KR100445946B1 - 폐고혈압 치료법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 바소프레신 길항제를 사용하는 폐 고혈압의 치료법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 폐고혈압 치료에 사용하기 위한 바소프레신 길항제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 폐고혈압 치료를 위한 코니밥탄(conivaptan)의 용도에 관한 것이다.
폐고혈압(PH)은 환기-관류(ventilation-perfusion) 관계를 저해하는 폐동맥의 혈압 및 폐혈관 저항이 증가된 상태이다. PH는 통상적으로 폐순환계 내의 증가된 혈압(30 mm Hg 이상의 수축기 혈압 및 12 mm Hg 이상의 이완기 혈압)에 의하여 특징지워 진다. 폐고혈압에는 두가지 소분류가 있다: 원발성(primary; 특발성의 또는 '해명되지 않은') 및 속발성(secondary). 속발성 형태가 지금까지 더 빈번하였다. 속발성 폐고혈압의 가장 통상적인 원인은 심장 질환 및 폐질환이다. 폐고혈압의 근본 원인에 관계없이, 폐의 저항성 혈관(전모세혈관)에 폐고혈압의 진행에 기여하는 해부학적 변화가 일어난다. 후천적인 심장질환에 속발하는 폐동맥 고혈압은 좌심실 이상을 발생시켜 폐정맥 고혈압에 이르게 되고, 이어서 폐동맥 고혈압이 발생한다.
항이뇨 호르몬(ADH)으로도 알려진 아르기닌 바소프레신은 시상하부의 뇌실곁핵 및 시각로위핵의 확대세포성 신경내분비계 세포에서 합성되어 뇌하수체 후엽에 저장된다. AVP 수용체에는 2 부류(V1및 V2)가 있다. V1수용체에는 2가지 아부류(V1A및 V1B)가 있다. V1A수용체는 맥관계에서 발견되고 혈관 수축을 증가시킴에 의하여 AVP의 혈압상승제 응답을 매개한다. 최근에 쥐에 대해 수행된 생체외 연구는 폐가 V1A수용체 아형을 함유한다는 사실을 암시한다. V1A수용체는 혈소판에서도 발견되는데, 여기서 혈소판 응집을 매개한다. V1B수용체는 뇌하수체 전엽에 위치하며 부신피질자극 호르몬(ACTH)의 분비를 매개한다. V2수용체는 신장의 집합관에 위치하고, 아쿠아포린 채널(aquaporine channel)과 연관되어 유리수분청소(free water clearance)를 조정한다. 아르기닌 바소프레신은 혈장 삼투압의 증가(삼투수용체에 의하여 매개) 또는 혈장 부피 또는 혈압의 감소(압력수용체에 의하여 매개)에 응답하여 순환계에 분비된다. 그러나, AVP 분비를 위한 다른 자극들이 있고, 이는 노르에피네프린, 안지오텐신 II, 감정, 메스꺼움 및 구토, 및 발열등을 포함한다. 심부전을 갖는 환자에서 AVP의 수준이 증가되었다고 보고되어 왔지만, 그의 병태생리학적 역할은 알려지지 않았다.
본 발명자들은 바소프레신 길항제를 사용하면 폐고혈압 환자의 폐 혈압을 감소시키는데 효과적이라는 사실을 발견하였다. 바소프레신 길항제는 전신 혈액동력학에 영향을 미치지 않으면서, 우동맥 혈압 및 폐동맥 수축압을 포함하는 우측 혈압을 선택적으로 감소시키는데 놀라운 효과가 있다. 폐순환에 대한 바소프레신 길항제의 예측밖의 선택성은 원발성 또는 속발성 요인의 폐고혈압을 갖는 환자에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적은 바소프레신 길항제를 투여하여 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
도1은 우동맥 혈압(RAP)를 감소시키는 코니밥탄의 능력을 나타낸다.
도2는 폐동맥 수축압(PAS)를 감소시키는 코니밥탄의 능력을 나타낸다.
도3은 코니밥탄이 평균 동맥 혈압(MAP)에 영향을 미치지 않음을 보여준다.
도4는 코니밥탄이 수축 혈압(SBP)에 영향을 미치지 않음을 보여준다.
도5는 폐울혈의 몇가지 척도에 대한 바소프레신 길항제의 효과를 조사하기 위하여 임의화한 위약 대조군과 비교한 연구 디자인이다.
도6은 코니밥탄이 환자 평가표로 평가할 때 호흡기 상태를 개선시켰음을 나타낸다.
도7은 코니밥탄이 환자 평가표로 평가할 때 호흡기 상태를 개선시켰음을 나타낸다.
도8은 코니밥탄이 위약과 비교하여 폐포-동맥 차이를 개선시켰다는 사실을 나타내는데, 이는 코니밥탄이 산소화를 개선시킨다는 사실을 암시한다.
도9는 위약과 비교할 경우 코니밥탄에서 더 적은 환자가 악화된 흡기 마찰음을 보였다는 사실을 증명한다.
<발명의 요약>
본 발명은 바소프레신 길항제를 사용하여 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공한다. 사용되는 바소프레신 길항제는 임의의 아르기닌 바소프레신 또는 항이뇨 호르몬의 생활성을 억제하는데 유효한 임의의 화합물이다. 수많은 화합물이 바소프레신 길항제로 알려져 있으며, 이들 화합물중 어느 것도 본 발명의 폐고혈압 치료에 사용할 수 있다.
바람직한 일 실시태양에서, 사용되는 바소프레신 길항제는 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허 제5,723,606호에 기재된 것들과 같은 축합된 벤즈아제핀 화합물이다. 바람직한 부가적 실시태양에서, 바소프레신 길항제는 하기 화학식 1의 이미다조 벤즈아제핀 및 제약상 허용되는 그의 염이다.
상기식에서, R 및 R5는 수소 또는 저급알킬이고;
R1, R2및 R3은 독립적으로 수소, 할로겐, 저급알킬, 저급알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이며,
R4는 수소, 페닐 또는 치환된 페닐이다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 특히 바람직한 바소프레신 길항제는 코니밥탄이고, 이는 N-[4-(2-메틸-4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일카르보닐)페닐]비페닐-2-카르복스아미드 염산염이다. 코니밥탄은 CI-1025 및 YM087로도 지칭되며, 하기 구조를 갖는다.
(코니밥탄)
본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 바소프레신 길항제는 본원에 참고문헌으로 포함된 미국특허 제5,258,510호에 기재된 벤조헤테로시클릭 화합물을 포함한다. 이러한 부류의 화합물로서 폐고혈압을 치료하기 위하여 사용하기에 바람직한 것은 하기를 포함한다:
5-디메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)-벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
5-디메틸아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
5-메틸아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
5-시클로프로필아미노-1-[2-클로로-4-(2-메틸벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
5-시클로프로필아미노-1-[2-클로로-4-(2-클로로벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀
5-디메틸아미노-1-[2-메틸-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀;
5-디메틸아미노-1-[2-메톡시-4-(2-메틸벤조일아미노)벤조일]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린;
7-클로로-5-메틸아미노-1-[4-(2-메틸벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀; 및
7-클로로-5-메틸아미노-1-[4-(2-클로로벤조일아미노)벤족실]-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈아제핀.
본 발명에 따라 사용할 수 있는 다른 바소프레신 길항제들이 본원에 참고문헌으로 포함되어 있는 미국특허 제5,225,402호, 동제5,258,510호, 동제5,338,755호, 동제5,719,155호 및 동제5,710,150호에 기재되어 있다. 구체적인 바소프레신 길항제로는 YM471, OPC-31260, OPC-21268, OPC-41061, SR-121463, SR-49059, VPA-985, CL-385004, FR-161282, JVT-605, VP-339, WAY-140288 등이 있다.
<발명의 상세한 설명>
본원에 사용된 용어, "알킬", "저급알킬", 또는 "(C1-C10)-알킬"은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실등을 포함한다. 알킬기는 하기에 페닐의 경우에 기재된 바와 같은 치환기 1 종 이상으로 치환될 수도 있다(이 경우 "치환된 알킬"로 지칭될 수 있음).
본 발명에서 "알콕시", "저급알콕시" 또는 "(C1-C10)-알콕시"는 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 헥속시, 2-헥속시, 3-헥속시 및 3-메틸펜톡시등이 있다.
본 발명에서 할로겐은 불소, 브롬, 염소 및 요오드 및 이들의 1가 라디칼을 의미한다.
"-"라는 표시는 결합을 의미한다.
화학식 1의 R4는 페닐 또는 치환된 페닐일 수 있는데, 페닐기는 알킬, 알콕시, 티오, 알킬티오, 히드록시, 할로, 니트로, 아미노, 알킬 및 디알킬아미노, CN, CF3, 알카노일(예를 들면, 포르밀 및 아세틸), 및 아릴기(예를 들면, 푸릴, 티에닐, 피리딜)로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환기를 갖는다. 통상적인 치환된 페닐 기는 2-클로로페닐, 3,4-디브로모페닐, 2-메틸-3-니트로페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-플루오로-3-시아노-6-히드록시페닐, 3-아세틸페닐 및 4-디메틸아미노페닐을 포함한다.
본원에서는 하기의 약어가 사용된다.
CHF 울혈성심부전
NYHA 뉴욕 심장 협회
CI 심박출계수
PCWP 폐모세혈관쐐기압
SBP 수축기 혈압
AVP 아르기닌 바소프레신
ADH 항이뇨호르몬(AVP 및 ADH가 동일함)
PVR 폐혈관 저항
SVR 전신혈관 저항
RAP 우동맥 혈압
PAs 폐동맥 수축기 혈압
PAd 폐동맥 이완기 혈압
DBP 이완기 혈압
MAP 평균 동맥 혈압
LV 좌심실
CAD 관상 동맥 질환
LV-EF 좌심실 박출계수
ACE 안지오텐신 전환 효소
V1아르기닌 바소프레신 수용체의 한 부류
V1AV1중의 특정 수용체
V1BV1중의 특정 수용체
V2아르기닌 바소프레신 수용체의 한 부류
RR 호흡률
A-a 차이 폐포-동맥 산소분압차
본원에 개시된 모든 문헌 및 논문은 참고문헌으로 포함되어 있다.
화학식 1의 화합물은 본 기술 분야에 공지된 공정에 따라 제조된다. 화학식 1의 출발물질 및 다양한 중간체는 상업적으로 구입하거나, 상업적으로 구입할 수 있는 유기 화합물로부터 제조하거나, 잘알려진 합성법을 사용하여 제조할 수 있다.
상기에서 주의한 바와 같이, 본 발명을 실시하기 위하여 필요한 모든 것은 폐고혈압을 앓고 있고 치료가 필요한 포유류에게 바소프레신 길항제를 투여하는 것이다. 임의의 바소프레신 길항제가 사용될 수 있고, 의학 보건 및 제약 과학 분야의 당업자는 바소프레신 길항제인 화합물에 대하여 잘 알고 있다. 또한, 이러한 화합물은 바소프레신 길항제 활성을 측정하는 통상적인 분석의 평가에 의하여 용이하게 확인될 수 있다. 따라서, 임의의 이러한 바소프레신 길항제가 폐고혈압 치료에 유효한 양으로 환자(예를 들면, 인간 또는 말, 소, 개 및 고양이와 같은 동물)에 투여될 것이다. 이러한 유효량은 약 0.1 내지 약 1000 mg/kg, 및 통상적으로 약 0.1 내지 약 250 mg로 하루에 1 내지 2회 투여될 것이다.
