JPH10513463A

JPH10513463A - うっ血性心不全の治療へのカルバゾール化合物の利用

Info

Publication number: JPH10513463A
Application number: JP8523982A
Authority: JP
Inventors: ルーカス−ラスキー，メアリー，アン; ルッフォロー，ロバート，ジュニア; シュスターマン，ネイル; スポネル，ギスベルト; ストライン，クラウス
Priority date: 1995-02-08
Filing date: 1996-02-07
Publication date: 1998-12-22
Anticipated expiration: 2016-02-07
Also published as: UA55382C2; CZ246397A3; NO973667D0; WO1996024348A3; KR19980702085A; KR100295940B1; CN1093760C; US20010044455A1; JP3546058B2; AU702106B2; ZA96994B; US5760069A; EP0808162A2; CN1185106A; HUP9900773A2; ES2134588T3; CA2212548C; AU4718196A; ATE179891T1; GR3030966T3

Abstract

(57)【要約】哺乳類、特にヒトにおいてうっ血性心不全（ＣＨＦ）に起因する死亡率を減少させるために、単独で又はＡＣＥ阻害剤、利尿薬及び強心配糖体から成る群より選ばれた１もしくは複数の別の治療薬と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物：（上式中、Ｒ₁は水素、炭素原子数６までの低級アルカノイル又はベンゾイル及びナフトイルより選ばれたアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素原子数６までの低級アルキル又はベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルより選ばれたアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素又は炭素原子数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素もしくは炭素原子数６までの低級アルキルであるか、又はＸが酸素である時、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって-CH₂-O-を表すことができ；Ｘは一価結合、-CH₂、酸素又は硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニル及びテトラヒドロナフチルより選ばれ；Ｒ₅及びＲ₆は個々に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子数６までの低級アルキル、-CONH₂基、炭素原子数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子数６までの低級アルキルチオ、炭素原子数６までの低級アルキルスルホニル及び炭素原子数６までの低級アルキルスルホニルより選ばれ；又はＲ₅とＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを表す）又は医薬上許容されるその塩、好ましくはカルベジロール、を使用する治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】うっ血性心不全の治療へのカルバゾール化合物の利用発明の分野本発明は、うっ血性心不全（ＣＨＦ）患者の死亡率を減少させるために、二元性非選択的β−アドレナリン受容体およびα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用する新規治療方法に関する。本発明はまた、ＣＨＦ患者の死亡率を減少させるために、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選択された１または複数の別の治療薬と組み合わせて二元性非選択的β−アドレナリン受容体およびα₁ −アドレナリン受容体アンタゴニストである化合物、特に式Ｉのカルバゾリル −（４）−オキシプロパノールアミン化合物、好ましくはカルベジロールを使用する治療方法に関する。本発明は更に、β−アドレナリン受容体およびα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストである化合物を投与するための増分（incremen tal ）投与スキームにも関する。発明の背景うっ血性心不全は心臓のポンプ機能の損傷の結果として起こり、この疾患は水とナトリウムの異常停留に関連づけられる。慣例的には、軽度の慢性不全の治療には、身体運動の制限、塩分の摂取の制限、および利尿薬の使用が含まれている。