JP2003527420A

JP2003527420A - 鬱血性心不全の治療方法

Info

Publication number: JP2003527420A
Application number: JP2001568416A
Authority: JP
Inventors: クレイン、アーウィン; オジャマ、カイエ
Original assignee: North Shore-Long Island Jewish Research Institute
Current assignee: North Shore-Long Island Jewish Research Institute
Priority date: 2000-03-23
Filing date: 2001-03-16
Publication date: 2003-09-16
Also published as: EP1292292A1; EP1292292B1; DE60143390D1; NO20024545D0; EP1292292A4; ATE486594T1; WO2001070218A1; AU4578501A; CA2403674C; CA2403674A1; IL151878A0; IL151878A; AU2001245785B2; NO20024545L; NZ522088A; US6288117B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、有効量のＴ₃を長期間にわたって毎日投与することにより鬱血心不全（ＣＨＦ）を治療する、ＣＨＦの患者におけるＣＨＦの長期にわたる治療方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

（発明の背景）鬱血性心不全（ＣＨＦ）は、減少した心臓の収縮性、異常な心拡張期の伸展性
、低減した心拍血液量、および肺性の鬱血、並びに減少した心臓の拍出量により
特徴付けられた普通の症候群である。ＣＨＦは、様々な病因によって引き起こさ
れ得、その臨床的な症状発現は、心臓の拍出量が低減されるような心筋の収縮性
状態の減少を反映する。ＣＨＦ疾病状態は、例えば心臓の収縮性の欠乏、右心室
性の不全、両心室性の不全、心収縮期性の機能不全、心拡張期性の機能不全、お
よび肺性効果から発生され得る。特に、ＣＨＦは、血漿量が増加して、流体が、
肺、腹部の器官、および末梢の組織に蓄積する場合に現われる（Beers and Berk
ow, eds., The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. (Whitehous
e Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999)1682-88）。

【０００２】ＣＨＦ用の薬物治療は、主に利尿薬、ＡＣＥ阻害薬、ジギタリスおよびβ−ブ
ロッカーを含む。軽症では、サイアザイド利尿薬、例えば２５−５０ｍｇ／日の
ヒドロクロロサイアザイドまたは２５０−５００ｍｇ／日のクロロサイアザイド
が有用である。しかしながら、長期にわたる利尿が低カリウム性アルカローシス
を引き起こすので、一般に補足的な塩化カリウムが必要である。さらに、サイア
ザイド利尿薬は、通常、ＣＨＦの進行した徴候を伴う患者に有効ではない。ＡＣ
Ｅ阻害薬の典型的な用量は、２５−５０ｍｇ／日のカプトプリルおよび１０ｍｇ
／日のキナプリルを含む。多数の副作用の可能性があるが、これには減少した血
圧、腎臓の機能不全、カリウム停滞および咳が挙げられる。ジギタリス製剤、特
にジゴキシンは、アメリカ合衆国で広く処方されているが、ジギタリスの役割は
討論され続け、心房性細動がおきていない場合にＣＨＦを治療することの有用性
は、依然として議論の的である。β−ブロッカーもまた、ＣＨＦを伴う患者を治
療する場合に注意して使用しなければならない。ＣＨＦ治療技術のより間接的な
構成要素には、心臓の負担増加を引き起こし、または逆に心筋の機能に悪影響を
与えるかもしれない要因（例えば、高血圧症、貧血、過剰塩摂取、過剰アルコー
ル、不整脈、甲状腺中毒症、発熱、上昇した周囲温度、または肺の塞栓）の認識
および制御が含まれる（Beers and Berkow, eds., The Merck Manual of Diagno
sis and Therapy, 17th ed. (Whitehouse Station, NJ: Merck Research Labora
tories, 1999)1688-91）。これらの観点から、ＣＨＦを治療するために利用可能
な現在の方法の多くは、否定的な副作用を引き起こすか、あるいは単に間接的で
ある。従って、現今、ＣＨＦを伴う患者の生存を改善する新規でより良好な方法
の要請が存在している。

