JP2001520987A - 糖尿病に関連する眼疾患治療用の医薬品製剤を製造するためのグリコサミノグリカンの使用 - Google Patents

糖尿病に関連する眼疾患治療用の医薬品製剤を製造するためのグリコサミノグリカンの使用

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JP2001520987A
JP2001520987A JP2000517697A JP2000517697A JP2001520987A JP 2001520987 A JP2001520987 A JP 2001520987A JP 2000517697 A JP2000517697 A JP 2000517697A JP 2000517697 A JP2000517697 A JP 2000517697A JP 2001520987 A JP2001520987 A JP 2001520987A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は糖尿病に関連する眼疾患の予防または治療のための医薬品製剤を製造するためのグリコサミノグリカンの使用に関する。本発明はまた、糖尿病に関連する眼疾患の予防または治療に適した医薬品製剤に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は真性糖尿病に関連する眼疾患の予防または治療用の医薬品製剤を製造
するためのグリコサミノグリカンの使用に関する。本発明はさらに、糖尿病に関
連する眼疾患の予防または治療に適した医薬品製剤に関する。
【０００２】 灌流疾患治療用の医薬品製剤を製造するためにグリコサミノグリカン、特にヘ
パリンおよびヘパリノイドを使用することは、よく知られている。
【０００３】 近年、他の多くの病気に対してもグリコサミノグリカンが用いられることが報
告されている。それによれば、米国特許第５２３６９１０号では、糖尿病性腎症
およびニューロパシーを治療するためにグリコサミノグリカンを使用することが
主張されている。同じ目的のために、低分子量のヘパリンを使用することは、va
n der Pijlらが報告している（J. Americ. Soc. Nephrol. 8(1997) 456-462）。
【０００４】 米国特許第５０３２６７９号では、平滑筋細胞の増殖を阻害し、それに関連す
る疾患を抑制するためにグリコサミノグリカンを使用することがクレームされて
いる。
【０００５】 米国特許第４９６６８９４号では、レトロウイルスが原因の疾患を治療するた
めの、ヘパリンポリ硫酸がクレームされている。
【０００６】 真性糖尿病において眼に最もよくあらわれ、そして最も重篤な合併症は網膜症
である。先進国においては、視力喪失の主原因となっている。個々の糖尿病患者
が視力を失う危険性を予測するのは、非常に困難である。年齢や、糖尿病の型、
それに罹病期間など、多くの要因が関与する。網膜に関する最近の知見もまた、
その危険性の予測には重要な役割を果たすことになった。
【０００７】 １９８０年代に米国のウィスコンシンで、１万人の糖尿病患者を母集団として
２５００人を選び、疫学的調査が実施された。その調査では、患者を３つの群に
分けた。Ａ群は３０歳未満の時に糖尿病の発症があり、インスリン治療を受けて
いる者、Ｂ群は３０歳以上になってから糖尿病の発症があり、インスリン治療を
受けている者、Ｃ群は「年配の」患者でインスリン治療を受けていないものとし
た（Klein et al., Diabetes/Metabolism Reviews, 5 (1989) 559-570 参照） 。
【０００８】 網膜症の進展は写真により観察し、記録された。調査対象の患者は追跡調査期
間の間、定期的に診断を受け、必要があれば、レーザー光凝固法の治療を受けた
。
【０００９】 調査対象の患者における網膜症の有病率は５０．１％であったが、視力喪失の
危険性があるという診断基準に達した患者はたった２．２％しかなかった。「若
年の」患者群において中程度の視力疾患を持つ割合は１．４％であった。３．２
％が視力を失った。
【００１０】 現時点では、レーザー光凝固法が網膜症に対する唯一の有効な治療法である。
発症した網膜症に対して有効な薬剤はまだ見出されていない。
【００１１】 網膜症を、高分子量のヘパリンに、ブラジル産のクサリヘビであるBothrops J
