RU2783862C1 - Совместное применение соединения a и соединения b для получения лекарственных средств для лечения подагры или гиперурикемии - Google Patents
Совместное применение соединения a и соединения b для получения лекарственных средств для лечения подагры или гиперурикемии Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783862C1 RU2783862C1 RU2021113650A RU2021113650A RU2783862C1 RU 2783862 C1 RU2783862 C1 RU 2783862C1 RU 2021113650 A RU2021113650 A RU 2021113650A RU 2021113650 A RU2021113650 A RU 2021113650A RU 2783862 C1 RU2783862 C1 RU 2783862C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- febuxostat
- uric acid
- formula
- administered
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 215
- 201000005569 gout Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 201000001431 hyperuricemia Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 title abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N Febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 88
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 claims abstract description 88
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 14
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 claims description 78
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N Colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 34
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 32
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 32
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N Allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 29
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 24
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 210000001503 Joints Anatomy 0.000 description 10
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropylnaphthalen-1-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CSC1=NN=C(Br)N1C(C1=CC=CC=C11)=CC=C1C1CC1 FGQFOYHRJSUHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 6
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 5
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- -1 ion alkali metal Chemical class 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 4
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 3
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 3
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 3
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 3
- 206010054107 Nodule Diseases 0.000 description 3
- 230000001154 acute Effects 0.000 description 3
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 230000036905 AUC ss Effects 0.000 description 2
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 2
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 2
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004420 EC 2.7.3.2 Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 EC 2.7.3.2 Proteins 0.000 description 2
- 206010018634 Gouty arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001255 Hallux Anatomy 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 210000003734 Kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000001083 Kidney Disease Diseases 0.000 description 2
- 108009000226 Purine metabolism Proteins 0.000 description 2
- 208000009911 Urinary Calculi Diseases 0.000 description 2
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229960003838 lesinurad Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 2
- 230000004144 purine metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 2
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960002529 Benzbromarone Drugs 0.000 description 1
- WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N Benzbromarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(Br)=C(O)C(Br)=C1 WHQCHUCQKNIQEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051728 Bone erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- 108010093894 EC 1.17.3.2 Proteins 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 1
- 208000008127 Lead Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010061227 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010027811 Monarthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 1
- 206010029149 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029151 Nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038435 Renal failure Diseases 0.000 description 1
- 210000001179 Synovial Fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004341 Tarsal Joints Anatomy 0.000 description 1
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100002634 XDH Human genes 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K [O-]P([O-])([O-])=O Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic Effects 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 201000001320 atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 201000002393 blood protein disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive Effects 0.000 description 1
- 235000020828 fasting Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001420 glucose metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002980 hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940032441 lesinurad 200 MG Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L malate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C(O)CC([O-])=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L maleate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-L 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к применению соединения A, представляющему собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, в комбинации с соединением B, представляющему собой фебуксостат, для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии, при этом доза соединения A составляет 10 мг, доза фебуксостата составляет 80 мг, и массовое соотношение соединения A и фебуксостата составляет 1:8. Технический результат - лечение подагры и гиперурикемии комбинацией соединения А и соединения В, демонстрирующее хороший терапевтический эффект и незначительную побочную реакцию. 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение принадлежит к области медицины и относится к применению соединения А в комбинации с соединением В, выбранным из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, для получения лекарственного средства для лечения подагры.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Гиперурикемия (HUA) представляет собой метаболическое заболевание, вызванное нарушением метаболизма пуринов. По клиническим признакам гиперурикемию подразделяют на первичную гиперурикемию и вторичную гиперурикемию. Первичная гиперурикемия вызывается главным образом врожденным аномальным метаболизмом пуринов и часто сопровождается ожирением, расстройством метаболизма глюкозы/липидов, атеросклерозом, коронарным заболеванием сердца, гипертензией и тому подобным. Вторичная гиперурикемия вызывается некоторыми системными заболеваниями или лекарственными средствами. Когда концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) составляет 6,8 мг/дл, растворение мочевой кислоты достигает состояния насыщения. Концентрация выше этого уровня определяется как гиперурикемия (HUA).