본 발명은 하기 연구에 의하여 부가적으로 예시되는바, 이의 특정 공정 또는 구체적으로 기재된 실시태양에에 의하여 본 발명의 범위 및 기술 사상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
임상전 약리학적 연구는 아르기닌 바소프레신(AVP) 수용체에 대한 YM087(코니밥탄)의 강한 결합이 AVP의 맥관 및 신장 효과에 대한 길항작용을 초래한다는 사실을 증명하였다. YM087은 V1A수용체 및 V1B수용체에 대하여 높은 친화도를 갖는다{인간 V1A수용체 및 V1B수용체(COS-1 세포에서 발현됨)에 대한 pKi(결합 억제 상수의 로그치의 - 수치)의 수치가 각각 8.20 및 8.95임}.
<실시예 1>
임상 약리학
코니밥탄(YM087)은 총 15회의 I상 연구(일본에서 8회 및 유럽에서 7회)에 참여한 약 250명의 건강한 대상에 투여되었다. 경구 투여 대상들에게는 YM087의 1회 투약량(0.2 내지 120 mg의 투약량)을 매일 1회 투여하거나(QD) 또는 YM087 30 또는 120 mg을 분할된 분량으로 매일 2회 투여(BID)하였다. 일부 대상들에게는 YM087을 0.2 내지 250 μg/kg 범위의 투약량 또는 최대 50 mg 이하의 양으로 매일 1회 한번의 정맥(IV) 주사로서 투여하였다.
YM087이 20 mg/1일의 양으로 경구 투여되거나 2.5 mg이 정맥 투여된 대상들에서 AVP-유도된 혈소판 응집 억제(V1A의 길항 활성의 증거)가 관측되었다. YM087 50 mg이 정맥 투여된 대상들 사이에서는 AVP-유도된 피부 혈관수축의 전체적인 억제가 관측되었다.
정상적인 대상들은 15 mg의 경구 투여 또는 50 μg/kg의 정맥 투여시 부터 개시되는 소변 삼투압 감소에 의해 수반되는 아쿠아레틱(aquaretic) 작용(V2-수용체 길항작용의 증거)이 나타났다. 보다 높은 투약량에서, 아쿠아레틱 효과는 더욱 두드러졌고, 120 mg QD 또는 60 mg BID의 경구 투여 또는 50 mg의 정맥 투여시의 아쿠아레틱 효과는 견디기 어려울 정도로 불편한 것으로 인식되었다. 250 μg/kg 및 50 mg/1일 이하의 YM087의 정맥 투여 투약량은 소변율을 각각 투여 후 3 및 6 시간 이하 동안 증가시켰다.
안전성
치료된 약 250의 대상 중에서 주된 안전성이 문제된 경우는 없었고, 약물과 관련된 심각한 부작용도 보고되지 않았다. 치료에 연관된 것인지 여부에 관계없이 가장 빈번한 부작용은 약한 정도의 갈증 및 약간의 두통이었다. 기타 부작용으로는 홍조, 사지의 한기, 복부의 불편함, 비정상적인 변, 실신, 졸림, 두근거림 및 체위성 저혈압 등이 있다. YM087이 투여된 3명의 대상 및 위약이 투여된 1 명의 대상에서 경미한 가역적 백혈구 감소증이 진행되었다. 생화학적 또는 혈액학적 변수들에서 약물-관련된 경향은 관측되지 않았다. 보다 높은 투약량에서, 혈장 나트륨의 증가와 함께 또는 이의 증가 없이 소변 삼투압이 감소되고 혈장 삼투압이 증가하였다. 이러한 관측은 V2-수용체의 길항작용과 관련된 것이고 안전성 문제와는 관련이 없는 것으로 인식되었다. 활력 징후(vital sign; 혈압 및 심박수)는 YM087에 의한 영향이 없었다.
본 연구의 목적은 심한 울혈성 심부전증을 갖는 환자(NYHA 부류 III/IV)의 혈액동력학 변수에 대한 YM087의 세가지 상이한 정맥(IV) 투약량에 의한 투약량-의존 효과를 측정하기 위한 것이다.
본 연구의 또 다른 목적은 심한 울혈성 심부전증을 갖는 환자(NYHA 부류 III/IV)의 혈액동력학 변수에 대한 YM087의 세가지 상이한 정맥(IV) 투약량의 안전성을 측정하기 위한 것이다.
본 연구의 또 다른 목적은 혈액동력학적 변화에 대한 YM087 정맥 투약량 및 혈장 농도의 상관관계를 평가하기 위한 것이다.
연구 디자인
본 연구는 부류 III/IV 심부전을 갖는 환자에서 심장폐 혈액동력학에 대한 YM087의 정맥 투약량 응답의 이중맹(double-blind)의 위약-대조 연구이다. 본 연구의 도식적인 스케쥴이 하기 도표1에 나타나 있다. 환자는 반드시 이뇨제, ACE 억제제, 및 임의로 디곡신 및/또는 β-차단제의 기초 치료(background therapy)를 받아야 한다(환자들은 동시 β-차단제 치료를 받는지 여부에 따라 분류된다). 환자들은 도관 삽입 2 시간 내에 동시 심부전 약물의 1일 투약량을 투약하여야 한다. 부가적인 투약량의 기초 심부전 약물은 연구 치료 상 도중에는 투약하지 않아야 한다. 풍선-부유 폐동맥 도관의 삽입 후, 8 내지 18 시간 기준선 및 안정화 기간에 걸쳐 일련의 측정이 수행된다. 도관 안전성이 보장된 후 기준선 적격 기준(CI≤2.6 L/min/m2; PCWP ≥16 mmHg)을 만족시키는 환자에 YM087의 IV 투약량(30-분 주입) 또는 위약을 투여하고 이후 12 시간 동안 관찰한다.
혈액 동력학적 변수 및 활력 징후는 약물 투여전 2 시간 동안 기준선에서 측정하고, IV 주입 개시후 30 분, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12시간에 측정한다. 요도 도관을 삽입하고, 약물 투여 2시간 전부터 투여 후 12 시간 까지 소변 배출량을 매시간 측정한다. 유체 흡수는 스완-간쯔(Swan-Ganz) 도관의 삽입시부터 치료 기간 내내 매 2시간 마다(IV 주입시는 제외) 250 mL로 제한 한다. YM087 혈장 수준은 치료후 1, 3 및 8 시간에 측정한다. 혈청 전해질, BUN, 크레아티닌 및 혈청 삼투압을 기준선 및 치료 후 4 및 12 시간에 측정한다. 임상 실험실(clinical laboratory) 및 바소프레신 혈장 수준을 기준선 및 약물 투여 후 12시간에 측정한다. 호흡곤란을 평가하기 위한 숫자 등급 스케일이 기준선 및 연구 약물 투여 후 12 시간에 수행되었다.
연구 스케쥴
<도표 1-1>
스크리닝 및 기준선 상 (10 - 20 시간)(도표 1-1 참조)
본 상(phase)는 연구자로 하여금 환자를 치료에 투입할 것인지를 결정하고 다수의 연구 변수에 대한 기준선 수치를 평가할 수 있게 한다. 환자에 고지한 후 승락 사인을 받는다. 병력, 신체 검사 및 NYHA 기능 부류의 평가를 수행한다. 임상 실험실 변수를 측정한다. 이전 3개월 내에 측정한 좌심실 박출 계수(LV-EF)가 없는 경우, 환자는 방사성 핵종 대비 심실조영술 또는 2차원 심초음파검사를 통하여 LV-EF를 측정한다.
기준선 및 치료 상 내내 기초 심부전 약물 치료의 투약량은 환자에게 안정하게 유지된다. 환자는 스완-간쯔 도관 삽입 2 시간 내에 동시 심부전 약물치료의투약양을 투약한다. 연구 치료 상 도중에는 기초 약물의 추가 투약량이 투여되지 않는다. 풍선-부유 폐동맥 도관의 삽입 후, 8 내지 18 시간의 기준선 및 안정화 기간에 걸쳐 혈액동력학 변수에 대한 몇가지 측정을 수행한다. 연구 약물 투약 전 2 시간 동안 적어도 30분 간격으로 연속 측정한 측정치가 기준선 적격 기준(CI ≤2.6 L/min/m2; PCWP ≥16 mmHg)을 만족시키는 환자에 대하여 치료 상을 시작한다. 재현성 기준을 만족시기기 위해서는 보다 큰 기준선 기간(≥2 시간)에 걸친 혈액 동력학 변수에 대한 추가적인 측정이 필요하다. PCWP 및 CO의 2회의 연속적인 측정치의 평균은 각각 ±10％ 및 ±15％이다. 환자는 기준선 측정 6시간 전부터 금식하고 12-시간 치료 상의 최초 6시간 동안 금식을 계속한다.
시험할 자격을 얻은 환자는 임상 실험실 및 바소프레신 혈장 수준의 기준선 평가를 위하여 채혈한다. 요도 도관을 삽입하고 연구 약물 투약 전 ≥2 시간부터 치료 상 동안 매 2 시간 마다 소변 생성량을 측정한다. 요도 도관의 삽입후 30분 이내에 혈액동력학 측정을 수행한다. 유체 흡수는 스완-간쯔 도관 삽입시 부터 치료 기간 내내 매 2시간 마다(IV 주입시에는 제외) 250 mL로 제한한다. 활력 징후는 적어도 매 4 시간 마다 평가한다. 호흡 곤란을 평가하기 위한 숫자 등급 스케일은 연구 약물 투약 1 시간 이내에 수행한다.
치료 상
1시간 내에 기준선 적격 기준을 만족하는 환자를 의약 또는 YM087의 3가지 투약량(10, 20 또는 40 mg) 중 하나에 대하여 1 : 1 : 1 : 1의 비율이 되도록 무작위로 선책하여, 이를 30분에 걸쳐 이중맹 정맥 일시 투여한다. 12 시간 치료 기간 동안 환자는 동시 심부전 약물치료를 받지 않도록 한다. 환자들을 β-차단제에 의한 동시 치료를 받는지 여부에 따라 분류한다. 혈액동력학 변수(심박출량, 폐혈압 및 전신 혈압) 및 활력 징후를 IV 주입 개시후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12 시간에 측정한다. 임상 실험실 및 바소프레신 혈장 수준을 투약후 12 시간에 측정한다. YM087 혈장 수준을 치료후 1, 3 및 8 시간에 측정한다. 혈청 전해질, BUN, 크레아티닌 및 혈청 삼투압을 치료후 4 및 12 시간에 측정한다. 12-시간 치료 상 전기간 동안 매 시간 소변 생성양을 측정한다. 연구 약물의 투약후 12 시간에 호흡 곤란을 평가하기 위한 숫자 등급 스케일을 수행한다.
연구 약물의 투약 후 치료 후 상(24 - 48 시간)
연구 약물의 투약 후 적어도 24 시간 내지 48 시간에 환자가 다시 방문하게 하여 경과를 살핀다. 환자들의 부작용에 대한 임상 평가를 수행한다. 임상 연구실 변수를 측정한다. 환자의 안전성/내성을 위하여 필요한 경우 기초 심부전 약물을 다시 조정한다.