それらの手法が十分でない場合、心筋の収縮力を増強する薬剤である強心配糖体が治療プログラムに加えられる。その後、アンギオテンシンＩから昇圧活性アンギオテンシンIIへの変換を防止する化合物であるアンギオテンシン変換酵素阻害剤が、利尿薬、強心配糖体またはその両者と併用してうっ血性心不全の慢性治療に処方される。また、うっ血性心不全は高死亡率を引き起こす周知の心臓障害である。Applef eld，M.M.，（1986）Am．J．Med.，80，Suppl．2B,73-77。従って、ＣＨＦ患者においてＣＨＦに起因する死亡率を減少させるであろう治療薬は非常に望ましい。発明の要約本発明は、うっ血性心不全の治療用の薬剤の調製のための、二元性非選択的β −アドレナリン受容体およびα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストである化合物の新規使用に関する。特に、哺乳類においてうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させるための治療薬として、単独でのまたは１もしくは複数の別の治療薬と併用した式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物が好ましい。ここで前記治療薬は、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選択される。特に、本発明は好ましくは、単独でのまたはＡＣＥ阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選択された１もしくは複数の別の治療薬と併用した、式Ｉの化合物（式中、Ｒ₁は−Ｈであり、Ｒ₂は−Ｈであり、Ｒ₃ は−Ｈであり、Ｒ₄は−Ｈであり、Ｘは０であり、Ａｒはフェニルであり、Ｒ₅はオルト−ＯＣＨ₃であり、そしてＲ₆は−Ｈである；この化合物はカルベジロールとしてよく知られている１−（カルバゾール−４−イルオキシ）−３−｛〔２− （２−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ｝−２−プロパノールである）または医薬上許容されるその塩での治療方法を提供する。発明の詳細な説明米国特許第4,503,067 号明細書は、式Ｉのカルバゾリル−（４）−オキシプロパノールアミン化合物：（上式中、Ｒ₁は水素、炭素原子数６までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルより選ばれたアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素原子数６までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選ばれたアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素原子数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素もしくは炭素原子数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である時、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表すことができ；Ｘは一価結合、−ＣＨ₂−、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれ；Ｒ₅およびＲ₆は個々に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂基、炭素原子数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子数６までの低級アルキルチオ、炭素原子数６までの低級アルキルスルホニル、および炭素原子数６までの低級アルキルスルホニルより選ばれ；またはＲ₅とＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを表す）および医薬上許容されるその塩を開示している。この特許明細書は更に、式IIに示される構造を有する１−（カルバゾール−４ −イルオキシ）−３−｛〔２−（２−メトキシフェノキシ）エチル〕アミノ｝− ２−プロパノールである、カルベジロールとして良く知られている式IIの化合物を開示している：カルベジロールがその典型例である式Ｉの化合物は、軽度から中程度の高血圧の治療に有用である新規の多効性薬剤である。カルベジロールは競合的な非選択的 β−アドレナリン受容体アンタゴニストと血管拡張薬の両方であることが知られており、そして高濃度ではカルシウムチャンネルアンタゴニストでもある。カルベジロールの血管拡張作用は主にα₁−アドレナリン受容体の遮断から生じ、一方該薬剤のβ−アドレナリン受容体遮断活性は、高血圧の治療に使うと反射頻拍を防止する。カルベジロールのこれらの多重作用は、動物、特にヒトにおけるこの剤の抗高血圧薬効の原因である。Willette，R.N.，Sauermelch，C.F．& Ruffo lo，R.R.,Jr．