또는 1종 이상의 혈당저하제 또는 그의 제제를 포함하는 제약 제제로 이루어진 제제 생성물에 관한 것이다.
예를 들어 혈압저하제는 엔도텔린전환효소(ECE)의 억제제, 엔도텔린 길항제 또는 레닌-안지오텐신계의 억제제 또는 그의 제제이다. 레닌-안지오텐신계의 억제제는 레닌억제제, 안지오텐신-Ⅱ 길항제, 특히 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제가 있다. 이러한 약물을 병용함으로써 혈압의 유익한 저하를 달성할 수 있다.
혈당 저하제의 예에는 인슐린, 술포닐우레아와 같은 경구용 혈당저하제 또는 α- 글루코시다제 억제제가 있다.
상기 약물(글리코사미노글리칸, 혈압 및(또는) 혈당저하제)의 제제는 단일한 제형으로 또는 시간적 및 공간적으로 따로따로 투여할 수 있다.
투여량과 투여방식에 대해, 상응하는 단일 물질에 대하여는 동일한 요인들을 고려해야 한다.
이 발명에 따라 제조하고 사용한 제약 제제는 통상적인 방식으로 경구적 또는 비경구적(피하로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로)으로 투여할 수 있고, 경구적 또는 정맥내로의 투여가 바람직하다.
투여량은 환자의 나이, 건강 상태 및 체중과 투여 방식에 좌우된다.
글리코사미노글리칸을 하루에 체중 1 kg당 0.1 내지 500 mg의 투여량으로 투여하는 것이 이롭다. 비경구적 사용의 경우에는 글리코사미노글리칸을 하루에 체중 1 kg당 0.1 내지 30 mg의 투여량으로 투여하는 것이 이롭고, 경구적 사용의 경우는 글리코사미노글리칸을 하루에 체중 1 kg당 0.2 내지 500 mg의 투여량으로 투여하는 것이 이로우며, 이 투여량을 1회투여로도 분할투여로도 투여할 수 있다. 예를 들어 1종 이상의 저분자량 헤파린 및(또는) 그의 다황산화 유도체 및(또는) 1종 이상의 저분자량 데마탄 술페이트 및(또는) 그의 다황산화 유도체의 혼합물을 또한 비경구적 투여로는 하루에 체중 1 kg당 0.1 내지 30 mg의 투여량으로 또는 경구적 투여로는 하루에 체중 1 kg당 0.2 내지 500 mg의 투여량으로 투여한다.
당뇨병으로 인한 안질환 치료용의 글리코사미노글리칸함유 제약 제제, 또는 상기의 폴리사카라이드와 상기에서 언급한 것 중의 다른 약물과의 제제는 원칙적으로 코팅하지 않은 또는 (피막-)코팅한 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 좌약, 용액제, 현탁액제와 같이 고상 또는 액상의 모든 경구적 또는 비경구적 투여에 사용할 수 있는 제약 형태일 수 있다. 상기의 제약 제제는 통상의 방식으로 제조한다. 더우기 상기의 약물을 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유동성 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방화제, 항산화제 및(또는) 추진 가스와 같이 제약상의 통상적인 보조제와 함께 처리할 수 있다. 에이치. 서커(H. Sucker) 등의 문헌[Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991]참조. 상기의 방식으로 수득된 제형은 보통 약물을 0.1 내지 90 중량% 포함한다.
각 성분의 효과에 대한 상승작용 때문에, 다양한 종류의 효과가 있는 제제는 이상적 부가물이다.
본 발명에 따른 제제는 일반적으로 경구적으로, 예를 들어 코팅하지 않은 또는 (래커-)코팅한 정제, 경질 및 연질의 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여한다. 직장내로(예를 들어 좌약의 형태로) 또는 비경구적으로(예를 들어 주사용 용액의 형태로) 투여할 수도 있다. 정제 또는 캡슐과 같이 두 약물을 함께 포함하는 생성물의 형태로, 또는 동시에 또는 연속적으로 투여할 수 있는 각 물질의 특정 조합으로 따로따로 약물을 투여할 수 있다.
