NO314830B1 - Anvendelse av carvedilol ved fremstillilng av et medikament for anvendelseved behandling av kongestiv hjertefeil - Google Patents
Anvendelse av carvedilol ved fremstillilng av et medikament for anvendelseved behandling av kongestiv hjertefeil Download PDFInfo
- Publication number
- NO314830B1 NO314830B1 NO19973667A NO973667A NO314830B1 NO 314830 B1 NO314830 B1 NO 314830B1 NO 19973667 A NO19973667 A NO 19973667A NO 973667 A NO973667 A NO 973667A NO 314830 B1 NO314830 B1 NO 314830B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- carvedilol
- single unit
- administered
- pharmaceutical formulation
- patients
- Prior art date
Links
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 19
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 claims description 15
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 claims description 13
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 claims description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 9
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 claims description 6
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 claims description 5
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 claims description 5
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical group C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 claims description 5
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 claims description 5
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical group C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical group SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 claims description 4
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 claims description 3
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N Digitoxin Natural products O([C@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@@](C)([C@H](C6=CC(=O)OC6)CC5)CC4)CC3)CC2)C[C@H]1O)[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 WDJUZGPOPHTGOT-OAXVISGBSA-N 0.000 claims description 3
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 claims description 3
- 229960000648 digitoxin Drugs 0.000 claims description 3
- WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N digitoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)CC5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O WDJUZGPOPHTGOT-XUDUSOBPSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003883 furosemide Drugs 0.000 claims description 3
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 claims description 3
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003746 metildigoxin Drugs 0.000 claims description 3
- NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N Torsemide Chemical compound CC(C)NC(=O)NS(=O)(=O)C1=CN=CC=C1NC1=CC=CC(C)=C1 NGBFQHCMQULJNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005461 torasemide Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract 1
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000019267 mild heart failure Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000000674 adrenergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 1
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000021205 intention to eat Nutrition 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229940124309 non-selective beta-adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000036513 peripheral conductance Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013310 pig model Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 235000015598 salt intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelse angår anvendelse av carvedilol ved fremstilling av et medikament for reduksjon av dødeligheten av pasienter som lider av kongestiv hjertefeil (CHF). Behandlingen ved anvendelse av carvedilol kan også skje sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler, idet disse midler er utvalgt fra gruppen som består av angiotensinomdannelsesenzym(ACE)inhibitorer, diuretiske midler og hjerteglykosider, for reduksjon av dødeligheten av pasienter som lider av.CHF. Videre kan behandlingen skje ved et trinnvis anvendelsesskjema for administrering av carvedilol.
Oppfinnelsens bakgrunn
Kongestiv hjertefeil forekommer som et resultat av hjertets svekkede pumpeevne og er forbundet med unormal retensjon av vann og natrium. Tradisjonelt har behandling av kronisk mild hjertefeil inkludert begrensning av fysisk aktivitet, begrensning av saltinntak og anvendelse av et diuretisk middel. Dersom disse forholdsregler ikke er til-strekkelige tilsettes typisk et hjerteglykosid, som er et middel som øker den myokardiale kontraksjonskraft, til behand-lingsregimet .
Angiotensinomdannende enzyminhibitorer, som er forbindelser som forhindrer omdannelsen av angiotensin I til det pressoraktive angiotensin II, foreskrives deretter for kroniBk behandling av kongestiv hjertefeil i forbindelse med et diuretisk middel, et hjerteglykosid eller begge.
Kongestiv hjertefeil er også en velkjent hjertesykdom som fører til økt dødelighet, Applefeld, M. M. (1986) Am. J. Med., 80, Suppl. 2B, 73-77. Terapeutiske midler som vil redusere dødeligheten som resulterer fra CHF hos pasienter som lider av denne sykdom er derfor ytterst ønskelig.
US patent nr. 4 503 067 beskriver karbazolyl-(4)-oksypropanolaminforbindelser med formel I
hvori
Ri er hydrogen, lavere alkanoyl med opp til 6 karbonatomer eller aroyl utvalgt fra benzoyl og naftoyl; Ra er hydrogen, lavere alkyl med opp til 6 karbonatomer eller arylalkyl utvalgt fra benzyl, fenyletyl og
fenylpropyl;
R3 er hydrogen eller lavere alkyl med opp til 6 karbonatomer ,-
R4 er hydrogen eller lavere alkyl med opp til 6 karbonatomer, eller når X er oksygen, så kan R4 sammen med
R5 representere -CH2-0-;
X er en valensbinding, -CH2, oksygen eller svovel;
Ar er utvalgt fra fenyl, naftyl, indanyl og tetrahydronaftyl;
R5 og Rg er individuelt utvalgt fra hydrogen, fluor, klor,
brom, hydroksyl, lavere alkyl med opp til 6 karbonatomer, en -CONH2-gruppe, lavere alkoksy med opp til 6 karbonatomer, benzyloksy, lavere alkyltio med opp
til 6 karbonatomer, lavere alkylsulfonyl med opp til
6 karbonatomer og lavere alkylsulfonyl med opp til
6 karbonatomer; eller
Rs og R6 representerer sammen metylendioksy;
og farmasøytisk akseptable salter derav.