연구 대상
본 연구에 등록된 모든 환자는 수축기 LV 기능부전에 기인한 NYHA 부류 III/IV 심부전을 가진다.
환자의 출처 및 수
총 140명의 환자(각 치료 그룹 당 35명)가 20개의 연구 센터에 등록된다. 각 장소에는 6 내지 8명의 환자가 등록될 것으로 예측된다. 등록은 경쟁에 의하며연구가 완료되면 종료될 것이다.
환자-선택 기준
포함 기준
본 연구에 포함될 수 있는 환자는 다음 기준을 만족한다:
1. 18 내지 80세의 남성 또는 여성; 여성은 폐경기 이후거나, 불임 시술을 받았거나, 적절한 피임 방법을 사용하여 조사자의 의견에 의할 때 연구 도중에 임신하지 않을 여성;
2. 뉴욕 심장 협회 기준에 의한 부류 III/IV 기능 손상을 갖는 증후성 심부전;
3. ACE 억제제, 고리형 이뇨제 및 임의로 디곡신 및/또는 β-차단제가 적어도 1 개월 간 지속되는 것으로 이루어진 심부전에 대한 현재의 치료;
4. 연구 약물 투약 전에 적어도 30분 간격으로 연속적으로 16 ≥mmH의 폐모세관쐐기압 및 ≤2.6 L/min/m2의 심박출계수를 나타냄;
5. 고지후 환자의 서명에 의한 동의.
제외 기준
하기 조건 중 임의의 것이 존재하면 환자는 연구 적격에서 제외된다:
1. 수유 또는 임신;
2. 앙와위 수축기 혈압이 95 mmHg 미만이거나 제어할 수 없는 고혈압인 환자;
3. 2+ 이상의 부종을 갖는 환자(무릎 위에서);
4. 제어할 수 없는 증후성 서맥성부정맥 또는 부정빈맥(예를 들면, 동정지; 2차 모비쯔(Mobitz) 타입 II 또는 3차 AV 차단, 동맥 세동 또는 조동, 심실 빈맥의 잦은 발생); 2방 심박조율기 및/또는 삽입형 세동제거기를 갖는 환자의 경우 이들 장치가 스크리닝 >60일전에 삽입된 것일 경우에는 가능함.
5. 기준선 1 개월 이내의 불안정한 협심증 및/또는 급성 심근 경색;
6. 심한 COPD(FVC ≤1.5 L; FEV1 ≤1.0L) 또는 원발성 폐고혈압을 갖는 환자;
7. 현저히 교정되지 않은 원발성 판막 질환 또는 교정되지 않은 선천성 심장 질환{예를 들면, 대동맥 협착증(AVA < 0.8 cm2), 승모 협착증(MVA < 1.2 cm2/m2), 판막 치환술이 필요한 심한 판막 부전}을 갖는 환자;
8. 폐쇄성 심근병증을 갖는 환자;
9. 활성 심근염, 교착성 심낭염, 치료되지 않은 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 부신기능부전, 콜라겐 혈관 질환에 기인한 활성 혈관염; 또는 기타 교정할 수 있는 영양성 또는 대사성 요인의 심부전을 갖는 환자;
10. 정상 기준 범위의 상한(ULN)의 >3 배인 알라닌 아미노전달효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST) 증가 및/또는 ≥2mg/dL의 빌리루빈;
11. 현저한 신장 손상, > 2.5 mg/dL의 혈청 크레아티닌 또는 < 30 mL/min의 크레아티닌 제거 속도를 갖는 환자;
12. 심각한 혈액학적 질환(예를 들면, 심한 빈혈, Hgb < 10 g/dL; 백혈구 감소증, < 4000/gL의 백혈구[WBC]);
13. 본 연구를 위한 스크리닝 5년 이내의 활성 암(국부적인 피부암 또는 국부적인 전립선암 제외);
14. 스크리닝 7일 이내에 IV 투여용 수축촉진 약물(예를 들면, 도부타민, 도파민, 밀리논, 암리논 등)) 또는 비경구용 혈관확장제(예를 들면, 니트로프루시드, 니트로글리세린)를 매일 및/또는 연속적으로 투약한 환자;
15. 디지탈리스 독성의 임상적 증거;
16. 현재의 불법 약물 사용 또는 알코올중독;
17. 검사자의 의견에 의할 때 치료, 안전성 평가 및/또는 효능을 저해할 수 있는 임의의 동시 질환;
18. 본 연구에 참여하기 위한 스크리닝 30일 내에 시험중인 어떤 약물(위약 포함)의 또 다른 임상 시험에 참여;
19. 본 연구에 참여하기 위한 고지 후 승락을 이해하고 이에 서명할 수 있는 능력이 없음.
금지/가능한 투약 또는 주의점
CHF의 자연적인 진행에 연관되지 않은 잠재적인 심장 변화와 관계된 결과를 해석함에 있어서 혼동스러운 인자 및 편견을 최소화하기 위하여, 동시 심부전 약물은 본 연구의 치료 상 내내 안정하게 유지한다. 동시 약물의 변화는 환자의 안전성이 명백히 문제된 경우 행해진다.
비스테로이드계 소염제(NSAIDS)는 신장기능에 억제 효과를 갖기 때문에 꺼려진다.
허용되는 약물로는 관상 동맥 질환(CAD), 고혈압, 당뇨병, 과지혈증 및 CHF 치료용으로 사용되는 것들을 포함한다. 심부전 약물은 ACE 억제제, 이뇨제, 디곡신, β-차단제 및 간헐적 산소공급을 포함할 수 있다. 다른 비경구용 혈관확장제(예를 들면, 니트로프루시드, 니트로글리세린) 또는 수축촉진제의 개시는 허용되지 않는다. 아미오다론의 만성적인 저 투약량(< 300 mg QD)는 허용되지만, 소탈롤, 디페틸리드 또는 다른 부류 III 항부정맥 제제는 허용되지 않는다. 음성 수축촉진 효과를 갖는 칼슘 채널 차단제(예를 들면, 베라파밀, 딜티아젬)은 금지된다.
본 연구에 등록된 환자는 시험 중인 약물의 효과를 연구하는 임의의 다른 임상시험에 관여할 수 없다.
음식 및 유체 흡수
환자는 기준선 혈액 동력학 측정 전 적어도 6시간은 금식을 하며 12-시간 치료 상 중의 최초 6 시간 동안은 금식을 유지해야 한다. 유체 흡수는 스완-간쯔 도관의 삽입시부터 치료 기간 내내 매 2 시간마다(연구 약물의 IV 주입 시는 제외) 250 mL로 제한한다.
연구 방법
효능 변수
원발성 효능 변수
위약과 비교된, 연구 약물 투약의 개시 후 3 내지 6 시간에서 PCWP에서의 최종 기준선 측정으로부터의 피이크 변화. 응답 프로파일(PCWP/시간 곡선의 하부 면적)의 다른 특징은 프로토콜의 통계 분석 부분에서 정의된다.
속발성 효능 변수
●위약과 비교된, 연구 약물 투약의 개시 후 3 내지 6 시간에서 하기에서의 최종 기준선 측정으로부터의 피이크 변화:
1. 심박출계수(CI)
2. 폐혈관 저항(PVR)
3. 전신 혈관 저항(SVR)
●응답 프로파일의 다른 특성들(CI, PVR, SVR)은 프로토콜의 통계 분석 부분에서 정의한다(곡선 하부의 면적).
●기준선과 비교된, 시간에 따른 소변 생성량의 변화.
●RA, RAs, PAd, BP 및 HR에 대한 통계 분석을 수행한다.
●연구 약물의 투약 12 시간 후 호흡 곤란을 평가하기 위한 숫자 등급 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
다른 평가들
약동학/약역학적 분석
인증된 LC/MS/MS 법을 사용하여 연구 약물의 IV 주입 개시 1, 3 및 8 후 YM087의 혈장 농도를 측정한다. 분석 감도, 특이성, 선형성 및 재현성을 표본 분석 전에 결정한다. 개인간 변이를 포함하는 원발성 효능 변수와 YM087의 혈장 농도 사이의 상관관계는 적절한 제약통계법을 사용하여 평가한다.
신경호르몬 평가
연구 약물의 IV 주입 12 시간 후 및 기준선에서 바스프레신 혈장 수준을 측정한다.
연구 약물
설명
환자 또는 방문자에게 특정적으로 할당되지 않은 개방-라벨형 5-mL 앰플로서 연구 약물을 연구 장소에 제공한다. 각 앰플은 YM087을 5 mg/mL 함유할 것이다. 약물은 눈가림되지 않은 사람(unblinded person)이 제조한다. 검사자 및 연구 코디네이터는 눈가림된다. YM087(25mg/5mL) 앰플을 주위 온도(15 내지 30℃)에서 차광된 상자에 보관한다. 연구를 완수하기에 적절한 수의 앰플을 각 장소에 제공한다. 연구 약물 제조, 분배 및 투약 지침에 대한 상세한 정보는 연구 약물의 초기 선적시 제공한다.
투약 과정
YM087 무균 주사액을 D5W를 함유하는 50-mL 백에 가한다. 표 2a는 의도하는 투약량을 달성하기 위하여 D5W에 희석부가되는 주사액 용 YM087의 양을 특정한다. 백의 내용물이 펌프 주입 시스템(예를 들면, IMEDTM, IVACTM)을 통하여 30분에 걸쳐 환자에 투여된다.
| 투약량(mg) | YM087의 부피(mL) | 부가된 D5W의 부피(mL) | 백의 전체 부피(mL) | 농도(mg/mL) | 30분에 걸친 주입 속도(mL/분) |
| 10 | 2 | 8 | 60 | 0.167 | 2 |
| 20 | 4 | 6 | 60 | 0.333 | 2 |
| 40 | 8 | 60 | 60 | 0.667 | 2 |
통계적 분석 및 이론적 설명
검증력 및 표본 크기
본 연구를 위하여 총 140명의 환자를 35명씩 각각 4 치료 그룹(위약, 10, 20 및 40 mg)으로 나누어 고려한다. 치료 투약 후 3 내지 6 시간 이내에 기준선으로부터의 PCWP 피이크 변화에서 위약과 3 가지 활성 치료 어느 하나 사이에서 3 mmHg의 차이를 감지하기 위한 검증력을 t-테스트의 검증력에 대한 식을 사용하여 결정한다(라친 제이. 엠.(Lachin J.M.)의 문헌[Controlled Clinical Trial 1981; 2; 93-113] 참조). 두넷(Dunnett)의 방법을 사용하여 위약과의 다중 비교를 위한 조정을 수행하였다(두넷(Dunnett C.W.)의 문헌[Biometrics 1964; 20:482-91]). PCWP 피이크 변화의 경우 15%의 탈락율, 0.05의 양측 전체 오차비율 및 3 mmHg의 표준 편차를 가정하면, 위약과 YM087 그룹 중 어느 하나와의 사이에서 3 mmHg의 차이를 감지하기 위한 검증력은 93.6％이다. 그러나, 표준 편차가 4 mmHg라면 검증력은 71.1％가 된다.