코팅하지 않은 또는 (래커-)코팅한 정제 및 경질의 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해서는 본 발명에 따른 제제를 제약상으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제로 처리할 수 있다. 코팅하지 않은 또는 코팅한 정제 및 경질의 젤라틴 캡슐에 사용할 수 있는 부형제로는 락토오스, 옥수수녹말 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염이 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 대해 적합한 부형제로는 식물성유, 왁스, 지방, 반고형 및 액상의 폴리올이 있다.
용액과 시럽의 제조에 적합한 부형제로는, 예를 들어, 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 및 그 유사물이 있다. 주사용 용액에 적합한 부형제로는 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성유가 있다. 좌약에 적합한 부형제로는 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 반액상 또는 액상의 폴리올 및 그 유사물이 있다.
상기의 제약 제제는 또한 방부제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 조미료, 삼투압을 바꾸는 염, 완충제, 코팅제 및(또는) 항산화제를 포함할 수 있다.
망막증 연구
a) 임상징후 전의 연구
당뇨병성 망막증의 발병 여부를 조사하기 위해 각종 글리코사미노글리칸(특히 레비파린(등록상표))으로 처치할 경우를 위약과 비교하여 동물실험연구를 하였다.
당뇨병 및 관련된 속발증(예: 망막증, 신장병증)을 유발하기 위해, 랫트에게 스트렙토조토진 60 mg/kg을 정맥내로 1회 투여하였다. 이 처지 결과, 췌장의 랑게르한스섬의 β세포가 파괴되었다. 며칠 후, 상기의 랫트의 혈당가가 스트렙토조토진으로 처리하지 않은 랫트에 비해 상당히 상승하였고, 랫트는 혈중 글루코스의 세포로의 흡수에 필요한 인슐린이 결핍되어 글루코스를 이용할 수 없게 되어 체충이 줄었다.
정맥내로 1 mg/kg 또는 경구로 5 mg/kg의 투여량으로 레비파린(등록상표)(=저분자량 헤파린, 평균분자량 4000 달톤)을 매일 투여한 결과 위약에 비해 당뇨병성 망막증의 발병을 상당히 저해하였는데, 랫트에서의 결과는 가능한한 초기의 혈관투과능에 대한 증가분을 통한 점수 기록에 의해 반정량적으로 측정할 수 있다.
재료 및 방법
종 : 랫트
유형 : 스프라그 돌리(Spraque Dawley), 잰비어(Janvier), 프랑스(France)
성별 : 수컷
체중 : 220 내지 240 g
이 연구에 있어서 상기의 랫트 40마리를 사용하였다. 모든 랫트에게 스트렙토조토진(=STZ) 60 mg/kg을 정맥내(=i.v.)로 1회 투여하였다. 이 처치 결과, 췌장의 랑게르한스섬의 β세포가 파괴되었다. 며칠 후, 상기의 랫트에서의 혈당가가 스트렙토조토진으로 처리하지 않은 랫트의 것과 비교하여 상당히 상승하였고(모든 랫트에 있어서 25 mmol/l 초과), 랫트는 혈중 글루코스의 세포로의 흡수에 필요한 인슐린이 결핍되어 글루코스를 이용할 수 없게 되어 체중이 줄었다.
피하 시험(s.c.=피하의)으로는, 랫트에게 1 mg/kg의 레비파린(등록상표)을 1 ml/kg의 부피로 피하에 투여하였다. 상응하는 대조군에는 동량의 위약(=생리 염수)을 투여하였다.
경구적 시험(p.o.=경구적)으로는, 랫트에게 5 mg/kg의 레비파린(등록상표)을 위관 영양법으로 투여하였다. 부피는 5 ml/kg이었다. 상응하는 대조군에는 동량의 위약(=생리 염수)을 투여하였다.