（1990）Eur．J．Pharmacol.，176, 237-240；Nichols，A.J.，Ge llai，M. & Ruffolo，R.R.,Jr．（1991）Fundam．Clin．Pharmacol., 5，25- 38；Ruffolo，R.R.,Ir.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N．& Nichol s，A.J．(1990)Eur．J．Clin．Pharmacol.，38，S82-588 ；Ruffolo，R.R.,Ir. ，Boyle，D.A.，Venuti，R.P．& Lukas，M.A．（1991）Drugs of Today，27，46 5-492 ；およびYue，T.-L.，Cheng，H.，Lysko，P.G.，Mckenna，P.J.，Feuerst ein，R.,Gu，I.，Lysko，K.A.，Davis，L.L．& Feuerstein，G．（1992）J．Pha rmacol．Exp．Ther.，263，92-98を参照のこと。カルベジロールの抗高血圧作用は、主として、他の抗高血圧薬に通常伴う付随の反射による心拍数変化を引き起こすことなく、全体的な末梢血管抵抗を減らすことにより媒介される。Willette，R.N．他（前掲）；Nichols，A.J．他（前掲）；Ruffolo，R.R.,Jr.，Gellai，M.，Hieble，J.P.，Willette，R.N．& Nichol s，A.J．（1990）Eur．J．Clin．Pharmacol., 38，S82-S88。カルベジロールはまた、おそらく酸素遊離基によって開始される脂質過酸化を弱めるというそれの抗酸化作用の結果として（Yue，T.-L.，他，前掲）、急性心筋梗塞のラット、イヌおよびブタモデルにおいて梗塞サイズを顕著に減少させる（Ruffolo，R.R.，J r.，他，Drugs of Today，前掲）。最近、臨床実験において、二元性非選択的β−アドレナリン受容体およびα₁ −アドレナリン受容体アンタゴニストである医薬化合物、特に式Ｉの化合物、好ましくはカルベジロールが、単独でまたは従来の薬剤（ＡＣＥ阻害剤、利尿薬および強心配糖体である）と併用して、ＣＨＦを治療するのに有効な薬剤であることが発見された。ＣＨＦの治療の際にカルベジロールのような薬剤を使用することは驚くべきことである。何故なら、一般に、β−遮断薬は望ましくない心臓機能低下作用を有することが知られているためにβ−遮断薬は心不全患者において禁忌であるからである。ＣＨＦを治療するためにこの化合物を使った実験からの最も驚くべき結果は、前記化合物、特にカルベジロールが、ヒトにおいてＣＨＦに起因する死亡率を約67％減少させることかできることである。更に、この結果はＣＨＦの全分類および両方の病因（虚血性と非虚血性）にまたがって認められる。ＣＨＦの治療にβ−遮断薬であるメトプロロール（Waagstein 他（1993）Lancet，342，1441-1446）とビソプロロール（CIBIS 研究者と委員、（1994）Circulation，90，1765-1773）を使った最近の２つの死亡率研究では、薬剤治療患者と偽薬治療患者とで死亡率に全く差が示されなかったことから、この結果は驚くベきことである。本発明の治療方法によれば、式Ｉの化合物、特にカルベジロールの望ましい治療効果は、前記化合物のいずれか１つ、または前記化合物の任意の医薬上許容される塩を、ＣＨＦの治療に有効な治療薬であるＡＣＥ阻害剤、利尿薬および強心配糖体と併用することにより、増強することができる。特に、本発明の好ましいＡＣＥ阻害剤はカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリルおよびエナラプリル並びにそれらの任意の医薬上許容される塩から成る群より選択され、そして本発明の好ましい利尿薬はヒドロクロロチアジド、フロセミドもしくはトラセミドまたはそれらの任意の医薬上許容される塩である。本発明の好ましい強心配糖体はジゴキシン、β−メチルジゴキシンまたはジギトキシンである。組み合わせて投与すると、そのようなＡＣＥ阻害剤または利尿薬または強心配糖体の効果と式Ｉの化合物、特にカルベジロールの望ましい治療効果とか付加される。カプトプリルはE.R．Squibb & Sons，Inc.から市販されており、リシノプリル、エナラプリルおよびヒドロクロロチアジドはMerck & Co．から市販されている。フロセミドはHoechst-Roussel Pharma-ceuticals，Inc．から市販されている。ジゴキシンはBurroughs Wellcome Co.およびBoehringer Mannheim GmbHから市販されている。ジギトキシン、β−メチルジゴキシン、フォシノプリオルおよびトラセミドはBoehringer M annheim GmbHから市販されている。式Ｉの化合物は、便利には米国特許第4,503,067 号明細書に記載されたようにして調製することかできる。カルベジロールはSmithKline Beecham Corporation およびBoehringer Mannheim GmbH（ドイツ）から市販されている。