araracaおよびLachesis atroxの毒液から得られる酵素を無毒化したものを組み 合わせて、網膜症を治療する詳しい方法が初めて紹介され、クレームされたのは
米国特許第３８６９５４８号においてであった。
【００１２】 この方法の欠点は、毒液から手間のかかる方法で採取し無毒化しないと無毒化
酵素が得られないということである。モルモットを使用した動物実験では、網膜
症が治療できたのは、高分子量のヘパリンと組み合わせた場合だけであった。使
用されたヘパリンまたは毒液そのもの単独では、いずれにおいても、網膜症の治
療には効果が認められなかった。
【００１３】 本発明の目的は、網膜症および／または黄斑変性を治療するのに、上記の欠点
を持たず、網膜症および黄斑変性の治療に高信頼性で、容易に、単純に適用でき
る方法を提供することにある。
【００１４】 糖尿病に関連する眼疾患の予防または治療のための医薬品製剤を製造するため
にグリコサミノグリカンを使用すれば、この目的が達せられることが見出された
。
【００１５】 本発明はさらに、糖尿病に関連する眼疾患を治療するに適した医薬品製剤に関
するものであって、それは、グリコサミノグリカン、グリコサミノグリカン誘導
体、ヘパリノイド、それらの物質の生理学的活性をもつ塩、またはそれれの混合
物からなる群より選ばれた１種または複数の物質からなるものである。
【００１６】 本発明にしたがう使用のために製造される医薬品製剤は、上記の化合物をフリ
ーの化合物として含んでいてもよいし、あるいは、それらの生理学的に活性な塩
の形、それらの互変異性体または異性体、またはフリーな化合物と種々の塩を組
み合わせた形として含んでいてもよい。生理学的活性な塩の有用例としては、Ｎ
ａ、ＣａまたはＭｇ塩があげられる。ジエチルアミン、トリエチルアミン、ある
いはトリエタノールアミンのような有機塩基との塩もまた適している。医薬品製
剤には、少なくとも１種のフリーな物質、または少なくとも１種の塩の形の化合
物、あるいはそれらの混合物を含んでいることが好ましい。
【００１７】 本発明による用法のために使用されるグリコサミノグリカン（すなわち、ムコ
多糖）とは、種々の結合をした二糖類単位からなる負の電荷を持つ多糖類（グリ
カン）を意味し、そこでは、たとえば、Ｄ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸
のようなウロン酸の１分子がグルコサミンまたはガラクトサミンのようなアミノ
糖の３または４位にグリコシド的に結合されている。二糖の内の少なくとも１つ
の糖では、負の電荷を持つカルボン酸基または硫酸基をもち、それは酸素または
窒素原子を介して結合されている。グリコサミノグリカンは、ウロン酸または硫
酸エステル基のために、強い酸としての反応性を示す。これらの強い酸性基は、
天然物中にすでに存在しているかまたは、たとえば硫酸化によって、合成的に化
合物に導入されてもよい。その例としては、米国特許第５０１３７２４号の硫酸
化方法があげられる。天然のグリコサミノグリカンの例としては、ヘパリン、ヘ
パラン硫酸、ケラタン硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン、あるいはコンド
ロイチン硫酸などがあげられる。ヘパラン硫酸はヘパリンに相当するが、Ｎ−硫
酸基とＯ−硫酸基が少なく、Ｎ−アセチル基が多い。本発明による用法、または
医薬品製剤のために好ましいグリコサミノグリカンまたはヘパリノイドは、デル
マタン硫酸、ヘパラン硫酸、デキストラン硫酸（米国特許第５５４１１６６号）
、キシラン硫酸（たとえばペントサンポリ硫酸、欧州特許公開第０１８４４８０
号、フランス特許第８３５１７０号）、ヘパリン、またはそれらの誘導体の群か
ら選ぶことが可能である。これらの物質を眼疾患の治療に有効な量で投与する。
【００１８】 グリコサミノグリカンはたとえば腸粘膜のような動物の組織や、ブタやウシの
耳から有利に単離することが可能である。グリコサミノグリカンを単離するため
の組織を、たとえば、自己分解させアルカリで抽出する。次いで、たとえば酸性
化することにより、タンパク質を凝固・沈殿させることが可能である。沈殿物を
エタノールやアセトンのような極性非水溶媒に溶解し、脂肪を有機溶媒で抽出し
て除く。最終的に、タンパク質をタンパク質分解で消化させて除き、グリコサミ
ノグリカンを得る。たとえば、ヘパリンの単離方法については、Charles ら (Bi