군 랫트의 개체수 당뇨병 유발 처치
1 10 60 mg/kg 스트렙토조토진 위약8일 내지 28일에 피하투여
2 20 60 mg/kg 스트렙토조토진 1 mg/kg 레비파린(등록상표)8일 내지 28일에 피하투여
3 30 60 mg/kg 스트렙토조토진 위약8일 내지 28일에 경구투여
4 40 60 mg/kg 스트렙토조토진 5 mg/kg 레비파린(등록상표)8일 내지 28일에 경구투여
상기의 랫트를 평일에 치료하였다. 랫트의 치료를 토요일과 일요일에는 실시하지 않았다.
프로토콜
0일째 : 스트렙토조토진으로 당뇨병을 유발
7일째 : 혈당가의 측정
28일째 : 거대분자마커의 주입 후 혈관투과능 측정(플루오레스세인 이소티오시안산염(FITC)-덱스트란 150,000=FDex)
점수 기록 체계:
0 : FDex의 발생 없음
1 : 2개 이하의 누출점에서 발생 및(또는) 배경 형광값에 있어서의 약간의 증가
2 : 2개 초과의 누출점에서 발생 및(또는) 배경 형광값에 있어서의 약간의 증가
3 : FDex의 투여 후 5분 내에 모든 혈관에서 광범위한 발생
결과:
이 연구에서 사용한 총 40마리의 랫트 중, 5마리가 실험기간 동안 죽었다(제1군: 1마리, 제3군: 2마리, 제4군: 2마리).
3주 동안, 레비파린(등록상표)을 피하투여한 결과 형광-표지 거대분자의 삼출이 상당히 감소하였다(도 1 참조). 도 1은 스트렙토조토진으로 당뇨병을 유발시킨 랫트의 혈관투과능에 대한 레비파린(등록상표)(1 mg/kg, 피하내투여)의 효과를 보여준다. 레비파린(등록상표)의 경구투여 후에도 삼출량이 감소되었다(도 2 참조). 도 2는 스트렙토조토진으로 당뇨병을 유발시킨 랫트의 혈관투과능에 대한 레비파린(등록상표)(5 mg/kg 경구투여)의 효과를 보여준다.
b) 임상 연구
유형1 또는 유형2 당뇨병에 걸린 환자 11명이 이 연구에 참여하였다. 이 연구의 목적은 12주 동안 매일 아침에 4300 유닛의 레비파린(등록상표)을 환자에게 피하내로 주입하는 것이었다. 그런 후, 12주의 기간 동안 환자를 추적조사하였다(총 관찰기간 24주).
주요 관찰 변수는 레비파린으로 치료하는 동안 안저부에 있어서의 구체적인 변화로 정의하였다.
이 연구의 포함 및 배제 기준은 하기와 같이 정하였다:
포함 기준:
유형1 또는 유형2 당뇨병, 경증 또는 중간정도의 비증식형 망막증, 나이 18 내지 80세
배제 기준:
중증의 비증식형 당뇨병성 망막증, 증식형 당뇨병성 망막증, 이전 3개월 내에 병소를 레이저 응고치료한 경우, 이전에 기저부 전부위를 레이저 응고치료한 경우(모든 원인으로), 중증의 비증식형 또는 증식형 당뇨병성 망막증으로 인한 레이저광 응고치료의 임상적인 필요가 있는 경우, 지혈작용 또는 혈소판작용과 상호작용하는 것으로 공지된 약물처치를 한 경우(비스테로이드성 소염제, 프로스타글란딘 합성 억제제, 항응고제[아세틸살리실산 ＞ 100 mg], 덱스트란), 스테로이드 치료를 한 경우, 공지의 헤파린에 의한 혈소판감소증, 헤파린 및 술페이트류에 대한 공지의 알러지가 있는 경우, 위장내 출혈(위장내 출혈의 병력이 있는 환자는 H2 차단제 또는 오메프라졸로 치료해야함), 임신 또는 희망 임신(가임 연령의 여성 환자는 확실한 피임법을 해야 한다(호르몬에 의한 피임법 또는 자궁내 페사리)), 9% 를 초과하는 HbA1c, 억제되지 않는 동맥성고혈압증.
