CZ246397A3

CZ246397A3 - Použití karbazolových sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení městnavého selhání srdce

Info

Publication number: CZ246397A3
Application number: CZ972463A
Authority: CZ
Inventors: Mary Ann Lukas-Laskey; Robert Ruffolo Jr.; Neil Shusterman; Gisbert Sponer; Klaus Strein
Original assignee: Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation Smith Kline Beecham Corporation Limited Partnership No. 1
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 1998-11-11
Also published as: DK0808162T3; NO314830B1; USRE40000E1; NZ301692A; HUP9900773A3; US20030105138A1; GR3030966T3; FI973255A0; SK106897A3; AU702106B2; FI973255A; CN1185106A; ZA96994B; WO1996024348A3; KR100295940B1; CZ292002B6; USRE40707E1; EP0808162A2; CA2212548A1; ES2134588T3

Description

Použití karbazolových sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení městnavého selhání srdce

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu léčení pacientů trpících městnavým selháním srdce (CHF) pomocí sloučenin, které jsou duálními, neselektivními β-adrenoceptorovými a αι-adrenoceptorovými antagonizujícími činidly, zejména pomocí karbazolyl-(4)-oxypropanolaminových sloučenin obecného vzorce I, výhodně pomocí karvedilolu, které snižují úmrtnost těchto pacientů. Vynález se rovněž týká způsobu léčení sloučeninami, které jsou duálními, neselektivními β-adrenoceptorovými a ai-adrenoceptorovými antagonizujícími činidly, zejména pomocí karbazolyl-(4)oxypropanolaminových sloučenin obecného vzorce I, výhodně pomocí karvedilolu, v kombinaci s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny zahrnující inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin (ACE), diuretika a kardiální glykosidy, přičemž tento způsob snižuje úmrtnost pacientů, trpících městnavým selháním srdce. Vynález se dále týká režimu podání sloučenin, kterými jsou β-adrenoceptorová a a_x-adrenoceptorová antagonizující činidla.

Dosavadní stav techniky

Městnavé selhání srdce se objevuje v důsledku zhoršené čerpací kapacity srdce a je spojováno s abnormálním zadržováním vody a sodíku. Léčení chronického mírného selhání zpravidla zahrnuje omezení fyzické aktivity, omezení příjmu soli a použití diuretik. Pokud tato opatření nestačí, přistoupí se zpravidla k podávání kardiálního glykosidu, což je činidlo, které zvyšuje sílu kontrakce srdečního svalu. Při dlouhodobém léčení chronického městnavého srdečního selhání jsou předepisovány inhibitory enzymu konvertujícího angiotensin, což jsou sloučeniny, které zabraňují přeměně angiotensinu I na presoaktivní angiotensin II společně s diuretikem a/nebo kardiálním glykosidem.

Městnavé selhání srdce je známá srdeční choroba, která má za následek značnou úmrtnost. Applefeld, M.M., (1986) Am. J. Med., 80, dodatek 2B, 73-77. Terapeutická činidla, která by snižovala úmrtnost u pacientů trpících CHF, jsou tedy vysoce žádoucí.

Podstata vynálezu

Jak již bylo uvedeno, vynález poskytuje nové použití sloučenin, kterými jsou duální, neselektivní β-adrenoceptorová a <Xi-adrenoceptorová antagonizuj ící činidla pro přípravu léčiv pro léčení městnavého srdečního selhání. Jako terapeutická činidla pro snížení úmrtnosti v důsledku městnavého srdečního selhání u savců jsou zvláště výhodnými karbazolyl-(4)-oxypropanolaminové sloučeniny obecného vzorce I samotné nebo ve spojení s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny, zahrnující ACE inhibitory, diuretika a kardiální glykosidy. Vynález se zejména týká způsobu léčení sloučeninou obecného vzorce I, ve kterém R_x znamená atom vodíku, R₂ znamená atom vodíku, R₃ znamená atom vodíku, R₄ znamená atom vodíku, X • to • ·· znamená atom kyslíku, Ar znamená fenylovou skupinu, R₅znamená ortho-OCH₃ a R₆ znamená atom vodíku, která je spíše známa jako karvedilol, což je (1-(karbazol-4-yloxy-3-[[2(2-methoxyfenoxy)ethyl]amino]2-propanol), nebo její farmaceuticky přijatelnou solí, samotnou nebo ve spojení s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, zvoleným ze skupiny zahrnující ACE inhibitory, diuretika a kardiální glykosidy.