ochem. J. 30 (1936) 1927-1933) および Coyne, E.『Chemistry and Biology o
f Heparin』 (Elsevier Publishers, North Holland, N.Y. Lunblad, R.L., eds
., 1981) に記載されている。
【００１９】 天然原料から単離したこれらグリコサミノグリカンを、たとえば米国特許第５
０１３７２４号の実施例に述べられているような方法で、ポリ硫酸化することに
より、誘導体化することも好ましい。このポリ硫酸化により、グリコサミノグリ
カンは硫黄含量が６〜１５質量％、好ましくは１３〜１５質量％となる。これら
物質の誘導体により、グリコサミノグリカンを使用する際に、効果、安定性、体
内からの排出などの面における性質を改善した化合物が得られる。
【００２０】 有利に用いられるグリコサミノグリカンはヘパリンおよび／またはデルマタン
硫酸で、その平均分子量が１０００〜２００００ダルトン、好ましくは１５００
〜９０００ダルトン、特に好ましくは２０００〜６０００ダルトンのものである
。低分子量のヘパリンおよび／またはデルマタン硫酸は、ポリ硫酸物となってい
てもよいが、フリーな酸の形か、生理学的に許容される塩基との間の塩の形、あ
るいはそれらの化合物の混合物であることが特に好ましい。
【００２１】 低分子量のグリコサミノグリカン、たとえば、低分子量のヘパリンおよび／ま
たはデルマタン硫酸は、各種の方法で調製することが可能である。亜硝酸を使用
した解重合による低分子量ヘパリンの調製は、たとえば、欧州特許登録第０ ０
３７ ３１９号やBiochemistry 15 (1976) 3932に記載されている。低分子量ヘ パリンおよび低分子量グリコサミノグリカンを調製するには、酵素を使用する方
法（Biochem. J. 108 (1968) 647）、硫酸およびクロロ硫酸を使用する方法（フ
ランス国特許第２５３８４０４号）、過ヨウ素酸塩を使用する方法、あるいはγ
線照射（欧州特許公開第０２６９９３７号）または超音波（Fuchs et al., Lebe
nsm. Unters. Forsh. 198 (1994) 486-490）のような物理的な手段を使用する方
法などが可能である。
【００２２】 本発明はさらに、低分子量のヘパリンおよび／またはデルマタン硫酸のような
グリコサミノグリカンと、少なくとも１種の血圧降下剤または少なくとも１種の
血中グルコース降下剤またはそれらの組合せとからなる組合せ剤に関する。
【００２３】 血圧降下剤とは、たとえば、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害物質、エン
ドセリン・アンタゴニスト、またはレニン−アンギオテンシン系阻害物質、ある
いはそれらの組合せを指す。レニン−アンギオテンシン系阻害物質とは、レニン
阻害物質、アンギオテンシン−ＩＩ・アンタゴニスト、および、特にアンギオテ
ンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害物質である。薬剤を組合せると、血圧降下により
有利にはたらく。
【００２４】 血中グルコースを降下させる薬剤の例としては、インスリン、スルホニル尿素
のように経口的に用いる血中グルコース降下剤、あるいはα−グルコシダーゼ阻
害物質などがある。
【００２５】 上記の薬剤の組合せ（グリコサミノグリカン、血圧降下剤および／または血中
グルコース降下剤）は、単一の剤形で投与することも可能であるし、時間および
適用部位を変えて投与することも可能である。
【００２６】 投与にあたっての用量と方式は、それぞれ単独の物質として投与する場合と同
様な配慮をする必要がある。
【００２７】 本発明にしたがって製造・使用される医薬品製剤は、常法にしたがって、経口
的あるいは非経口的（皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内）に投与することが可能で
あるが、経口または静脈注射による投与が好ましい。
【００２８】 用量は、患者の年齢、容態、体重、それに投与方法によってことなる。
【００２９】 グリコサミノグリカンを１日に体重１ｋｇあたり０．１〜５００ｍｇを投与す
るのが好ましい。非経口的な用法では、グリコサミノグリカンを１日に体重１ｋ
ｇあたり０．１〜３０ｍｇ、経口的な用法では、１日に体重１ｋｇあたり０．２