결국 36명의 환자 집단에서 11명의 환자를 상기의 기준에 따라 선발하였다.
환자에 대한 인구통계학적인 자료: 유형1 당뇨병(6명) 및 유형2 당뇨병(5명)에 걸린 4명의 여성 및 7명의 남성, 연령 52.45 ±18.73(31-74)세(평균 ±표준오차[범위]), 진단 후 경과시간 21.73 ±10.53(3-42) 년, 신장 167 ±11.3(150-186) cm, 체중 79.3 ±11.3(57-97.7) kg, 체중 지수 28.8 ±4.83(24.1-38.2) kg/㎡, 24-시간 동안 측정한 평균 혈압 125/75 ±13/7(100/58-150/82) mmHg, 맥박 속도 분당 77.4 ±12.2(54-89)회.
수반된 장해:
환자에게 하기의 수반된 2차 장해가 나타났다.
동맥성고혈압증(7명), 관상동맥성심장병(5명), 동맥폐색증(2명), 기왕성졸중(1명), 당뇨병성 말초신경장해(4명), 당뇨병성신장병(5명, 초기에 환자 4명이 미소알부민뇨증, 환자 1명이 거대알부민뇨증을 보임), 만성신부전(네프로제증후군을 동반한 만성사구체신염에 걸린 환자 1명을 포함하여 4명), 진성간질(1명), 편평태선(1명).
환자 중 누구도 알러지는 없었다. 환자 4명은 흡연자였고, 환자 6명은 고지혈증이 있었다.
병행한 약물치료:
환자에게 하기의 표 1에 기재된 장기간 약물치료를 하였다. 치료기간 동안 새로운 약물을 처방하거나 약물치료를 중지하지 않았다. 인슐린을 주입받는 환자는 인슐린 투여를 지속하였다. 환자 1명은 알러지성 비염에 필요한 항히스타민제를 투여받았다. 환자 중 3명을 하루에 아세틸살리실산 100 mg으로 장기간 치료하였다.
신체 검사:
포함된 환자에 대한 임상적인 검사 결과, 이 치료연구에 있어서 환자의 참여를 배제시킬만한 병리학적인 결과는 나타나지 않았다(구체적인 결과: 만성족부궤양 2건, 특히 팔에 영향을 주는 좌측편측마비 1건). 신체 검사 결과는 종래 공지된 질환과 상관관계가 있었다.
안전성 파라메타에 대한 조사
하기의 파라메타를 치료기간 전, 치료기간 동안과 치료기간 후(12주 경과 후) 및 추적조사기간 후(24주 경과 후) 조사하였다:
혈액 중 : 보유치(요소, 크레아티닌), 혈청전해질(나트륨, 칼륨, 클로라이드), 간기능 시험 결과(알칼리성 포스파타제, 감마글루타민트랜스퍼라제(γ- GT), 아스파테이트아미노트랜스퍼라제(ASAT), 알라닌아미노트랜스퍼라제(ALAT), 빌리루빈), 콜레스테롤, 트리글리세리드, 혈청포도당, HbA1c, 총 단백질, 알부민, 혈액상(백혈구, 적혈구, 헤모글로빈, 혈소판), 응고작용 파라메타(항트롬빈Ⅲ, 부분활성트롬보플라스민시간, 헤파린시험)
요 중 : 크레아티닌, 총 단백질, 알부민, 크레아티닌 클리어런스
다른 파라메타로, 혈압을 치료기간 전 및 치료기간 말기 및 추적조사기간 말기에 24-시간 동안의 혈압측정으로 조사하였다.