Dette patent beskriver videre en forbindelse med formel I, bedre kjent som carvedilol, som er (1- (karbazol-4-yloksy-3- [ [2- (2-metoksyfenoksy)etyl] amino] 2-propanol)), med strukturen vist i formel II
Forbindelser med formel I, av hvilke carvedilol er et eksempel, er nye legemidler med mange virkninger som er anvendelige ved behandling av mild til moderat nypertensjon. Carvedilol er kjent for å være både en kompet it iv uselektiv p- . adrenoreseptorantagonist og en vasodilator, og er også en kalsiumkanalantagonist i høyere konsentrasjoner. De vasodila-toriske virkninger av carvedilol resulterer primært fra Qi-adrenoreseptorblokkering, mens p-adrenoreseptorblokkerings-aktiviteten av legemidlet forhindrer ref leks takykardi når anvendt ved behandling av hypertensjon. Disse mange forskjel-lige virkninger av carvedilol er ansvarlige for legemidlets antihypertensive effektivitet hos dyr, spesielt hos mennesker. Se Willette, R. N., Sauermelch, C. F. & Ruffolo, R. R., Jr.
(1990) Eur. J. Pharmacol., 176, 237-240; Nichols, A. J., Gellai, M. & Ruffolo, R. R., Jr. (1991) Fundam, Clin. Pharmacol. 5, 25-38; Ruffalo, R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N. & Nichols, A. J. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-588; Ruffalo, R. R., Jr., Boyle, D. A., Venuti, R. P. & Lukas, M. A. (1991) Drugs of Today, 27, 465-492; og Yue, T..-L., Cheng, H., Lysko, P. G., Mckenna, P. J., Feuerstein, R., Gu, I., Lysko, K. A., Davis, L. L. & Feuerstein G. (1992) J. Pharmacol. Exp. Ther., 263, 92-98.
Den antihypertensive virkning av carvedilol formidles primært ved å redusere total perifer vaskulær resistens uten å forårsake de ledsagende refleksendringer i hjertehastigheten som vanligvis er forbundet med andre antihypertensive midler. Willette, R. N. et al. supra; Nichols, A. J., et al. supra; Ruffolo R. R., Jr., Gellai, M., Hieble, J. P., Willette, R. N.
& Nichols, A. I. (1990) Eur. J. Clin. Pharmacol., 38, S82-S88. Carvedilol reduserer også markert infarktstørrelsen hos rotte-, hunde- og grisemodeller for akutt myokardialt infarkt, Ruffolo, R. R., Jr., et al., Drugs of Today, supra, muligens som en konsekvens av dens antioksidantvirkning ved svekkelse av oksygenfri radikalinitiert lipidperoksidasjon. Yue, T.-L., et al., supra.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en ny anvendelse av carvedilol som er en dobbeltsidig uselektiv p-adreno-reseptor- og ai-adrenoreseptorantagonist, for fremstilling av medikamenter for behandling av kongestiv hjertefeil. Carvedilol er spesielt foretrukket, alene eller sammen med én eller flere andre terapeutiske midler, idet midlene er utvalgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, diuretiske midler og hjerteglykosider, som terapeutiske midler for reduksjon av dødelighet som resulterer fra kongestiv hjertefeil hos spesielt pattedyr. Nærmere bestemt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av, alene eller sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler, idet midlene er utvalgt fra gruppen som består av ACE-inhibitorer, diuretiske midler og hjerteglykosider, forbindelsen med formel I hvori Ri er -H, R2 er -H, R3 er -H, R4 er -H, X er O, Ar er fenyl, R5 er orto-0CH3 og Rs er -H, bedre kjent som carvedilol som er (1-(karbazol-4-yloksy-3- [ [2- (2-metoksyf enoksy) etyl] amino] 2-propanol)) ved fremstilling av et medikament for reduksjon av dødelighet som resulterer fra kongestiv hjertefeil hos pattedyr.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Det er nylig oppdaget i kliniske undersøkelser at farmasøytiske forbindelser som er dobbeltsidig uselektive p-adrenoreseptor- og di-adrenoreseptorantagonister, spesielt forbindelsene med formel I, fortrinnsvis carvedilol, alene eller sammen med konvensjonelle midler, hvor midlene er ACE-inhibitorer, diuretiske midler og hjerteglykosider, er effektive terapeutiske midler for behandling av CHF. Anvendelse av midlene som carvedilol ved behandling av CHF er overraskende fordi fl-blokkere vanligvis kontraindikeres hos pasienter som lider av hjertefeil, fordi p-blokkere er kjent for å ha uønskede hjertedepressive effekter. Den mest overraskende observasjon fra undersøkelsene hvori disse forbindelser ble anvendt for å behandle CHF, er at disse forbindelser, spesielt carvedilol, er i stand til å redusere dødelig-heten som resulterer fra CHF hos mennesker med ca. 67 %. Dette resultat er videre til stede i alle klassifikasjoner av CHF og begge etiologier (iskemiske og ikke-iskemiske). Dette resultat er overraskende fordi to nylige dødelighetsundersøkelser ved
anvendelse av p-blokkererne metoprolol (Waagstein, et al.,
(1993) Lancet, 342, 1441-1446) og bisoprolol (CIBIS investiga-tors and committees, (1994) Circulation, 90, 1765-1773) ved behandling av CHF, ikke viste noen forskjell i dødelighet mellom legemiddelbehandlede pasienter og placebobehandlede pasienter.