〜５００ｍｇの量を投与することが好ましく、またそれらの量を単回投与しても
分割投与してもよい。たとえば、少なくとも１種の低分子量ヘパリンおよび／ま
たはそのポリ硫酸誘導体、および／または、少なくとも１種の低分子量デルマタ
ン硫酸および／またはそのポリ硫酸誘導体を、混合したものを、非経口的投与で
１日に体重１ｋｇあたり０．１〜３０ｍｇ、経口的投与で１日に体重１ｋｇあた
り０．２〜５００ｍｇの量で投与することも可能である。
【００３０】 真性糖尿病が原因の眼疾患を治療するためのグリコサミノグリカンからなる医
薬品製剤、あるいは、これらの多糖類を上述の他の薬剤と組合わせたものは、原
則として、経口または非経口投与に用いられるすべての剤形をとることが可能で
あり、固形でも液状でもよく、非コーティングあるいは（フィルム）コーティン
グ錠、カプセル、散剤、顆粒剤、坐剤、溶液剤、懸濁剤などであってよい。これ
らは通常の方法で製造することが可能である。薬剤は通常用いられる医薬品助剤
を用いて加工することが可能で、そのような助剤としては、錠剤結合剤、増量剤
、保存剤、錠剤崩壊剤、流量調節剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、
放出遅延剤、抗酸化剤、および／または噴霧用ガスなどがある（H. Sucker et a
l.: Pharmazeuitische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991 参照）
。このような方法で得られる剤形に含まれる薬剤は、通常、０．１〜９０質量％
である。
【００３１】 個々の成分の効果が相乗されるために、各種の効果を組合わせるのが理想的な
添加方法である。
【００３２】 本発明の組合せ剤は、たとえば、非コーティング錠または（ラッカー）コーテ
ィング錠、硬カプセルおよび軟カプセル、溶液、乳化液、あるいは懸濁液の形状
で、一般的には経口的に投与される。しかし、たとえば坐剤の形で直腸から投与
することや、注射剤溶液の形で非経口的に投与することも可能である。薬剤は、
錠剤やカプセルのように両方の薬剤が共に含まれている製品の形でも、あるいは
、別々に単独の薬剤を随時組み合わせて、同時あるいは順を追って投与する事も
可能である。
【００３３】 非コーティング錠または（ラッカー）コーティング錠およびハードカプセルを
製造するために、医薬的に不活性な無機あるいは有機賦形剤とともに本発明によ
る併用物を加工することが可能である。非コーティング錠またはコーティング錠
およびハードカプセルのために使用できる賦形剤には、ラクトース、コーンスタ
ーチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などがある。軟カプ
セルに適した賦形剤としては、植物油、ワックス、脂肪、半固体状および液状ポ
リオールなどがある。
【００３４】 溶液剤やシロップ剤を製造するのに適した賦形剤としては、たとえば、水、ポ
リオール、スクロース、転化糖、グルコースのようなものがある。注射用溶液に
適した賦形剤には、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油がある
。坐剤に適した賦形剤には、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液状また
は液状のポリオールのようなものがある。
【００３５】 医薬品製剤にはさらに、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、着色剤
、嬌味剤、浸透圧調節用塩、緩衝剤、コーティング剤および／または抗酸化剤な
どが含まれていてもよい。
【００３６】
【実施例】
網膜症試験 ａ）前臨床試験 動物実験による試験を実施して、プラセボを対照として、種々のグリコサミノ
グリカン（特にＲｅｖｉｐａｒｉｎ(R)）を用いた治療による糖尿病性網膜症の 進展状態を調べた。
【００３７】 糖尿病ならびに関連の後発症（たとえば、網膜症や腎症）を誘発するために、
ラットにストレプトゾトシン(streptozotozin）を６０ｍｇ／ｋｇの量で単回静 注投与した。この処置により、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞が破壊される。
数日後には、ストレプトゾトシンを投与しなかった動物にくらべて、これらのラ