単独でのまたはＡＣＥ阻害剤もしくは利尿薬もしくは強心配糖体と組み合わせた式Ｉの化合物（カルベジロールを含む）の医薬組成物は、本発明に従って任意の医学的に許容される方法で、好ましくは経口で、患者に投与することができる。非経口投与用の医薬組成物は、適当な容器（例えばアンプル）中に貯蔵された無菌注射液の形、または水性もしくは非水性液体懸濁液の形であろう。医薬担体、希釈剤または賦形剤の性質および組成は、もちろん意図する投与経路、例えば静脈内注射によるのか筋肉内注射によるのか、に依存するだろう。本発明に従って使われる式Ｉの化合物の医薬組成物は、非経口投与用に溶液としてまたは凍結乾燥粉末として製剤化することができる。粉末は適当な希釈剤または他の医薬上許容される担体の添加により使用前に再構成することができる。液体製剤は通常は緩衝化された等張水溶液である。適当な希釈剤の例は規定等張塩溶液、標準５％ブドウ糖水溶液または緩衝化された酢酸ナトリウムもしくは酢酸アンモニウム溶液である。そのような製剤は特に非経口投与に適当であるが、経口投与に使ってもよく、または計量吸入器もしくはガス注入用噴霧器（ネブライザー）の中に入れてもよい。エタノール、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたはクエン酸ナトリウムのような賦形剤を添加することが望ましいかもしれない。あるいは、それらの化合物を経口投与用にカプセル化し、錠剤化し、または乳液もしくはシロップ中に調剤することができる。組成物を増強もしくは安定化するために、または組成物の調製を容易にするために、医薬上許容される固体または液体担体を添加してもよい。液状担体としては、シロップ、落花生油、オリーブ油、グリセリン、食塩水、エタノールおよび水が挙げられる。固形担体としては、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウムニ水和物、石膏、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天またはゼラチンが挙げられる。担体は、単独でまたはワックスと共に、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような徐放性物質を含んでもよい。固形担体の量は異なるが、好ましくは投与単位あたり約20mg〜約１ｇであろう。医薬製剤は、錠剤形には粉砕、混合、造粒および必要な時は圧縮；または硬質ゼラチンカプセル形には粉砕、混合、造粒および充填、を含む常用の製剤技術に従って製造される。液状担体が使われる時、製剤はシロップ剤、エリキシル剤、乳剤または水性もしくは非水性懸濁液の形態であろう。そのような液体製剤は直接 p.o.投与されるかまたは軟質ゼラチンカプセル中に充填することができる。上述の二元的性質を有する化合物は、好ましくは三段階投薬スキームに従って投与される。このスキームは、規定の維持量を与えるまでの或る期間に渡り活性成分の増分用量を患者に投与するという事実によって特徴づけられる。この維持量を100 ％である設定値として定義すると、第一期の投薬摂生（application re gimen ）が７〜28日の期間に及び、そこでは設定量の10〜30％のみが投与される。この期の後、、第二の投薬摂生が続き、この第二期では７〜28日の期間に渡り設定量の20〜70％の用量が患者に投与される。第二期の終了後、第三の投薬期間が続き、そこでは完全な１日設定量（維持量）が毎日投与される。１日維持量は前記活性成分10〜100 mgの範囲で異なることができる。カルベジロールの場合、本発明に従った病気の治療のためのヒトへの投与は、好ましくは１日２回与えられる式Ｉの化合物（特にカルベジロール）約3.125 〜約50mgの用量範囲を越えるべきではない。患者を式Ｉの所望の化合物（特にカルベジロール）の低用量摂生から出発し、そのような化合物に対する周知の不耐症（例えば失神）について患者をモニタリングすべきであることは当業者の容易に理解するところであろう。患者がそのような化合物に対して耐容であるとわかったら、ゆっくりと増分的に維持用量まで持ってくるべきである。好ましい治療過程は、患者を3.125 または6.25mg活性成分／１投与単位（好ましくは１日２回投与される）を含む製剤での７〜28日間に渡る投薬摂生で開始することである。特定の患者に対する最も適当な初回量の選択は、体重を含むがそれに限定されない周知の医学理論を使って医師により決定される。患者が医学上許容される該化合物の耐容性を示す場合には、２週間の終了時に用量を倍増し、追加の期間に渡り、好ましくはもう２週間に渡り、患者を新たな高用量に維持し、そして不耐症の徴候について観察する。患者が維持量に到達するまでこの過程を続ける。好ましい維持量は、85kgまでの体重を有する患者について25.0mgの活性成分／１単位（好ましくは１日２回投与される）てある。85kgを越える体重を有する患者については、維持量は約25.0mg〜約50.0mgであり、好ましくは１日２回投与され；好ましくは約50mgの活性成分／１単位であり、好ましくは１日２回投与される。