각 파라메타에 대한 정확한 조사시간은 표 2에 나타나 있다.
효능에 대한 조사
이 치료연구는 당뇨병성 망막증에 관련된 안저부에 있어서의 특정 변화를 개선시킬 목적으로 시작되었다. 상기의 목적을 위해 레비파린(등록상표) 치료시작 전에 각 필름마다 30 °의 최대 상 단면을 지닌 하이델베르거 형광혈관조영기를 이용하여 형광혈관조영술을 수행하였다. 모든 검사에 있어서 동일한 화상 부분을 서로 비교할 수 있도록 코모양의 연부 표지를 하여 고정시켰다. 최적의 화질을 고려하여 가능한 최대 면적을 커버하도록 각 필름사진을 찍었다. 이 연구에서 형광혈관조영술로 탐지된 중간정도의 비증식형 망막증에 있어서의 구체적인 변화(구체적으로 망막내의 미세동맥류의 수 및 양, 및 점상출혈 및 경질의 삼출물)는 치료의 시작 및 12주 동안의 치료 후에 얻은 두개의 형광혈관조영술 필름으로 비교하였다. 레비파린(등록상표) 치료 말기에 환자 2명 및 추적조사기간 말기에 모든 환자에 대한 형광혈관조영술의 필름은 아직 얻지 못하였다.
형광혈관조영술을 질적 기준(미세동맥류, 망막내출혈) 및 평가 등급( ++ : 뚜렷하게 개선된, + : 약간 개선된, = : 동일한, - : 약간 악화된, -- : 뚜렷하게 악화된)에 따라 평가하였다.
＜12주 치료 후의 중간 결과＞
안전성 변수: 치료기간 동안 보유 파라메타에 있어서의 변화 또는 혈청 전해질 농도 및 간기능 시험 결과에 있어서의 변화는 없었다. 혈청 글루코스 함량은 혈액 샘플을 채혈할 때 환자가 보통은 금식중이 아니기 때문에 변화가 컸다.
환자 1명에게서 레비파린(등록상표) 치료 동안 최대 13,300[x 109/l]까지 약간의 백혈구증가증이 발생하였다. 다른 한 환자에게서는 최소 3.31[x 109/l]의 백혈구감소증이 발생하였다. 백혈구에 있어서 다른 변화는 관찰되지 않았다. 적혈구 농도, 헤모글로빈, 헤마토크리트 또는 혈소판 농도에 있어서의 변화는 없었다.
다른 검사 파라메타는 항-Xa 활성 및 크레아티닌 클리어런스이다. 악화는 나타나지 않았다. 단백질 배설에 대해, 유형1 당뇨병에 걸린 환자 2명이 치료 동안 미소알부민뇨증의 감소[레비파린(등록상표) 치료 전 34.7 mg/일, 12주 후 730mg /일]를 나타냈다. 실험 결과는 표 3에 요약되어 있다.
마찬가지로 혈압조절에는 변화가 없었다(표 4 참고).
효능 변수: 검사한(한명의 여성 환자는 치료를 중단함) 총 20개의 눈 중, 16개의 눈을 상기에서 언급한 기준으로 검사하고 반정량적으로 평가하였다. 먼저 안저부를 안저부 사진만으로 검사하였다. 따라서, 상기의 평가방식으로는 단지 경질의 삼출물의 양만을 조사하여 반정량적으로 비교하는 것만이 가능하였다. 경질의 삼출물 검사 결과, 10개의 눈에 있어서의 앞선 조사 결과와의 어떤 변화도 나타나지 않았다. 안저부 검사 결과에 있어서 3개의 눈에 있어서는 개선(+)이 있었고, 다른 3개의 눈에 있어서는 악화(-)가 있었다. 뚜렷하게 개선 또는 악화를 나타낸 눈은 없었다. 개선된 눈 중 2개는 유형2 당뇨병에 걸린 한명의 환자의 것이었고, 나머지의 개선된 눈은 유형1 당뇨병에 걸린 환자의 것이었다. 약간 악화된 모든 눈은 유형2 당뇨병에 걸린 환자의 것이었다.