У некоторых пациентов с гиперурикемией урат натрия из перенасыщенного состояния выпадает в осадок в виде микрокристаллов с повышением уровня мочевой кислоты в крови. Микрокристаллы осаждаются на тканях или органах, таких как суставы, синовиальная оболочка, сухожилия, почки и соединительные ткани (за исключением центральной нервной системы) с образованием обусловленных подагрой камней, вызывая острое и хроническое воспаление и повреждение тканей, приводящее к множественным системным повреждениям, таким как артрит, мочевые камни и заболевание почек. Гиперурикемия примерно у 5% - 12% пациентов в конечном итоге будет перерастать в подагру.
Начиная с 1980-х годов особенности питания китайцев изменились в связи с повышением уровня жизни, и распространенность HUA значительно возросла, достигнув 5-23,5% в прибрежных и развитых районах. Кроме того, имеется тенденция наличия HUA y более молодых людей. Помимо острых приступов другие симптомы подагры включают эрозию костей и образование подкожных подагрических узлов. В ряде исследований подтверждено, что долговременное непрерывное снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA) может уменьшать количество приступов подагры и подагрических узлов и приводить к уменьшению подагрических узлов в объеме.
Фебуксостат принадлежит к ингибиторам ксантиноксидазы (XOI) и обычно используется как лекарственное средство для лечения подагры. Средний диапазон для периода полувыведения фебуксостата в конечной фазе в стационарном состоянии составляет 5-6 часов, и стационарное состояние может быть достигнуто по существу после одного введения. Однако, от 40% до 70% пациентов, принимающих фебуксостат, так и не могут достичь клинически рекомендованного уровня sUA. Что касается пациентов, использующих лечение с применением XOI, у которых не может быть достигнут рекомендованный уровень sUA, то Ассоциация американских ревматологов рекомендует сочетанное лечение с лекарственными средствами, способствующими выведению мочевой кислоты.
Аллопуринол может ингибировать ксантиноксидазу, в результате чего гипоксантин и ксантин не могут превращаться в мочевую кислоту (т.е. синтез мочевой кислоты ослаблен), тем самым снижается концентрация мочевой кислоты в крови и отложение уратов в костях, суставах и почках.
Данные фазы III клинического испытания для случая совместного введения лесинурада и фебуксостата (CRYSTAL) (ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY Vol. 69, No. 9, September 2017, pp. 1903-1913) демонстрируют, что доля пациентов, у которых концентрация sUA стала ниже 5,0 мг/дл через 6 месяцев, составляла 46,8% в группе, принимающей только фебуксостат, 56,6% в группе, принимающей фебуксостат плюс 200 мг лесинурада, и 76,1% в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада. Значительно большее число пациентов достигает стандартного критерия в группе, принимающей 400 мг лесинурада (Р < 0,0001), в то время как эта разница не оказывалась статистически значимой при сопоставлении группы, принимающей 200 мг лесинурада, и группы, принимающей только фебуксостат (Р = 0,13). Однако, число случаев возникших после начала лечения нежелательных явлений (ТЕАЕ) повысилось в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада, по сравнению с группой, принимающей только фебуксостат. По сравнению с группой, принимающей только фебуксостат, число случаев поражающих почки нежелательных явлений в группе, принимающей фебуксостат плюс 400 мг лесинурада, почти удваивалось (5,5% против 10,1%), и уровень креатинина в сыворотке крови возрастал не менее, чем в 1,5 раза от исходного уровня, достигая 10,1% (2,8% против 10,1%), уровень креатинина в сыворотке крови возрастал не менее, чем в 2 раза от исходного уровня, достигая 5,5% (0% против 5,5%).
В CN 104470898 A описывается соединение формулы (I) и его фармацевтически приемлемая соль и сложный эфир, и все они представляют собой высокоселективный ингибитор переносчика-1 уратов (URAT1) и могут усиливать выведение мочевой кислоты путем ингибирования URAT1 с целью значительного снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (sUA).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен способ лечения подагры или гиперурикемии комбинацией соединения А и соединения В, применение которого демонстрирует хороший терапевтический эффект и незначительную побочную реакцию (легко устранимую/разрешаемую). Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.