Patent US 4,503,067 popisuje karbazolyl-(4)oxypropanolaminové sloučeniny obecného vzorce I:

H (I) ve kterém

Ri znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu zvolenou z benzoylové skupiny a naftoylové skupiny;

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu zvolenou z benzylové skupiny, fenylethylové skupiny a fenylpropylové skupiny;

• ·· • ··

R₃ znamená atom vodíku nebo maximálně 6 atomy uhlíku;

R₄ znamená atom vodíku nebo maximálně 6 atomy uhlíku, kyslíku, potom.R₄ společně

X znamená valenční vazbu, síry;

nižší alkylovou skupinu s nižší alkylovou skupinu s nebo pokud X znamená atom

Rs mohou znamenat CH₂-O-;

3H₂, atom kyslíku nebo atom

Ar se zvolí z fenylové skupiny, naftylové skupiny, indanylové skupiny a tetrahydronaftylové skupiny;

R₅ a Re se nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, hydroxylové skupiny, nižší alkylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, -CONH₂skupiny, nižší alkoxyskupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, nižší alkylthioskupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, nižší alkysulfonylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku a nižší alkylsulfonylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku; nebo

R₅ a R₆ společně znamenají methylendioxyskupinu; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález dále popisuje sloučeninu obecného vzorce I, spíše známou jako karvedilol, což je (1-(karbazol-4-yloxy3-[[2-(2-methoxyfenoxy)ethyl]amino]2-propanol), mající strukturní vzorec II • · · · · · *· • · · · · · · » · • · · ·· · · ·· • · · · · ·· 9 · 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Sloučeniny obecného vzorce I, jejichž příkladem je karvedilol, tvoří nové účinné látky s násobným účinkem, použitelné při léčení mírné hypertenze. Je známo, že karvedilol je jak konkurenčním neselektivním β-adrenoceptorovým činidlem tak vazodilatátorem, a při vyšších koncentracích působí rovněž jako antagonizující činidlo kalciových kanálků. Vazodilatační účinky karvedilolu způsobují v první řadě blokaci aj-adrenoceptorů, zatímco β-adrenoceptorová blokační aktivita účinné látky, pokud se použije při léčení hypertenze, brání reflexní tachykardii. Tyto násobné účinky karvedilolu jsou zodpovědné za antihypertenzní účinnost uvedené účinné látky u zvířat, a zvláště potom u lidí. Viz Willete, R.N., Sauermelch, C.F. & Ruffolo, R.R., Jr. (1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240; Nichols, A.J., Gellai, M. & Ruffolo, R.R., Jr. (1991) Fundam. Clin. Pharmacol., 5, 25-38; Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hřeble, J.P., Willette, R.N. & Nichols, A.J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-588; Ruffolo,

R.R., Jr., Boyle, D.A., Venuti, R.P. & Lukas, M.A. (1991) Drugs of Today, 27, 4 65-492; a Yue, T.-L., Cheng, H., Lysko, P.G., Mckenna, P.J. Feuerstein, R., Gu, I., Lysko,

K.A., Davis, L.L. & Feuerstein, G. (1992) J. Pharmacol.

Exp. Ther., 263, 92-98.

• · · · ···« · · · · • · · · · ·· · · ·· ·· 9 9 9 99 99 999 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99 99 99

Antihypertenzní účinek karvedilolu je mediován v prvé řadě snížením celkové periferní vaskulární rezistence bez toho, že by způsoboval původní reflexní změny srdečního rytmu, ke kterým běžně dochází při použití jiných antihypertenzních činidel. Willete, R.N. a kol., viz výše, Nichols, A.J. a kol., viz výše, Ruffolo, R.R., Jr., Gellai, M., Hieble, J.P., Willette, R.N. & Nichols, A.I. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88. Karvedilol rovněž značně redukuje rozsah infarktu na krysím, psím a prasečím modelu akutního infarktu myokardu, Ruffolo, R.R., Jr. a kol., Drugs of Today, viz výše, což je pravděpodobně důsledkem jeho antioxidačního účinku při tlumení lipidové peroxidace, iniciované volnými kyslíkovými radikály. Yue T.-L. a kol., viz výše.

Klinické studie nedávno ukázaly, že farmaceutické sloučeniny, které jsou duálními, neselektivními β-adrenoceptorovými a ai-adrenoceptorovými antagonizujicími činidly, zejména karbazolyl-(4)-oxypropanolaminových sloučenin obecného vzorce I, výhodně karvedilol, samotné nebo společně s běžnými činidly, kterými jsou ACE inhibitory, diuretika a kardiální glykosidy, jsou účinnými terapeutickými činidly pro léčení CHF. Použití těchto činidel, například karvedilolu, při léčení CHF je překvapivé, protože β-blokátory jsou u pacientů trpících selháním srdce zpravidla kontraindikovány vzhledem k tomu, že je známo, že mají nežádoucí kardiodepresivní účinky. Nejpřekvapivější na studiích, ve kterých byly sloučeniny podle vynálezu použity pro léčení CHF, je to, že uvedené sloučeniny, zejména karvedilol, jsou schopny snížit úmrtnost, způsobenou CHF u lidí, přibližně o 67 %. Tyto výsledky byly zaznamenány pro všechny klasifikace CHF a rovněž pro obě etiologie (ischemickou a neischemickou).

