JPH10504567A

JPH10504567A - 急性腎不全の治療用医薬の製造のためのザプリナストの使用

Info

Publication number: JPH10504567A
Application number: JP8508131A
Authority: JP
Inventors: イー．グリーンワルド，ジェームズ
Original assignee: Washington University in St Louis WUSTL
Current assignee: Washington University in St Louis WUSTL
Priority date: 1994-08-22
Filing date: 1995-08-21
Publication date: 1998-05-06
Also published as: US5486519A; WO1996005835A1; CA2198090A1; AU3405095A; EP0776207A1

Abstract

(57)【要約】急性腎不全を示す温血哺乳動物に、少量ではあるが、急性腎不全からの回復を促進するのに十分な有効量のザプリナストを投与することを特徴とする、急性腎不全の治療方法が開示される。

Description

【発明の詳細な説明】急性腎不全の治療用医薬の製造のためのザプリナストの使用発明の背景本発明は急性腎不全（ＡＲＦ）の治療方法、より詳しくは、ザプリナスト（za prinast）による治療により急性腎不全の回復を改善するための方法に関する。（注記：下記背景情報ならびに当業者によく知られている従来試験法や実験法および本明細書で使用される他の技術の現状に関する文献は、カッコで示され、明細書の最後に添付される。）急性腎不全（ＡＲＦ）は、現代医学における大きな問題である。 ○ 全入院患者の５％がある程度の急性腎機能不全に罹っている（１）。 ○ ＡＲＦと診断された全患者の５０％は死亡して、この疾患に関連する罹患率および死亡率を立証している（２）。 ○ 集中治療、心血管手術後、および死体腎移植後のような種々の臨床状態で、急性腎不全の発生率は、５０％〜７５％であると報告されている（１、３）。多くの条件下で、誰がＡＲＦになるかを予測するのは不可能である。したがって、確定した腎不全の治療に有効な薬剤による介入を同定することは、重大な治療上の躍進となろう。腎臓は再生性の著しい臓器である。腎動脈血流が大きく低下すると重篤な尿細管上皮細胞の破壊、腎内出血を引き起こし、そして糸球体濾過量（ＧＦＲ）が長期間低下する。 ○ ＧＦＲの低下は、恐らく尿細管の閉塞と輸入小動脈の血管収縮の両方の結果である（４）。 ○ 多くの状況で、腎臓はこのような傷害から回復する：しかし多くの場合に回復は、一時的な透析が必要になってからまたはＡＲＦに関係する他の合併症が発症してからである。急性虚血傷害からの回復を促すための、多くの薬剤によらない方策および薬剤による方策が試みられてきた。これらには、マンニトールによる浸透圧利尿の誘導、尿細管の高い尿流量を維持するためのループ利尿剤の使用、およびＧＦＲを増加させるためのドーパミンの低用量注入を含む（１、３３、３４）。 ○ さらに最近になって、心房性ナトリウム利尿因子（ＡＮＦ）（９、１０、１５、１６）およびインスリン様増殖因子Ｉ（２３、３１）のようなペプチドの体外から投与により、これを薬理学的な用量で注入して、腎臓の回復と再生を加速している。 ○ ＡＲＦについて提唱される病態生理学的機作には、尿細管の閉塞および／または糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低下がある（４）。 ○ ＡＮＦは、ＧＦＲを増加させ、尿細管の体液とナトリウムの流量を促進する（５〜８）；したがって、虚血性ＡＲＦの治療において理想的であるはずである。 ○ 最近の実験的検討により、腎傷害の発症前または発症後に投与されるＡＮＦまたはＡＮＦ合成類似体が、虚血性および腎毒性ＡＲＦの両方を有効に減弱することが証明された（９〜１８）。 ○ ＡＮＦならびにその合成類似体は、粒状グアニル酸シクラーゼの活性を刺激し、細胞内ｃＧＭＰ産生を増加させて、そしてｃＧＭＰはＡＮＦの生物学的機能の多くを媒介するようである（１９〜２１）。 ○ 興味深いことに、可溶性グアニル酸シクラーゼのアクチベーターである一酸化窒素（ＮＯ）のＬ−Ｎ^G−ニトロアルギニンによる阻害は、虚血性腎機能不全を悪化させる（２２、２３）。 ○ これらの結果は、ｃＧＭＰが、ＡＮＦまたはＮＯに応答してＡＲＦで見られる改善を担当する共通の因子であるかもしれないことを示している。ｃＧＭＰの細胞内レベルを増加させるための別の可能な方策は、対応するヌクレオシド５’−リン酸へのその分解を阻害することによる。この加水分解は、多くの組織中に複数の独特な形で存在するサイクリックヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）により触媒される（２４〜２７）。これらのＰＤＥイソザイムは、ｃＧＭＰおよびサイクリックアデノシン−リン酸（ｃＡＭＰ）を分解する単一の機作を表し、したがってこれらの細胞内濃度を測定するのに重要な役割を果たす。発明の簡単な説明本発明により、急性腎不全を示している哺乳動物宿主へのザプリナスト（zapr inast）の投与による急性腎不全（ＡＲＦ）の治療法が提供される。ザプリナストは、少量であるが、このＡＲＦからの回復を促進するのに十分な有効量で投与される。ザプリナストは、１，４−ジヒドロ−５−［２−プロポキシフェニル］ −７Ｈ−１，２，３−トリアゾイロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オンの一般名であり、これはまた化学的には、２−ｏ−プロポキシフェニル−８−アザプリン−６−オン（Ｍ＆Ｂ２２９４８）として知られている。ザプリナストは、サイクリックＧＭＰ特異的ＰＤＥの既知の選択的阻害剤である（ＰＤＥ−Ｖ）（２８）。これは、細胞内ｃＧＭＰを増加させ、動脈圧を用量依存的に低下させて、また著しいナトリウム尿排泄亢進を誘導する（２９、３０）。本明細書に説明されるように、ザプリナストは、確定した腎不全からの回復を促進するのに有効であることが見い出された。ヒトでは、ＡＲＦはほとんどの場合重大な腎機能不全が既に確定した後になってやっと診断される。したがって、本明細書においてザプリナストの効果は、確定した虚血性ＡＲＦのラットモデルで証明される。試験のプロトコールは、ザプリナスト、ＡＮＦ、または担体を急性虚血性発作の２４時間後にわずか４時間注入することであった。このプロトコールは、ショー（Shaw）ら（１１）のものと同様であり、彼らは、ＡＮＦ類似体であるウロジラチン（urodilatin）とドーパミンの組合せが、虚血性の確定ＡＲＦにおける腎機能を改善することを証明した。ラットでこのプロトコールを使用する例において、急性腎不全は６０分間両側の腎動脈を締めつけることにより誘導した。この虚血性発作の２４時間後、ラットに担体（５％デキストロース）、ザプリナスト（０．０３または０．３mg/kg/ 分）またはＡＮＦ２４（０．２μg/kg/分）を静脈内に４時間投与した。毎日の血清クレアチニン（１〜７日目）および２日目のイヌリンクリアランスにより測定した腎機能は、ザプリナスト処理により劇的に改善したがＡＮＦ処理では改善しなかつた。腎虚血の４８時間後、ＧＦＲは担体処理動物では０．１４±０．０４（ml/分/体重１００ｇ）であり、ザプリナスト処理動物では０．９４±０．２９であった。ｃＧＭＰ排泄が腎臓の回復に相関するかどうか評価するために尿中ｃＧＭＰを測定した。薬剤注入の間、ｃＧＭＰ排泄（fmol/mgクレアチニン）は、高用量ザプリナストおよびＡＮＦ処理ラットで、各々、２５７０±４８５および３７０９±１０１４であった。ＡＮＦ注入の２４時間後、尿中ｃＧＭＰ排泄は基礎レベルに戻った。しかしザプリナスト注入の４８時間後に、ｃＧＭＰ排泄はなお高値であり、注入の７２時間後まで基礎レベルに戻らなかった。したがって検討した用量でザプリナストは、ＡＮＦに比較して確定した虚血性ＡＲＦの治療においてはるかに有効であることが、予期せず見い出された。ＡＮＦに比較してザブリナストの高い効力は、確定した虚血性ＡＲＦラットにおけるその半減期の長さに関係するかもしれないが、本発明者は、どのような特定の科学理論にも制限されることはない。