Фармацевтически приемлемая соль может представлять собой гидрохлорид, сульфат, цитрат, бензолсульфонат, гидробромид, гидрофторид, фосфат, ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, малат, сукцинат, фумарат, малеат, тартрат или трифторацетат, а также может представлять собой соль соединения, содержащую ион щелочного металла, такую как соль натрия и соль калия. Сложный эфир может представлять собой С1-7алкиловый сложный эфир с прямой цепью, С3-7алкиловый сложный эфир с разветвленной цепью, С1-4галогеналкиловый сложный эфир, С3-7циклоалкиловый сложный эфир, ариловый сложный эфир, гетероариловый сложный эфир и тому подобное.
Согласно настоящему изобретению предложено применение соединения А в комбинации с соединением В для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.
В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в сыворотке крови субъекта снижается ниже 6 мг/дл после введения соединения А и соединения В.
В некоторых воплощениях массовое соотношение соединения А и фебуксостата составляет 0,01-100:1, предпочтительно 1:20, 1:19, 1:18, 1:17, 1:16, 1:15, 1:14, 1:13, 1:12, 1:11, 1:10, 1:9, 1:8, 2:15, 1:7, 1:6, 1:5, 5:24, 2:9, 1:4, 4:15, 5:18, 2:7, 3:10, 5:16, 1:3, 5:14, 3:8, 2:5, 5:12, 3:7, 4:9 или 1:2 и более предпочтительно 1:16, 1:8, 1:4 или 1:2.
В некоторых воплощениях массовое соотношение соединения А и аллопуринола составляет 0,01-100:2, предпочтительно 0,01-1:2 и более предпочтительно 1:180, 1:170, 1:160, 1:150, 1:140, 1:130, 1:120, 1:110, 1:100, 1:90, 1:80, 1:70, 1:60, 1:50, 1:40, 1:30, 1:20, 1:10 или 1:5.
В некоторых воплощениях доза соединения А составляет 1-100 мг, предпочтительно 1-50 мг, более предпочтительно 1-20 мг и наиболее предпочтительно примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг.
В некоторых воплощениях доза фебуксостата составляет 1-200 мг, предпочтительно 10-120 мг и более предпочтительно примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг.
В некоторых воплощениях, доза аллопуринола составляет 50-900 мг, предпочтительно 100-600 мг и более предпочтительно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или 600 мг.
Путь введения выбран из группы, состоящей из перорального введения, парентерального введения и трансдермального введения, и предпочтительно перорального введения, парентеральное введение включает, но не ограничивается этим, внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, внутримышечную инъекцию. В некоторых воплощениях и соединение А, и соединение В вводят перорально. В некоторых воплощениях и соединение А, и соединение В вводят в форме таблеток.
Частота введения соединения А может составлять один раз/сутки, два раза в сутки, один раз каждые двое суток или один раз каждые трое суток. Частота введения соединения В может составлять один раз/сутки, два раза в сутки, три раза в сутки, один раз каждые двое суток или один раз каждые трое суток. В некоторых воплощениях соединение А вводят перорально один раз/сутки и соединение В вводят один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки и фебуксостат вводят перорально один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки в количестве 5 мг или 10 мг и фебуксостат вводят перорально один раз/сутки в количестве 20 мг, 40 мг или 80 мг. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (I-1) вводят перорально один раз/сутки в количестве 5 мг или 10 мг и аллопуринол вводят перорально один раз, два или три раза в сутки в количестве 50 мг, 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг, 600 мг, 650 мг, 700 мг, 750 мг, 800 мг, 850 мг или 900 мг.
В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению включает стадию введения любого приемлемого количества (эффективного количества) соединения А индивиду, нуждающемуся в этом. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-100 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А.
В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению включает стадию введения индивиду, нуждающемуся в этом, любого приемлемого количества (эффективного количества) соединения В, выбранного из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-200 мг, предпочтительно 10-120 мг и более предпочтительно примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 50-900 мг, предпочтительно примерно 100-600 мг и более предпочтительно примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола.
В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 80 мг фебуксостата.
В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 50-900 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100-600 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента с повышенным уровнем мочевой кислоты (такого как пациент с гиперурикемией или подагрой) путем введения терапевтически эффективного количества соединения А.