안저부에 있어서의 구체적인 변화를 평가하기 위해, 이 연구에 있어서 처음으로 형광혈관조영술을 수행하였다. 상기의 방법으로 미세동맥류, 망막내출혈 또는 심한 비증식형 망막증의 경우인 망막내미소혈관이상(=IRMA)같은 망막증의 전형적인 변화에 대해 더 자세한 검사를 할 수 있다. 따라서 상기의 진단 방법은 안저부 혈관에 있어서의 병리학적인 변화를 탐지하는데 좋은 표준이다. 12주 동안의 치료 후 상기의 방법으로의 결과는 망막증을 개선시키는 경향으로 나타났다. 그러나 모든 눈에 대한 최종적인 평가는 아직 수행되지 않았다.
레비파린(등록상표)처치 연구를 위해 모집한 환자에 대한 장기간의 약물 치료
물질 종류 처방 각 물질
혈소판 응집 억제제 3 아세틸살리실산(최대 일일 투여량 100mg)
ACE 억제제 6 캅토프릴, 에나라프릴, 포시노프릴, 라미프릴
이뇨제 7 히드로클로로티아지드, 푸로세미드, 토라세미드
베타-차단제 2 메토프롤올
다른 항고혈압증제 2 목소니딘, 니졸디핀
강심제 5 디지톡신, 이소소르비드 디니트레이트, 몰시도민
인슐린 17 정상 인슐린, NPH 인슐린, 복합 인슐린
항지방혈증제 3 플루바스타틴, 로바스타틴, 시바스타틴
항우울증제 1 아미트립티린
항간질증제 2 카바마제핀, 라모트리진
정신안정제 1 로라제팜
위장 작용제 1 오메프라졸
무기 산물 1 칼슘
흐름도(안전성 변수에 대한 평가시간)
0일 3일 1주 10일 2주 4주 8주 12주 16주 20주 24주
병력 x x x x x x x x
임상검사 x x x
혈압 x x x x x x x x
24시간 동안의 혈압 x x x
형광혈관조영술 x x x
혈액상 x x x x x x x x x x x
헤파린시험 x x x x x x x
aPPT x
안티트롬빈Ⅲ x
혈청 나트륨 x x x x x x x x
혈청 칼륨 x x x x x x x x
혈청 염화물 x x x x x x x x
혈청 단백질 x x x
혈청 알부민 x x x
혈청 크레아티닌 x x x x x x x x
크레아티닌 클리어런스 x x x x x x x
요중 알부민 x x x x x x x
요중 총 단백질 x x x x x x x
혈청 글루코스 x x x x x x x x x
HbA1c x x x x x x x
혈청 콜레스테롤 x x x
혈청 트리글리세리드 x x x
γ- GT x x x
ALAT x x x
ASAT x x x
혈청 빌리루빈 x x x
처지 전(TO) 및 레비파린 12주 처치 후(T1)의 실험 결과.평균(M)과 표준편차(SE)로 표시.