효능 변수
울혈성 심부전의 임상 시험에서 혈액동력학적 데이터는 치료 그룹 사이의 기준선으로부터 피이크 응답까지의 변화의 차이를 평가함에 의하여 통상적으로 평가된다. 일반적으로, 피이크 응답은 미리-특정된 시간(예를 들면, 2, 3 및 4 시간)에 취해진 측정치의 평균으로서 정의된다(카츠(Katz S.D) 등의 문헌[American Heart Journal 1992;123(1):95-103]).
본 연구의 경우, PCWP, CI, SVR 및 PVR의 혈액동력학 효능 변수를 그들의 응답 프로파일로서 평가한다. 응답 프로파일은 측정 시간 및 기준선으로부터의 변수 변화에 의하여 한정된 곡선 하부의 면적(AUC) 및 피이크 변화로 평가된다. 피이크 변화는 관심있는 혈액동력학적 변수에서 치료 투약 후 3 내지 6 시간내의, 기준선으로부터의 최대 변화로 정의된다. 기준치(baseline value)는 치료 투약전에 취해진 허용될 수 있는 최종 측정치로 간주된다. AUC는 "선형사다리꼴 공식"을 사용하여 결정한다(상기 공식에서 시간에 대한 기준선으로부터의 변화 그래프 상의 두점 및 두점으로부터 X-축으로의 수선 및 X-축에 의하여 한정되는 각 사다리꼴의 한정된 면적을 합하여 AUC를 얻음). 측정치를 특정 시간에서 얻지 못한 경우, AUC는 기타 얻을 수 있는 모든 관측치를 사용하여 계산한다. 치료 그룹에 대한 투약 응답을 선택된 측청치에 대하여 평가한다.
본 연구에 대한 원발성 효능 변수는 PCWP에서의 기준선으로부터의 피이크 변화이다. 속발성 변수는 CI, SVR 및 PVR에서의 기준선으로부터의 피이크 변화이다. RA 및 PA 압력에서의 변화도 특성화한다. 더불어, 소변 생성량에서의 변화를 특성화한다.
원발성 효능 변수의 분석
공분산 분석(ANCOVA) 모델을 1차 분석법으로 사용하여 PCWP에서의 피이크 변화(상기에서 정의)로서 위약과 각 YM087 투약을 비교하였다. 본 모델은 치료, 장소, β-차단체 요법의 부재 또는 존재에 대한 지시 변수 및 가능하게는 공변량로서의 기준치에 기인한 효과들을 포함한다. 장소에 의한 치료(Treatment-by-center) 및 기준선에 의한 치료(Treatment-by-baseline)의 상호작용을 검사하였다. 기준선 측정 및 적어도 1회의 이어지는 측정이 행해진 모든 무작위로 선택된 환자를 본 연구를 위하여 고려한다. 3 내지 6 시간 내에 단 한번의 관측만이 있는 경우, 피이크 변화는 관측치 및 기준치를 사용하여 계산한다. 3 내지 6 시간 범위에서 측정치가 없는 경우, 3 시간에 이르기 전의 최종 측정치를 사용하여 피이크를 계산한다.
AUC의 2 차 분석은 1차 분석을 뒷받침하기 위하여 수행한다. 기준선 및 시간 곡선으로부터의 PCWP 변화의 하부면적의 경우, 본 분석은 1 차 분석에서 기재한 것과 유사한 방식으로 ANCOVA를 사용하여 수행한다. 본 모델은 치료, 장소, β-차단제 치료의 존재 또는 부제에 대한 지시 변수 및 가능하다면 공변량으로서의 기준선 수치에 기인한 효과를 포함할 것이다. 장소에 의한 치료 및 기준선에 의한 치료 상호작용이 검사된다. 기준선 측정 및 적어도 1회의 이어지는 측정이 행해진 모든 무작위로 선택된 환자를 본 연구를 위하여 고려한다.
실효성을 주장하기 위해서는, PCWP에서의 피이크 변화에 대한 1차 분석 결과가 두넷 방법 사용시 0.049에 상응하는 α수준에서 유의성이 있거나, 또는 AUC의 2차 분석 결과가 0.001 수준에서 유의성이 있어야 한다. 투약량 응답에 대한 2차 경향 분석도 수행한다. 또한, ANCOVA의 반복된 측정이 응답 프로파일의 선택된 측정을 위하여 수행된다.
속발성 효능 변수의 분석
CI, SVR 및 PVR의 속발성 효능 변수에 대한 1차 분석은 원발성 효능 변수에서 기재한 바와 같은 ANCOVA를 사용하여 수행하여, 기준선으로부터의 그 피이크의 변화(상기에서 정의된 바와 같음)로서 치료그룹과 위약을 비교한다. 원발성 변수의 경우에 기재된 기준에 따라 본 분석에 대하여 환자들을 고려한다. 유의수준은 위약과의 다중 비교를 위하여 두넷 방법을 사용하여 조정하였다.
AUC 분석 및 경향 분석은 지지적인 것으로 인정하며 원발성 변수의 경우에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행한다. 응답 프로파일의 선택된 측정을 위하여 반복된 측정치 ANCOVA를 수행한다. 기준선 측정 및 적어도 1회의 이어지는 측정이 행해진 모든 무작위로 선택된 환자를 본 연구를 위하여 고려한다.
소변 생성량의 속발성 변수는 기준선 및 각각의 수집 시간에서 요약된다. 더불어, 숫자 등급 스케일을 사용하여 호흡 곤란을 평가한다. 이들 변수에 대한 기준선으로부터의 상응하는 변화를 요약한다. 기술된 요약 사항에는 평균, 표준 오차, 중간값, 최소값 및 최대값이 포함된다. 다른 동시 측정된 혈액동력학적 변수(예를 들면, RA, PAs, PAd, 커프 SBP, 커프 DBP, MAP 측정치 및 HR)도 요약한다.
결과 및 논의
본 연구의 결과는 바소프레신 길항제를 사용하면 폐고혈압을 갖는 환자에서 폐혈압이 감소되는 효과가 있다는 사실을 보여준다.
연구 약물의 투약 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 12 시간 및 기준선에서 혈액동력학 평가가 수행되었다. 도 1 내지 4 및 9에 도시된 데이터는 바소프레신 길항제가 우동맥혈압(도1) 및 폐동맥 수축기 혈압(도2)을 감소시킨다는 사실을 나타낸다. 40 mg 투약량에서, 코니밥탄은 RAP를 3-mmHg 감소시켰고(도1), PAs를 4-mmHg 감소시켰다(도2). 10, 20, 40 mg의 코니밥탄을 IV 투여한 후 흡기 마찰음의 변화를 위약을 투여한 경우와 비교하였다. 도9에 나타난 데이터들은 코니밥탄의 경우 위약을 사용한 경우보다 적은 수의 환자가 악화된 흡기 마찰음을 가졌음을 증명한다. 전신 혈액동력학에는 영향이 없다. 평균 동맥 혈압(도3) 및 수축기 혈압(도3)에는 영향이 없다. 이러한 결과는 바소프레신 길항제가 전신 혈액동력학에는 영향을 끼치지 않으면서 우측 혈압을 선택적으로 감소시킨다는 점에서 놀랍다. 폐순환에 대한 바소프레신 길항제의 예측밖의 선택성은 폐고혈압의 원발성 또는 속발성 원인를 갖는 환자에 유효하다.
<실시예 2>
임상 약리학
코니밥탄(YM087)은 총 15회의 I상 연구(일본에서 8회 및 유럽에서 7회)에 참여한 약 250명의 건강한 대상에 투여되었다. 경구 투여 대상들에게는 YM087의 1회 투약량(0.2 내지 120 mg의 투약량)을 매일 1회 투여하거나(QD) 또는 YM087 30 또는 120 mg을 분할된 분량으로 매일 2회 투여(BID)하였다. 일부 대상들에게는 YM087을 0.2 내지 250 μg/kg 범위의 분량 또는 최대 50 mg 이하의 양으로 매일 1회 한번의 정맥(IV) 주사로서 투여하였다.
YM087이 20 mg/1일의 양으로 경구 투여되거나 2.5 mg이 정맥 투여된 대상들에서 AVP-유도된 혈소판 응집 억제(V1A의 길항 활성의 증거)가 관측되었다. YM087 50 mg이 정맥 투여된 대상들 사이에서는 AVP-유도된 피부 혈관수축의 전체적인 억제가 관측되었다. 정상적인 대상들은 15 mg의 경구 투여 또는 50 μg/kg의 정맥 투여시 부터 개시되는 소변 삼투압 감소에 의해 수반되는 아쿠아레틱 작용(V2-수용체 길항작용의 증거)이 나타났다. 보다 높은 투약량에서, 아쿠아레틱 효과는 더욱 두드러졌고, 120 mg QD 또는 60 mg BID의 경구 투여 또는 50 mg의 정맥 투여시의 아쿠아레틱 효과는 정상적인 대상에서는 견디기 어려울 정도로 불편한 것으로 인식되었다. 250 μg/kg 및 50 mg/1일 이하의 YM087의 정맥 투여 투약량은 소변 생성율을 각각 투여 후 3 및 6 시간 이하 동안 증가시켰다.
안전성
치료된 약 250의 대상 중에서 주된 안전성이 문제된 경우는 없었고, 약물과 관련된 심각한 부작용도 보고되지 않았다(심한 심부전을 갖는 환자 1명에게 대발작 경련이 일어났는데, 이는 40 mg BID의 YM087에 관련된 것일 가능성이 있음). 치료에 연관된 것인지 여부에 관계없이 가장 빈번한 부작용은 약한 정도의 갈증 및 약간의 두통이었다. 기타 부작용으로는 홍조, 사지의 한기, 복부의 불편함, 비정상적인 변, 실신, 졸림, 두근거림 및 체위성 저혈압 등이 있다. YM087이 투여된 3명의 대상 및 위약이 투여된 1 명의 대상에서 경미한 가역적 백혈구 감소증이 진행되었다. 생화학적 또는 혈액학적 변수들에서 약물-관련된 경향은 관측되지 않았다. 보다 높은 투약량에서, 혈장 나트륨의 증가와 함께 또는 이의 증가 없이 소변 삼투압이 감소되고 혈장 삼투압이 증가하였다. 이러한 관측은 V2-수용체의 길항작용과 관련된 것이고 안전성 문제와는 관련이 없는 것으로 인식되었다. 활력 징후(혈압 및 심박수)는 YM087에 의한 영향이 없었다.
연구목적
본 연구의 목적은 급성 심대상부전을 갖는 환자에서 폐울혈 징후를 완화에 대한 YM087의 효과를 연구하기 위한 것이고, 본 연구의 또 다른 목적은 급성 심대상부전을 갖는 환자에 있어서 YM087의 안전성을 연구하는 것이다.