Согласно настоящему изобретению предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту соединение А и соединения В. Соединение А и соединение В оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят одновременно. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят в разные моменты времени. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.В некоторых воплощениях вводят примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 80 мг фебуксостата.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту фебуксостата и соединения формулы (I-1). Фебуксостат и соединение формулы (I-1) оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 20 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 40 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 80 мг фебуксостата.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту соединения А и соединения В. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят одновременно. В некоторых воплощениях соединение А и соединение В вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А и примерно 100-600 мг аллопуринола.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту фебуксостата и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях фебуксостат и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1) и примерно 10-120 мг фебуксостата.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ снижения уровня мочевой кислоты в одном или более чем в одном из следующего: в тканях, суставах, органах или крови пациента, нуждающегося в снижении уровня мочевой кислоты, включающий стадию введения пациенту аллопуринола и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях аллопуринол и соединение формулы (I-1) вводят одновременно. В некоторых воплощениях аллопуринол и соединение формулы (I-1) вводят в разные моменты времени. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения формулы (I-1) и примерно 100-600 мг аллопуринола.
В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях пациент, которого лечат в соответствии с любым способом, описанным в настоящем изобретении, страдает от заболевания, характеризующегося аномально высоким содержанием мочевой кислоты в одной или более чем одной ткани либо в одном или более чем одном органе пациента. В некоторых воплощениях заболевание характеризуется повышенной выработкой мочевой кислоты, слабым выведением мочевой кислоты, лизисом опухоли, заболеваниями крови или их комбинацией. В некоторых воплощениях пациент, нуждающийся в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке, и/или пациент, описанный в настоящем изобретении, страдает от подагры, рецидивирующих приступов подагры, подагрического артрита, гиперурикемии, гипертензии, сердечно-сосудистого заболевания, коронарного заболевания сердца, синдрома Леша-Найхена, синдрома Келли-Сигмиллера, нефропатии, камней в почках, почечной недостаточности, воспаления суставов, артрита, мочевых камней, отравления свинцом, гиперпаратиреоза, псориаза или саркоидоза. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты у индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно на 10% (или больше 10%) после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты снижается по меньшей мере примерно на 25% (или больше 25%). В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты снижается по меньшей мере примерно на 50% (или больше 50%). В некоторых воплощениях ткань или орган представляет собой кровь.
В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно на 1 мг/дл после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 1,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 2 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 2,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 3 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 3,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 4 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 4,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 5,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно на 6 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается на величину, большую чем примерно 6 мг/дл. Термин "уровень мочевой кислоты в крови", использованный в настоящем изобретении, может означать уровень мочевой кислоты, наблюдаемый в цельной крови или ее компонентах, таких как сыворотка. Описание уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в настоящем изобретении следует понимать как описание уровня мочевой кислоты в крови.
В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови индивида, получающего лечение, описанное в данном изобретении, снижается по меньшей мере примерно до 7 мг/дл (т.е. снижается до 7 мг/дл или меньше) после такого лечения. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 6,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 6 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 5,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 4,5 мг/дл. В некоторых воплощениях уровень мочевой кислоты в крови снижается по меньшей мере примерно до 4 мг/дл.
Согласно настоящему изобретению также предложен способ синергического снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке, включающий стадию введения пациенту соединения А и соединения В. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, а соединение В выбрано из группы, состоящей из аллопуринола и фебуксостата. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.
В настоящем изобретении также описывается способ снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке пациента, включающий стадию введения субъекту соединения А, при этом до введения пациент имеет уровень мочевой кислоты в сыворотке выше 6,0 мг/дл, а после введения пациент имеет более низкий уровень мочевой кислоты в сыворотке ниже примерно 6,0 мг/дл. В некоторых воплощениях до лечения пациент имеет уровень мочевой кислоты в сыворотке выше 6,5 мг/дл, выше 7,0 мг/дл, выше 7,5 мг/дл или выше 8,0 мг/дл или более. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). В некоторых воплощениях способ по настоящему изобретению дополнительно включает стадию введения соединения В, выбранного из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, и соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.
Соединение А вводят в любом приемлемом количестве в способах, описанных в настоящем изобретении. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях вводят примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях соединение А вводят один раз/сутки. В некоторых воплощениях соединение А вводят чаще одного раза в сутки. В некоторых воплощениях соединение А вводят два раза в сутки. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1).