ＡＮＦに比較したザプリナストの実際の有益性は、あまり降圧しない用量で、確定した虚血性ＡＲＦからの回復を促進するその大きな能力である。本発明は、虚血性急性腎不全に関して後述のように詳しく例示されるが、虚血性傷害により引き起こされるＡＲＦに限定されるのではなく、以下のような他の要因により引き起こされるＡＲＦの治療にも適用可能であると理解されるべきである：１．敗血症、うっ血性心不全などにより起こる灌流低下；２．例えばクロスクランピング（cross-clamping）からの手術；３．例えば、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）の阻害剤、抗生物質、および間質性腎炎を引き起こす薬剤による医療；および４．血管造影および種々の他の診断的走査法に使用される造影剤。本発明の方法は、ラットについて後述のように詳しく説明されるが、他の温血哺乳動物（例えばヒト）についても同様に有用であることも理解されたい。発明の詳細な説明本明細書の最後には、本発明を形成するとみなされる主題を指摘して明瞭に権利を請求する請求の範囲があるが、本発明は、添付した図面と組合せた以下の本発明の好適な実施態様からさらに理解が深められるものと考えられる。図面の簡単な説明図１は、確定した虚血性ＡＲＦに及ぼすザプリナストおよびＡＮＦの効果を図示したものである。血清クレアチニン（mg/dl）は、Ｘ軸の日数に対してＹ軸にプロットされる。血清クレアチニンは、両側の腎動脈締めつけを６０分実施後毎日測定した。薬剤は１日目にのみ４時間注入した。ｚａｐ０．３＝ザプリナスト０．３mg/Kg/分、ｚａｐ０．０３＝ザプリナスト０．０３mg/Kg/分、ＡＮＦ＝２００ng/Kg/分。値は、少なくとも４回の測定の平均値±平均値の標準誤差である。Ｄ₅Ｗ群に対して^**ｐ＜０．０１、^*ｐ＜０．０５。図２は、確定した虚血性ＡＲＦにおける平均動脈圧（ＭＡＰ）に及ぼすザプリナストおよびＡＮＦの効果を図示したものである。ＭＡＰ変化（mmHg）は、Ｘ軸の時間に対してＹ軸にプロットされる。ＭＡＰは、薬剤注入の間３０分毎に、目覚めているラットで測定した。データは、薬剤注入の前に測定されたＭＡＰからのmmHgでの絶対変化として表される。ｚａｐ０．３＝ザプリナスト０．３mg/Kg /分、ｚａｐ０．０３＝ザプリナスト０．０３mg/Kg/分、ＡＮＦ＝２００ng/Kg/ 分。値は、少なくとも４回の測定の平均値±平均値の標準誤差として表される。Ｄ₅Ｗ（５％デキストロース溶液）に対して^**ｐ＜０．０１、^*ｐ＜０．０５。図３は、確定ＡＲＦにおける尿中ナトリウム排泄（Ｕ_NaＶ）に及ぼすザプリナストおよびＡＮＦの効果を示す棒グラフである。Ｕ_NaＶ（μ当量/分）レベルは、薬剤投与前および投与後に示される。ラット尿は、薬剤注入の４時間中に、１時間毎に集めた。ｐｒｅ＝薬剤注入前のＵ_NaＶ、ｐｏｓｔ＝薬剤注入の４時間目のＵ_NaＶ_oｚａｐ０．３＝ザプリナスト０．３mg/Kg/分、ｚａｐ０．０３＝ザプリナスト０．０３mg/Kg/分、ＡＮＦ＝２００ng/Kg/分。値は、少なくとも４回の測定の平均値±平均値の標準誤差として表される。ｐｒｅＵ_NaＶに対して^*ｐ＜０．０５。図４は、確定ＡＲＦにおける尿中ｃＧＭＰ排泄に及ぼすザプリナストおよびＡＮＦの効果を示す棒グラフである。ｃＧＭＰ（pmol/ｃＧＭＰ/mg Ｃｒ）レベルは、薬剤投与前（０時間）および薬剤投与後の種々の時間に示される。尿は、薬剤注入の前と最中に１時間毎に集めた。薬剤注入後、ラットを個々の代謝ケージに入れて、尿を２４時間集めた。尿中ｃＧＭＰ値は、種々のラット群における腎機能の程度に標準化するために尿中クレアチニンレベルについて標準化した。ｚａｐ０．３＝ザプリナスト０．３mg/Kg/分、ｚａｐ０．０３＝ザプリナスト０．０３mg/Kg/分、ＡＮＦ＝２００ng/Kg/分。値は、少なくとも４回の測定の平均値 ±平均値の標準誤差として表される。薬剤注入前のレベルに対して^**ｐ＜０．０１、^*ｐ＜０．０５。さらに詳細に本発明を説明するために、以下の具体的な実験例を行った。