本発明は、哺乳類においてうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させるための治療方法にも関し、該方法は次のスケジュールに従って、カルベジロールの有効量をそれを必要とする前記哺乳類に投与することを本質的に含んで成る： (a) 3.125 または6.25mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、７〜28日間の期間に渡り投与し、 (b) その後、12.5mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、追加の７〜28日間の期間に渡り投与し、そして (c) 最後に、25.0mgまたは50.0mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、維持量として投与する。本発明に従った病気の治療のためのヒトへの投与は、式Ｉの化合物と常用薬剤との併用を包含する。例えば、ヒドロクロロチアジドの一般的成人量は１回量または分割量として１日25〜100 mgである。エナラプリルの推奨される出発量は１日１回または２回投与される2.5 mgである。エナラプリルの通常の治療量範囲は、１回量または分割量として投与される１日５〜20mgである。大部分の患者については、カプトプリルの通常の初回１日量は１日３回（tid ）25mgであり、大部分の患者に１日３回（tid ）の50または100 mgの投与で十分な臨床的改善が見られる。本発明の組成物において使われる化合物の好ましい実際量は、処方される特定の組成、投与形式、特定の投与部位および治療しようとする宿主に応じて異なるだろう。式IIの化合物を含む式Ｉの化合物を本発明に従って使用する時、許容できないような毒性作用は全く予想されない。以下に記載する実施例は本発明の範囲を限定するためのものではなく、本発明の化合物の使い方を具体的に説明するために与えられる。その他の多くの実施態様は当業者に容易に明らかであろう。実験ＣＨＦ患者における死亡率研究要約。β−アドレナリン作用の遮断が心不全（ＣＨＦ）を有する生存者に対する交感神経系の有害作用を阻害することができるかどうかを調べるために、先を見越して1052人のＣＨＦ患者をマルチセンター試行プログラムに登録し、その登録患者を無作為に偽薬（プラシーボ）（ＰＢＯ）またはカルベジロール（ＣＲＶ）での６〜12カ月の治療に割り当てた（二重盲目試験）。共通のスクリーニング期間の後、クラスII〜IVのＣＨＦ（ＣＩの分類の定義については次の段落を参照のこと）および＜0.35の駆出率を有する患者を、６分間の歩行試験での遂行能力に基づいて４つのプロトコールの１つに割り当てた。ジゴキシン、利尿薬およびＡＣＥ阻害剤による現行療法にＰＢＯまたはＣＲＶを加えた。先を見越して作製したデータ＆セイフティーモニタリングボード（ＤＳＭＢ）によりあらゆる原因の死亡率をモニタリングした。登録から25カ月後、ＤＳＭＢは生存者に対するＣＲＶの好結果のためにプログラムの終結を勧めた。死亡率はＰＢＯグループで8. 2 ％であったがＣＲＶグループではわずか2.9 ％であった（Ｐ＝0.0001、Cochra n-Mantel-Haensel分析）。これは、ＣＲＶによる死亡の危険性が67％減少することを意味する（95％ＣＩ：42％→81％）。治療効果はクラスIIとクラスIII〜IV の症状を有する患者とで同様であった。死亡率はクラスII患者で5.9 ％から1.9 ％に減少し、68％の減少（95％ＣＩ：20％→97％）〔Ｐ＝0.015 〕、クラスIII 〜IV患者では11.0％から4.2 ％に減少し、67％の減少（95％ＣＩ：30％→84％）〔Ｐ＝0.004，log-rank 〕であった。重要なのは、ＣＲＶの効果が虚血性心臓病（危険性が67％減少した、Ｐ＝0.003 ）と非虚血性拡張型心筋症（危険性が67％減少した、Ｐ＝0.014 ）において同様であったことである。結果として、従来の療法へのＣＲＶの追加は、慢性ＣＨＦ患者の死亡率の実質的（67％）減少に関連づけられる。治療効果は広範囲の重症度および病因に渡って観察される。本明細書中で用いる時の「クラスII ＣＨＦ」とは、身体運動の軽度または中程度の制限を引き起こす心臓病を有する患者を意味する。これらの患者は静止していると楽である。普通の運動をすると疲労、動悸、呼吸困難、またはアンギナ性痛を生じる。「クラスIII ＣＨＦ」とは、身体運動の顕著な制限を引き起こす心臓病を有する患者を意味する。これらの患者は静止していると楽である。普通以下の運動でも疲労、動悸、呼吸困難、またはアンギナ性疼痛を生じる。「クラスIV ＣＩ」とは、不快感、症状または心不全を伴わずにどんな身体運動も行うことができなくなる心臓病を有するかまたはアンギナ性症候群の患者を意味する。「普通以下の身体運動」とは、ひと続きの階段を昇ることまたは200 ヤード（182.88メートル）を歩くことを意味する。