В некоторых воплощениях способ лечения или предупреждения гиперурикемии или подагры включает стадию введения примерно 10-120 мг фебуксостата и соединения формулы (I-1). В некоторых воплощениях пациент получал лечение фебуксостатом, и лечение фебуксостатом не снижало уровня мочевой кислоты в сыворотке до величины ниже примерно 6 мг/дл, а после введения фебуксостата и соединения формулы (I-1) уровень мочевой кислоты в сыворотке снижается до величины ниже 6 мг/дл.
Согласно настоящему изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение А, соединение В и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В выбрано из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 1-50 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 1-20 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 5 мг, примерно 6 мг, примерно 7 мг, примерно 8 мг, примерно 9 мг, примерно 10 мг, примерно 11 мг, примерно 12 мг, примерно 13 мг, примерно 14 мг, примерно 15 мг, примерно 16 мг, примерно 17 мг, примерно 18 мг, примерно 19 мг или примерно 20 мг соединения А. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 10-120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 10 мг, примерно 20 мг, примерно 30 мг, примерно 40 мг, примерно 50 мг, примерно 60 мг, примерно 70 мг, примерно 80 мг, примерно 90 мг, примерно 100 мг, примерно 110 мг или примерно 120 мг фебуксостата. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 50-900 мг аллопуринола. В определенных воплощениях композиция содержит примерно 100-600 мг аллопуринола. В некоторых воплощениях композиция содержит примерно 100 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг, 300 мг, 350 мг, 400 мг, 450 мг, 500 мг, 550 мг или примерно 600 мг аллопуринола. Соединение А предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В предпочтительно представляет собой фебуксостат.
Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации для лечения подагры или гиперурикемии, они оказывают синергический эффект. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, снижают концентрацию sUA до некоторой степени после введения по сравнению только с соединением А, что указывает на синергический эффект снижения уровня мочевой кислоты по данным фармакодинамики. Когда соединение А и соединение В по настоящему изобретению вводят в комбинации, они оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, снижают концентрацию sUA до некоторой степени после введения по сравнению только с соединением А, и максимальное снижение составляет 30-70%. Соединение А выбрано из группы, состоящей из соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли и сложного эфира, и предпочтительно представляет собой соединение формулы (I-1). Соединение В выбрано из группы, состоящей из фебуксостата и аллопуринола, и предпочтительно представляет собой фебуксостат.
ОПРЕДЕЛЕНИЕ
В настоящем изобретении соединение А или соединение В означает само соединение А или соединение В либо фармацевтическую композицию, содержащую соединение А или соединение В. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или их сложный эфир либо соединение формулы (I-1) означает само соединение или фармацевтическую композицию, содержащую соединение в фармацевтически приемлемой форме. Фебуксостат или аллопуринол означает сам фебуксостат или аллопуринол либо фармацевтическую композицию, содержащую любую фармацевтически приемлемую форму фебуксостата или аллопуринола.
Использованный в настоящем изобретении термин "комбинация" указывает на способ введения, который относится к введению по меньшей мере одной дозы соединения А и по меньшей мере одной дозы соединения В в течение определенного периода времени, при этом оба вещества демонстрируют фармакологические эффекты. Период времени может составлять интервал в пределах одного цикла введения, в пределах 1 недели или в пределах 24 часов и более предпочтительно в пределах 12 часов. Соединение А и соединение В можно вводить одновременно или последовательно. Термин "период времени" включает в себя лечение, при котором соединение А и соединение В вводят одним и тем же путем введения или разными путями введения. Способ введения комбинации по настоящему изобретению выбран из группы, состоящей из одновременного введения, совместного введения в виде отдельных композиций и последовательного введения в виде отдельных композиций.
Термин "комбинация" по настоящему изобретению может относиться к одновременному введению соединения А и соединения В, термин "одновременное", использованный в настоящем изобретении, означает, что интервалы времени для введения соединения А и соединения В по меньшей мере частично перекрываются. Таким образом, одновременное введение включает в себя режим введения, при котором введение одного лекарственного средства продолжают после прекращения введения другого лекарственного средства.
Термин "эффективное количество" относится к количеству лекарственного средства, эффективному для лечения заболевания или состояния у млекопитающего.