처치 전평균 ±표준편차 레비파린 12주 처치 후평균 ±표준편차
1. 혈액상
적혈구 [x109/l] 7.5 ±2.5 7.5 ±2.3
헤모글로빈 [g/dl] 14.0 ±1.8 14.2 ±1.4
혈소판 [x109/l] 265 ±36 252 ±36
2. 응고작용
aPPT [s] 25.4 ±1.6
안티트롬빈Ⅲ [%] 90.1 ±7.7
헤파린시험 [s] 21.1 ±2.1 73.2 ±27.1
3. 신장기능
나트륨 [mmol/l] 137 ±2 139 ±1
칼륨 [mmol/l] 4.5 ±0.5 4.3 ±0.3
염소 [mmol/l] 95 ±4 95 ±4
혈청 총 단백질 [g/l] 70.8 ±5.6 70.0 ±7.2
혈청 알부민 [g/l] 44.1 ±5.0 43.2 ±8.0
혈청 크레아티닌 [mg/dl] 1.5 ±1.1 1.3 ±0.9
크레아티닌 클리어런스 91 ±68 95 ±63
미소알부민뇨증 [mg/d] 740 ±1518 856 ±1971
요중 총 단백질 [mg/d] 1261 ±2019 1394 ±2454
4. 대사기능
글루코스 [mg/d] 211 ±83 148 ±55
HbA1c [9%] 7.3 ±0.8 7.4 ±1
콜레스테롤 [mg/d] 221 ±42 218 ±31
트리글리세리드 [mg/d] 266 ±255 241 ±251
5. 간기능
γ- GT [U/l] 12 ±6 16 ±11
ALAT [U/l] 10 ±4 19 ±6
ASAT [U/l] 9 ±3 10 ±3
빌리루빈 [mg/dl] 0.5 ±0.1 0.5 ±0.1
처치 전(TO) 및 레비파린 12주 처치 후(T1) 외래의 24-시간 동안의 혈압측정.각 환자의 수축 및 이완혈압 및 심박수에 대한 기록 기간 동안의 평균값으로 표시;모든 측정치의 평균 및 표준편차를 하단에 기재함.
환자 정보 수축혈압평균 이완혈압평균 심박수 수축혈압평균 이완혈압평균 심박수
시간경과 TO TO TO TI TI TI
2R1 128 80 84 127 76 81
2R2 115 72 82
2R3 100 58 54 109 64 86
1R1 131 82 67 124 78 69
1R2 124 81 87 116 76 95
1R3 119 78 89 126 83 85
1R4 119 71 89 122 74 83
1R6 151 78 77 129 73 81
1R7 133 66 62
1R9 138 78 89
1R12 122 73 76
평균 125 74 78 122 74 83
표준편차 13 7 12 7 6 9
이 연구는 레비파린(등록상표)의 투여로 환자의 망막증이 개선되었음을 입증하였다.

Claims (12)

  1. 당뇨병에 관련된 안질환의 예방 또는 치료용 제약 제제의 제조에 있어서의 글리코사미노글리칸의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 데마탄 술페이트, 헤파란 술페이트, 덱스트란 술페이트, 크실란 술페이트, 헤파린 또는 상기의 물질의 유도체의 군에서 선택된 1종 이상의 글리코사미노글리칸을 유효량 투여하는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 저분자량의 헤파린, 헤파란 술페이트, 데마탄 술페이트 또는 그의 혼합물을 투여하는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 경구적으로 또는 비경구적으로 투여되는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 하루에 체중 1 kg당 0.1 내지 30 mg의 투여량으로 비경구적으로 투여되는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 하루에 체중 1 kg당 0.2 내지 500 mg의 투여량으로 경구적으로 투여되는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 6 내지 15 중량%의 황 함량을 지닌 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 1000 내지 20,000 달톤 범위의 평균 분자량을 지닌 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 글리코사미노글리칸, 그의 유도체 또는 혼합물이 유리산의 형태, 그의 생리학적으로 활성인 염 또는 그의 혼합물의 형태로 사용되는 것인 글리코사미노글리칸의 용도.
  10. 당뇨병에 관련된 안질환의 치료에 적합하고, 글리코사미노글리칸, 글리코사미노글리칸 유도체, 상기의 물질의 생리학적으로 활성인 염 또는 그의 혼합물의 군에서 선택된 1종 이상의 물질을 포함하는 제약 제제.
  11. 제10항의 제약 제제와 1종 이상의 혈압저하제 또는 1종 이상의 혈당저하제, 또는 그의 제제와의 제약 제제.
  12. 제11항에 있어서, 혈압저하제로 안지오텐신전환효소(ACE) 억제제를 포함하는 제제.
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