研究計画：利尿薬、ＡＣＥ阻害剤および／またはジゴキシンでのバックグラウンド療法を実施中の患者を、基準の最大下運動能力に基づいて次の４つの試行の１つに層別化した：・研究220 、第一次終点として運動試験についての中程度（NYHA II〜IV）ＣＨＦにおける用量応答研究。・研究221 、第一次終点として運動試験についての中程度（NYHA II〜IV）ＣＩにおける用量滴定研究。・研究239 、第一次終点として生活の質についての重度（NYHA III〜IV）ＣＨＦにおける用量滴定研究。・研究240 、第一次終点としてＣＨＦの進行についての軽度（NYHA II〜III）ＣＨＦにおける用量滴定研究。米国の64箇所のセンターがこの試験プログラムに参加した。全所がプロトコール239 と240 を実施し、33箇所がプロトコール220 をそして31箇所がプロトコール221 を実施した。各試験はそれぞれ独自の個別の目標を有したが、先を見越して定められた全体的なプログラム目標は全ての原因の死亡率の評価であった。計画した1100人の患者の登録に基づいて、試験期間に渡る偽薬グループの死亡率を12％と仮定すると、プログラムはカルベジロールと偽薬の間での死亡率の50％減少（両側での）を検出するのに90％の検出率を有した（α＝0.05）。無作為化に先立って前記４つのプロトコールに共通したスクリーニングとチャレンジ期間が置かれた。スクリーニング期間の目的は、研究に入る患者を量化して再現性のある基準測定値を得ること、そして最大下運動試験に基づいて適当な試行に患者を層別化することであった。チャレンジ期間の間、患者はラベル公開下で低用量カルベジロール（6.25mg b.i.d. ）を二週間投与された。この用量を耐容できない患者は無作為化に進めなかった。低用量カルベジロールを耐容する患者を次いで盲目薬物治療（カルベジロールか偽薬）に向けて無作為化し、6.25 mg〜50mg b.i.d．の範囲のカルベジロール（または同等レベルの偽薬）を使って数週間に渡り用量滴定した。各実験の維持期間は６〜12カ月に及び、その後、患者は延長研究においてラベル公開下でカルベジロールを受ける選択権を有した。結果。下記に与える分析は、DSMBが試験を終わらせるよう勧告を行ったデータセットに相当する。このintent-to-eat 分析には、1995年１月20日より米国試験に登録された全患者が含まれ；624 人がカルベジロールをそして356 人が偽薬を投与された。患者のベースライン特徴の分析（表１）は、無作為化したグループ間で良好なバランスを示す。このプログラムの全死亡率結果を表２に示す。治療目的期間中に起こった全ての死亡が含まれる。カルベジロールでの治療は全ての原因での死亡率の危険性を 67％減少させた。幾つかのベースライン特徴による死亡率の分析は、これがＣＩの重症度または病因に関係なく広範囲の効果であることを証明する。この効果は軽い心不全患者にも中程度〜重度の心不全患者にも一様であった。同様に、死亡率の減少率は虚血性心不全患者と非虚血性心不全患者において同等であった。今までの記載は本発明の化合物の使用法の例示である。しかしながら、本発明は本明細書中に記載されるそのままの態様に限定されるのではなく、下記に記載する請求の範囲内に含まれる全ての変更を包含する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】１９９７年３月１７日【補正内容】請求の範囲１．哺乳類におけるうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させる薬剤の製造のための、単独でのまたは１もしくは複数の別の治療薬と組み合わせたβ−アドレナリン受容体アンタゴニストとα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストの両方である化合物の使用であって、前記治療薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選択される、化合物の使用。２．前記化合物が式Ｉ：（上式中、Ｒ₁は水素、炭素原子数６までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルより選ばれたアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素原子数６までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選ばれたアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素原子数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素もしくは炭素原子数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である時、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表すことかでき；Ｘは一価結合、−ＣＨ₂−、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれ；Ｒ₅およびＲ₆は個々に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂基、炭素原子数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子数６までの低級アルキルチオ、炭素原子数６までの低級アルキルスルホニル、および炭素原子数６までの低級アルキルスルホニルより選ばれ；またはＲ₅とＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを表す）により表される化合物および医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物の使用。