ットの血中グルコース値レベルが著しく上昇し、体重が減少した。これは、血液
から細胞にグルコースを取り込むのに必要なインスリンが欠乏したために、グル
コースが利用できなくなったためである。
【００３８】 Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)（＝低分子量ヘパリン、平均分子量４０００ダルトン ）を、プラセボを対照として、静脈注射では１ｍｇ／ｋｇ、経口では５ｍｇ／ｋ
ｇの量で毎日投与すると、糖尿病性網膜症の進展を防ぐことが可能であった。ラ
ットの場合、これは、血管透過性の増加を評価することで半定量的にできるだけ
短時間で測定することが可能であった。
【００３９】 実験材料と方法 種：ラット 型：Sprague Dawley系（Janvier, フランス） 性別：雄 体重：２２０〜２４０ｇ 実験には４０匹の動物を用いた。すべての動物に６０ｍｇ／ｋｇの用量でスト
レプトゾトシン（ＳＴＺ）を静脈注射（＝ｉ．ｖ．）で単回投与した。この処置
により、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞が破壊された。数日後には、ストレプ
トゾトシンを投与しなかった動物にくらべて、これらのラットの血中グルコース
値レベルが著しく上昇（すべての動物で２５ｍｍｏｌ／ｌより大）し、体重が減
少した。これは、血液から細胞にグルコースを取り込むのに必要なインスリンが
欠乏したために、グルコースが利用できなくなったためである。
【００４０】 ｓ．ｃ．試験（ｓ．ｃ．＝皮下注射）では、動物に皮下注射で１ｍｇ／ｋｇの
Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)を、１ｍｌ／ｋｇの量で投与した。対応する対照群には 相当量のプラセボ（＝等張食塩水）を投与した。
【００４１】 ｐ．ｏ．試験（ｐ．ｏ．＝経口）では、動物に５ｍｇ／ｋｇのＲｅｖｉｐａｒ
ｉｎ(R)を胃管栄養法を用いて投与した。量としては５ｍｌ／ｋｇであった。対 応する対照群には相当量のプラセボ（＝等張食塩水）を投与した。
【００４２】
【表１】
【００４３】 動物には週日のみ治療をほどこし、土曜日および日曜日には何の治療も与えな
かった。
【００４４】 プロトコル 第０日：ストレプトゾトシンを用いて糖尿病を誘発 第７日：血中グルコース値レベルの測定 第２８日：巨大分子マーカー（ＦＩＴＣ−デキストラン １５００００＝ＦＤｅ
ｘ）を注射後、血管透過性を測定 評価点システム： ０：ＦＤｅｘの漏出認められず １：２箇所以下での漏出点および／または背景蛍光のわずかな増加 ２：２箇所をこえる漏出点および／または背景蛍光の大きな増加 ３：ＦＤｅｘの投与後５分以内にすべての血管から大量の漏出 結果： 試験に用いた全てで４０匹の動物のうち、実験期間中に５匹が死んだ（グルー
プ１：１匹、グループ３：２匹、グループ４：２匹）。
【００４５】 Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)を３週間にわたって皮下注射で投与した結果、蛍光剤 でラベルした巨大分子の滲出において著しい低下が認められた（図１参照）。図
１では、ＳＴＺで糖尿病を誘発したラットの血管透過性に対するＲｅｖｉｐａｒ
ｉｎ(R)（皮下注射、１ｍｇ／ｋｇ）の効果を示している。Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ( R) の経口投与でも滲出の程度が減少した（図２）。図２では、ＳＴＺで糖尿病を
誘発したラットの血管透過性に対するＲｅｖｉｐａｒｉｎ(R)（経口、５ｍｇ／ ｋｇ）の効果を示している。
【００４６】 臨床試験 Ｉ型またはＩＩ型の真性糖尿病患者１１名を対象に試験を実施した。この試験
の意図は、患者に４３００単位のＲｅｖｉｐａｒｉｎ(R)を、１２週間にわたっ て毎朝１回皮下注射として投与することであった。その後１２週間の間それらの
患者について追跡調査をした（全観察期間２４週間）。
【００４７】 一次観察項目はＲｅｖｉｐａｒｉｎによる治療の間の眼底の特異な変化と定義
した。
【００４８】 試験対象患者基準と除外基準は次のように定めた。
【００４９】 対象患者基準： Ｉ型またはＩＩ型の真性糖尿病、軽度または中程度の非増殖網膜症、年齢１８
〜８０歳。
【００５０】 除外基準： 重度の非増殖糖尿病性網膜症、増殖糖尿病性網膜症、３か月以内に焦点レーザ