• · • ft ftft ftft • ftftftft ftftftft • ftft ftft ft · ftft • · · ftft ftft ftftft · ft ft·· ··♦· ftftft • ftftft ftft ftft ftft ftft ftft

Získané výsledky jsou překvapivé, studie úmrtnosti, prováděné za metoprololu (Waagstein a kol., (1993) Lancet, 342, 14411446) a bisoprololu (CIBIS investigators and committes, 90, 1765-1773) při léčení CHF, změnu v úmrtnosti mezi pacienty, léčenými účinnou látkou a pacienty, jimž bylo podáno placebo.

protože dvě nedávné použití β-blokátorů (1994) Circulation, neukazovaly žádnou

V rámci způsobu léčení podle vynálezu lze požadovaný léčebný účinek sloučenin obecného vzorce I, zejména karvedilolu, zvýšit použitím některé z uvedených sloučenin nebo libovolné farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin v kombinaci s ACE inhibitory, diuretiky a kardiálními glykosidy, které jsou účinnými terapeutickými činidly pro léčení CHF. Výhodné ACE inhibitory podle vynálezu se zvolí ze skupiny, sestávající z kaptoprilu, lisinoprilu, fosinoprilu a enalaprilu nebo jejich libovolných farmaceuticky účinných solí, přičemž diuretiky podle vynálezu jsou výhodně hydrochlorothiazid-furosemid nebo torasemid nebo jejich libovolné farmaceuticky přijatelná soli. Výhodně kardiálními glykosidy podle vynálezu jsou digoxin, β-methyldigoxin nebo digotoxin. Pokud se sloučeniny obecného vzorce I, zejména karvedilol, podají v kombinaci s ACE inhibitory, diuretiky nebo kardiáními glykosidy, potom se jejich terapeutické účinky sčítají. Kaptopril je komerčně dostupný a na trh ho dodává společnost E.R. Squibb & Sons, lne.,. Lysinopril, enalapril a hydrochlorothiazid jsou komerční produkty společnosti Merck & Co.. Furosemid je komerčním produktem společnosti Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, lne.. Digoxin je komerčním produktem společnosti Burroughs Wellcome Co. a Boehringer Mannheim GmbH. Digitoxin, β-methyldigoxin, fosinopril a ·· 99 99 99 ·· ··

9 9 9 9 9 9 · · · » · ··· 9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 999 · 9

9 9 9 9 9 · · · · ···· 99 99 ·9 99 99 torasemid jsou komerčními produkty společnosti Boehringer Mannheim GmbH.

Sloučeniny obecného vzorce I lze běžně připravit způsoby, popsanými v patentu US 4,503,067. Karvedilol je komerčním produktem společnosti SmithKline Beecham Corporation a Boehringer Mannheim GmbH (Německo).

Při použití podle vynálezu se farmaceutické kompozice sloučenin obecného vzorce I, které zahrnují karvedilol samotný nebo v kombinaci s ACE inhibitory, diuretiky nebo kardiálními glykosidy, podávají pacientům libovolným, lékařsky přijatelným způsobem, výhodně orálně. Při parenterálním podání bude mít farmaceutická kompozice formu sterilní, injektovatelné kapaliny, uložené ve vhodném zásobníku, například ampuli, nebo formou vodné nebo bezvodé kapalné suspenze. Povaha a složení farmaceutického nosiče, ředidla nebo masťového základu, bude samozřejmě záviset na zamýšleném způsobu podání, například půjde-li o intravenózní nebo intramuskulární injekci.