【０００３】トリヨードサイロニン（Ｔ₃）は、甲状腺で合成されるホルモンである。テト
ラヨードサイロニン（Ｔ₄）と共に、Ｔ₃は、アミノ酸チロシンのヨウ素化および
カップリングによって生成される。Ｔ₃は、身体のほとんどの組織によって酸素
（Ｏ₂）消費を増強し、基礎代謝率を増加させ、炭水化物、脂質およびタンパク
質の代謝に影響を与えることが知られている。Ｔ₄は、甲状腺機能低下症のたい
ていの形態を伴う患者を治療するために置換または補足療法において一般的に投
与されているが、Ｔ₃は、（下記に議論するような）多数の合併症がＴ₃の使用に
関係しているので、めったに投与されていない。さらに、Ｔ₃は、種々のタイプ
の甲状腺機能正常性の甲状腺腫の治療または予防において、下垂体の甲状腺刺激
ホルモン（ＴＳＨ）抑制薬として使用される。最後に、Ｔ₃は、疑いのある軽い
甲状腺機能亢進症または甲状腺の自律性を区別するための抑制試験での診断薬と
して使用されている（Physicians' Desk Reference, 54th ed. (Montvale, NJ:
Medical Economics Company, Inc., 2000) 1081, 1513）。

【０００４】研究はまた、Ｔ₃の急性投与が、心臓の移植、心肺のバイパス（Klemperer et
al., N. Engl J. Med., 333: 1522-27, 1995）および心筋の虚血（冠状動脈の閉
塞または狭窄による、心臓筋肉に供給する血液の欠乏）（Klein et al., Hosp.
Formul., 28: 848-58, 1993）を含む多数の臨床的シナリオにおいて、心臓の能
力を増加させ、全身の抵抗性を低減させる結果となり得ることも実証している。
それにもかかわらず、心臓血管系、特に冠状動脈の完全性が疑われている多くの
状況下で甲状腺ホルモン療法は、重大な注意をもって使用されるべきであるとい
うことはよく認識されている（Physicians' Desk Reference, 54th ed. (Montva
le, NJ: Medical Economics Company, Inc., 2000) 1082, 1513）。

【０００５】実際に、Ｔ₃の長期間または慢性的な投与は、酸素浪費効果、不整脈および狭
心症の悪化に関する問題のため、歴史的に禁忌とされている。特に、優勢な規範
は、血液供給に伴って増加することのない心臓、すなわち狭心症の、細動および
他の心臓の状態の発生についての古典的なシナリオによってＯ₂消費を増やすの
で、Ｔ₃が長期間の治療に適当ではないと考えている（Levine, H. D., Am. J. M
ed., 69: 411-18, 1980; Klemperer et al., N. Engl. J. Med, 333: 1522-27,
1995; and Klein and Ojamaa, Am. J. Cardiol., 81: 490-91, 1988）。例えば
、H. D. Levine（Am. J. Med., 69: 411-18, 1980）は、甲状腺ホルモンの投与
、および甲状腺機能正常状態への復帰は、現実に甲状腺機能低下症および冠状動
脈疾患を伴う患者において心臓の問題を誘発させるか悪化させるだろうとさらに
示唆している。

【０００６】ＣＨＦを治療するために甲状腺ホルモンの可能な使用は、誌記事においてKlei
n および Ojamaaによって考察された（Am. J. Cardiol., 81: 490-91, 1988）。
その提案は、単一の高用量の甲状腺ホルモンを投与して、急性の状況での心臓能
力を改善していたという、初期の研究に主に基づいている。Ｔ₃の長期間の投与
が、ＣＨＦを治療するために首尾よく、かつ安全に使用できることを示すために
提供された証拠はなかった。著者はまた、さらなる研究がＣＨＦを治療するため
にＴ₃の使用の安全性および有効性を確認するのに必要であると明白に承認した
。Ｔ₃の長期間の投与に関連した既知の禁忌を考慮して、当業者は、ＣＨＦを安
全に治療するためにＴ₃が使用できるという相当な見込みを持っていなかっただ
ろう。

【０００７】（発明の要旨）本発明は、長期間のＴ₃投与から離れて教示する先行技術の予想に反して、有
害な結果を与えずに、ＣＨＦを治療するために首尾よくＴ₃を使用することがで
きるという発見に基づいている。この発見に基づいて、本発明は、日用量のＴ₃
を長期間にわたって患者に投与することによる鬱血心不全（ＣＨＦ）の長期にわ
たる治療方法を提供する。本発明の追加的な目的は、以下の説明を考慮して明らかになるであろう。