연구 디자인
본 연구는 30-분 정맥 주입으로써 24-시간 기간 동안 2회(8시간 간격) 투여된 YM087의 위약과 비교된 효능 및 안전성을 이중맹(double-blind)의 위약-대조 연구하는 것이다. 본 연구의 도식적인 스케쥴이 하기 도표1-2 에 나타나 있다. 본 연구는 급성 심대상부전을 관측하기 위한 대상으로 입원한 NYHA 부류 II-IV 심부전 병력을 갖는 환자에서 폐울혈을 완화시키는 효과를 알아보기 위한 것이다. 환자들은 임의로 이뇨제, ACE 억제제, 디곡신 및 β-차단제를 사용하는 기초 치료 중 일 수 있다(이뇨제를 제외하고는 이들 약물들이 입원 이전에 개시되는 경우에 한해). 병원에 도착하자 마자 환자들을 등록기준을 만족시키는지 평가한다. 기준을 만족하면, 승락을 얻어서 환자를 등록시킨다. 수축촉진제(예를 들면, 밀리논; 도부타민)를 사용한 치료를 필요로 하는 환자 또는 삽관된 환자는 제외된다. 호흡률이 측정될 것이다. 스크리닝의 2 시간내에 임상실험실 변수가 측정되지 않았던 경우, 이들을 측정한다. 일단 승락을 받으면, 환자의 임상적 고통을 활력 징후, 급성 심부전 지수(Acute Heart Failure Score), 환자의 호흡기 및 전신상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일, 및 호흡기 및 전신 상태에 대한 환자의 가시적인 아날로그 스케일(Patient Visual Analog Scale)에 의하여 평가한다. 환자에게 100％ 산소를 5 내지 10분 동안 투여한 후 채혈하여 A-a 차이를 평가한다. 기준선 호흡률을 연구 약물의 투약 5분 전에 측정하였다(포함 기준을 만족시키려면 반드시 ≥24 이어야 함). 환자를 무작위로 선택하여 20 mg의 YM087 또는 위약으로 치료하였다(8시간 간격으로 2회의 30분-정맥 주입). 모든 환자는 검사자의 판단에 따라 IV 고리 이뇨제, 산소, 모르핀 및 IV 혈관확장제를 포함하는 통상의 처치를 받았다. 모든 환자에 초기 투약량으로서 푸로세미드 20 mg을 투여하였다. 연구 약물의 초기 투약량의 투여 후 적어도 2시간까지는 어떠한 부가적인 투약도 행하지 않으며, 이후 투약량은 환자의 임상 상태를 고려하여 필요한 경우 검사자의 판단에 따라 조절하였다. 활력 징후 및 호흡률은 연구 약물의 최초 주입 개시 후 최초 6시간 동안은 매 시간, 이후 24시간 동안은 매 2시간 마다 평가하였다. 환자의 임상 상태를 연구 약물의 최초 IV 주입 개시 후 1, 3, 6, 8, 12, 18 및 24 시간에 평가하였다. A-a 차이를 연구 약물의 초기 투약량의 IV 주입 개시 후 3 및 12 시간에 평가하였다. 임상 실험실 변수는 연구 약물의 초기 주입의 개시 후 8 및 24 시간에 평가하였다. 혈청 전해질, BUN 및 크레아티닌을 연구 약물의 최초 주입의 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에 측정하였다. 연구 약물의 최초 투약량의 IV 주입의 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에서 YM087 수준의 약역학적 평가를 위한 표본을 얻었다.
<도표 1-2> 개략적인 연구 디자인
스크리닝/기준선 상 (2 시간까지)
병원에 도착하자 마자 환자들이 등록기준을 만족시키는지 평가하였다(도표 1-2 참조). 기준을 만족하면, 승락을 얻어서 환자를 등록시켰다. 스크리닝 상에서, 환자의 병력 및 신체검사를 수행하였다. 수축촉진제를 사용한 치료를 필요로 하는 환자 또는 삽관된 환자는 제외하였다. 환자들은 연구 약물의 투약전 2 시간 내에 이뇨제를 투약해서는 안된다. 스크리닝의 ≤24 시간의 장시간 작용 이뇨제(예를 들면, 메톨라존)에 대하여 개시된 환자는 제외하였다. 호흡률을 측정하였다. 활력 징후들을 평가하였다. 스크리닝의 2 시간내에 임상실험실 변수들(전해질, 신장 및 간 기능, 혈액학적 변수)이 측정되지 않았던 경우에, 이들을 측정하였다.
다수의 연구 변수에 대한 기준치를 설정하기 위하여 기준선 상을 사용하였다. 일단 등록되면, 환자의 임상적 고통을 활력 징후, 급성 심부전 지수, 환자의 호흡기 및 전신상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일, 및 호흡기 및 전신 상태에 대한 환자의 가시적인 아날로그 스케일에 의하여 평가하였다. 환자에게 100％ 산소를 5 내지 10분 동안 투여한 후 채혈하여 A-a 차이를 평가하였다. 기준선 호흡률을 연구 약물의 투약 5분 전에 측정하였다(호흡률은 포함 기준을 만족시키려면 반드시 ≥24 이어야 함). 환자들에게 처방된 산소를 투여한 후 5분 이내에 호흡률을 측정하였다.
치료 상(24 시간)
적격 조건을 만족시키는 환자를 무작위로 선택하여 20 mg의 YM087 또는 위약으로 치료하였다(8시간 간격으로 2회의 30분-정맥 주입). 모든 환자는 검사자의 판단에 따라 IV 고리 이뇨제, 산소, 모르핀 및 IV 혈관확장제를 포함하는 통상의 처치를 받았다. 모든 환자에 초기 투약량으로서 푸로세미드 20 mg을 투여하였다. 연구 약물의 초기 투약량의 투여 후 적어도 2시간까지는 어떠한 부가적인 투약도 행하지 않으며, 이후 투약양은 환자의 임상 상태를 고려하여 필요한 경우 검사자의 판단에 따라 조절하였다. 활력 징후 및 호흡률은 연구 약물의 최초 주입 개시 후 최초 6시간 동안은 매 시간, 이후 24시간 동안은 매 2시간 마다 평가하였다. 환자의 임상 상태를 연구 약물의 최초 IV 주입 개시 후 1, 3, 6, 8, 12, 18 및 24 시간에 평가하였다. A-a 차이를 연구 약물의 초기 투약량의 IV 주입 개시 후 3 및 12 시간에 평가하였다. 임상 실험실 변수는 연구 약물의 초기 주입의 개시 후 8 및 12 시간에 평가하였다. 혈청 전해질, BUN 및 크레아티닌을 연구 약물의 최초 주입의 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에 측정하였다. 연구 약물의 최초 투약량의 IV 주입의 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에서 YM087 수준의 약역학적 평가를 위한 표본을 얻었다.
치료 후 상(나머지 입원 기간)
치료 후 30일 까지의 나머지 입원기간 동안 환자의 경과를 관측하였다. 환자의 임상 상태 및 활력 징후를 치료 후 48시간 동안은 매일 2회 평가하였다. 임상 실험실 변수는 48시간 동안은 매일 측정하였고, 제7일 또는 퇴원일 중 빠른 날에 측정하였다. 이어서 환자는 부작용에 대한 임상 평가를 받게 될 것이다. 관측 단위 내에서 입원 기간의 길이가 기록되어야 한다.
연구 대상
본 연구에 등록된 모든 환자는 증후성 심부전(NYHA 부류 II-IV)의 병력을 가지며, 폐울혈에 기인한 급성 대상부전의 치료에 대하여 승인된다.
환자의 출처 및 수
총 30명의 환자(각 치료 그룹 당 15명)가 등록된다. 각 장소에는 6 내지 12명의 환자가 등록될 것으로 예측된다. 등록은 경쟁에 의하며 연구가 완료되면 종료될 것이다.
환자-선택 기준
포함 기준
본 연구에 포함될 수 있는 환자는 다음 기준을 만족한다:
1. 고지 후 환자의 서명에 의한 동의.
2. 18 내지 80세의 남성 또는 여성; 여성은 폐경기 이후거나, 불임 시술을 받았거나, 적절한 피임 방법을 사용하여 조사자의 의견에 의할 때 연구 도중에 임신하지 않을 여성;
3. 폐울혈에 기인한 급성 대상부전때문에 입원한 뉴욕 심장 협회 기준(부록 G)에 의한 부류 II-IV 기능 손상의 병력을 갖는 증후성 심부전;
4. ACE 억제제, 고리형 이뇨제, 디곡신 및 β-차단제로 임의로 구성되는 현재의 심부전 치료; ACE 억제제, 디곡신 및 β-차단제를 사용하는 기초 치료는 입원에 개시되었어야 함;
5. 기준선(연구 약물의 투여 5분전)에서 빈호흡(RR ≥24/분)-기계적으로 호흡시키는 것은 제외;
6. 환자에게 반드시 경고;
7. 가장 최근의 이뇨제 투여가 연구 약물의 투여전 ≥2 시간이어야 한다; 및
8. 환자는 신체 검사시 흉막 유출 및/또는 흡기 마찰음의 증거를 가지고 있어야 한다.
제외 기준
하기 조건 중 임의의 것이 존재하면 환자는 연구 적격에서 제외된다:
1. 수유 또는 임신;
2. 앙와위 수축기 혈압이 90 mmHg 미만이거나 제어할 수 없는 고혈압인 환자;
3. 삽관된 환자 및/또는 즉시 기계적으로 호흡시키는 것이 필요한 환자;
4. 제어할 수 없는 증후성 서맥성부정맥 또는 부정빈맥(예를 들면, 동정지; 2차 모비쯔(Mobitz) 타입 II 또는 3차 AV 차단), 동맥 세동 또는 조동(심실 속도 >130/분); 심실 빈맥의 잦은 발생.
5. 스크리닝 48시간 내의 불안정한 협심증 및/또는 급성 심근 경색;
6. 알려진 심한 COPD 및 임상 증거를 갖는 환자;
7. 현저히 교정되지 않은 원발성 판막 질환 또는 교정되지 않은 선천성 심장 질환{예를 들면, 대동맥 협착증(AVA < 0.8 cm2), 승모 협착증(MVA < 1.2 cm2/m2), 판막 치환술이 필요한 심한 판막 부전}을 갖는 환자;
8. 폐쇄성 심근병증을 갖는 환자;
9. 활성 심근염, 교착성 심낭염, 치료되지 않은 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 부신기능부전, 콜라겐 혈관 질환에 기인한 활성 혈관염; 또는 기타 교정할 수 있는 영양성 또는 대사성 요인의 심부전을 갖는 환자;
10. 정상 기준 범위의 상한(ULN)의 >3 배인 알라닌 아미노전달효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST) 증가 및/또는 ≥2mg/dL의 빌리루빈;
11. 현저한 신장 손상, > 2.5 mg/dL의 혈청 크레아티닌 또는 < 30 mL/min의 크레아티닌 제거 속도를 갖는 환자;
12. 심각한 혈액학적 질환(예를 들면, 심한 빈혈, Hgb < 10 g/dL; 백혈구 감소증, < 4000/gL의 백혈구[WBC]);
13. 알려진 말기 암 또는 전이상태의 암;
14. IV 수축촉진제(예를 들면, 도부타민, 밀리논, 암리논 등)를 사용하는 치료가 필요한 환자;
15. 스크리닝 24 시간 내에 장기-작용 이뇨제(예를 들면, 메톨라존)가 개시된 환자;
16. 디지탈리스 독성의 임상적 증거;
17. 현재의 불법 약물 사용 또는 알코올중독;
18. 검사자의 의견에 의할 때 치료, 안전성 평가 및/또는 효능을 저해할 수 있는 임의의 동시 질환;
19. 본 연구에 참여하기 위한 스크리닝 30일 내에 시험중인 약물(위약 포함)의 또 다른 임상 시험에 참여;
20. 본 연구에 참여하기 위한 고지 후 승락을 이해하고 이에 서명할 수 있는 능력이 없음.