Farmaceutické kompozice sloučenin obecného vzorce I pro použití podle vynálezu mohou mít formu roztoku nebo lyofilizovaných prášků pro parenterální podání. Prášky mohou být před použitím rekonstituovány přidáním vhodného ředidla nebo jiného farmaceuticky přijatelného nosiče. Kapalná formulace má zpravidla formu pufrovaného isotonického vodného roztoku. Příkladem vhodných ředidel je normální isotonický solný roztok, standardní 5% dextróza ve vodě nebo pufrovaný roztok octanu sodného nebo octanu amonného. Tato formulace je vhodná zejména pro parenterální podání, ale může být rovněž použita pro orální podání, nebo může představovat náplň inhalátorů nebo rozprašovačů, odměřujících dávku pro insuflaci. Do formulace podle

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 4 4 · 44 4 4 44 ·· 4 · 4 44 «4 4444 4

44 4444 444

444« 4« «4 44 44 44 vynálezu může být žádoucí přidat masťové základy, například ethanol, polyvinylpyrrolidon, želatinu, hydroxycelulózu, arabskou gumu, polyethylenglykol, mannitol, chlorid sodný nebo citrát sodný.

Alternativně lze tyto sloučeniny zapouzdřit, tabletovat nebo připravit ve formě emulze nebo sirupu pro orální podání. Pro zvýšení kvality kompozice, pro její stabilizaci nebo pro usnadnění její přípravy, lze přidat farmaceuticky přijatelné pevné nebo kapalné nosiče. Kapalné nosiče zahrnují sirup, podzemnicový olej, olivový olej, glycerin, fyziologický roztok, ethanol a vodu. Pevné nosiče zahrnují škrob, laktózu, dihydrát síranu vápenatého, pálená magnézie, stearát hořečnatý nebo kyselinu stearovou, mastek, pektin, arabskou gumu, agar nebo želatinu. Nosič může rovněž zahrnovat pozvolna se uvolňující materiál, například glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samotný, nebo společně s voskem. Množství pevného nosiče se mění, ale výhodně se bude pohybovat přibližně v rozmezí od 20 mg do 1 g na dávkovou jednotku. Farmaceutické přípravky se připraví běžnými farmaceutickými technikami, které zahrnují mletí, směšování, granulování, a v případě tabletových forem lisování nebo mletí, směšování a plnění v případě tvrdých želatinových kapslí. Pokud se použije kapalný nosič, přípravek bude mít formu sirupu, elixíru, emulze, vodné nebo bezvodé suspenze. Tato kapalná formulace může být podána přímo, perorálně nebo může být plněna do měkkých želatinových kapslí.

Sloučeniny, mající výše zmíněné duální vlastnosti, jsou výhodně podávány ve třístupňovém aplikačním režimu. Tento režim je charakterizován skutečností, že se pacientům v průběhu určité časové periody podávají zvyšující se dávky

99 9

9 9 99 9 9 99

9 9 9 9 9 9 9 9 9 • · · · 99 9 9 99

9 9 · 9 9 99 99 9 9 · • · ···· 9 9 9

99 99 99 99 účinné látky, dokud se nedosáhne pravidelné udržovací dávky. Pokud je tato udržující dávka definována jako 100% hodnota, potom by měla dávka, podávaná v první fázi, která trvá 7 až 28 dnů, tvořit 10 až 30 % udržovací dávky. Po této počáteční fázi následuje druhá fáze aplikačního režimu, která opět trvá 7 až 28 dní a ve které by podávaná dávka měla tvořit 20 až 70 % udržovací dávky. Po ukončení této fáze následuje třetí fáze, ve které se denně podává celá udržovací dávka. Denní udržovací dávka se pohybuje mezi 10 až 100 mg uvedené účinné složky.

V případě karvedilolu, dávkovaného lidem při léčení onemocnění podle vynálezu, by dávka této sloučeniny obecného vzorce I, výhodně karvedilolu, neměla přesáhnout dávkové rozmezí, pohybující se přibližně od 3,125 do 50 mg, a výhodně by se měla podávat dvakrát denně. Pro odborníka v daném oboru je pochopitelné, že léčba pacienta by se měla zahájit nízkým dávkovým režimem požadované sloučeniny obecného vzorce I, zejména karvedilolu, a měly by se sledovat známé příznaky nesnášenlivosti této sloučeniny, například zda není podání sloučeniny doprovázeno mdlobami. Potom, co se ukáže že pacient snáší podávanou sloučeninu dobře, by se měla dávka, aplikovaná pacientovi, pozvolna zvyšovat až na udržovací dávku. Při výhodném průběhu léčení se léčba pacienta zahajuje dávkovým režimem, při kterém jsou formulace, obsahující 3,125 nebo 6,25 mg účinné látky na jednotkovou dávku, podávány 7 až 28 dní, výhodně dvakrát denně. Nejvhodnější dávku pro konkrétního pacienta stanoví praktický lékař na základě známých lékařských principů, mezi které patří například tělesná hmotnost. V případě, že pacient vykazuje lékařsky přijatelnou snášenlivost se sloučeninou po dobu dvou týdnů, potom se dávka na konci druhého týdne zdvojnásobí a pacient se udržuje v novém,