ー光凝固法を実施、（原因を問わず）過去にパンフンダス・全眼底レーザー光凝
固法を実施、重篤な非増殖または増殖糖尿病性網膜症のためレーザー光凝固法治
療が必要、止血または血小板の機能に作用を及ぼすことが知られている薬剤（Ｎ
ＳＡＩＤ、プロスタグランジン合成阻害剤、抗凝血剤（ＡＳＡ＞１００ｍｇ）、
デキストラン）による治療、ステロイドによる治療、ヘパリン誘導血小板減少症
、ヘパリンおよび硫酸化物に対するアレルギー、胃腸出血（胃腸出血の病歴のあ
る患者はＨ２ブロッカーやオメプラゾールで治療すべきである）、妊娠中または
妊娠希望、妊娠の可能性のある女性患者は信頼のおける避妊法（ホルモン避妊法
または子宮内ペッサリー）を実施すべきである、ＨｂＡ１ｃが９％以上、管理さ
れていない動脈性高血圧症。
【００５１】 ３６人の患者母集団から最終的に１１人の患者がこれらの基準に従って選ばれ
た。
【００５２】 患者の統計的データは次の通りである。 女性４名、男性７名、年齢５２．４
５±１８．７３歳（３１〜７４歳）（平均±標準誤差（範囲））、Ｉ型（ｎ＝６
）およびＩＩ型（ｎ＝５）真性糖尿病、診断後の経過期間２１．７３±１０．５
３年（３〜４２年）、身長１６７±１１．３ｃｍ（１５０〜１８６ｃｍ）、体重
７９．３±１１．３ｋｇ（５７〜９７．７ｋｇ）、ボディ・マス・インデクス２
８．８±４．８３ｋｇ／ｍ2（２４．１〜３８．２ｋｇ／ｍ2）、平均血圧（２４
時間測定）１２５／７５±１３／７ｍｍＨｇ（１００／５８〜１５０／８２ｍｍ
Ｈｇ）、脈拍数７７．４±１２．２拍／分（５４〜８９拍／分）。
【００５３】 随伴症状： 患者には以下の二次的な随伴症状が認められた。
【００５４】 動脈性高血圧症（ｎ＝７）、虚血性心疾患（ｎ＝５）、動脈閉塞症（ｎ＝２）
、発作前歴（ｎ＝１）、糖尿病性末梢神経症（ｎ＝４）、糖尿病性腎症（ｎ＝５
、初発微量アルブミン尿症４名、多量アルブミン尿症１名）、慢性腎不全（ｎ＝
４、うち１名はネフローゼ症候群をともなう慢性糸球体腎炎）、真性てんかん（
ｎ＝１）、扁平紅色苔癬（ｎ＝１）。
【００５５】 どの患者にもアレルギーはなかった。４名の患者は喫煙者であり、６名の患者は
高脂血症であった。
【００５６】 並行投薬： 患者たちは、長期間にわたって表Ｉに示した投薬を受けていた。治療期間の間
、新しい薬を調合したり、服用を中止したものはなかった。インスリン注射の患
者でのインスリン投与量は一定に保った。１名の患者はアレルギー性鼻炎のため
に抗ヒスタミン剤を服用した。患者のうち３名は、長期の治療期間にわたってア
セチルサリチル酸を毎日１００ｍｇ服用していた。
【００５７】 理学的検査： 患者を試験対象に含めるための臨床的検査では、これらの患者を治療試験に参加
させることを妨げるような病理学的な知見は得られなかった（特に得られた知見
：慢性の足の潰瘍２名、左半身（特に腕）不全麻痺１名）。理学的検査で見出さ
れたのは、従来から判明していた症状に関連したものであった。
【００５８】 安全性評価基準の検討 以下の基準について、治療前、治療中、治療期間後（第１２週以後）、追跡期
間後（第２４週以後）において検討し、また今後検討する予定である。
【００５９】 血液中：うっ滞値（尿素、クレアチニン）、血清電解質（ナトリウム、カリウ
ム、塩素）、肝機能検査結果（アルカリホスファターゼ、ｇＧＴ、ＡＳＡＴ、Ａ
ＬＡＴ、ビリルビン）、コレステロール、トリグリセリド、血清グルコース、Ｈ
ｂＡ１ｃ、全タンパク質、アルブミン、血液像（白血球、赤血球、ヘモグロビン
、血小板）、凝固パラメータ（ＡＴＩＩＩ、ａＰＴＴ、ＨＥＰ試験） 尿中：クレアチニン、全タンパク質、アルブミン、クレアチニンクリアランス これ以外の基準として、治療開始前、治療期間終了時および追跡調査期間終了
時に、血圧を２４時間血圧測定装置で測定した。
【００６０】 個々の基準の調査の正確な日程は表ＩＩに示してある。
【００６１】 有効性の検討 治療試験は糖尿病性網膜症に関連する眼底における特異な変化を好転させるこ
とを目的に開始した。この目的のために、Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)治療を開始す る前に、ハイデルベルク社製蛍光血管撮影装置を用いて、１枚のフィルムあたり
最大画角３０度で蛍光血管造影をおこなった。このディスクを、すべての検査で
同一の画像部分が比較できるよう、鼻縁を基準として固定した。フィルムはそれ