【０００８】（発明の詳細な説明）本発明は、ＣＨＦの患者における鬱血心不全（ＣＨＦ）の長期にわたる治療方
法に関するものである。本発明の方法は、ＣＨＦを治療するのに有効な日用量の
Ｔ₃の患者への長期間投与を含む。ここで使用されるような、用語「ＣＨＦの治
療」は、Ｔ₃の長期間投与に共通して関連した有害な結果、例えば、酸素浪費効
果、不整脈および狭心症の悪化を最小限にするかまたは弱めながら、ＣＨＦの根
本的な１つ以上の状態のいずれかを治療することを意味し、これには、減少した
心臓の収縮性、異常な心拡張期の伸展性、低減した心拍血液量、肺性の鬱血、お
よび減少した心臓の拍出量を含むが、これらに限定されない。さらに、ここで使
用されるような、「酸素浪費効果」は、心室充満圧の増加による鬱血の徴候およ
び症状、並びに心臓の拍出量の低下に関連した疲労を含むが、これに限定されな
い。

【０００９】ここで使用されるような、「長期間投与」は、少なくとも３週間の投与を意味
する。さらに、ここに使用されるような、「日用量」は、２４時間内に与えられ
た用量を意味する。さらに、ここで使用されるような、「Ｔ₃」は、トリヨード
サイロニンおよびそれらの類似体を言い、これには例えば、Ｔ₃の生物学的活性
を有するＴ₃の機能的な変形体、およびＴ₃の生物学的活性を有するＴ₃のフラグ
メントが含まれる。さらに、ここで使用されるような、用語「Ｔ₃の生物学的活
性」は、ＣＨＦの患者における心筋の収縮性を改善するＴ₃活性を言う。

【００１０】合成Ｔ₃は、商業的に利用可能であり、Jones Pharma 社（St. Louis, MO）か
ら入手することができる。リオサイロニンナトリウムはＴ₃の合成製剤であり、
経口用（サイトメル（Cytomel））および静脈内用（トリオスタット（Triostat
））配合物として購入することができる。サイトメル錠剤は、リオサイロニン（
Ｌ−トリヨードサイロニン）、天然の甲状腺ホルモンの合成形成物を含み、それ
はナトリウム塩として利用可能である（Physicians' Desk Reference, 54th ed.
(Montvale, NJ: Medical Economics Company, Inc., 2000) 1467）。Ｔ₃の天然
調製物は、動物の甲状腺から得ることができる。天然調製物には、乾燥した甲状
腺およびサイログロブリンが含まれる。乾燥した甲状腺は、ヒトによって食用に
使用される飼育された動物（例えば、牛肉または豚の甲状腺）から得られる。ま
た、サイログロブリンは、豚の甲状腺から得られる。

【００１１】本発明の方法によれば、患者に投与されるＴ₃の量は、患者のＣＨＦを治療す
るために有効な用量である。本発明の目的は、Ｔ₃の長期間投与に共通して関連
した有害な結果、例えば、酸素浪費効果、不整脈および狭心症の悪化を最小限に
し、弱めまたは低減させながら、ＣＨＦの根本的な状態を治療する用量のＴ₃を
投与することにあり、これには、減少した心臓の収縮性、異常な心拡張期の伸展
性、低減した心拍血液量、肺性の鬱血、および減少した心臓の拍出量を含むが、
これらに限定されない。好ましい用量のＴ₃は、Ｔ₃の長期間投与に共通して関連
した有害な結果が除去されるようなものである。

【００１２】本発明の方法は、Ｔ₃欠乏である患者、並びにＴ₃欠乏でない患者を治療するた
めに使用することができる。しかしながら、Ｔ₃が欠乏している患者にＴ₃が投与
されることが好ましい。低用量のＴ₃を長期間にわたって投与されたそのような
患者では、Ｔ₃の長期間投与に一般に関連した有害な結果を最小限または全く無
くすとともに、患者の血清Ｔ₃濃度を標準にし、または標準よりわずかに上昇さ
せることが期待されるであろう。

【００１３】本発明の方法では、Ｔ₃は、好ましくは約５μｇ／日〜約５０μｇ／日（すな
わち、約０．０７μｇ／ｋｇ／日〜約０．７１μｇ／ｋｇ／日）の用量で長期に
わたって投与される。しかしながら、実際の用量は、患者の体重および患者の状
態の重篤さを含む各々の場合の特定の要因に依存するであろう。最も好ましくは
、Ｔ₃は、約１５μｇ／日〜約３０μｇ／日（すなわち、約０．２１μｇ／ｋｇ
／日〜約０．４３μｇ／ｋｇ／日）の用量で投与される。Ｔ₃のこの量は、心不
全患者および手術後心臓病患者の急性治療のために要求された量と比較して極端
に低量であり、例えば、Ｔ₃を１２時間にわたって１００μｇ〜１５０μｇの用
量で静脈内に投与する。