9« 99 99 99

99 9 9 9*9

9 9 9 9 99

999 99 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 9« 99

99

9 9 9

9 99

9999 9

9 9

99 vyšším dávkovacím režimu po další časovou periodu, výhodně po dobu delší než dva týdny a během této doby se u pacienta sledují známky nesnášenlivosti. Tento léčebný průběh pokračuje až do okamžiku, kdy se dávka, podávaná pacientovi, dostane na udržovací dávku. Výhodnou udržovací dávkou pro pacienty s tělesnou hmotností maximálně 85 kg je 25,0 mg účinné sloučeniny na jednotkovou dávku, která se výhodně podává dvakrát denně. Pro pacienty, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 85 kg, je vhodná udržovací dávka, která se pohybuje přibližně v rozmezí 25,0 mg až 50,0 mg, výhodně dosahuje přibližně 50,0 mg účinné sloučeniny na jednotkovou dávku, přičemž v obou případech je výhodné podávat udržovací dávku dvakrát denně.

Vynález se rovněž týká způsobu léčení snižujícího úmrtnost, která je u savců způsobena městnavým selháním srdce, přičemž tento způsob zahrnuje interní podání účinného množství karvedilolu savci podle následujícího schématu:

(a) farmaceutická formulace, která obsahuje buď 3,125 nebo

6,25 mg karvedilolu na jednotkovou dávku se podává dvakrát denně po dobu 7 až 28 dnů;

(b) potom se po dobu dalších 7 až 28 dnů podává farmaceutická formulace, která obsahuje 12,5 mg karvedilolu na jednotkovou dávku; a (c) nakonec se jednou nebo dvakrát denně podává jako udržovací dávka farmaceutická formulace, která obsahuje buď 25,0 nebo 50,0 mg karvedilolu na jednotkovou dávku.

• · • ··

Dávkování při léčení onemocnění podle vynálezu zahrnuje u lidí kombinaci sloučenin obecného vzorce I s běžnými činidly. Například obvyklou dávkou hydrochlorothiazidu pro dospělého člověka je 25 až 100 mg této sloučeniny, aplikované denně v jedné dávce nebo v dělené dávce. Doporučenou výchozí dávkou pro enalapril je 2,5 mg sloučeniny, podávané jednou nebo dvakrát denně. Obvyklým terapeutickým dávkovacím rozmezím pro enalapril je 5 až 20 mg denně, podaných ve formě jediné dávky nebo dvou dělených dávek. Pro většinu pacientů je obvyklou výchozí denní dávkou kaptoprilu 25 mg třikrát denně, přičemž u většiny pacientů se dosáhne uspokojivého klinického zlepšení při dávce 50 až 100 mg, aplikované třikrát denně.

Dá se předpokládat, že se aktuální výhodné dávky používaných sloučenin v kompozicích podle vynálezu budou měnit v závislosti na formulované kompozici, způsobu podání, příslušném místě podání a pacientovi, který je léčen.

Při použití sloučenin obecného vzorce I včetně sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu se neočekávají žádné nepřijatelné toxikologické účinky. Následující příklady nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Příklady provedení vynálezu

Studie úmrtnosti u CHF pacientů

Souhrn

Do multicentrálního experimentálního programu, jehož cílem bylo zjistit, zda by β-adrenergická blokace mohla inhibovat nežádoucí účinky sympatické nervové soustavy na přežití při srdečním selhání, se perspektivně přihlásilo 1052 pacientů s CHF, kteří byli nahodile rozděleni (zdvojený slepý pokus) do skupin pro 6 až 12 měsíční léčení placebem (PBO) nebo karvedilolem (CRV). Po běžné screenovací periodě, se z pacientů s CHF třídy II až IV (viz následující odstavec, který diskutuje definici klasifikace Cl) na základě výkonu při testu šestiminutové chůze vyřadila frakce, která představovala méně než 0,35. Podáním PBO nebo CRV se doplnilo probíhající léčení digoxinem, diuretiky a ACE inhibitorem. Veškerá úmrtnost (bez ohledu na příčinu) se monitorovala perspektivně konstituovaným Data and Safety Monitoring Board (DSMB). Po 25 měsících DSMB doporučil, vzhledem k zaznamenání příznivých účinků CRV na přežití, probíhající experiment ukončit. Úmrtnost u skupiny, které se aplikovalo placebo dosáhla 8,2 %, zatímco u skupiny léčené CRV dosáhla pouze 2,9 % (P = 0,0001, Cochran-Mantel-Haenselova analýza). To představuje 67% snížení rizika úmrtí v důsledku podávání CRV (95% Cl: 42% až 81%). Podobného léčebného efektu se dosáhlo u pacientů s příznaky CHF třídy II a třídy III až IV. U pacientů, spadajících do II skupiny, se úmrtnost snížila z 5,9 % na 1,9 %, což představuje 68% redukci (95% Cl: 20% až 97%) [P = 0,015] a u pacientů, spadajících do III až IV skupiny, se úmrtnost snížila z 11,0 % na 4,2 %, což představuje 67% redukci (95% CI: 30% až 84%), [P = 0, 004, log-úroveň]. Důležité je, že účinek CRV byl podobný jak u ischemického srdečního selhání (67% snížení rizika, P = 0,003) tak u neischemické dilatované kardiomyopatie (67% snížení rizika, P = 0,014). Z provedeného experimentu vyplývá, že přidání CRV k běžné terapii je spojeno s podstatnou (67%) redukcí úmrtnosti pacientů, trpících chronickým CHF. Léčebný efekt je patrný v širokém rozsahu stupňů závažnosti a etiologie onemocnění.