금지/가능한 약물 또는 주의점
CHF의 자연적인 진행에 연관되지 않은 잠재적인 심장 변화와 관계된 결과를 해석함에 있어서 혼동스러운 인자 및 편견을 최소화하기 위하여, 이뇨제를 제외한 동시 심부전 약물(예를 들면, ACE 억제제, 디곡신 및 β-차단제)은 본 연구의 치료 상 내내 안정하게 유지한다. 동시 약물의 변화는 환자의 안전성이 명백히 문제된 경우 행해진다.
비스테로이드계 소염제(NSAIDS)는 신장기능에 억제 효과를 갖기 때문에 꺼려진다.
허용되는 약물로는 관상 동맥 질환(CAD), 고혈압, 당뇨병, 과지혈증 및 CHF 치료용으로 사용되는 것들을 포함한다. 심부전 약물은 ACE 억제제, 이뇨제, 디곡신, β-차단제 및 간헐적 산소공급을 포함할 수 있다. 아미오다론의 만성적인 저 투약량(≤300 mg QD)는 허용되지만, 소탈롤, 디페틸리드 또는 다른 부류 III 항부정맥 제제는 허용되지 않는다. 시클로스포린은 금지된다.
와파린을 사용중인 환자는 관측된 프로트롬빈 시간을 가져야 한다. 디곡신을 사용중인 환자에 대하여 혈청 디곡신 수준을 관측하여야 한다.
본 연구에 등록된 환자는 검사 약물 또는 장치에 관한 임의의 다른 임상 시험에 참여하고 있어서는 안된다.
연구 방법
효능 평가
1. 위약과 비교한 정상적인 호흡율(≤18)까지의 시간.
2. 위약과 비교한 A-a 차이에서의 기준선으로부터의 변화.
3. 위약과 비교한 호흡기 및 전신 상태에 대한 환자의 가시적인 아날로그 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
4. 위약과 비교한 환자의 호흡기 및 전신 상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
5. 위약과 비교한 급성 심부전 지수에서의 기준선으로부터의 변화.
6. 위약과 비교한 관측단위 내에서의 체류 기간 길이.
7. 위약과 비교한 수축촉진제를 사용한 치료의 필요성.
8. 위약과 비교한 기계적으로 호흡시킬 필요성.
9. 위약과 비교한 부가적인 고리 이뇨제(초기 20 mg IV 푸로세미드를 초과하는)의 필요량.
약역학적 분석
YM087의 혈장 농도를 연구 약물의 최초 투약량의 IV 주입 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에 측정하였다. 분석 감도, 특이성, 선형성 및 재현성을 표본 분석 전에 결정하였다.
연구 약물
설명
환자 또는 방문자에게 특정적으로 할당되지 않은 개방-라벨형 5-mL 앰플로서 연구 약물을 연구 장소에 제공한다. 각 앰플은 YM087을 5 mg/mL 함유할 것이다. 약물은 눈가림되지 않은 사람(unblinded person)이 제조한다.
투약 과정
YM087 무균 주사액을 D5W를 함유하는 50-mL 백에 가한다. 표 2b는 의도하는 투약량을 달성하기 위하여 D5W에 희석부가되는 주사액 용 YM087의 양을 특정한다. 백의 내용물이 펌프 주입 시스템(예를 들면, IMEDTM, IVACTM)을 통하여 30분에 걸쳐 환자에 투여된다.
| 투약량(mg) | YM087의 부피(mL) | 부가된 D5W의 부피(mL) | 백의 전체 부피(mL) | 농도(mg/mL) | 30분에 걸친 주입 속도(mL/분) |
| 20 | 4 | 6 | 60 | 0.333 | 2 |
| 위약 | 0 | 10 | 60 | -- | 2 |
통계적 분석 및 이론적 설명
검증력 및 표본 크기
본 연구는 탐구 목적의 파일럿 연구이다. 환자 수가 검증력 고려에 기준이 되지는 않지만, 예비 효능 안전성 및 내성 정보를 제공하기에는 적합하여야 할 것으로 생각된다.
효능 변수
기준선으로부터의 변화의 효능 변수는 기준선 및 각각의 수집 시간에서 요약된다. 각 시간에서 기준선으로부터의 상응하는 변화가 요약된다. 기술될 통계치는 평균, 표준 오차, 중간값, 최소값 및 최대값을 포함한다. 평가 스케일과 다른 변수 사이의 상관관계가 적절히 검사된다.
카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 제공하여 정상적인 호흡률까지의 시간을 요약한다. 기술된 통계치(평균, 표준 오차, 중간값 등)이 모든 다른 효능 변수에 대하여 제공될 것이다.
<실시예 3>
임상 약리학
코니밥탄(YM087)은 총 15회의 I상 연구(일본에서 8회 및 유럽에서 7회)에 참여한 약 250명의 건강한 대상에 투여되었다. 경구 투여 대상들에게는 YM087의 1회 투약량(0.2 내지 120 mg의 투약량)을 매일 1회 투여하거나(QD) 또는 YM087 30 또는 120 mg을 분할된 분량으로 매일 2회 투여(BID)하였다. 일부 대상들에게는 YM087을 0.2 내지 250 μg/kg 범위의 분량 또는 최대 50 mg 이하의 양으로 매일 1회 한번의정맥(IV) 주사로서 투여하였다.
YM087이 20 mg/1일의 양으로 경구 투여되거나 2.5 mg이 정맥 투여된 대상들에서 AVP-유도된 혈소판 응집 억제(V1A의 길항 활성의 증거)가 관측되었다. 50 mg이 정맥 투여된 대상들 사이에서는 AVP-유도된 피부 혈관수축의 전체적인 억제가 관측되었다.
정상적인 대상들은 15 mg의 경구 투여 또는 50 μg/kg의 정맥 투여시 부터 개시되는 소변 삼투압 감소에 의해 수반되는 아쿠아레틱 작용(V2-수용체 길항작용의 증거)이 나타났다. 보다 높은 투약량에서, 아쿠아레틱 효과는 더욱 두드러졌고, 120 mg QD 또는 60 mg BID의 경구 투여 또는 50 mg의 정맥 투여시의 아쿠아레틱 효과는 정상적인 대상들에게서는 견디기 어려울 정도로 불편한 것으로 인식되었다. 250 μg/kg 및 50 mg/1일 이하의 YM087의 정맥 투여 투약량은 소변 생성율을 각각 투여 후 3 및 6 시간 이하 동안 증가시켰다.
안전성
치료된 약 250의 대상 중에서 주된 안전성이 문제된 경우는 없었다(심한 심부전을 갖는 환자 1명에게 대발작 경련이 일어났는데 이는 40 mg BID의 YM087에 관련된 것일 가능성이 있음). 치료에 연관된 것인지 여부에 관계없이 가장 빈번한 부작용은 약한 정도의 갈증 및 약간의 두통이었다. 기타 부작용으로는 홍조, 사지의 한기, 복부의 불편함, 비정상적인 변, 실신, 졸림, 두근거림 및 체위성 저혈압 등이 있다. YM087이 투여된 3명의 대상 및 위약이 투여된 1 명의 대상에서 경미한가역적 백혈구 감소증이 진행되었다. 생화학적 또는 혈액학적 변수들에서 약물-관련된 경향은 관측되지 않았다. 보다 높은 투약량에서, 혈장 나트륨의 증가와 함께 또는 이의 증가 없이 소변 삼투압이 감소되고 혈장 삼투압이 증가하였다. 이러한 관측은 V2-수용체의 길항작용과 관련된 것이고 안전성 문제와는 관련이 없는 것으로 인식되었다. 활력 징후(혈압 및 심박수)는 YM087에 의한 영향이 없었다.
연구목적
본 연구의 목적은 울혈성 심부전이 악화된 환자에서 폐울혈의 완화에 대한, 위약과 비교한 40 mg BID의 YM087의 효능을 이중과맹의 위약-대조 및 평행 그룹 조건하에서 연구하도록 디자인 된다.
본 연구의 또 다른 목적은 울혈성 심부전이 악화된 환자에서 위약과 비교한 40 mg BID의 YM087의 안전성을 결정하는 것이다.
연구 디자인
본 연구는 30-분 정맥 주입으로써 24-시간 기간 동안 2회(8시간 간격) 투여된 YM087 40mg의, 위약과 비교된 효능 및 안전성을 탐구적, 무작위, 이중맹(double-blind), 위약-대조, 평행 그룹, 다수의 연구 장소 및 반복된 투약의 조건하에서 연구하는 것이다. 본 연구의 도식적인 스케쥴이 하기 도표 2-3 에 나타나 있다.
본 연구는 3 상으로 구성된다: 스크리닝 상, 24-시간 이중맹 치료상 및 치료후 상.
병원에 도착하자 마자 환자들이 등록기준을 만족시키는지 평가한다. 기준을 만족하면, 승락을 얻어서 환자를 등록시킨다.
스크리닝상도중에, 환자에 대하여 일련의 과정 및 평가를 수행할 것이다. 모든 스크리닝 과정은 이중맹 치료상에 참여하기 전 2 시간 내에 종료되어야 한다.
이어서, 포함 기준을 만족시키는 환자를 2 치료 그룹 중 한 그룹으로 무작위로 나눈다:이중맹 치료상. 환자에게 YM087 40mg 또는 위약을 30-분 정맥 주입으로써 24-시간 기간 동안 2회(8시간 간격) 투약한다.
치료상이 종료한 후, 치료 후 30일까지의 나머지 입원기간 동안 환자의 경과를 관측한다:치료후상.
모두 36 명의 환자를 무작위로 치료 그룹으로 나눈다(약 18 환자/그룹).
<도표 2-3> 개략적인 연구 디자인
스크리닝/기준선 상 (2 시간까지)
병원에 도착하자 마자 환자들을 등록기준을 만족시키는지 평가하였다(도표 2-3 참조). 기준을 만족하면, 승락을 얻어서 환자를 등록시켰다. 수축촉진제를사용한 치료를 필요로 하는 환자 또는 삽관된 환자는 제외하였다. 환자들은 연구 약물의 투약전 2 시간 내에 이뇨제를 투약해서는 안된다. 스크리닝 24 시간내의 장시간 작용 이뇨제(예를 들면, 메톨라존)에 대하여 개시된 환자는 제외하였다.
스크리닝 상에서, 병력 및 신체검사(체중 포함)이 수행되었다. 호흡률을 측정하였다. 활력 징후들을 평가하였다. 스크리닝의 2 시간내에 임상 실험실 변수(전해질, 신장 및 간 기능, 혈액학적 변수)들이 측정되지 않았던 경우에, 이들을 측정하였다.
다수의 연구 변수에 대한 기준치를 설정하기 위하여 기준선 상을 사용하였다. 치료전 ECG를 연구 약물 투여 8 시간 이내에 얻었다. 급성 심부전 지수, 환자의 호흡기 및 전신상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일, 및 호흡기 상태에 대한 환자의 평가 스케일(환자의 가시적인 아날로그 스케일, 및 환자의 숫자 등급 스케일) 및 전신 상태에 대한 환자의 가시적인 아날로그 스케일에 의하여 환자의 임상 상태를 평가한다.