В настоящем изобретении, если не указано иное, термин "доза" относится к вводимой один раз/сутки дозе.
В настоящем изобретении термин "примерно" означает воплощение, которое включает ошибку, составляющую ±5%.
Преобразование единиц измерения для содержания мочевой кислоты мг/дл и мкмоль/л: мг/дл × 59,5 = мкмоль/л; мкмоль/л × 0,0168 = мг/дл.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее изобретение будет описано со ссылкой на приведенные ниже примеры, но эти примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
Пример 1. Исследование межлекарственного взаимодействия в случае соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина на пациентах, страдающих от подагры (одноцентровое, одноуровневое, открытое, самоконтролируемое)
Тестируемые лекарственные средства
Таблетки соединения формулы (I-1): 5 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;
таблетки фебуксостата (Ruiyang®): 80 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.;
таблетки колхицина: 0,5 мг/таблетка, предоставленные Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd.
Цель исследования
Основная цель: оценить фармакокинетическое (ФК) взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина, введенных перорально пациентам, страдающим от подагры.
Вторичная цель: оценить безопасность, переносимость и фармакодинамическое (ФД) взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина, введенных перорально пациентам, страдающим от подагры.
Процесс исследования
Скрининг и обследование субъектов проводили с -21-х сут по -15-е сут. Один раз/сутки (1х/сутки) вводили перорально 0,5 мг колхицина тем, кто проходил скрининг натощак (с -14-х сут по 16-е сут). Если во время скрининга субъект получал терапию, снижающую уровень мочевой кислоты (включающую аллопуринол, фебуксостат, бензбромарон, пробенецид и тому подобное), то данное лекарственное средство следовало отменить по меньшей мере за 2 недели до 1-х сут. Таких субъектов помещали в палату для клинических испытаний фазы I на -2-е сут и вновь проводили изучение истории болезни, медицинский осмотр, анализ основных показателей состояния организма, снятие электрокардиограммы (ЭКГ) в 12 отведениях, исследование крови на беременность (для женщин репродуктивного возраста) (если от периода скрининга до -2-х сут прошло больше 20 суток, то также необходимо было провести обычное обследование крови, обычное обследование мочи, содержание креатинкиназы (СК)\СК-МВ, биохимический (включая содержание креатинина и мочевой кислоты в сыворотке крови) анализ крови).
Во время пребывания в больнице субъекты не получали пищи в течение более 10 часов после обеда каждый день (со свободным доступом к воде). С 3-х сут по 6-е сут субъектам утром натощак перорально вводили лекарственное средство вместе с 240 мл воды, и через 1 час субъектам давали обычную пищу. В -1-е сут, 1-е сут, 7-е сут и 8-е сут субъектам утром натощак перорально вводили лекарственное средство вместе с 240 мл воды, и через 4 часа субъектам давали обычную пищу. Во 2-е сут у субъектов натощак отбирали образцы крови, после чего субъектам давали обычную пищу, которую необходимо было съесть в течение 20 минут. В любое другое время, за исключением момента перед введением лекарственного средства и 1 часа после введения лекарственного средства, питье воды осуществлялось по мере необходимости. С 3-х по 8-е сут было выпито не менее 2 л воды в сутки. На 9-е сут субъекты могут быть выписаны из больницы по завершении соответствующих обследований и процедур, при этом общее время пребывания в больнице составляет 10 суток. С 16-х по 23-и сут субъекты возвращались в палату проведения клинических испытаний фазы I для последующего наблюдения. На протяжении всего периода исследований субъекты должны избегать интенсивной физической нагрузки и длительного постельного режима. Схема введения лекарственных средств описана подробно в Таблице 1.
Таблетки колхицина: с -14-х сут по 16-е сут, 0,5 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак;
таблетки фебуксостата: 1-е сут и 8-е сут, 80 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак;
таблетки соединения формулы (I-1): с 3-х сут по 8-е сут, 10 мг, 1х/сутки, вводимые перорально натощак.