Oppfinnelsen angår anvendelse av carvedilol ved fremstilling av et medikament for reduksjon av dødelighet som resulterer fra kongestiv hjertefeil hos pattedyr, alene eller sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler, idet midlene er utvalgt fra en angiotensinomdannelsesenzyminhibitor, et diuretisk middel og et hjerteglykosid. Nærmere bestemt er de foretrukne ACE-inhibitorer ifølge foreliggende oppfinnelse utvalgt fra captopril, lisinopril, fosinopril og enalapril, eller ethvert farmasøytisk akseptabelt salt derav, og de foretrukne diuretiske midler ifølge foreliggende oppfinnelse er hydroklortiazid, torasemid eller furosemid, eller ethvert farmasøytisk akseptabelt salt derav. De foretrukne hjerteglykosider ifølge oppfinnelsen er digoxin, p-metyldigoxin eller digitoksin. De ønskelige terapeutiske fordeler med carvedilol kan legges til fordelen med slike ACE-inhibitorer eller diuretiske midler eller hjerteglykosider når de administreres i kombinasjon med disse. Captopril er kommersielt tilgjengelig fra E. R. Squibb & Sons, Inc. Lisinopril, enalapril og hydroklortiazid er kommersielt tilgjengelige fra Merck & Co. Furosemid er kommersielt tilgjengelig fra Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Digoxin er kommersielt tilgjengelig fra Burroughs Wellcome Co. og Boehringer Mannheim GmbH. Digitoksin, p-metyldigoxin, fosinopril og torasmid er kommersielt tilgjengelige fra Boehringer Mannheim GmbH.
Forbindelse med formel I kan passende fremstilles som beskrevet i US patent nr. 4 503 067. Carvedilol er kommersielt tilgjengelig fra SmithKline Beecham Corporation og Boehringer Mannheim BmbH (Tyskland).
Farmasøytiske preparater av forbindelse carvedilol, alene eller i kombinasjon med ACE-inhibitorer eller diuretiske midler eller hjerteglykosider, kan administreres til pasienter på enhver medisinsk akseptabel måte, fortrinnsvis oralt. For parenteral admini-strering vil det farmasøytiske preparat være i form av en steril injiserbar væske lagret i en egnet beholder, slik som en ampulle, eller i form av en vandig eller ikke-vandig væskesuspensjon. Beskaffenheten og sammensetningen av den farmasøytiske bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens vil selvsagt avhenge av den tilsiktede administreringstnåte, f.eks. enten ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon.
Farmasøytiske preparater av carvedilol fremstilt i overensstemmelse med anvendelsen ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være formulert som løsninger eller lyofiliserte pulvere for parenterale administrering. Pulvere kan rekonsti-tueres ved tilsetning av et egnet fortynningsmiddel eller en annen farmasøytisk akseptabel bærer før anvendelse. Den flytende formulering er generelt en bufret, isotonisk, vandig løsning. Eksempler på egnede fortynningsmidler er normal isotonisk saltløsning, standard 5 % dekstrose i vann i bufret natrium- eller ammoniumacetatløsning. En slik formulering er spesielt egnet for parenteral administrering, den kan også anvendes for oral administrering eller inneholdt i en dosert doseinhalator eller forstøver for insufflasjon. Det kan være ønskelig å tilsette eksipienser, slik som etanol, polyvinyl-pyrrolidon, gelatin, hydroksycellulose, akasie, polyetylen-glykol, mannitol, natriumklorid eller natriumsitrat.
Alternativt kan disse forbindelser være innkapslet,
tablettert eller preparert i en emulsjon eller sirup for oral administrering. Farmasøytisk akseptable faste eller flytende bærere kan tilsettes for å øke eller stabilisere preparatet.
eller for å lette fremstilling av preparatet. Flytende bærere inkluderer sirup, peanøttolje, olivenolje, glyserol, salt-løsning, etanol og vann. Faste bærere inkluderer stivelse, laktose, kalsiumsulfatdihydrat, terraalba, magnesiumstearat eller stearinsyre, talkum, pektin, akasie, agar eller gelatin. Bæreren kan også inkludere et materiale med vedvarende frigiv-else, slik som glyserylmonostearat eller glyseryldistearat, alene eller sammen med en voks. Mengden av fast bærer varierer, men vil fortrinnsvis være mellom 20 mg og 1 g pr. doseringsenhet. De farmasøytiske preparater fremstilles ved å følge konvensjonelle farmasøytiske teknikker som involverer maling, blanding, granulering og sammenpressing, når nød-vendig, for tablettformer; eller maling, blanding og fylling for harde gelatinkapselformer. Når det anvendes en flytende bærer vil preparatet foreligge i form av en sirup, eliksir, emulsjon eller en vandig eller ikke-vandig suspensjon. En slik flytende formulering kan administreres direkte per os eller fylles i myk gelatinkapsel.
Forbindelser med de ovennevnte dobbeltsidige egen-skaper administreres fortrinnsvis etter et tretrinns appliser-ingsskjema. Dette skjema er kjennetegnet ved det faktum at økende doser av den aktive bestanddel administreres til pasienter i en viss tidsperiode, inntil den riktige opprett-holdelsesdosering er mottatt. Dersom denne opprettholdelses-dosering er definert til en innstillingsverdi på 100 %, ble det funnet at appliseringsregimet i en første fase burde vare i en periode på 7-28 dager, mens kun 10-30 % av innstillings-dosen administreres. Etter denne fase bør det følge et andre appliseringsregime, hvori en dosering på 20-70 % av innstill-ingsdosen administreres til pasienten i en periode på 7-28 dager. Etter avslutning av denne fase følger den tredje appliseringsperiode, hvori den daglige fullstendige innstil-lingsdose (opprettholdelsesdose) administreres. Den daglige opprettholdelsesdose kan variere mellom 10-100 mg av den aktive bestanddel.