환자에게 100％ 산소를 5 내지 10분 동안 투여한 후 채혈하여 A-a 차이를 평가하였다. 기준선 호흡률을 연구 약물의 투약 5분 전에 측정하였다(호흡률은 포함 기준을 만족시키려면 반드시 ≥22 이어야 함).
치료 상(24 시간 = 치료상 제1일)
이어서, 환자들을 무작위로 선택하여 40 mg의 YM087 또는 위약으로 치료하였다(8시간 간격으로 2회의 30분-정맥 주입). 모든 환자는 검사자의 판단에 따라 IV 고리 이뇨제, 산소, 모르핀 및 IV 혈관확장제를 포함하는 통상의 처치를 받았다.모든 환자에 초기 최소 투약량으로서 푸로세미드 20 mg을 투여하였다. 연구 약물의 초기 투약량의 투여 후 적어도 2시간까지는 어떠한 부가적인 투약도 행하지 않으며, 이후 투약량은 환자의 임상 상태를 고려하여 필요한 경우 검사자의 판단에 따라 조절하였다. 본 병원 입원전 3개월 이내에 박출계수를 측정하지 않았던 환자 또는 직전 심초음파촬영 이후에 심장사건이 있었던 환자에 대하여 병원 입원 후 48 시간 내에 2-차원 심초음파촬영을 수행하였다. 활력 징후 및 호흡률은 연구 약물의 초기 주입 개시 후 최초 6시간 동안은 매 시간, 이후 24시간 동안은 매 2시간 마다 평가하였다. 연구 약물의 두번째 투여 전에 체중을 측정하였다. 생성된 소변을 수집하여, 주입 개시시부터 2, 4 및 6시간에서의 생성량을 계산하고, 치료상에서 전체 24-시간 기간 동안의 생성량도 측정하였다. 환자의 임상 상태를 연구 약물의 IV 주입 개시 후 1, 3, 6, 8, 12, 18 및 24 시간에 평가하였다. A-a 차이를 연구 약물의 초기 투약량의 IV 주입 개시 후 3 및 12 시간에 평가하였다. 연구 도중에, 환자는 모든 호흡률 및 A-a 차이 평가를 위하여 동일한 비율의 산소를 공급받아야 한다. 12-리드(lead) 치료후 ECG를 연구 약물의 최초 IV 주입 개시 후 24시간에서 얻었다. 임상 실험실 변수는 연구 약물의 최초 주입의 개시 후 8 및 24 시간에 평가하였다. 혈청 전해질, BUN 및 크레아티닌을 연구 약물의 최초 주입의 개시 후 4, 8, 12, 18 및 24 시간에 측정하였다. 연구 약물의 최초 IV 주입의 개시 후 0.5, 2, 5, 8.5, 12, 16, 24 및 48 시간에서 YM087 수준의 약역학적 평가를 위한 표본을 얻었다.
치료후 상(나머지 입원 기간)
치료 후 30일 까지의 나머지 입원기간 동안 환자의 경과를 관측하였다. 환자의 임상 상태 및 활력 징후를 치료 후 48시간 동안은 매일 2회 평가하였다(치료후 제1일 = 48시간 및 치료후 제2일 = 72 시간). 임상 실험실 변수는 치료 후 48시간 동안은 매일 측정하였고(치료후 제1일 = 48시간 및 치료후 제2일 = 72 시간), 제7일 또는 퇴원일 중 빠른 날에 측정하였다. 연구 약물의 최초 IV 주입의 개시 후 48 시간(치료후 제1일)에서의 YM087 수준의 약역학적 평가를 위한 실험실 표본을 얻었다. 이어서 환자는 부작용에 대한 임상 평가를 받았다. 관측 단위 내에서 입원 기간의 길이가 기록되어야 한다.
연구 대상
본 연구에 등록된 모든 환자는 증후성 심부전(NYHA 부류 II-IV)의 병력을 가지며, 폐울혈을 갖는 울혈성 심부전의 악화에 대한 치료를 위하여 입원하였다.
환자의 출처 및 수
총 36명의 환자(각 치료 그룹 당 18명)가 6곳의 장소에 등록된다. 각 장소에는 6명의 환자가 등록될 것으로 예측된다.
환자-선택 기준
포함 기준
본 연구에 포함될 수 있는 환자는 다음 기준을 만족한다:
1. 고지후 환자의 서명에 의한 동의.
2. 18 내지 90세의 남성 또는 여성; 여성은 폐경기 이후거나, 불임 시술을 받았거나, 적절한 피임 방법을 사용하여 조사자의 의견에 의할 때 연구 도중에 임신하지 않을 여성;
3. 폐울혈을 갖는 울혈성 심부전의 악화때문에 입원한 뉴욕 심장 협회 기준에 의한 부류 II-IV 기능 손상의 병력을 갖는 증후성 심부전;
4. ACE 억제제, 고리형 이뇨제, 디곡신 및/또는 β-차단제로 임의로 구성되는 현재의 심부전 치료; 환자는 스크리닝 1 개월 이내 동안 기초 치료 중이어야 함;
5. 기준선(연구 약물 투여 5분전)에서 빈호흡(RR ≥22/분)-기계적으로 호흡시키는 것은 제외;
6. 환자에게 반드시 경고;
7. 가장 최근의 이뇨제 투여가 연구 약물의 투여전 ≥2 시간이어야 한다; 및
8. 환자는 신체 검사시 흉막 유출 및/또는 흡기 마찰음(수포음)의 증거를 가지고 있어야 한다.
제외 기준
하기 조건 중 임의의 것이 존재하면 환자는 연구 적격에서 제외된다:
1. 수유 또는 임신;
2. 앙와위 수축기 혈압이 90 mmHg 미만이거나 제어할 수 없는 고혈압인 환자;
3. 삽관된 환자 및/또는 즉시 기계적으로 호흡시키는 것이 필요한 환자;
4. 제어할 수 없는 증후성 서맥성부정맥 또는 부정빈맥(예를 들면, 동정지; 2차 모비쯔(Mobitz) 타입 II 또는 3차 AV 차단), 동맥 세동 또는 조동(심실 속도 >130/분); 심실 빈맥의 잦은 발생.
5. 스크리닝 48시간 내의 불안정한 협심증 및/또는 급성 심근 경색;
6. 알려진 심한 COPD 및 임상 증거를 갖는 환자;
7. 현저히 교정되지 않은 원발성 판막 질환 또는 교정되지 않은 선천성 심장 질환{예를 들면, 명백한 대동맥 협착증, 명백한 승모 협착증, 판막 치환술이 필요한 심한 판막 부전}을 갖는 환자;
8. 폐쇄성 심근병증을 갖는 환자;
9. 활성 심근염, 교착성 심낭염, 치료되지 않은 갑상선기능저하증 및 갑상선기능항진증, 부신기능부전, 콜라겐 혈관 질환에 기인한 활성 혈관염; 또는 기타 교정할 수 있는 영양성 또는 대사성 요인의 심부전을 갖는 환자;
10. 정상 기준 범위의 상한(ULN)의 >3 배인 알라닌 아미노전달효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST) 증가 및/또는 ≥2mg/dL의 빌리루빈;
11. 현저한 신장 손상, > 2.5 mg/dL의 혈청 크레아티닌 또는 < 30 mL/min의 크레아티닌 제거 속도를 갖는 환자;
12. 심각한 혈액학적 질환(예를 들면, 심한 빈혈, Hgb < 10 g/dL; 백혈구 감소증, < 4000/gL의 백혈구[WBC]);
13. 알려진 말기 암 또는 전이상태의 암;
14. IV 수축촉진제(예를 들면, 도부타민, 밀리논, 암리논 등)를 사용하는 치료가 필요한 환자;
15. 스크리닝 24 시간 내에 장기-작용 이뇨제(예를 들면, 메톨라존)가 개시된 환자;
16. 디지탈리스 독성의 임상적 증거;
17. 현재의 불법 약물 사용 또는 알코올중독;
18. 검사자의 의견에 의할 때 치료, 안전성 평가 및/또는 효능을 저해할 수 있는 임의의 동시 질환;
19. 본 연구에 참여하기 위한 스크리닝 30일 내에 시험중인 약물(위약 포함)의 또 다른 임상 시험에 참여;
20. 본 연구에 참여하기 위한 고지 후 승락을 이해하고 이에 서명할 수 있는 능력이 없음(법적으로).
금지/가능한 약물 또는 주의점
CHF의 자연적인 진행에 연관되지 않은 잠재적인 심장 변화와 관계된 결과를 해석함에 있어서 혼동스러운 인자 및 편견을 최소화하기 위하여, 이뇨제를 제외한 동시 심부전 약물(예를 들면, ACE 억제제, 디곡신 및 β-차단제)은 본 연구의 치료 상 내내 안정하게 유지한다. 동시 약물의 변화는 환자의 안전성이 명백히 문제된 경우 행해진다.
비스테로이드계 소염제(NSAIDS)는 신장기능에 억제 효과를 갖기 때문에 꺼려진다.
허용되는 약물로는 관상 동맥 질환(CAD), 고혈압, 당뇨병, 과지혈증 및 CHF 치료용으로 사용되는 것들을 포함한다. 심부전 약물은 ACE 억제제, 이뇨제, 디곡신, β-차단제 및 간헐적 산소공급을 포함할 수 있다. 아미오다론의 만성적인 저투약량(≤ 300 mg QD)는 허용되지만, 소탈롤, 디페틸리드 또는 다른 부류 III 항부정맥 제제는 허용되지 않는다. 시클로스포린은 금지된다.
와파린을 사용중인 환자는 관측된 프로트롬빈 시간을 가져야 한다. 디곡신을 사용중인 환자에 대하여 혈청 디곡신 수준을 관측하여야 한다.
연구 도중, 환자는 모든 호흡률 및 A-a 차이 측정을 위하여 동일한 비율의 산소를 공급받아야 한다.
본 연구에 등록된 환자는 검사 약물 또는 장치에 관한 임의의 다른 임상 시험에 참여하고 있어서는 안된다.
연구 방법
효능 평가
1. 위약과 비교한 정상적인 호흡율(≤18)까지의 시간.
2. 위약과 비교한 급성 심부전 지수에서의 기준선으로부터의 변화.
3. 위약과 비교한 호흡기 상태에 대한 환자 숫자 등급 스케일 및 환자의 가시적 아날로그 스케일에서의 기준선으로부터의 변화
4. 위약과 비교한 전신상태에 대한 환자의 가시적 아날로그 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
5. 위약과 비교한 환자 호흡기 상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
6. 위약과 비교한 전신상태에 대한 내과의사/연구 코디네이터 임상 평가 스케일에서의 기준선으로부터의 변화.
7. 위약과 비교한 A-a 차이에서의 기준선으로부터의 변화.
8. 위약과 비교한 부가적인 IV 고리 이뇨제의 필요량(초기 20 mg IV 푸로세미드를 초과하는).
9. 위약과 비교한 기계적으로 호흡시킬 필요성.
10. 위약과 비교한 수축촉진제를 사용한 치료의 필요성.
11. 위약과 비교한 관측단위 내에서의 체류 기간 길이.