具体的な例と詳細が本明細書で説明されるが、本発明がこれらの具体的な例またはその詳細には制限されないと理解されたい。例方法腎傷害および治療。オスのスプラーグドーリー（Sprague-Dawley）ラット（体重３２０〜４００グラム）に標準的なラットの餌（プリナ（Purina））を与えて水道水を自由に飲ませた。手術の日こ、ラットにペントバルビタールナトリウム（５０mg/kg）を腹腔内投与して麻酔した。腹部中線切開により腎臓に接触し、右と左両方の腎動脈を滑らかな血管クランプで６０分間閉塞させた。この虚血性傷害の２４時間後、知覚を制御されたラットに、５％デキストロース溶液（Ｄ₅ Ｗ）、高用量ザプリナスト（０．３０mg/Kg/分）、低用量ザプリナスト（０．０３mg/Kg/分）、またはＡＮＦ２４（０．２μg/Kg/分）のいずれかを大腿静脈から４時間注入した。全ての薬剤はＤ₅Ｗに溶解して、０．０３ml/分の速度で注入した。生理学的パラメーター。血圧の測定のためラットの大腿動脈にＰＥ−５０チューブのカテーテルを入れた。ハーバード（Harvard）血圧モニター（モデルＶＴ −１５Ｃ）で４時間の薬剤注入の間３０分毎に平均動脈圧（ＭＡＰ）を測定した。薬剤注入の１時間前および薬剤注入の間１時間毎に、尿量、ナトリウム、およびｃＧＭＰ定量のため尿を集めた。４時間の薬剤注入の後に、毎日の尿中ｃＧＭＰ排泄を定量するために、ラットを個々の代謝ケージに入れて自由に食餌と水を摂らせた。市販の酵素免疫定量法（ＥＩＡ）（ケイメン化学（Caymen Chem.）、アナーバー、ミシガン州）を使用して尿中ｃＧＭＰを測定した。尿量は重量により測定し、尿中ナトリウムは炎光光度法（インストルメンテーションラボラトリー（Instrumentation Laboratory）、モデル９４３）により測定した。血清クレアチニンの測定のために毎日尾静脈血を集めた。別の２群のラットでザプリナスト（０．０３mg/Kg/分）または担体の注入の２４時間後イヌリンクリアランス測定を行つた。イヌリンクリアランスは、ミラー（Miller）らにより発表（３１）された従来法により行った。試薬。ＡＮＦ２４（ＡＰ−III、米国特許４，４９６，５４４号）およびザプリナストはモンサント社（Monsanto Company）（セントルイス、ミズーリ州）により供与された。イヌリンは、シグマ化学社（Sigma Chemical Co.）（セントルイス、ミズーリ州）から購入した。統計解析。統計解析は、解析ソフトウェアパッケージ（インスタット（Instat ）、グラフパッド（GraphPad）、サンジエゴ）を使用して行った。全てのデータは、平均値±平均値の標準誤差（ＳＥＭ）として表した。統計解析は、分散の二元配置法により行い、差の有意性を評価するためにスチューデントｔ検定（stud ent's t-test）を使用した。０．０５未満の確率を統計的に有意であると考えた。結果。６０分間の両側の腎動脈の締めつけにより、血清クレアチニンにより測定されたように腎機能がかなり低下した（図１）。虚血で誘導されたＡＲＦが同程度であることを保証するため、さらなる検討には虚血２４時間後の血清クレアチニンが３．０〜４．５mg/dlのラットのみを含めた。腎虚血の２日後、Ｄ₅Ｗを注入したラットは、５．３±０．６mg/dlの血清クレアチニンピークにより証明されるように、さらに腎機能の低下が見られた。対照的に、ザプリナストを投与したラットは薬剤注入の２４時間後腎機能は有意に上昇した。低用量および高用量ザプリナストで処理後の血清クレアチニンは、各々、２．９±０．３mg/dlおよび３．０±０．４mg/clに低下した。さらには、ザプリナストで処理したラットでは、担体処理の対照群に比較して、虚血後６日間の血清クレアチニンレベルは有意に低いままであった。低用量（０．０３mg/Kg/分）および高用量（０．３０mg/Kg/分）ザプリナストは両方とも同等に有効であることが判った。ＡＮＦは、確定した虚血性ＡＲＦを改善することが証明されている（９、１０、１５、１６）ため、試験動物へのザプリナスト対ＡＮＦ（０．２μg/Kg/分×４時間）の相対効力を比較するためにＡＮＦを選択した。ＡＮＦのこの用量は、平均動脈圧（ＭＡＰ）を低下させるその能力において低用量ザプリナストと薬理学的に同等であることが判っているという理由で選択した（図２）。