Výrazem „CHF třídy II, se zde označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k mírnému nebo střednímu omezení fyzické aktivity. Při odpočinku se tito pacienti cítí být v pořádku. Normální fyzická aktivita však u těchto pacientů vyvolává únavu, bušení srdce, dusnost nebo anginózní bolesti. Výrazem „CHF třídy III se zde označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k podstatnému omezení fyzické činnosti. Tito pacienti se cítí při odpočinku dobře. I menší než normální fyzická aktivita způsobuje u těchto lidí únavu, bušení srdce, dušnost nebo anginózní bolesti. Výrazem „CI třídy IV se označují pacienti s onemocněním srdce, které vede k neschopnosti provádět jakoukoliv fyzickou činnost bez toho, že by nepociťovali nepohodlí, příznaky srdeční nedostatečnosti nebo anginózní syndrom. Výrazem „menší než normální fyzická aktivita se zde rozumí zdolání jednoho patra schodiště nebo překonání vzdálenosti 219 metrů chůzí.

Návrh studie

Pacienti, podrobující se léčbě diuretiky, ACE inhibitory a/nebo digoxinem, se rozdělili do čtyř sledovaných skupin na základě základního submaximálního tělesného výkonu:

• studie 220, studie dávkové odezvy u pacientů trpících středním (NYHA II-IV)CHF, při kterých se za rozhodující kritérium považoval výkon při tělesné aktivitě • studie 221, studie dávkové odezvy u pacientů trpících středním (NYHA II-IV)CI, při kterých se za rozhodující kritérium považoval výkon při tělesné aktivitě • studie 239, dávková titrační studie u pacientů trpících vážným (NYHA III-IV)CHF, při kterých byla rozhodujícím kritériem kvalita života • studie 240, dávková titrační studie u pacientů trpících mírným (NYHA II-III)CHF, při kterých byl rozhodujícím kritériem vývoj CHF.

Na zkušebním programu se podílelo šedesát čtyři míst v

USA. Všechna místa prováděla protokol 239 a 240, zatímco protokol 220 provádělo pouze 33 míst a protokol 221 provádělo pouze 31 míst.

Ačkoliv měl každý pokus svůj vlastní subjekt, výsledky tohoto experimentu zahrnovaly veškerá úmrtí (bez ohledu na příčinu). Na základě naznačeného počtu 1100 pacientů, kteří se experimentu účastnili, měl program 90% schopnost detekovat 50% redukci úmrtnosti mezi skupinou, které se aplikovalo placebo, a skupinou, které se podával karvedilol za předpokladu, že úmrtnost v placebo-skupině po dobu trvání experimentů dosáhla 12% úmrtnosti a = 0,05).

Roztřídění pacientů se provádělo v rámci periody, ve které se provádělo screenování a imunologické testy, které byly společné pro všechny čtyři protokoly. Účelem screenovací periody bylo kvalifikovat pacienty pro začlenění do studií, získat reprodukovatelná základní měření a rozdělit pacienty do jednotlivých experimentálních skupin na základě výsledků testování submaximálního tělesného výkonu. V průběhu periody imunologických testů pacienti přijímali po dobu dvou týdnů nízkou dávku neoznačeného karvedilolu (6,25 mg dvakrát denně) po dobu dvou týdnů. Pacienti, neschopní snášet tuto dávku, nebyli zařazeni do experimentálních skupin. Pacienti, kteří snášeli tuto nízkou dávku karvedilolu se následně nahodile rozdělili do skupin a podával se jim buď karvedilol nebo placebo, přičemž dávka karvedilolu (bez označení) se v průběhu několika týdnů titrovala v rozmezí od 6,25 do 50 mg dvakrát denně (nebo ekvivalentní koncentrace placeba). Udržovací fáze každé studie se pohybovala od šesti do dvanácti týdnů. Po ukončení této periody měli pacienti možnost přijímat neoznačený karvedilol v rámci rozšířené studie.