Критерии включения в исследование
1. Мужчины и некормящие и не беременные женщины в возрасте от 18 до 65 лет (включая оба граничных значения);
2. Субъекту поставлен диагноз подагры в соответствии с критериями классификации острого первичного подагрического артрита Американской коллегии ревматологов (субъект соответствовал любому из следующих 3 пунктов):
1) в тофусах содержались кристаллы мочевой кислоты;
2) в синовиальной жидкости содержались кристаллы мочевой кислоты;
3) история болезни соответствовала по меньшей мере 6 пунктам следующих критериев:
i. по меньшей мере один приступ острого артрита;
ii. воспаление достигало своего пика в течение 1 суток;
iii. моноартрит;
iv. покраснение суставов;
v. боль или опухание сустава первого пальца стопы;
vi. приступ подагры с одной стороны сустава первого пальца стопы;
vii. приступ подагры с одной стороны сустава предплюсны;
viii. тофусы;
ix. гиперурикемия;
x. рентгенологическое обследование показало опухание суставов с одной стороны;
xi. рентгенологическое обследование показало наличие кисты под корковым слоем кости без эрозии;
xii. посев жидкости из полости сустава на микрофлору во время приступа подагры дал отрицательный результат;
3. индекс массы тела (масса/возведенный в квадрат рост) составляет от 18,5 до 30 (включая оба граничных значения);
4. 8 мг/дл (480 мкмоль/л) ≤ уровень sUA во время скрининга ≤ 10 мг/дл (600 мкмоль/л).
Основной показатель наблюдения
ФК параметры для соединения формулы (I-1), фебуксостата (Ruiyang®) и колхицина в плазме крови.
Вторичные показатели наблюдения
1. Уровень sUA.
2. Индикаторы безопасности: любые нежелательные явления (включая приступ подагры), медицинский осмотр, основные показатели состояния организма (частота сердечных сокращений, частота дыхания, кровяное давление, температура тела), лабораторное обследование (обычное обследование крови, обычное обследование мочи, биохимический анализ крови, СК/СК-МВ), ЭКГ исследование в 12 отведениях и тому подобное.
Результаты тестирования
Вывод
Фармакокинетическое взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина: комбинированное введение фебуксостата и колхицина оказывало слабое влияние на основные ФК параметры колхицина у пациентов, страдающих от подагры, демонстрируя, что фебуксостат не оказывал по существу никакого влияния на AUCss (величина площади под кривой в случае стационарного состояния) для колхицина, но Css,max колхицина немного уменьшалась на 9,92% без статистически значимого различия (Р>0,05); сочетанное введение соединения формулы (I-1) и колхицина вызывало снижение уровня общего воздействия (AUCss и Css,max) колхицина у пациентов, страдающих от подагры, на 9,84% и 12,12%, соответственно, без статистически значимого различия (Р>0,05). Когда пациенты, страдающие от подагры, получали сочетанное введение фебуксостата и соединения формулы (I-1), фебуксостат по существу не влиял на уровень воздействия в случае стационарного состояния соединения формулы (I-1), однако соединение формулы (I-1) вызывало небольшое уменьшение общего воздействия (AUC0-last (AUC в интервале от нулевой отметки до последней временной точки) и Cmax (максимальная концентрация)) фебуксостата, AUC0-last и Cmax соответственно снижались на 11,46% и 13,58% без статистически значимого различия (Р>0,05).
Фармакодинамическое взаимодействие соединения формулы (I-1), фебуксостата и колхицина: когда уровень колхицина достигал стационарного состояния, раздельное введение фебуксостата вызывало уменьшение концентрации мочевой кислоты (sUA) в сыворотке крови по сравнению с раздельным введением колхицина, среднее максимальное снижение составляло 22,144%; когда после этого вводили соединение формулы (I-1), концентрация sUAb сыворотке крови непрерывно уменьшалась относительно исходного уровня (до введения соединения формулы (I-1) (С3-0ч)), среднее максимальное снижение составляло 60,883%; когда вводили комбинацию фебуксостата и соединения формулы (I-1), она оказывала синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови, концентрация sUA в каждый момент времени после сочетанного введения снижалась до определенной степени по сравнению со случаем введения только соединения формулы (I-1), среднее максимальное снижение имело место через 12 часов после сочетанного введения, и максимальное уменьшение процентного содержания sUA составило 41,171%. Приведенные выше данные показывают, что сочетанное введение фебуксостата и соединения формулы (I-1) значительно усиливает эффект снижения уровня мочевой кислоты по сравнению с раздельным введением и оказывает синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты по данным фармакодинамики, что позволяет значительно снизить концентрацию мочевой кислоты в сыворотке у пациентов, страдающих от подагры.