【００１４】本発明の方法によれば、用量のＴ₃は、好ましくは少なくとも３週間毎日投与
される。患者がＣＨＦの徴候をもち、Ｔ₃の投与による利益を導く限り、Ｔ₃の投
与は継続し得る。Ｔ₃が患者の生涯を通じて投与されることも本発明の範囲内で
ある。用量のＴ₃は、既知の手段により、ヒトまたは動物の患者に投与され得、
これには、経口投与、注入、経皮的な投与および浸透圧ミニポンプを介した投与
を含むが、これらに限定されない。好ましくは、用量のＴ₃は、経口的に投与さ
れる。

【００１５】経口投与のために、用量のＴ₃の配合物は、カプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒
剤として、または懸濁剤として提供され得る。好ましくは、用量のＴ₃は、単一
日用量のＴ₃が投与され得るような、既知の持続放出配合物で提供される。特定
の持続放出配合物は、米国特許第５,８８５,６１６号、５,９２２,３５６号、５
,９６８,５５４号、６,０１１,０１１号および６,０３９,９８０号に記載されて
おり、これらは参考として本明細書に組み込まれる。Ｔ₃の配合物は、ラクトー
ス、マンニトール、コーンスターチまたはポテトスターチのような慣用の添加物
を有し得る。該配合物はまた、結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア
、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤と共に提供され得る。さらに、
該配合物は、コーンスターチ、ポテトスターチまたはカルボキシメチルセルロー
スナトリウムのような崩壊剤（disintegrator）と共に提供され得る。最後に、
該配合物は、タルクまたはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤と共に提供
され得る。

【００１６】注入のために、用量のＴ₃は、好ましくは患者の血液と等張性である滅菌の水
溶液と組合され得る。そのような配合物は、塩化ナトリウム、グリシンなどのよ
うな生理的適合性物質を含む水に固体の活性配合成分を溶解し、生理状態に適合
した緩衝ｐＨを有して水溶液をつくり、次いで、溶液を滅菌することにより調製
し得る。該配合物は、密封したアンプルまたはバイアルのような単位用量または
多用量容器類で提供され得る。該配合物は、いかなる注入の様式によって送給さ
れ得、これには、筋膜上、皮内、筋肉内、脈管内、静脈内、実質または皮下を含
むが、これらに限定されない。

【００１７】経皮的投与のために、用量のＴ₃は、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール、イソプロパノール、エタノール、オレイン酸、Ｎ−メチルピロリドン
などのような皮膚浸透増強剤と組み合わせられてもよく、これらは用量のＴ₃に
対して皮膚の浸透性を増加させて、皮膚を通って血流へ用量のＴ₃が浸透するこ
とを可能にする。Ｔ₃／増強剤組成物はまた、ゲル形態の組成物を提供するため
に、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチレン／酢酸ビニル
、ポリビニルピロリドンなどのような重合体物質とさらに組み合わせられ得、こ
れらは塩化メチレンのような溶媒に溶解し、所望の粘度に蒸発させて、次いで、
パッチを提供するために支持材料（backing material）に適用し得る。

【００１８】本発明の用量のＴ₃はまた、浸透圧ミニポンプから放出または送給され得る。
基本の浸透圧ミニポンプからの放出割合は、放出開口部に配置された微孔性の迅
速反応ゲルで調整し得る。浸透圧ミニポンプは、Ｔ₃の放出を制御するためにま
たは送給を目標とするために使用されるであろう。

【００１９】本発明は、以下の実験的な詳細欄に記載され、これは発明の理解を援助するた
めに記載され、クレームで定義されるような発明の範囲の任意方法を制限するよ
うに解釈されない。

【００２０】（実験的な詳細）心筋梗塞の動物モデルを本研究において使用し、血清Ｔ₃の増加が説明できる
ＣＨＦのモデルをつくった。このモデルは、長期間、低用量のＴ₃の治療が、心
臓機能を改善できることの仮説を試験するために使用された。心臓組織の分析は
、この結果が生ずることによる分子機構を決定するために行った。