Výsledky

Níže uvedená analýza odpovídá souboru dat, na základě kterého DSMB doporučil ukončit experimenty. Do této analýzy jsou zařazeni všichni pacienti účastnící se experimentů prováděných v USA 20. ledna 1995, přičemž 624 pacientů přijímalo karvedilol a 356 placebo. Analýza základních charakteristik pacienta ukazuje dobrou vyváženost mezi nahodile sestavenými skupinami.

• ·

Tabulka 1 US testy vlivu karvedilolu na selhání srdce

- základní charakteristiky

Charakteristika	Placebo (n = 356)	Karvedilol (n = 624)
Věk, průměr + SD (roky)	59,9 + 11,7	58,8 + 11,8
Pohlaví (% mužů)	62 %	62 %
Etiologie (% ischemická)	43 %	40 %
Závažnost CHF Třída II Třída III-IV Neznámá	41 % 40 % 19 %	41 % 39 % 20 %
LV vyřazená frakce, průměr + SD	0,22 + 0,07	0,23 - 0,80
6 minutová chůze (m + SD)	373 + 88	379 + 81
Krevní tlak (mmHg)	115/73	115/73
Srdeční rychlost (tepy/min + SD)	85 ± 13	86 ± 13

SD = standardní odchylka

Níže uvedená tabulka 2 zaznamenává výsledky programu, týkající se celkové úmrtnosti. Do výsledků jsou zahrnuta všechna úmrtí, ke kterým došlo během periody, kdy se aplikoval karvedilol nebo placebo. Léčení karvedilolem vedlo k 67% redukci rizika veškeré úmrtnosti. Analýza úmrtnosti pomocí určitých základních charakteristik ukazuje široké účinky tohoto léčení, přičemž na úspěšnost při redukci úmrtnosti nemá vliv ani závažnost onemocnění ani etiologie Cl. U pacientů s mírným selháním srdce a u pacientů se středním selháním srdce byla účinnost léčení srovnatelná. Ke srovnatelnému snížení úmrtnosti došlo • · · rovněž u pacientů s ischemickým a s neischemickým selháním srdce.

Tabulka 2 Hodnocení úmrtnosti v rámci

US karvedilolových CHF studií

	Karvedilol	Placebo	Snížení rizika (95 % Cl)	p hodnota*
Veškerá úmrtnost	18/624 (2,9 %)	29/356 (8,2 %)	' 67 % (42 - 81)	< 0,001
Třída II CHF	7/361 (1,9 %)	12/202 (5,9 %)	68 % (20 - 97)	0,015
Třída III-IV CHF	11/263 (4,2 %)	17/154 (11,0 %)	66 % (30 - 84)	0, 004
Ischemická etiologie	10/311 (3,2 %)	16/178 (8,9 %)	67 % (32 - 85)	0, 003
Neischemická etiologie	8/313 (2,5 %)	13/178 (7,3 %)	67 % (20 - 86)	0,014

*Cochran-Mantel-Haenselova analýza

Cílem předcházející studie je ilustrovat použití sloučenin podle vynálezu. Nicméně tento vynález se neomezuje pouze na toto jediné konkrétní provedení ale zahrnuje rovněž veškeré modifikace, spadající do rozsahu vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.

Claims

PATE NT OVÉ NÁROKY

1. Použití sloučeniny, která je jak β-adrenoceptorovým antagonizujícím činidlem, tak ai-adrenoceptorovým antagonizujícím činidlem, pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti způsobené městnavým selháním srdce u savců, samotné nebo v kombinaci s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, které se zvolí ze skupiny zahrnující inhibitor enzymu konvertujícího angiotensin, diuretika a kardiální glykosidy.
2. Použití podle nároku 1, vyznačený tím, že uvedenou sloučeninou je sloučenina obecného vzorce I

O^/\^//XN OR, R₂

R

X—Ar,

R_£ (I) • · · · ·· · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · *» ···· * · · · · · · · · ···· · • · · · · · · · · · ···· 99 ·· 99 99 99 ve kterém

Ri znamená atom vodíku, nižší alkanoylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku nebo aroylovou skupinu zvolenou z benzoylové skupiny a naftoylové skupiny;