ぞれ、最良の画質が得られるよう考慮しながら、できるだけ広範囲がカバーでき
るよう撮影された。この試験では、蛍光眼底血管造影法で検出される軽度の非増
殖網膜症における特異的な変化（特に、網膜内の毛細血管瘤の数と広がり、およ
び点出血と硬性白斑）について、治療開始時と１２週間の治療終了時の２つの蛍
光眼底血管造影画面を比較した。Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)治療の終了時について ２名の患者分、それに追跡調査期間終了時についての全員の蛍光眼底血管造影フ
ィルムがまだ入手できていない。
【００６２】 蛍光眼底血管造影法では定性的な基準で評価し（小血管瘤、網膜内出血）、次
のような評価尺度を用いた。＋＋著しく改善、＋やや改善、＝変化無し、−やや
悪化、−−著しく悪化。
【００６３】 １２週間の治療後についての暫定的な結果 安全性項目：治療期間の間、うっ滞パラメータや、血清電解質濃度や肝機能試
験結果においては何の変化もなかった。血清中のグルコースレベルに関しては大
きな変動が認められたが、これは患者たちが通常、採血時に絶食をしていなかっ
たためである。
【００６４】 Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)で治療中の患者１名で軽い白血球増加症の進展が認め られ、最高１３３００（ｘ１０9／ｌ）ｍとなり、また別の患者では白血球減少 症の進展で最低３．３１（ｘ１０9／ｌ）となった。白血球ではこれ以外の変化 は観察されなかった。赤血球濃度、ヘモグロビン、ヘマトクリット、血小板濃度
などでは変化はなかった。
【００６５】 さらに調べねばならない項目として、抗Ｘａ活性とクレアチニンクリアランス
がある。悪化は認められなかった。タンパク質の排泄に関しては、Ｉ型糖尿病患
者２名が、治療の間で微量アルブミン尿症が減退した（Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R) 治療前３４．７ｍｇ／日、１２週間後７３０ｍｇ／日）。検査結果は表ＩＩＩに
まとめた。同様に血圧制御においても変化はなかった（表ＩＶ参照）。
【００６６】 有効性項目：試験をした全部で２０眼のうち、１６眼について検査をし、半定
量的に前記の基準により評価した（女性患者１名が治療を中断した）。眼底につ
いては、最初は眼底写真だけで検討していた。したがって、この評価法では、硬
性白斑の広がりを半定量的に検査・比較することしかできなかった。１０眼では
、硬性白斑については、当初の知見と変わりはなかった。眼底の知見では、３眼
では好転（＋）、３眼で悪化（−）があった。著しく好転または悪化した眼はな
かった。好転した眼のうち２つはＩＩ型糖尿病患者の眼であり、好転したもう１
つの眼はＩ型糖尿病患者の眼であった。やや悪化した眼はＩＩ型糖尿病患者の眼
であった。
【００６７】 眼底の特異的な変化を評価するために、蛍光眼底血管造影法をこの試験で初め
て実施した。この方法によれば、小血管瘤、網膜内出血、さらには重篤な非増殖
網膜症の場合には網膜内微小血管異常（＝ＩＲＭＡ）のような、網膜症に特異な
変化を詳しく検査することが可能である。この診断法は、眼底血管の病理学的変
化を見出すには素晴らしい標準試験法である。１２週間の治療後にこの方法で調
べた結果では、網膜症の好転傾向が認められた。しかしながら、すべての眼につ
いての最終的な評価はこれから実施しなければならない。
【００６８】 表Ｉ Ｒｅｖｉｐａｒｉｎ(R)治療試験の志願患者における長期薬剤治療
【００６９】
【表２】
【００７０】 表ＩＩ 流れ図（安全項目の評価時期）
【００７１】
【表３】
【００７２】 表ＩＩＩ 試験開始前（Ｔ０）およびＲｅｖｉｐａｒｉｎによる１２週間の治療
後（Ｔ１）における試験値 （平均（Ｍ）および標準誤差（ＳＥ）で表示）
【００７３】
【表４】
【００７４】 表ＩＶ 試験開始前（Ｔ０）およびＲｅｖｉｐａｒｉｎによる１２週間の治療後
（Ｔ１）における携帯式測定器による２４時間血圧測定値。個々の患者について
、収縮期および拡張期血圧および脈拍数の計測期における平均値を表示した。全
測定値の平均値と測定誤差を表の下の部分に示した。
【００７５】
【表５】
【００７６】 試験の示すところでは、患者の網膜症はＲｅｖｉｐａｒｉｎ(R)の投与により 好転させることが可能であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＳＴＺで糖尿病を誘発したラットの血管透過性に対する、対照皮下注射とＲｅ