担体の注入に比較するとＡＮＦは血清クレアチニンを低下させる傾向が認められた；しかし、これは統計的に有意ではなかった。したがって、ザプリナストは、ＡＮＦに比較して確定した虚血性ＡＲＦを軽減するのに有意に強力である。血清クレアチニン測定が腎機能を正確に反映していることを確認するため、イヌリンクリアランスを測定することによりＧＦＲを測定した。別の２つの群のラットで、Ｄ₅Ｗまたはザプリナスト（０．０３mg/Kg/分）で処理した２４時間後にＧＦＲを測定した。下記表１に示されるように、ＧＦＲは、担体処理ラット（０．１４±０．０４ml/分/１００ｇ体重）に比較して、ザプリナスト処理ラット（０．９４±０．２９ml/分/１００ｇ体重）では有意に高い。これらのデータにより、これらのラットでは、血清クレアチニンが腎機能を正確に表しており、ザプリナストが確定ＡＲＦにおいてＧＦＲを確かに増加させることが確認される。ＡＲＦに及ぼすザプリナストの有益な効果は用量依存性ではなかった。しかし、血圧、尿中ナトリウム排泄（Ｕ_NaＶ）、および尿中ｃＧＭＰ排泄については明白な用量依存性が確立された。高用量ザプリナストは、ＭＡＰを最大３４mmHg低下させるが、低用量ザプリナストに応答してＭＡＰはわずか２０mmHg低下した（図２）。ナトリウム排泄は低用量ザプリナストでは変化しなかつたが、高用量ザプリナストは、薬剤注入の４時間目にはＵ_NaＶを有意に２倍に増加させた（図３）。ＡＮＦは、高用量ザプリナストと同等に尿中ナトリウム排泄を増加させた（図３）。最後に、尿中ｃＧＭＰ排泄（fmol/mgクレアチニン）は、低用量ザプリナストに応答して基礎レベルの２１０±２９から５１９±１０３に、また高用量ザプリナストを４時間注入後には２５７０±４８６に増加した（図４）。ＡＮＦは、高用量ザプリナストと同程度まで尿中ｃＧＭＰ排泄を増加させた。ＡＮＦは、腎摘出動物においてさえ短い血中半減期を有することが証明されている（３２）；したがって、ＡＮＦ注入の終了後にはすぐに腎ｃＧＭＰ合成が基礎レベルに戻るはずである。ザプリナストの代謝およびクリアランスは現在不明なため、ザプリナスト注入の終了後３日間腎臓におけるｃＧＭＰの合成を評価した。図４に示されるように、尿中ｃＧＭＰ排泄は、高用量ザプリナスト注入の終了の４８時間は有意に高値のままであり、薬剤注入後３日間までは薬剤投与前のレベルには戻らなかった。対照的に、ＡＮＦ注入の２４時間後には、尿中ｃＧＭＰ排泄が基礎レベルに戻った。従って、ＡＮＦに比較したザプリナストの効力の高さは、腎臓に及ぼすその長期の生物学的作用に続発的なものかもしれないという仮説がたてられた。表１は、確定ＡＲＦにおける糸球体濾過量（ＧＦＲ）に及ぼすザプリナストの効果を示す。薬剤注入の４８時間後、血清クレアチニン用に血液を集めて、イヌリンクリアランスによりＧＦＲを測定した。ｚａｐ０．０３＝ザプリナスト０．０３mg/Kg/分。値は、４回の測定の平均値±平均値の標準誤差として表した。Ｄ₅Ｗ群に対して^*ｐ＜０．０５。急性腎不全を示す宿主または患者へのザプリナストの投与は、従来法により、好適には薬剤学的に許容される希釈剤および担体と処方して、行うことができる。投与量は有効量でなければならず、すなわち、医学的に有益であるが、その使用に伴う利点に勝る毒性作用を表すことのない量でなければならない。成人用量は、約１００mg以上の活性薬剤の範囲であり、好適には約１．５〜約１５mg/Kg体重の１日用量で投与されることが期待される。投与の適切な経路は、カプセル剤、錠剤、シロップ剤、エリキシル剤などの形で経口的に行われるが、えば、生理食塩水および／または適切な緩衝液と混合した静脈内投与のような非経口投与も利用することができる。治療投薬形の薬剤学的に許容しうる希釈剤および担体中の活性薬剤の適切な処方は、例えば、レミントンの製剤科学（Remi ngton's Pharmaceutical Sciences）、アーサー・オソール（Arthur Osol）編、第１６版、１９８０年、マック出版社（Mack Publishing Co.）、イーストン、ペンシルバニア州のような、当業者によく知られているこの分野の一般的な教科書を参考にして調製することができる。