Med carvedilol bør doseringen til mennesker for behandling av sykdom i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse ikke overskride et doseringsområde fra ca. 3,125 til 50 mg av carvedilol, fortrinnsvis gitt to ganger daglig. Som det vil forstås av en vanlig fagperson bør pasienten startes med et lavt doseringsregime av den ønskede forbindelse med formel I, spesielt carvedilol, og overvåkes for velkjente symptomer på intoleranse, f.eks. besvimelse, mot en slik forbindelse. Når pasienten finnes å tolerere en slik forbindelse bør han bringes langsomt og trinnvis opp til opprettholdelsesdosen. Det foretrukne behandlingsforløp er å starte pasienten på et doseringsregime med formuleringer som enten inneholder 3,125 eller 6,25 mg aktiv forbindelse pr. enkel enhet, fortrinnsvis gitt to ganger daglig i 7-28 dager. Valget av den mest egnede startdosering for den spesielle pasient bestemmes av den praktiserende lege ved anvendelse av velkjente medisinske prinsipper, inkludert, men ikke begrenset til, kroppsvekt. Når pasienten oppviser medisinsk akseptabel toleranse for forbindelsen i to uker dobles doseringen ved slutten av de to uker og pasienten opprettholdes på den nye, høyere dosering i en ytterligere periode, fortrinnsvis to eller flere uker, og observeres for tegn på intoleranse. Dette forløp fortsettes inntil pasienten bringes til en opprettholdelsesdose. Den foretrukne opprettholdelsesdose er 25,0 mg aktiv forbindelse pr. enkel enhet, fortrinnsvis gitt to ganger daglig, for pasienter med en kroppsvekt opp til 85 kg. For pasienter med en kroppsvekt over 85 kg er opprettholdelsesdosen mellom ca. 25 og 50 mg, fortrinnsvis gitt to ganger daglig; fortrinnsvis 50,0 mg aktiv forbindelse pr. enkel enhet, fortrinnsvis gitt to ganger daglig.
Foreliggende oppfinnelse angår også anvendelse av carvedilol ifølge krav 1, hvor carvedilol administreres i henhold til følgende regime: (a) administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder enten 3,125 eller 6,25 mg carvedilol pr. enkel enhet i 7-28 dager, gitt én eller to ganger daglig, (b) etterfulgt av administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder 12,5 mg carvedilol pr. enkel enhet i ytterligere 7-28 dager, gitt én eller to ganger daglig, og (c) til sist administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder enten 25,0 eller 50,0 mg carvedilol pr.
enkel enhet, gitt én eller to ganger daglig som en opprettholdelsesdose .
Dosering hos mennesker for behandling av sykdom inkluderer kombinasjonen av carvedilol og konvensjonelle midler. Den vanlige dose for voksne av hydroklortiazid er f.eks. 25-100 mg daglig som en enkel dose eller en delt dose. Den anbefalte startdose for enalapril er 2,5 mg administrert én eller to ganger daglig. Det vanlige terapeutiske doseringsområde for enalapril er 5-20 mg daglig, gitt som en enkel dose eller to delte doser. For de fleste pasienter er den vanlige innledende daglige dosering av captopril 25 mg tre ganger pr. dag og de fleste pasienter har en tilfredsstillende klinisk forbedring ved 50 eller 100 mg tre ganger pr. dag.
Det vil forstås at de virkelige foretrukne doseringer av forbindelser som anvendes i preparatene ifølge foreliggende . oppfinnelse vil variere i overensstemmelse med det spesielle preparat som formuleres, administreringsmåten, administrer-ingsstedet og verten som behandles.
Ingen uakseptable toksikologiske effekter er for-ventet når forbindelsen med formel II anvendes i overensstemmelse med oppfinnelsen. Eksemplet som følger er tilveiebrakt for å illustrere anvendelsen ifølge oppfinnelsen. Mange andre utførelsesformer vil tydelig fremgå for fagfolk.