３．前記化合物がカルベジロールである、請求項１または２に記載の化合物の使用。４．１単位中に3.125 または6.25mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を初回量として１日１回または２回７〜28日間の期間に渡り投与する、請求項３に記載の化合物の使用。５．１単位中に12.5mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を１日１回または２回７〜28日間の期間に渡り投与する、請求項３に記載の化合物の使用。６．１単位中に25.0または50.0mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を維持量として１回または２回投与する、請求項３に記載の化合物の使用。７．前記ＡＣＥ阻害剤がカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリルおよびエナラプリル並びにそれらの任意の医薬上許容される塩から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。８．前記利尿薬がヒドロクロロチアジド、トラセミドおよびフロセミド並びにそれらの任意の医薬上許容される塩から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。９．前記強心配糖体がジゴキシン、β−メチルジゴキシンおよびジギトキシンから成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。 10．次の摂生： (a) 3.125 または6.25mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、７〜28日間の期間に渡り投与し、 (b) その後、12.5mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、追加の７〜28日間の期間に渡り投与し、そして (c) 最後に、25.0または50.0mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、維持量として投与するに従った、哺乳類においてうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させる薬剤の製造のためのカルベジロールの使用。 11．カルベジロールを１または複数の別の治療薬と組み合わせて投与し、前記治療薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選ばれる、請求項10に記載のカルベジロールの使用。 12．10〜100 mgの１日維持量において投与されるＣＨＦの治療用薬剤の調製のための化合物の使用であって、前記薬剤が３段階の投薬摂生を含んで成る増分投薬スキームにおいて投与され、第一摂生が７〜28日間の期間に渡り化合物の１日維持量の10〜30％の量を投与することを含んで成り、第二摂生が７〜28日間の期間に渡り前記１日維持量の20〜70％の量を投与することを含んで成り、そして第三摂生が第二摂生の終了後に始まる前記１日維持量の100 ％を投与することを含んで成る、請求項１に記載の化合物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩ // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 209/88 209/88 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ルッフォロー，ロバート，ジュニアアメリカ合衆国，ペンシルバニア 19475, スプリングシティ，プータウンロード 725 (72)発明者シュスターマン，ネイルアメリカ合衆国，ペンシルバニア 19096, ウィンウッド，バリートーアロード 451 (72)発明者スポネル，ギスベルトドイツ連邦共和国，デー−69514 ラウデンバッハ，レッシングシュトラーセ 13 (72)発明者ストライン，クラウスドイツ連邦共和国，デー−69503 ヘムスバッハ，アイヘンシュトラーセ 45

Claims