【００２１】冠状動脈の結紮を行った動物は、収縮期の駆出率（％ＥＦ）（心拍血液量／心
拡張末期血液量−正常＞５０％）により測定されるように、心筋梗塞（ＭＩ）お
よび心臓の機能の減少を発生させた。表１に示されるように、ＭＩ動物の血清合
計Ｔ₃濃度は、コントロール（Ｃ）での５６．５８±８．３５ｎｇ／ｄｌと比較
して４０％下がった。この結果は、ヒトで観測された血清合計Ｔ₃濃度の減少と
類似していた。ＭＩ動物では、％ＥＦは外科手術後の１４日および２１日にわた
って４７％減少した（表２）。

【００２２】

【表１】

【００２３】Ｔ₃を、冠状動脈結紮外科手術の２週間後に、ＭＩ動物の一部への連続的な皮
下注入により投与した（図１）。低用量のＴ₃治療レジメンでは、血清合計Ｔ₃濃
度の測定値は、実験の終了時で正常な値に戻った（表１）。同時に、血清Ｔ₄濃
度は、脳下垂体甲状腺系におけるＴ₃の予期された結果を反映して下がった（表
１）。表２に示すように、Ｔ₃治療は、時間に依存してＭＩ動物（ＭＩ＋Ｔ₃）の
％ＥＦの増加をもたらし、治療されていないＭＩ動物のコントロールの５９％と
比較して、左心室の機能をコントロール（Ｃ）動物（６５±２対８２±２％ＥＦ
）の８０％に回復させた。

【００２４】

【表２】

【００２５】心臓の収縮性は、主に次のカルシウムサイクリングタンパク質によって調節さ
れる：筋小胞体（ＳＲ）カルシウムＡＴＰアーゼ（ＳＥＲＣＡ２）およびホスホ
ラムバン（phospholamban）（ＰＬＢ）。Ｔ₃は、正常な心臓においてこれらのタ
ンパク質を調節することが知られている。表３に示すように、Ｔ₃の長期にわた
る皮下投与は、ＭＩ心臓でのＳＥＲＣＡ２タンパク質含有量を増加させて、％Ｅ
Ｆの増加の原因になることができる方向にＳＥＲＣＡ２／ＰＬＢの比率を変えた
。さらに、ＭＩ動物のＴ₃治療は、ＰＬＢリン酸化状態（１．６対１．０ＰＬ
Ｂ−リン酸化／非リン酸化）を変え、それらはまた、心臓の収縮性を増強するた
めに確立した機構でもある。上記データに基づいて、長期にわたるＴ₃治療は、ＣＨＦを含む、種々の疾病
状態における心臓の機能の改善用治療として提案することができると断定し得る
。

【００２６】

【表３】

【００２７】本明細書で上に述べた全ての刊行物は、それらの全体を本明細書に援用する。
本発明は、明確性および理解の目的のため幾分詳細に記載してきたが、当業者に
は、この開示を読むことによって、付記した特許請求の範囲における本発明の真
正な範囲から逸脱することなく、形態および細部において種々の変更がなし得る
ことを理解し得よう。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明においての動物に利用された実験的プロトコル用
のタイムラインを描写する。図の説明のように、動物の冠状動脈を外科手術によ
って結紮し、心筋梗塞（ＭＩ）を引き起こさせた。２週間後に、Ｔ₃の投与が開
始された。Ｔ₃の投与開始の２週間後に、心臓の機能を評価するために動物の収
縮期の駆出率（％ＥＦ）が測定された。１週間後に、％ＥＦがＭＩ動物で再度測
定された。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者クレイン、アーウィンアメリカ合衆国、ニューヨーク州、マンハセット、ルカー・ロード８ (72)発明者オジャマ、カイエアメリカ合衆国、ニューヨーク州、グレン・コーヴ、アルビン・ストリート 23 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 FA53 MA01 MA72 NA12 ZA36

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】鬱血性心不全（ＣＨＦ）の患者におけるＣＨＦの治療方法で
あって、有効量のＴ₃を患者へ長期間投与し、患者におけるＣＨＦを治療するこ
とを含む方法。
【請求項２】Ｔ₃が、毎日投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】Ｔ₃が、約５μｇ／日〜約５０μｇ／日の用量で投与される
、請求項１に記載の方法。
【請求項４】Ｔ₃が、約１５μｇ／日〜約３０μｇ／日の用量で投与され
る、請求項１に記載の方法。
【請求項５】Ｔ₃が、少なくとも３週間投与される、請求項１に記載の方
法。
【請求項６】Ｔ₃が、経口的に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】Ｔ₃が、持続放出配合物で毎日一回投与される、請求項１に
記載の方法。
【請求項８】５μｇ〜１５μｇのＴ₃と持続放出配合物とを含む経口医薬
組成物。