В ходе всего этого исследования никаких тяжелых нежелательных явлений не происходило. В целом у 6 пациентов наблюдали легкие нежелательные явления, которые были устранены/разрешены в ходе этого исследования.
Claims (10)
1. Применение соединения A в комбинации с соединением B для получения лекарственного средства для лечения подагры или гиперурикемии, при этом соединение A представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, а соединение B представляет собой фебуксостат
доза соединения A составляет 10 мг, доза фебуксостата составляет 80 мг, и массовое соотношение соединения A и фебуксостата составляет 1:8.
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение A представляет собой соединение формулы (I-1)
3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что соединение A и соединение B оказывают синергический эффект на снижение уровня мочевой кислоты.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что и соединение A, и соединение B вводят перорально.
5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что и соединение A, и соединение B вводят в форме таблеток.
6. Применение по п. 2, отличающееся тем, что доза соединения формулы (I-1) составляет 10 мг 1 раз/сутки, а доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сутки.
7. Применение по п. 2, отличающееся тем, что доза соединения формулы (I-1) составляет 10 мг 1 раз/сутки, доза фебуксостата составляет 80 мг 1 раз/сутки, при этом и соединение формулы (I-1), и фебуксостат вводят один раз в сутки в форме таблеток.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811300282.1 | 2018-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783862C1 true RU2783862C1 (ru) | 2022-11-21 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104470898B (zh) * | 2013-05-13 | 2016-04-06 | 上海恒瑞医药有限公司 | 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| RU2632884C2 (ru) * | 2013-03-29 | 2017-10-11 | Тейдзин Фарма Лимитед | Производное пиразола |
| CN108201529A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
| CN106831569B (zh) * | 2015-12-07 | 2020-07-17 | 成都海创药业有限公司 | 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2632884C2 (ru) * | 2013-03-29 | 2017-10-11 | Тейдзин Фарма Лимитед | Производное пиразола |
| CN104470898B (zh) * | 2013-05-13 | 2016-04-06 | 上海恒瑞医药有限公司 | 环烷基甲酸类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN106831569B (zh) * | 2015-12-07 | 2020-07-17 | 成都海创药业有限公司 | 喹啉类化合物及其制备方法和作为尿酸盐转运体抑制剂类药物的用途 |
| CN108201529A (zh) * | 2016-12-16 | 2018-06-26 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种含有尿酸转运蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1572196B1 (en) | Combination of a dpp-iv inhibitor and a ppar-alpha compound | |
| JP6244497B1 (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| US20090105298A1 (en) | Pharmaceutical composition for therapy of interstitial cystitis | |
| JP2002128696A (ja) | 肺高血圧の治療 | |
| CN109195594A (zh) | 肝内胆汁淤积性疾病的治疗 | |
| RU2783862C1 (ru) | Совместное применение соединения a и соединения b для получения лекарственных средств для лечения подагры или гиперурикемии | |
| JP5974056B2 (ja) | インスリン耐性を有する前糖尿病患者における２型糖尿病およびその合併症の予防に有用な組成物 | |
| CN112512526B (zh) | 化合物a与化合物b联合在制备治疗痛风或高尿酸血症的药物中的用途 | |
| US11419854B2 (en) | Medicament containing pemafibrate | |
| Akarsu | Hydroxychloroquine: From Pharmacological Profile to Neglected Adverse Reactions | |
| BR112019026120A2 (pt) | métodos para reduzir ou prevenir eventos cardio-vasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo ii | |
| Kavanagh | Antihypertensive drugs | |
| Rabia | Pregnancy-Related Hypertension: Incidence, Outcomes | |
| JPH01216931A (ja) | 血中尿酸濃度低減用治療剤 | |
| BG107373A (bg) | Нов състав, съдържащ бета-блокер и евентуално средство, понижаващо холестерола | |
| AU2022294728A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid | |
| JPH10504567A (ja) | 急性腎不全の治療用医薬の製造のためのザプリナストの使用 |