【特許請求の範囲】１．哺乳類におけるうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させる薬剤の製造のための、単独でのまたは１もしくは複数の別の治療薬と組み合わせたβ−アドレナリン受容体アンタゴニストとα₁−アドレナリン受容体アンタゴニストの両方である化合物の使用であって、前記治療薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選択される、化合物の使用。２．前記化合物が式Ｉ：（上式中、Ｒ₁は水素、炭素原子数６までの低級アルカノイル、またはベンゾイルおよびナフトイルより選ばれたアロイルであり；Ｒ₂は水素、炭素原子数６までの低級アルキル、またはベンジル、フェニルエチルおよびフェニルプロピルより選ばれたアリールアルキルであり；Ｒ₃は水素または炭素原子数６までの低級アルキルであり；Ｒ₄は水素もしくは炭素原子数６までの低級アルキルであるか、またはＸが酸素である時、Ｒ₄はＲ₅と一緒になって−ＣＨ₂−Ｏ−を表すことができ；Ｘは一価結合、−ＣＨ₂−、酸素または硫黄であり；Ａｒはフェニル、ナフチル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルより選ばれ；Ｒ₅およびＲ₆は個々に水素、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシル、炭素原子数６までの低級アルキル、−ＣＯＮＨ₂基、炭素原子数６までの低級アルコキシ、ベンジルオキシ、炭素原子数６までの低級アルキルチオ、炭素原子数６までの低級アルキルスルホニル、および炭素原子数６までの低級アルキルスルホニルより選ばれ；またはＲ₅とＲ₆は一緒になってメチレンジオキシを表す）により表される化合物および医薬上許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物の使用。３．前記化合物がカルベジロールである、請求項１または２に記載の化合物の使用。４．１単位中に3.125 または6.25mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を初回量として１日１回または２回７〜28日間の期間に渡り投与する、請求項３に記載の化合物の使用。５．１単位中に12.5mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を１日１回または２回７〜28日間の期間に渡り投与する、請求項３に記載の化合物の使用。６．１単位中に25.0または50.0mgのカルベジロールを含有する医薬製剤を維持量として１回または２回投与する、請求項３に記載の化合物の使用。７．前記ＡＣＥ阻害剤がカプトプリル、リシノプリル、フォシノプリルおよびエナラプリル並びにそれらの任意の医薬上許容される塩から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。８．前記利尿薬がヒドロクロロチアジド、トラセミドおよびフロセミド並びにそれらの任意の医薬上許容される塩から成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。９．前記強心配糖体がジゴキシン、β−メチルジゴキシンおよびジギトキシンから成る群より選ばれる、請求項１に記載の化合物の使用。 10．次の摂生： (a) 3.125 または6.25mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、７〜28日間の期間に渡り投与し、 (b) その後、12.5mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、追加の７〜28日間の期間に渡り投与し、そして (c) 最後に、25.0または50.0mgカルベジロール／１単位を含有する医薬製剤を１日１回または２回、維持量として投与するに従った、哺乳類においてうっ血性心不全に起因する死亡率を減少させる薬剤の製造のためのカルベジロールの使用。 11．カルベジロールを１または複数の別の治療薬と組み合わせて投与し、前記治療薬がアンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿薬および強心配糖体から成る群より選ばれる、請求項10に記載のカルベジロールの使用。 12．10〜100 mgの１日維持量において投与されるＣＨＦの治療用薬剤の調製のための化合物の使用であって、前記薬剤が３段階の投薬摂生を含んで成る増分投薬スキームにおいて投与され、第一摂生が７〜28日間の期間に渡り化合物の１日維持量の10〜30％の量を投与することを含んで成り、第二摂生が７〜28日間の期間に渡り前記１日維持量の20〜70％の量を投与することを含んで成り、そして第三摂生が第二摂生の終了後に始まる前記１日維持量の100 ％を投与することを含んで成る、請求項１に記載の化合物の使用。 13．１投与単位形態あたり1.0 〜10.0mgのカルベジロールの有効量を含んで成る経口医薬製剤。 14．2.5 〜7.5 mgのカルベジロールを含有する、請求項13に記載の製剤。