ｖｉｐａｒｉｎ(R )皮下注射の効果を示すグラフの図である。
【図２】 ＳＴＺで糖尿病を誘発したラットの血管透過性に対する、対照経口投与とＲｅ
ｖｉｐａｒｉｎ(R )経口投与の効果を示すグラフの図である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＧＥ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＪＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，Ｍ Ｋ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ ，ＳＫ，ＴＲ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者 フォルカー ラウクス ドイツ連邦共和国 マインツ ザンクト ゼバスティアン−シュトラーセ 27 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA26 EA27 MA01 MA02 MA04 MA52 MA66 NA14 ZA33 ZC35

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 真性糖尿病に関連する眼疾患の予防または治療用の医薬品製
    剤を製造するためのグリコサミノグリカンの使用。
  2. 【請求項２】 デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、デキストラン硫酸、キシラ
    ン硫酸、ヘパリンまたはこれらの物質の誘導体の群から選ばれた少なくとも１種
    のグリコサミノグリカンを有効量投与する、請求項１記載のグリコサミノグリカ
    ンの使用。
  3. 【請求項３】 低分子量のヘパリン、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸または
    それらの混合物を投与する、請求項１または２のいずれか１項記載のグリコサミ
    ノグリカンの使用。
  4. 【請求項４】 グリコサミノグリカンを経口的または非経口的に投与する、
    請求項１から３までのいずれか１項記載のグリコサミノグリカンの使用。
  5. 【請求項５】 グリコサミノグリカンを非経口的に１日あたり体重１ｋｇあ
    たり０．１〜３０ｍｇの用量で投与する、請求項１から４までのいずれか１項記
    載のグリコサミノグリカンの使用。
  6. 【請求項６】 グリコサミノグリカンを経口的に１日あたり体重１ｋｇあた
    り０．２〜５００ｍｇの用量で投与する、請求項１から４までのいずれか１項記
    載のグリコサミノグリカンの使用。
  7. 【請求項７】 グリコサミノグリカンの硫黄含量が６〜１５質量％である、
    請求項１から６までのいずれか１項記載のグリコサミノグリカンの使用。
  8. 【請求項８】 グリコサミノグリカンの平均分子量が１０００〜２００００
    ダルトンの範囲である、請求項１から７までのいずれか１項記載のグリコサミノ
    グリカンの使用。
  9. 【請求項９】 グリコサミノグリカン、それらの誘導体または混合物を遊離
    の酸の形、それらの生理学的活性塩またはそれらの混合物の形で用いる、請求項
    １から８までのいずれか１項記載のグリコサミノグリカンの使用。
  10. 【請求項１０】 グリコサミノグリカン、グリコサミノグリカン誘導体、そ
    れらの物質の生理学的に活性な塩またはそれらの混合物の群から選ばれた１種ま
    たは複数の物質からなる、糖尿病に関連する眼疾患を治療するのに適した医薬品
    製剤。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の医薬品製剤と、少なくとも１種の血圧降
    下剤または少なくとも１種の血中グルコースを低下させる薬剤またはそれらの組
    合せ物とから成る、組合せ剤。
  12. 【請求項１２】 血圧降下剤がＡＣＥ阻害物質である、請求項１１記載の組
    合せ剤。
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