R₂ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu zvolenou z benzylové skupiny, fenylethylové skupiny a fenylpropylové skupiny;

R₃ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku;

R₄ znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu s maximálně 6 atomy uhlíku, nebo pokud X znamená atom kyslíku, potom R₄ společně R₅ mohou znamenat CH₂-O-;

X znamená valenční vazbu, -CH₂, atom kyslíku nebo atom síry;

Ar se zvolí z fenylové skupiny, naftylové skupiny, indanylové skupiny a tetrahydronaftylové skupiny;

R₅ a R_s se nezávisle zvolí z atomu vodíku, atomu fluoru, atomu chloru, atomu bromu, hydroxylové skupiny, nižší alkylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, -C0NH₂skupiny, nižší alkoxyskupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, benzyloxyskupiny, nižší alkylthioskupiny s maximálně 6 atomy uhlíku, nižší alkysulfonylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku a nižší alkylsulfonylové skupiny s maximálně 6 atomy uhlíku; nebo • · · · · • · · · • · · · · • · · ·

9 99 9 99

99 99 99

9 9 9 · · « · • ·· · · ·· • · · · 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99 99 99

R₅ a R₆ společně znamenají methylendioxyskupinu; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
3. Použití podle nároku 1 nebo 2, vyznačené tím, že uvedenou sloučeninou je karvedilol.
4. Použití podle nároku 3, vyznačené tím, že farmaceutická formulace, obsahující buď 3,125 nebo 6,25 mg karvedilolu v jednotkové dávce, se podává po dobu 7 až 28 dnů jednou nebo dvakrát denně jako zahajovací dávka.
5. Použití podle nároku 3, vyznačené tím, že farmaceutická formulace, obsahující 12,5 mg karvedilolu v jednotkové dávce, se podává po dobu 7 až 28 dnů jednou nebo dvakrát denně.
6. Použití podle nároku 3, vyznačené tím, že farmaceutická formulace, obsahující buď 25,0 nebo 50,0 mg karvedilolu v jednotkové dávce, se podává jednou nebo dvakrát denně jako udržovací dávka.
7. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že se uvedený ACE inhibitor zvolí ze skupiny sestávající z kaptoprilu, lisinoprilu, fosinoprilu nebo enalaprilu nebo jejich libovolné farmaceuticky přijatelné soli.

φφ φφ φφ ·· • · · · φφφφ • · φφ φ φ φφ • φ φ · · φφφφ φ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φφ
8. Použití tím, že sestávající z furosemidu nebo soli.

podle nároku 1, vyznačené uvedené diuretikum se zvolí ze skupiny hydrochlorothiazidu, torasemidu nebo jejich libovolné farmaceuticky přijatelné
9. Použití podle nároku 1, vyznačené tím, že uvedený kardiální glykosid se zvolí ze skupiny sestávající z digoxinu, β-methyldigoxinu nebo digotoxinu.
10. Použití karvedilolu pro výrobu léčiva pro snížení úmrtnosti v důsledku mšstnavého srdečního selhání u savců podle následujícího režimu:

(a) farmaceutická formulace, která obsahuje buď 3,125 nebo

6,25 mg karvedilolu na jednotkovou dávku se podává dvakrát denně po dobu 7 až 28 dnů;

(b) potom se po dobu dalších 7 až 28 dnů podává farmaceutická formulace, která obsahuje 12,5 mg karvedilolu na jednotkovou dávku; a (c) nakonec se jednou nebo dvakrát denně podává jako udržovací dávka farmaceutická formulace, která obsahuje buď 25,0 nebo 50,0 mg karvedilolu na jednotkovou dávku.
11. Použití podle nároku 10, vyznačené tím, že se karvedilol podá společně s alespoň jedním dalším terapeutickým činidlem, zvoleným ze skupiny

9· 99 99 99 / • · · · 9 ·· 9 • 9 99 9 9 99 • · · 9 9 99 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 »· 99 99 99 sestávající z inhibitoru enzymu konvertujícího angiotensin, diuretikum a kardiální glykosid.
12. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení CHF, které má být podáváno v denní udržovací dávce 10 až 100 mg, přičemž toto léčivo se podává podle schématu rostoucích dávek, které zahrnuje tři dávkové režimy, přičemž první režim obsahuje, podání množství, odpovídajícího 10 až 30 % denní udržovací dávky sloučeniny po dobu 7 až 28 dnů, druhý režim zahrnuje podání množství, odpovídajícího 20 až 70 % uvedené denní udržovací dávky po dobu 7 až 28 dnů a třetí režim zahrnuje podávání 100% denní dávky, který se zahájí po ukončení druhého režimu.