Eksperimentelt
Dødelighetsundersøkelser hos CHF- pasienter
Oppsummering. For å bestemme hvorvidt p-adrenerg blokkering kan inhibere de skadelige virkninger på det sympat-iske nervesystem for overlevelse ved hjertesvikt (CHF), ble 1052 pasienter med CHF prospektivt oppført som deltakere i et multisenter-forsøksprogram hvori pasienter vilkårlig ble foreskrevet (dobbelt-blindprøve) 6-12 måneders behandling med placebo (PBO) eller carvedilol (CRV). Etter en vanlig screen-ingsperiode ble pasienter med klasse II-IV CHF (se det neste avsnitt for definisjonene for klassifiseringen av CI) og en ejeksjonsfraksjon < 0,35 foreskrevet én av fire protokoller basert på ytelse i en 6 minutters gåtest. PBO eller CRV ble tilsatt til den eksisterende terapi med digoxin,. diuretiske midler og en ACE-inhibitor. Dødelighet ble kontrollert ved hjelp av en prospektivt oppsatt data og Safety Monotoring Board (DSMB). Etter 25 måneder anbefalte DSMB avslutning av programmet på grunn av en gunstig effekt av CRV på overlevelse. Ved "intention-to-eat", var dødeligheten 8,2 % i PBO-gruppen, men kun 2,9 % i CRV-gruppen (P = 0,0001, Cochran-Mantel-Haensel-analyse). Dette representerte en reduksjon av dødsrisikoen ved anvendelse av CRV på 67 % (95 % CI: 42 % til 81 %). Behandlingseffekten var lignende hos pasienter med klasse II- og klasse III-IV-symptomer. Dødeligheten ble redusert hos alle klasse II-pasienter fra 5,9 % til 1,9 %, en 68 % reduksjon (95 % CI: 20 % til 97%) [P = 0,015] og hos klasse III-IV-pasienter fra 11,0 % til 4,2 %, en 67 % reduksjon (95 % CI: 30 % til 84 %), [P = 0,004, log-rank]. Det er viktig at effekten av CRV var lignende ved iskemisk hjertesykdom (risiko redusert med 67 %, P = 0,003) og ved ikke-iskemisk dilatert kardiomyopati (risiko redusert med 67 %, P = 0,014). Som konklusjon er tilsetningen av CRV til konven-sjonell terapi forbundet med en vesentlig (67 %) reduksjon av dødeligheten av pasienter med kronisk CHF. Behandlingseffekten observeres gjennom et bredt område av sykdomsalvorlighet og etiologi.
Som anvendt heri menes ved "klasse II CHF" pasienter med hjertesykdom som resulterer i svak eller moderat begrensning av fysisk aktivitet. Disse pasienter har det bra når de hviler. Vanlig fysisk aktivitet fører til tretthet, hjerte-bank, kortpustethet eller anginasmerter. Ved "klasse III CHF" er ment pasienter med hjertesykdom som fører til markerte begrensninger av fysisk aktivitet. De har det bra under hvile. Mindre enn vanlig fysisk aktivitet fører til tretthet, hjerte-bank, kortpustethet eller anginasmerte. Ved "klasse IV CI" er ment pasienter med hjertesykdom som resulterer i manglende evne til å utføre enhver fysisk aktivitet uten ubehag, symptomer eller hjerteinsuffisiens, eller anginasyndromer. Ved "mindre enn vanlig fysisk aktivitet" er ment å stige opp én
trapp eller å gå ca. 90 meter.
Utforming av undersøkelsen. Pasienter på bakgrunns-terapi med diuretiske midler, ACE-inhibitorer og/eller digoxin ble delt, på basis av submaksimal mosjonsytelse, i ett av fire forsøk: •Undersøkelse 220, en doseresponsundersøkelse ved moderat (NYHA II-IV) CHF med mosjonstesting som et primært endepunkt. •Undersøkelse 221, en dosetitreringsundersøkelse ved moderat (NYHA II-IV) CI med mosjonstesting som et primært
endepunkt.
•Undersøkelse 23 9, en dosetitreringsundersøkelse ved alvorlig (NYHA III-IV) CHF med livskvalitet som et primært endepunkt. •Undersøkelse 240, en dosetitreringsundersøkelse ved mild (NYHA II-III) CHF med progresjon av CHF som et primært endepunkt. 64 sentere i USA deltok i forsøksprogrammet. Alle steder utførte protokoller 239 og 240, mens 33 utført protokoll 220 og 31 utførte protokoll 221.
Selv om hvert forsøk hadde sitt eget individuelle mål var det totale mål for programmet definert for fremtiden evaluering av dødelighet av alle årsaker. Basert på en beregnet verving av 1 200 pasienter hadde programmet 90 % evne til å påvise en 50 % reduksjon av dødeligheten (tosidig) mellom carvedilol og placebo, under antakelse av en dødelig-hetsgrad i placebogruppen på 12 % under varigheten av forsøkene (a = 0,05).
Randomisering ble forutgått av en screening og ut-fordringsperiode felles for de fire protokoller. Formålet for screeningsperioden var å kvalifisere pasienter for deltakelse i undersøkelsen, erholde reproduserbare basislinjemålinger og fordele pasienter til de passende forsøk basert på submaksimal mosjonstesting. Under utfordringsperioden mottok pasienter lave doser av "open-label" carvedilol (6,25 mg b.i.d.) i to uker. Pasienter som ikke var i stand til å tolerere denne dose fortsatte ikke videre til randomisering. Pasienter som tolererte lave doser av carvedilol ble deretter randomisert til blind medisinering (carvedilol eller placebo), hvor dosen ble titrert gjennom flere uker i området fra 6,25 til 50 mg b.i.d. (eller et ekvivalent nivå av placebo). Oppretthold-elsesfasen av hver undersøkelse varierte fra 6 til 12 måneder, hvoretter pasienter kunne velge å motta "open-label" carvedilol i en utvidelsesundersøkelse.
Resultater. Analysen vist nedenfor tilsvarer de opp-satte data hvor DSMB anbefalte å avslutte forsøkene. Inkludert i denne "intent-to-etat"-analyse er alle pasienter som ble inntatt i US-forsøkene ved den 20. januar 1995; 624 mottok carvedilol og 356 placebo. En analyse av basislinje-pasient-karakteristika (tabell 1) viser god balanse mellom de randomi-serte grupper.