12. 제1일의 이뇨부피.
13. 입원 기간 동안의 체중 변동.
약역학적 분석
YM087의 혈장 농도를 연구 약물의 최초 IV 주입 투약 개시 후 0.5, 2, 5, 8.5, 12, 16, 24 및 48 시간에 측정하였다. 분석 감도, 특이성, 선형성 및 재현성을 표본 분석 전에 결정하였다.
YM087의 대상들의 약역학은 적절한 제약통계법을 사용하여 특성화하였다. 평가된 사항에는 약역학 변수와 인구통계학적 인자사이의 상관관계 및 개인간 및 개인내에서의 약역학적 변수의 변이의 예측이 포함된다. 연구가 종료되어 다이나믹스 & 메타볼리즘사의 약역학부에 무작위화 코드를 보낼 때까지는 분석 실험실의 눈가림을 유지시킨다. 혈장 YM087의 농도는 활성 치료 그룹에 대해서만 측정하였다.
연구 약물
설명
연구 약물을 단일 무작위화 코드에 따라 분배한다. 환자에게 이중맹 약물을 공급한다: 24-시간 기간에 걸쳐 8시간 간격으로 위약 또는 YM087 40 mg을 30-분 IV 주입으로 2회 투여. 약물은 각 환자에 대하여 개별적으로 제조되고 무작위화 코드에 따른 환자 연구 번호 및 대조 번호에 의하여 식별된다.
연구 약물은 5-mL 앰플로써 제공된다. 각 앰플은 5mg/mL의 YM087 또는 위약을 함유한다.
투약 과정
YM087 또는 위약 무균 주사액을 D5W를 함유하는 100-mL 백에 가한다. 표 3은 의도하는 투약량을 달성하기 위하여 D5W에 희석부가되는 주사액 용 YM087 또는 위약의 양을 특정한다. 백의 내용물이 펌프 주입 시스템을 통하여 30분에 걸쳐 환자에 투여된다.
| 투약량(mg) | 연구 약물의 부피(mL) | 부가된 D5W의 부피(mL) | 백의 전체 부피(mL) | 농도(mg/mL) | 30분에 걸친 주입 속도(mL/분) |
| YM08740 mg | 8 | 92 | 100 | 0.4 | 3.33 |
| 위약 | 8 | 92 | 100 | -- | 3.33 |
통계적 분석 및 이론적 설명
검증력 및 표본 크기
본 연구는 탐구 목적의 파일럿 연구이다. 환자 수가 검증력 고려에 기준이 되지는 않지만, 예비 효능 안전성 및 내성 정보를 제공하기에는 적합하여야 할 것으로 생각된다.
효능 변수
기준선으로부터의 변화의 효능 변수는 기준선 및 각각의 수집 시간에서 요약하였다. 각 시간에서 기준선으로부터의 상응하는 변화도 요약하였다. 기술된 통계치는 평균, 표준 오차, 중간값, 최소값 및 최대값을 포함하였다.
카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 제공하여 정상적인 호흡률까지의 시간을 요약하였다. 빈도 분포를 모든 다른 효능 변수에 대하여 제공하였다.
결과 및 논의
실시예 2에 기재된 연구 결과는 코니밥탄 치료가 증후 평가 스케일(호흡기 상태의 환자의 가시적 아날로그 스케일, 도 6, 호흡기 상태의 환자 숫자 등급 스케일, 도7)의 개선을 초래하였다는 사실을 증명하는데, 이는 폐혈압을 포함한 혈액동력학이 개선되었음을 암시한다.
실시예 3에 기재된 연구는 코니밥탄으로 치료한 환자의 폐포-동맥 분압차(도 8)에서 위약의 경우에 비하여 명백한 개선이 있었음을 나타내는 데, 이는 개선된 혈액동력학 상태의 결과로써 산소화가 잠재적으로 개선되었음을 암시한다.
위에서 알 수 있는 바와 같이, 바소프레신 길항제는 본 발명에 따라 폐고혈압을 치료하는데 사용할 수 있다. 코니밥탄과는 달리, 이러한 모든 제제를 임상적으로 평가하지는 않았다. 그럼에도 불구하고, 이러한 모든 제제가 제약과학 분야에서 일상적으로 사용되는 표준 방법에 따라 편리한 투약을 위하여 제형화될 것이다.
본 발명에 사용되는 바소프레신 길항제의 제약 조성물을 제조하기 위하여, 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체형 제제는 분말, 정제, 알약, 캅셀, 카시에낭, 좌약 및 분산될 수 있는 과립형을 포함한다. 고체 담체는 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 방부제, 정제 붕해제 또는 캅셀화 물질로서 작용할 수 있는 1 종 이상의 물질일 수 있다.
분말제에서, 담체는 미세 분쇄된 활성 성분과 혼합되어 있는 미세 분쇄된 고체이다.
정제에서, 활성 성분은 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되어 의도하는 형태 및 크기로 압착된다.
분말제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 5 또는 10% 내지 약 70% 함유한다. 적절한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당류, 락토오스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 겔라틴, 트라가칸쓰, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아버터 등이다. "제제"라는 용어는 활성 성분이 다른 담체와 함께 또는 담체 없이 캅셀 내부에서 담체에 의하여 포위됨으로써 담체와 연결되게 되는 캅셀을 제공하도록, 담체로서의 캅셀화 물질을 갖는 활성 화합물의 제형을 포함하는 것을 의미한다. 유사하게, 카시에낭 및 로젠지도 포함된다. 정제, 분말제, 캅셀, 알약, 카시에랑 및 로젠지는 경구 투여에 적합한 고체 투약 형태로 사용될 수 있다.
좌약의 제조를 위하여, 코코아버터 또는 지방산 글리세리드류의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용융시킨 다음, 활성 성분을 그 내부에 교반시켜 균일하게분산시킨다. 이어서, 용융된 균일 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜서 고형화시킨다.
액체형 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다(예를 들면, 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액). 비경구용 주사액을 위하여, 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 용액으로 액체 제제를 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 적절한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 필요에 따라 부가하여 제조할 수 있다.
경구용으로 적합한 현탁액은 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰오로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 기타 잘 알려진 현탁제와 같은 점성 물질과 함께 미세하게 분쇄된 활성 성분을 물에 분산시켜 제조할 수 있다.
사용 직전에 경구 투여를 위한 액체 형 제제로 전환시키도록 의도된 고체형 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태는 용액, 현탄액 및 에멀젼을 포함한다. 이들 제제는 활성 성분 이외에도 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충액, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제 및 가용화제를 함유할 수 있다.
제약 제제는 바람직하게는 단위 투약 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투약양으로 재분할된다. 단위 투약양 형태는 포장된 제제일 수 있는데, 여기서, 상기 포장은 패킷된(packeted) 정제, 캅셀 및 바이알 또는 앰플내의 분말제와 같은 제제의 구분되는 양들을 함유한다. 또한, 단위 투약양 형태는 캅셀, 정제, 카시에낭 또는 로젠지 자체이거나, 또는 이들 중 어느 것의 적절한 수가 포장된 형태로 된 것일 수 있다.
단위 투약양 제제 중의 각 활성 성분의 양은 구체적인 적용 분야 및 활성 성분의 효능에 따라 0.1 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 100 mg으로 변화하거나 조절될 수 있다. 필요하다면, 조성물은 다른 상용성 치료제를 함유할 수도 있다.
하기 실시예(표 4 및 5)은 본 발명에 사용될 수 있는 통상적인 제형을 예시한다.
| 성분 | 양(mg) |
| 바소프레신 길항제 | 25 |
| 락토오스 | 30 |
| 옥수수전분(믹스용) | 10 |
| 옥수수전분(페이스트) | 10 |
| 스테아르산마그네슘(1％) | 5 |
| 합계 | 80 |
바소프레신 길항제, 락토오스 및 옥수수전분(믹스용)을 균일하게 블렌딩한다. 옥수수전분(페이스트용)을 200 ml의 물에 현탁시키고 교반하면서 가열하여 페이스트를 형성시킨다. 페이스트를 사용하여 혼합된 분말을 과립화시킨다. 습윤 과립을 No.8 핸드 스크린을 통과시킨 후 80℃에서 건조시킨다. 건조된 과립을 1% 스테아르산마그네슘으로 활택시킨 후 압착하여 정제로 만든다. 이러한 정제는 폐고혈압 치료를 위하여 매일 1 내지 4회 인간에 투여될 수 있다.
경구용 용액의 제조
| 성분 | 양 |
| 바소프레신 길항제 | 40 mg |
| 소르비톨 용액(70％ N.F.) | 40 mL |
| 벤조산나트륨 | 20 mg |
| 사카린 | 5 mg |
| 적색 안료 | 10 mg |
| 체리 향 | 20 mg |
| 증류수 q.s. | 100 mL |
표 5에 표시된 양을 사용하여, 소르비톨 용액을 40 mL의 증류수에 가한 후 바소프레신 길항제를 용해시킨다. 사카린, 벤조산나트륨, 풍미제 및 안료를 가하여 용해시킨다. 증류수를 가하여 부피를 100 mL로 조절한다. 시럽 1 밀리리터는 본 발명 조성물 4 mg을 함유한다. 조성물을 동물에 투여하여 폐고혈압을 치료한다.
비경구용 용액
주사용 700 mL의 프로필렌 글리콜 및 200 mL의 물 용액에 바소프레신 길항제 20 g을 현탁시킨다. 현탁이 완료되면, 1N 수산화나트륨을 사용하여 pH를 6.5로 조절하고, 주사용수를 사용하여 부피를 1000 mL로 만든다. 제형을 멸균한 후, 5.0 mL 앰플들에 각각 2.0 mL씩 함유하도록 충전시키고, 질소하에 밀봉시킨다. 폐고혈압을 치료하기 위하여 조성물을 환자에 투여한다.
본 발명 및 이를 제조하고 사용하기 위한 방식 및 방법이 본 발명이 속한 분야의 임의의 숙련된 기술자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명료하고, 간결하고 정확한 용어로 기재되어 있다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시태양들이 기재되었으며, 청구범위에 개시된 바와 같은 본 발명의 기술 사상 및 범위로부터 벚어나지 않는 변형이 가능하다는 사실이 이해될 것이다. 발명으로써 인식된 기술적 사항들을 구체적으로 지적하고 청구하기 위하여, 하기 청구범위는 본 명세서를 포괄한다.
본 발명자들은 바소프레신 길항제를 사용하면 폐고혈압 환자의 폐 혈압을 감소시키는데 효과적이라는 사실을 발견하였다. 바소프레신 길항제는 전신 혈액동력학에 영향을 미치지 않으면서, 우동맥 혈압 및 폐동맥 수축압을 포함하는 우측 혈압을 선택적으로 감소시키는데 놀라운 효과가 있다. 폐순환에 대한 바소프레신 길항제의 예측밖의 선택성은 원발성 또는 속발성 요인의 폐고혈압을 갖는 환자에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명에서는 바소프레신 길항제를 투여하여 폐고혈압을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
Claims (4)
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- 유효량의 N-[4-(2-메틸-4,5,6-테트라히드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일카르보닐)페닐]비페닐-2-카르복스아미드 염산염을 포함하는 폐고혈압 치료용 제약 조성물.
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