本開示を読んだ後の当業者には、本発明の精神と範囲から逸脱することなく種々の他の例が明らかとなるであろう。このような他の例は添付した請求の範囲内に含まれると解釈される。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９６年７月２５日【補正内容】１． Burnier MおよびSchrier RW：急性腎不全からの保護。Adv Exp Med Biol 212：275-283，1987 ２． Finn WF：急性腎不全からの回復。Brenner BMおよびLazarus JM（編）：急性腎不全。Churchill Livingstone，New York，pp．875-918，1988中３． Leichtman AB，Goldszer RC，Strom TBおよびTilney NL：腎臓移植に関連した急性腎不全。Brenner BMおよびLazarus JM（編）：急性腎不全。Churchill Livingstone，New York，pp．659-673，1988中４． Tanner GA，Sloan KLおよびSophasan S：ラットの腎機能に及ぼす腎動脈閉塞の影響。Kidney Int 4：377-389，1973 ５． Pollock DMおよびArendshorst WJ：ラットの腎血行動態に及ぼす心房性ナトリウム利尿因子の影響。Am J Physiol 251（Renal Fluid Electrolyte Physio l．20）：F795-F801，1986 ６． Maack T，Atlas SA，Camargo MJFおよびCogan MG：心房性ナトリウム利尿因子の腎血行動態とナトリウム利尿作用。Federation Proc，45：2128-2132，19 86 ７． DunnBR，Ichikawa I，Pfeffer JM，Troy JLおよびBrenner BM：麻酔ラットにおける合成心房性ナトリウム利尿ペプチドの腎臓および全身性の血行動態作用。Circ Res 59：237-246，1986 ８． Needleman P，Adams SP，Cole BR，Currie MG，Geller DM，Michener ML ，Saper CB，Schwartz DおよびStandaert DG：心臓ホルモンとしてのアトリオペプチン（Atriopeptins）。Hypertension 7：469-482，1985 ９． Gianello P，Poelaert D，Ramboux A，Squifflet 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JE：哺乳動物の腎臓におけるＣ型ナトリウム利尿ペプチドの合成と局在。Am J Physiol 266（Renal Fluid El ectrolyte Physol 35）：F491-F496，1994 請求の範囲１．温血哺乳動物の急性腎不全の治療用薬剤を調製するための、少量ではあるが、急性腎不全からの回復を促進するのに十分な有効量のザプリナストの使用。２．投与されるザプリナストの量は、１日に約１．５〜約１５mg/Kgである、請求の範囲第１項記載の使用。３．処理した哺乳動物の血清クレアチニンレベルを標準的な対照レベルと比較することにより、回復の促進は測定される、請求の範囲第１項記載の使用。４．急性腎不全は、虚血性傷害により引き起こされる、請求の範囲第１項記載の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．急性腎不全を示す温血哺乳動物に、少量ではあるが、急性腎不全からの回復を促進するのに十分な有効量のザプリナストを投与することを特徴とする、急性腎不全の治療方法。２．投与されるザプリナストの量は、１日に約１．５〜約１５mg/Kgである、請求の範囲第１項記載の方法。３．処理した哺乳動物の血清クレアチニンレベルを標準的な対照レベルと比較することにより、回復の促進は測定される、請求の範囲第１項記載の方法。４．急性腎不全は、虚血性傷害により引き起こされる、請求の範囲第１項記載の方法。