De samlede dødelighetsresultater for programmet er vist i tabell 2. Alle dødsfall som forekom under "intent-to-treat"-perioden er inkludert. Behandling med carvedilol resul-terte i en 67 % reduksjon av risikoen for dødelighet av alle årsaker. Analyse av dødelighet ved hjelp av visse basislinje-karakteristika viser at dette er en bred effekt uansett alvor-lighet eller etiologi av CI. Effekten var ensartet hos pasienter med mild hjertefeil eller moderat til alvorlig hjertefeil. Dødelighetsreduksjonen var likeledes ekvivalent hos pasienter med iskemisk eller ikke-iskemisk hjertefeil.
Det foregående er illustrerende for anvendelsen av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse.
Claims (9)
1. Anvendelse av carvedilol ved fremstilling av et medikament for reduksjon av dødelighet som resulterer fra kongestiv hjertefeil hos pattedyr, alene eller sammen med ett eller flere andre terapeutiske midler, idet midlene er utvalgt fra en angiotensinomdannelsesenzyminhibitor, et diuretisk middel og et hjerteglykosid.
2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvorved en farmasøytisk formulering inneholdende enten 3,125 eller 6,25 mg carvedilol i en enkel enhet administreres i 7-28 dager, én eller to ganger daglig, som en innledende dose.
3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvorved en farmasøytisk formulering inneholdende 12,5 mg carvedilol i en enkel enhet administreres i 7-28 dager, én eller to ganger daglig.
4. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvorved en farmasøytisk formulering inneholdende enten 25,0 eller 50,0 mg carvedilol i en enkel enhet administreres én eller to ganger som en opprettholdelse dose.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori ACE-inhibitoren er utvalgt fra captopril, lisinopril, fosinopril eller enalapril, eller ethvert farmasøytisk akseptabelt salt derav.
6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvori det diuretiske middel er utvalgt fra hydroklortiazid,.torasemid eller furosemid, eller ethvert farmasøytisk akseptabelt salt derav.
7. Anvendelse av- en forbindelse ifølge krav 1, hvori hjerteglykosidet er utvalgt fra digoxin, p-metyldigoxin eller digitoksin.
8. Anvendelse av carvedilol ifølge krav 1, hvor carvedilol administreres i henhold til følgende regime: (a) administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder enten 3,125 eller 6,25 mg carvedilol pr. enkel enhet i 7-28 dager, gitt én eller to ganger daglig, (b) etterfulgt av administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder 12,5 mg carvedilol pr. enkel enhet i ytterligere 7-28 dager, gitt én eller to ganger daglig, og (c) til sist administrering av en farmasøytisk formulering som inneholder enten 25,0 eller 50,0 mg carvedilol pr. enkel enhet, gitt én eller to ganger daglig som en opprettholdelsesdose .
9. Anvendelse av carvedilol ifølge krav 8, hvorved carvedilol administreres i forbindelse med ett eller flere andre terapeutiske midler, idet disse er utvalgt fra en angiotensinomdannelsesenzyminhibitor, et diuretisk middel og et hjerteglykosid.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE1995103995 DE19503995C2 (de) | 1995-02-08 | 1995-02-08 | Verwendung von Carvedilol zur Verminderung der Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter myocardialer Funktion |
| US08/483,635 US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1995-06-07 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| PCT/EP1996/000498 WO1996024348A2 (en) | 1995-02-08 | 1996-02-07 | Use of carbazole compounds for the treatment of congestive heart failure |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO973667D0 NO973667D0 (no) | 1997-08-08 |
| NO973667L NO973667L (no) | 1997-08-08 |
| NO314830B1 true NO314830B1 (no) | 2003-06-02 |
Family
ID=26012210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19973667A NO314830B1 (no) | 1995-02-08 | 1997-08-08 | Anvendelse av carvedilol ved fremstillilng av et medikament for anvendelseved behandling av kongestiv hjertefeil |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5760069A (no) |
| EP (1) | EP0808162B1 (no) |
| JP (1) | JP3546058B2 (no) |
| KR (1) | KR100295940B1 (no) |
| CN (1) | CN1093760C (no) |
| AT (1) | ATE179891T1 (no) |
| AU (1) | AU702106C (no) |
| BR (1) | BR9607111A (no) |
| CA (1) | CA2212548C (no) |
| CZ (1) | CZ292002B6 (no) |
| DE (1) | DE69602424T2 (no) |
| DK (1) | DK0808162T3 (no) |
| ES (1) | ES2134588T3 (no) |
| FI (1) | FI973255A0 (no) |
| GR (1) | GR3030966T3 (no) |
| HU (1) | HUP9900773A3 (no) |
| NO (1) | NO314830B1 (no) |
| NZ (1) | NZ301692A (no) |
| PL (1) | PL321737A1 (no) |
| RO (1) | RO121629B1 (no) |
| RU (1) | RU2197242C2 (no) |
| SI (1) | SI0808162T1 (no) |
| SK (1) | SK106897A3 (no) |
| UA (1) | UA55382C2 (no) |
| WO (1) | WO1996024348A2 (no) |
| ZA (1) | ZA96994B (no) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5760069A (en) * | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
| CN1157188C (zh) * | 1996-10-09 | 2004-07-14 | 泊灵格曼海姆药品公司 | 抑制应激活化蛋白激酶的方法 |
| ZA989365B (en) * | 1997-10-15 | 1999-04-15 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Preparation for treating alzheimer's disease |
| PL340456A1 (en) * | 1997-11-12 | 2001-02-12 | Boehringer Mannheim Pharm Corp | Novel oral dosage form of carvedilol |
| US20020054911A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-05-09 | Boehringer Mannheim Pharmaceutical Corporation-Sm Ithkline Beckman Corporation, Limited Partnershi | Novel oral dosage form for carvedilol |
| US6664284B2 (en) | 1998-07-23 | 2003-12-16 | Roche Diagnostics Gmbh | Stabilized carvedilol injection solution |
| DE19833119A1 (de) * | 1998-07-23 | 2000-01-27 | Roche Diagnostics Gmbh | Spritzfertige Injektionslösungen enthaltend Carvedilol |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| EP1212053A4 (en) * | 1999-09-08 | 2004-08-11 | Nitromed Inc | METHODS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF CONGESTIVE HEART FAILURE BY HYDRALAZIN COMPOUNDS AND ISOSORBIDE DINITRATE OR ISOSORBIDE MONONITRATE |
| AU780261B2 (en) * | 1999-10-29 | 2005-03-10 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7235237B2 (en) * | 1999-10-29 | 2007-06-26 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7708989B2 (en) * | 1999-10-29 | 2010-05-04 | Nitromed, Inc. | Methods of treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US7537785B2 (en) * | 1999-10-29 | 2009-05-26 | Nitromed, Inc. | Composition for treating vascular diseases characterized by nitric oxide insufficiency |
| US20010036959A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-11-01 | Gabel Rolf Dieter | Carvedilol-hydrophilic solutions |
| US6699997B2 (en) * | 2000-06-28 | 2004-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Carvedilol |
| EP1385509A4 (en) * | 2001-04-02 | 2004-06-30 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT METHOD |
| WO2003028718A1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Novel formulations of carvedilol |
| JP2005504815A (ja) * | 2001-10-02 | 2005-02-17 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | カルベジロールの新規組成物 |
| US8101209B2 (en) | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| SE0103749D0 (sv) * | 2001-11-08 | 2001-11-08 | Sahltech Ab | Treatment of congestive heart failure |
| PL371409A1 (en) | 2002-01-15 | 2005-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| RU2203063C1 (ru) * | 2002-03-12 | 2003-04-27 | Нестерук Владимир Викторович | Способ получения твердой лекарственной формы препарата, обладающего диуретическим действием |
| WO2003092622A2 (en) * | 2002-04-30 | 2003-11-13 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol monocitrate monohydrate |
| WO2004047724A2 (en) * | 2002-05-16 | 2004-06-10 | Genelabs Technologies, Inc | Aryl and heteroaryl compounds as antibacterial and antifungal agents |
| CA2492084A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol hydobromide |
| AU2003248746B2 (en) * | 2002-06-27 | 2009-01-08 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Carvedilol phosphate salts and/or solvates thereof, corresponding compositions, and/or methods of treatment |
| ES2211846T3 (es) * | 2002-07-25 | 2004-07-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Uso de cilobradina o sus sales farmaceuticamente aceptables para el tratamiento o la prevencion de la insuficiencia cardiaca. |
| US6632832B1 (en) | 2002-09-10 | 2003-10-14 | Dabur Research Foundation | Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| JP2007512350A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール組成物の治療および送達方法 |
| US7750036B2 (en) * | 2003-11-25 | 2010-07-06 | Sb Pharmco Puerto Rico Inc. | Carvedilol salts, corresponding compositions, methods of delivery and/or treatment |
| US8734850B2 (en) * | 2003-11-25 | 2014-05-27 | Flamel Technologies | Oral medicinal product with modified release of at least one active principle in multimicrocapsular form |
| EP1778267A4 (en) * | 2004-07-16 | 2010-01-06 | Nitromed Inc | COMPOSITIONS AND METHODS RELATED TO HEART ERROR |
| WO2006135757A1 (en) * | 2005-06-09 | 2006-12-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| WO2007097951A2 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-30 | Nitromed, Inc. | Methods using hydralazine compounds and isosorbide dinitrate or isosorbide mononitrate |
| US8367112B2 (en) * | 2006-02-28 | 2013-02-05 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate carverdilol formulations |
| US8703804B2 (en) * | 2006-03-26 | 2014-04-22 | Uti Limited Partnership | Ryanodine receptor inhibitors and methods relating thereto |
| WO2007136626A1 (en) * | 2006-05-16 | 2007-11-29 | Nitromed, Inc. | Solid dosage formulations of hydralazine compounds |
| EP1991527A2 (en) * | 2006-06-28 | 2008-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| EP2114881A1 (en) * | 2007-02-26 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the purification of carvedilol or its salts thereof |
| US20090076116A1 (en) * | 2007-09-13 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched carvediolo |
| JP5651586B2 (ja) | 2008-05-16 | 2015-01-14 | コーセラ，インコーポレーテッド | 急性心不全に伴う呼吸困難のリラキシンによる治療 |
| EP2558437B1 (en) | 2010-04-12 | 2015-08-05 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for producing viloxazine salts and novel polymorphs thereof |
| MX2014001556A (es) | 2011-08-12 | 2014-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Composicion farmaceutica de sabor enmascarado. |
| EP3468539A4 (en) * | 2016-06-13 | 2020-01-15 | Ascendia Pharmaceuticals, LLC | PARENTERAL ADMINISTRATION WITH DELAYED RELEASE OF CARVEDILOL DISPERSION SYSTEMS |
| US10772869B1 (en) | 2019-07-24 | 2020-09-15 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| SE460945B (sv) * | 1987-01-15 | 1989-12-11 | Lejus Medical Ab | En multipel-unit-dos komposition av furosemid |
| RU2058144C1 (ru) * | 1988-12-15 | 1996-04-20 | Центр по химии лекарственных средств | Средство для лечения сердечной недостаточности |
| US5312828A (en) * | 1989-06-14 | 1994-05-17 | Finkelstein Joseph A | Substituted imidazoles having angiotensin II receptor blocking activity |
| US5225401A (en) * | 1991-08-12 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Treatment of congestive heart failure |
| RU2032685C1 (ru) * | 1991-12-16 | 1995-04-10 | Центр по химии лекарственных средств | Производные пиридо (3,2-а)карбазола, обладающие кардиотонической активностью |
| US5308862A (en) * | 1993-03-05 | 1994-05-03 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation - Smithkline Beecham Corp., Ltd. Partnership No. 1 | Use of, and method of treatment using, carbazolyl-(4)-oxypropanolamine compounds for inhibition of smooth muscle cell proliferation |
| US5760069A (en) | 1995-02-08 | 1998-06-02 | Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 | Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/483,635 patent/US5760069A/en not_active Ceased
-
1996
- 1996-02-07 DK DK96902984T patent/DK0808162T3/da active
- 1996-02-07 BR BR9607111A patent/BR9607111A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-02-07 HU HU9900773A patent/HUP9900773A3/hu unknown
- 1996-02-07 AT AT96902984T patent/ATE179891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 US US08/875,603 patent/US5902821A/en not_active Ceased
- 1996-02-07 US US10/721,022 patent/USRE40707E1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 DE DE69602424T patent/DE69602424T2/de not_active Ceased
- 1996-02-07 CN CN96192902A patent/CN1093760C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 CA CA002212548A patent/CA2212548C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-07 JP JP52398296A patent/JP3546058B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 KR KR1019970705480A patent/KR100295940B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 AU AU47181/96A patent/AU702106C/en not_active Revoked
- 1996-02-07 WO PCT/EP1996/000498 patent/WO1996024348A2/en not_active Ceased
- 1996-02-07 PL PL96321737A patent/PL321737A1/xx unknown
- 1996-02-07 SI SI9630081T patent/SI0808162T1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 EP EP96902984A patent/EP0808162B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 NZ NZ301692A patent/NZ301692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 RU RU97114836/14A patent/RU2197242C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-07 SK SK1068-97A patent/SK106897A3/sk unknown
- 1996-02-07 ES ES96902984T patent/ES2134588T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-07 RO RO97-01454A patent/RO121629B1/ro unknown
- 1996-02-07 CZ CZ19972463A patent/CZ292002B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-08 ZA ZA9600994A patent/ZA96994B/xx unknown
- 1996-07-02 UA UA97094498A patent/UA55382C2/uk unknown
-
1997
- 1997-08-07 FI FI973255A patent/FI973255A0/fi unknown
- 1997-08-08 NO NO19973667A patent/NO314830B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-08-11 GR GR990402047T patent/GR3030966T3/el unknown
-
2001
- 2001-05-23 US US09/863,535 patent/US20010044455A1/en not_active Abandoned
-
2002
- 2002-12-19 US US10/324,856 patent/US20030105138A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-11-25 US US10/721,020 patent/USRE40000E1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0808162B1 (en) | Use of carbazole compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure | |
| Guay | Adjunctive agents in the management of chronic pain | |
| EP2579879B1 (en) | Triazine derivatives for delaying the onset of type 1 diabetes | |
| EP0741567B1 (en) | Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds | |
| Frishman et al. | Calcium entry blockers for the treatment of severe hypertension and hypertensive crisis | |
| JP2012025756A (ja) | 選択的ｓ１ｐ１レセプターアゴニストの投与法 | |
| KR20110042344A (ko) | 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도 | |
| JPWO2008020651A1 (ja) | Ｐ２ｘ４受容体アンタゴニスト | |
| WO1991016045A2 (en) | Use of 5-ht4 receptor antagonists in the treatment of arrythmias and stroke | |
| US20030092735A1 (en) | Use of substance P antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome and/or fibromyalgia and use of NK-1 receptor antagonists for the treatment of chronic fatigue syndrome | |
| AU2009200393B2 (en) | Association of a sinus If current inhibitor and a beta blocker | |
| MXPA97006042A (en) | Use of carbazol compounds for the treatment of cardiac congest insufficiency | |
| HK1014861B (en) | Use of carbazole compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of congestive heart failure | |
| MXPA04008919A (es) | Citalopram para el tratamiento de alta presion sanguinea. | |
| EP4704826A1 (en) | Compositions and methods for treating post-traumatic stress disorder | |
| HUP0402593A2 (hu) | Kariporidból és ramiprilből álló kombinációs készítmény és alkalmazása | |
| JPH0827029A (ja) | ５ｈｔ１ 作動薬の新規医薬用途 | |
| JPWO2000010571A1 (ja) | カルシウムチャネル拮抗薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |