KR20110042344A - 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도 - Google Patents
뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 드로네다론의 용도에 관한 것이다.
2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노프로폭시)벤조일]-5-메틸술폰아미도-벤조푸란 또는 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 유럽 특허 EP 0 471 609 B1에 기재되어 있다.
드로네다론은 칼슘, 칼륨 및 나트륨 채널에 작용하는 다중-채널 차단제이며, 항-아드레날린 특성을 갖는다.
드로네다론은 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자의 치료를 위한 항부정맥제이다.
심방세동 (AF)은 북아메리카의 약 230만 명의 사람들과 유럽 연합의 450만 명의 사람들이 걸리며, 이는 인구의 고령화로 인해 점점 더 커져가는 공중 보건 관심사로서 부상하고 있다.
AF는 심장의 위쪽 챔버가 일원화되지 않고 체계화되지 않은 방식으로 박동함으로써 매우 불규칙하고 빠른 리듬을 야기하는 증상 (즉, 비정기적으로 불규칙한 심박동)이다. 혈액이 심장의 챔버 밖으로 완전히 펌핑되어 나가지 못하면, 이는 모여서 응고될 수 있다. 혈병이 심방에서 형성되고, 이것이 심장에서 나와 뇌의 동맥을 차단하는 경우에 뇌졸중이 발생한다. 결과적으로, 뇌졸중의 약 15%는 AF로 인한 것이다. 그러나, 뇌졸중은 또한, 예를 들어 고혈압과 같은 다른 증상을 악화시킬 수 있다. 또한, 출혈성 뇌졸중은 특히 AF를 갖는 환자에서 혈전의 형성을 막기 위해 항응고제가 처방된 치료의 합병증일 수 있다.
일과성 허혈 발작 (TIA)은 뇌의 영역에의 혈액 공급의 일시적 장애로 인해, 일반적으로는 1시간 미만 동안, 때로는 최대 24시간 동안 지속되는 단기 신경계 기능이상을 야기하며, 증상이 보다 긴 시간 동안 지속되는 경우, 이는 뇌졸중으로 분류된다.
일과성 허혈 발작은 흔히 뇌졸중에 가까워지는 경고로서 여겨진다. 일과성 허혈 발작을 갖는 환자의 약 1/3은 재발성 일과성 허혈 발작을 가질 것이고, 또다른 1/3에서는 영구적 신경 세포의 소실로 인해 뇌졸중이 발생할 것이다.
일과성 허혈 발작의 가장 일반적인 원인은 뇌에서 동맥을 폐색시키는 색전 (혈병)이다. 이는 2개의 경동맥 중 하나에서의 죽상경화성 플라크로부터, 또는 예를 들어, 심방세동의 경우에는 심장으로부터 초래될 수 있다.
가장 흔한 증상은 일시적 흑내장 (시력의 상실); 언어상실증 (발음 장애); 반신불완전마비 (신체의 한쪽 면의 쇠약); 신체의 한쪽 면의 감각이상 (무감각)을 포함한다.
AF는 나이가 들어감에 따라 점점 더 빈번해지고, 종종 심장에서의 연령-관련 변화, 신체적 또는 정신적 스트레스, 심장을 자극하는 작용제, 예컨대 카페인으로 인해, 또는 심혈관 질환의 결과로서 유발된다. 그 수는 향후 20년 안에 2배가 될 것으로 예상된다. 적절한 관리가 없다면, AF는 뇌졸중 및 울혈성 심부전과 같은 심각한 합병증을 일으킬 수 있다.
대부분의 연구가 심방세동과 관련된 합병증, 예컨대 뇌졸중을 평가하지 않음에 따라, 상기 최종점에 대한 항부정맥 약물의 효과는 알려지지 않았다 (문헌 [Cochrane Collaboration, The Cochrane Library, 2008, 2]).
또한, AF 환자에서 항부정맥 약물인 AFFIRM (문헌 [D. G. Wyse and al., The New England Journal of Medecine, 2002, vol. 347, p.1825-1833]) 및 AF-CHF (문헌 [D. Roy and al., The New England Journal of Medecine, 2008, vol. 358, p.2667-2677])를 포함하는 2개의 큰 연구는 속도 군과 리듬 군 사이의 뇌졸중 비의 유의한 차이를 보여주지 못했다 (리듬 군에서 권장되는 항부정맥 약물은 주로 아미오다론임).
뇌졸중을 비롯한 혈전색전성 사건은 심방세동을 갖는 환자에서 주요 합병증이다. 이러한 혈전색전성 사건의 병인은 완전히 이해되지는 않는다. 주요 가설에 따르면, 심방세동은 심방에서 울혈을 야기하여 혈병의 형성을 촉진시키며, 혈병이 체순환되는 경우 뇌졸중과 같은 혈전색전성 사건을 일으킨다. 따라서, 심방세동의 예방 또는 항응고제는 혈전색전성 사건 및 뇌졸중을 예방할 것으로 여겨진다. 수많은 임상 연구에서 적당한 항응고제가 뇌졸중을 비롯한 혈전색전성 사건을 예방할 수 있음이 확인되었다 (퍼스터(Fuster) 등). 그러나, 항부정맥 약물을 사용한 무작위 임상 시험 전부가 리듬 조절군 또는 처치군에서 동율동(sinus rhythm)을 효과적으로 유지함에도 불구하고, 뇌졸중의 발생 빈도의 감소를 나타내지는 않았다.
예를 들어, AFFIRM 시험에서, 와이즈(Wyse) 등은 리듬 조절 전략 (63% 아미오다론 및 41% 소탈롤이 가장 일반적으로 사용되는 항부정맥 약물임)과 속도 조절 전략을 비교하였다. 와이즈 등에 의한 논문의 표 3에 제시된 바와 같이, 리듬 조절군에서 5년 후에 동율동 상태인 환자의 수 (63%)가 속도 조절군 (35%)에 비해 더 높음에도 불구하고, 리듬 조절군에서의 뇌졸중 또는 TIA의 발생 빈도 (80/2033)는 속도 조절군 (77/2027)과 비교하였을 때 유사하였다.
STAF 시험에서, 칼슨(Carlsson) 등은 리듬 조절 전략 (42% 아미오다론)과 속도 조절 전략을 비교하였다. 칼슨 등에 의한 논문의 표 2에 제시된 바와 같이, 리듬 조절군에서 연구 말기에 동율동을 갖는 환자의 절대 증가율이 속도 조절군에 비해 매우 유의한 29%임에도 불구하고, 리듬 조절군에서의 뇌졸중 또는 TIA의 발생 빈도 (5/100)는 속도 조절군 (1/100)과 비교하여 상당히 높았다.
HOT CAFE에서, 오폴스키(Opolski) 등은 속도 및 리듬 조절 전략을 비교하였다. 오폴스키 등에 의한 논문의 표 2에 제시된 바와 같이, 속도 조절군에서의 0/101 환자와 비교하여 리듬 조절군에서는 추적검사 동안 3/104 환자가 뇌졸중을 앓았다.
J-RHYTHM 시험에서, 오가와(Ogawa) 등은 리듬 조절 전략 (환자의 85%는 I 군 항부정맥 약물을 처방받음)과 속도 조절 전략을 비교하였다. 오가와 등에 의한 논문의 표 3에 제시된 바와 같이, 리듬 조절군에서 3년에서 동율동을 갖는 환자의 절대 증가율이 속도 조절군에 비해 매우 유의한 29%임에도 불구하고, 리듬 조절군에서의 증후성 뇌졸중의 발생 빈도 (9/419)는 속도 조절군 (11/404)과 비교하였을 때 유사하였다.
SAFE-T 시험에서, 사인(Singh) 등은 지속성 심방세동을 갖는 환자의 치료에서 아미오다론, 소탈롤 및 플라시보를 비교하였다. 아미오다론 및 소탈롤은 둘 다 심방세동의 재발에 대한 시간의 증가 (리듬 조절에 대해 광범위하게 사용되는 측정치)에서 플라시보보다 상당히 효과적이었다 (P<0.001). 아미오다론은 치료 목적 분석에서 소탈롤보다 6배 더 효과적이었고 (P<0.001), 실제로 받은 치료에 따른 분석에서는 4배 더 효과적이었다 (P<0.001). 이러한 효과적인 리듬 조절에도 불구하고, 100명의 환자 당 뇌졸중의 수 - 수년의 추적검사는 모든 군에서 유사하였고 (아미오다론의 경우 2.06 (주요), 소탈롤의 경우 2.71 및 플라시보의 경우 1.91), 플라시보 군에서 가장 낮은 비율이 관찰되었으며, 이는 가장 높은 비율의 심방세동의 재발을 나타낸다 (1866 면의 마지막 단락의 하단으로부터 계산됨).
따라서, 당업계의 현재 지식에 따라, 심방세동의 예방용 약물을 투여하는 것이 뇌졸중의 예방을 의미하는 것으로 여겨지지는 않는다. 예기치 않게, ATHENA 시험 (혼로저(Hohnloser) 등)에서, 뇌졸중의 발생 빈도를 감소시키는 드로네다론의 능력이 입증되었다. 현재, 드로네다론으로 확인된 효과는, 리듬 조절만을 기재로 하지 않으며, 효과적인 리듬 조절, 심박동 강하 효과, 혈압 강하 효과, 내피 기능에 대한 직접적 효과 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 드로네다론의 특성의 독특한 조합을 기재로 한다.
본 발명자들은 본 발명에 이르러 드로네다론이 뇌졸중의 발생을 감소시키는 것을 임상적으로 입증하였으며, 이는 다른 항부정맥 화합물에 대해서는 입증되지 않았다.
본 발명의 대상은 특히 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자에서 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
본 발명의 대상은 또한 특히 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자에서 뇌졸중을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
인지 기능을 서서히 악화시키는 만성 질환인 대뇌 순환 기능부전과 대조적으로, 뇌졸중은 뇌혈관에서의 교란으로 인해 24시간 초과 동안 지속되는 증상으로 정의되거나, 또는 빠르게 소멸하는 증상을 가진 환자에서 심각한 임상적으로 가치있는 뇌 병변의 영상으로 정의된, 급성 또는 아급성으로 발병하는 뇌혈관의 신경학적 결손이다.
이는 혈전증 또는 색전증에 의해 유발되는 허혈 (혈액 공급의 부족), 또는 출혈로 인한 것일 수 있다 (문헌 [R.L. Sacco et al., Stroke, 2006; vol. 37 p.577-617]).
뇌졸중은 영구적인 신경학적 손상 또는 사망을 초래할 수 있다. 이는 미국 및 유럽에서 성인 장애의 주요 원인이다.
뇌졸중에 대한 위험 인자로는 고령, 고혈압, 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (TIA)의 병력, 당뇨병, 고콜레스테롤, 시가렛 흡연, 심방세동 등이 포함된다. 고혈압은 뇌졸중의 가장 중요한 조정가능한 위험 인자이다.
뇌졸중의 증상은 24시간 초과 지속된다는 것을 제외하고는 일과성 허혈 발작의 증상과 유사하다.
주요 뇌졸중은 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중이다. 허혈성 뇌졸중이 더 흔하며, 이는 일부 경우, 출혈성 뇌졸중이 될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 특히 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자에서 허혈성 뇌졸중을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
보다 정확하게는, 본 발명은 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자에서 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작의 약 35%를 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
보다 정확하게는, 본 발명은 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자에서 뇌졸중의 약 35%를 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치명적 뇌졸중을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
치명적 뇌졸중은 사망을 야기하는 뇌졸중으로 정의된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 및 사망 또는 심혈관 사망을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 급성 관상동맥 증후군 (ACS)을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 및 사망 또는 심혈관 사망의 복합적 최종점은 MACE (주요 심혈관계 사건) 최종점이라고도 일컬어지는 심혈관 결과 시험에서의 전형적인 결과 측정기준이다. 이러한 최종점의 포함은 뇌졸중의 발견에 대해 보다 넓은 영향 및 관련성을 보여준다.
둘 다 허혈성 사건인 사실에 비추어, ACS 단독에 대한 데이터는 뇌졸중과 연관된다.
임상 연구의 관점에서, "뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 및 사망 또는 심혈관 사망"의 예방은 복잡한 기준 또는 최종점의 조합으로서 언급되는 것의 일부를 이룬다.
상기 백분율은 평균에 상응한다.
드로네다론의 제약상 허용되는 염 중에서 히드로클로라이드를 언급할 수 있다.
치료되는 환자는 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자일 수 있다.
"심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는"이라는 표현은 과거에 하나 이상의 심방세동 (AF) 또는 심방조동 (AFL)의 증상을 나타냈고, 드로네다론 투여 시점에서 동율동 상태이거나, 또는 심방세동 또는 심방조동 상태일 수 있는 환자를 의미한다.
또한, "심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자", "심방세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 심방세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "심방세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방세동 또는 조동의 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "발작성 또는 지속성 심방세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 발작성 또는 지속성 심방세동 또는 조동을 갖는 환자" 또는 "동율동 상태이거나 또는 심장율동전환될, 발작성 또는 간헐성 심방세동 또는 심방조동 및 심방세동 또는 심방조동의 최근 에피소드를 갖는 환자" 또는 "동율동 상태이거나 또는 심장율동전환될, 발작성 또는 지속성 심방세동 또는 심방조동 및 심방세동 또는 심방조동의 최근 에피소드를 갖는 환자"라는 표현은 과거에 1회 이상의 심방세동 또는 조동의 에피소드를 나타냈고/거나 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 사용되는 시점에서 심방세동 또는 심방조동을 앓고 있는 환자를 의미하는 것으로 특성화될 것이다. 보다 구체적으로는, 상기 표현은 처치 시작 전 최근 6개월 내에 심방세동 또는 조동 및 동율동 둘 다의 상태였던 기록을 갖는 환자를 의미한다. 환자는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되는 시점에서 동율동 상태이거나, 또는 심방세동 또는 심방조동 상태일 수 있다.
또한, 용어 "지속성" 및 "간헐성"은 동등한 것으로 특성화될 것이다.
"지속성 심방세동 또는 조동" 상태의 환자는 드로네다론 또는 그의 제약상 허용되는 염이 투여되는 기간에 걸쳐 상기 리듬에서 모든 예정된 ECG를 갖는 환자이다.
심방세동 또는 심방조동의 최근 병력을 갖거나 현재 심방세동 또는 심방조동을 갖는 환자 중, 심방세동 또는 조동의 최근 병력을 갖거나 현재 비-영구성 심방세동 또는 조동을 갖는 환자를 언급할 수 있다.
본 발명에서, "심방세동"은 심방세동 및/또는 심방조동을 의미한다.
심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자 중에서,
- 연령, 특히 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 뇌혈관 사고 또는 전신성 색전증의 병력,
- 심장초음파검사에 의한 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2D-심장초음파검사에 의한 40% 미만의 좌심실 박출률
중 하나 이상의 위험 인자를 추가로 갖는 환자를 언급할 수 있다.
심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖는 환자 중에서,
- 고혈압,
- 구조적 심장 질환,
- 빈맥,
- 관상동맥 심장 질환,
- 비-류마티스성 판막성 심장 질환,
- 허혈성 확장성 심근병증,
- AF/AFL로 인한 절제, 예를 들어 카테터 절제 또는 수술 절제 병력,
- AF/AFL 이외의 상심실성 빈맥,
- 심장 판막 수술의 병력,
- 비-허혈성 확장성 심근병증,
- 비대성 심근병증,
- 류마티스성 판막성 심장 질환,
- 지속성 심실 빈맥,
- 선천성 심장 질환,
- AF/AFL 이외의 다른 이유로 인한 절제, 예를 들어 카테터 절제 병력,
- 심실세동
중 하나 이상의 질환, 및/또는
- 박동조율기 및
- 삽입형 심장율동전환 제세동기
중에서 선택된 하나 이상의 심장 장치
에 상응하는 추가의 위험 인자를 갖는 환자도 또한 언급할 수 있다.
울혈성 심부전은 구조적 심장 질환의 하위 부류인 것으로 언급될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 활성 성분으로서 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이다. 상기 제약 조성물은 유효량의 본 발명에 따른 1종 이상의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로의 부가염, 또는 그의 수화물 또는 용매화물, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 경로에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제들로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용의 본 발명에 따른 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 1종의 그의 염, 용매화물 또는 수화물은 상기 언급한 병리학적 상태의 예방 또는 치료를 위해 통상의 제약 부형제와의 블렌드로서의 단위 투여 형태로 동물 및 인간에게 투여될 수 있다. 적절한 단위 투여 형태로는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비강내 투여 형태, 흡입, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 전달에 적합한 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로서 사용될 수 있다.
그의 치료학적 용도를 위해서, 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염은 제약 조성물에 혼입된다.
이들 제약 조성물은 적어도 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 유효량, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 원하는 제약 형태 및 투여 경로에 따라, 당업자에게 공지된 통상의 부형제들로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여용 제약 조성물에서, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염은 상기 언급한 질환에 걸린 동물 및 인간에게 통상의 제약 부형제와의 블렌드로서의 단위 투여 형태로 투여될 수 있다.
적절한 단위 투여 형태로는 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립제 및 경구 용액제 또는 현탁액제, 설하, 협측, 기관내, 안내, 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용을 위해서, 본 발명의 화합물은 크림제, 겔제, 연고제 또는 로션제로서 사용될 수 있다.
한 예로서, 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염에 대한 정제 형태의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다:
상기 제약 조성물은 음식물과 함께 일일 1회 또는 2회 제공될 수 있다.
경구로 투여되는 드로네다론의 일일 용량은, 1회 이상, 예를 들어 1회 또는 2회 섭취로 복용하여 800 mg에 이를 수 있다.
보다 구체적으로, 투여되는 드로네다론의 양은 음식물과 함께 복용될 수 있다.
보다 구체적으로, 경구로 투여되는 드로네다론의 일일 용량은, 식사와 함께 2회 섭취로 복용하여 800 mg에 이를 수 있다.
경구로 투여되는 드로네다론의 일일 용량은, 식사, 예를 들어 아침 식사 및 저녁 식사와 함께 일일 2회의 비율로 복용될 수 있다.
보다 구체적으로, 2회의 섭취량은 동일량의 드로네다론을 포함할 수 있다.
특정 경우, 더 높거나 더 낮은 투여량이 적절할 수 있으며, 이러한 투여량은 본 발명의 범주 내에 포함된다. 통상의 실시에 따라, 각 환자에게 적합한 투여량은 투여 경로, 환자의 체중, 질환, 체표면적, 심박출량 및 반응성에 따라 전문의가 결정한다.
본 발명은 또한 유효량의 적어도 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌졸중의 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 도면을 참고로 하여 상기 데이터로 예시된다:
도 1은 30개월의 연속 치료 분석에 따른 시간에 대한 제1 뇌졸중 또는 TIA의 카플란 마이어(Kaplan Meier) 누적 발생 빈도 곡선을 나타내고;
도 2는 30개월의 연속 치료 분석에 따른 시간에 대한 제1 뇌졸중의 카플란 마이어 누적 발생 빈도 곡선을 나타낸다.
도 1은 30개월의 연속 치료 분석에 따른 시간에 대한 제1 뇌졸중 또는 TIA의 카플란 마이어(Kaplan Meier) 누적 발생 빈도 곡선을 나타내고;
도 2는 30개월의 연속 치료 분석에 따른 시간에 대한 제1 뇌졸중의 카플란 마이어 누적 발생 빈도 곡선을 나타낸다.
뇌졸중의 예방에 대한 플라시보 대비 드로네다론 및 그의 제약상 허용되는 염의 효능을 전향적, 다국적, 이중-맹검, 무작위, 다중심, 플라시보-대조, 평행군 시험 동안 드로네다론 히드로클로라이드를 통해 제공하였다.
I. 환자의 선별
적격의 환자는 모집 시에 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖고/거나 정상적인 동율동 또는 심방세동 또는 조동 상태일 수 있었다.
환자의 모집은 다음과 같은 포함 기준을 고려하여 수행하였다:
포함 기준:
1) 하기 위험 인자 중 하나를 나타내야 함:
- 70세 이상의 연령,
- 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항고혈압제 복용),
- 당뇨병,
- 뇌졸중 (일과성 허혈증 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증의 병력,
- 심장초음파검사에 의해 측정된 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40% 미만의 좌심실 박출률 또는
- ○ 고혈압 (2종 이상의 상이한 부류의 항고혈압제 복용),
○ 당뇨병,
○ 뇌졸중 (일과성 허혈증 또는 완전 뇌졸중) 또는 전신성 색전증의 병력,
○ 심장초음파검사에 의해 측정된 50 mm 이상의 좌심방 직경,
○ 2차원 초음파검사에 의해 측정된 40% 미만의 좌심실 박출률
중 하나 이상의 위험 인자를 겸비할 수 있는 70세 이상, 또는 심지어는 75세 초과의 연령;
2) 환자가 심방세동/조동 상태였거나 상태임을 나타내는, 최근 6개월 내의 하나의 심전도의 이용가능성;
3) 환자가 동율동 상태였거나 상태임을 나타내는, 최근 6개월 내의 하나의 심전도의 이용가능성.
II
. 기간 및 처치
연구 약물 처치 단위 (기재 400 mg에 상응하는 플라시보 또는 드로네다론 히드로클로라이드)는 각 환자가 아침에 조식 동안 또는 조식 직후 1개의 정제를 복용하고, 저녁에 석식 동안 또는 석식 직후 1개의 정제를 복용하도록 하였다.
처치 기간은 시험에서의 각 환자의 모집 시간에 좌우되었고, 12개월 내지 30개월이 될 수 있었다.
III
. 결과
결과는 비-매개변수 카플란-마이어 개산법을 사용하여 계산하였다.
콕스(Cox) 비례 해저드 모델을 사용하여 상대 위험도(relative risk)라고도 일컬어지는 위험비(hazard ratio)를 추정하였다.
상대 위험도 (RR)는 드로네다론으로 처치된 환자가 뇌졸중 (또는 일과성 허혈 발작 (TIA))을 갖는 위험과 플라시보로 처치된 환자가 뇌졸중 (또는 일과성 허혈 발작 (TIA))을 갖는 위험 사이의 비율이다.
사건의 감소율(%)은 x = 1 - RR로서 계산하였다.
뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작 (
TIA
)의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 80건의 뇌졸중 또는 TIA가 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 52건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.65였으며, 즉, 뇌졸중 또는 TIA는 35% 감소하였다.
도 1은 초기 및 시간 경과에 따라 나타나는 드로네다론의 효과를 보여준다.
뇌졸중의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 70건의 뇌졸중이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 45건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.65였으며, 즉, 뇌졸중은 35% 감소하였다.
도 2는 초기 및 시간 경과에 따라 나타나는 드로네다론의 효과를 보여준다.
허혈성 뇌졸중의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 49건의 뇌졸중이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 33건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.68였으며, 즉, 허혈성 뇌졸중은 32% 감소하였다.
치명적 뇌졸중의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 18건의 치명적 뇌졸중이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 11건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.62였으며, 즉, 치명적 뇌졸중은 38% 감소하였다.
뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (
ACS
) 또는 사망의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 262건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 196건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.75였으며, 즉, 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 또는 사망은 25% 감소하였다.
뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (
ACS
) 또는 심혈관 사망의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 216건이 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 147건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.68였으며, 즉, 뇌졸중, 급성 관상동맥 증후군 (ACS) 또는 심혈관 사망은 32% 감소하였다.
급성 관상동맥 증후군 (
ACS
)에 대한 심혈관 입원의 예방에 대한 결과
시험에 포함된 4628명의 환자 중, 2301명이 드로네다론 히드로클로라이드 처치군의 부분이었다.
플라시보 군에서는 89건의 ACS가 기록된 반면, 드로네다론 히드로클로라이드 처치군에서는 62건이 기록되었다.
계산된 상대 위험도는 0.70였으며, 즉, 급성 관상동맥 증후군에 대한 심혈관 입원률은 30% 감소하였다.
CHADS2
스코어,
CHF
, 고혈압, 연령, 당뇨병, 뇌졸중 또는
TIA
의 병력과 같은 추가 위험 인자를 갖는
환자에서의
뇌졸중의 예방에 대한 결과
울혈성 심부전, 고혈압, 75세 이상의 연령 및 당뇨병의 존재에 대해 각각 1로 지정하고, 뇌졸중 또는 TIA의 병력에 대해서는 2로 지정하여 계산한 CHADS2 스코어는 AF를 갖는 환자의 뇌졸중의 위험도를 특성화한다. CHADS2 스코어가 높을수록 뇌졸중의 위험도도 높아진다 (문헌 [Gage BF, van Walraven C, Pearce L, Hart RG, Koudstaal PJ, Boode BS, Petersen P. Selecting patients with atrial fibrillation for anticoagulation: stroke risk stratification in patients taking aspirin. Circulation 2004; 110:2287-92]).
Claims (10)
- 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작을 예방하기 위한 약제의 제조에서의, 드로네다론의 용도.
- 제1항에 있어서, 뇌졸중을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항에 있어서, 뇌졸중의 약 35%를 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항에 있어서, 급성 관상동맥 증후군을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항에 있어서, 치명적 뇌졸중을 예방하기 위한 약제의 제조에서의 용도.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 예방이, 심방세동 또는 심방조동의 병력을 갖거나 현재 심방세동 또는 심방조동을 갖는 환자에게 제공되는 것인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
- 연령,
- 고혈압,
- 당뇨병,
- 뇌혈관 사고 (CVA) 또는 전신성 색전증의 병력,
- 심장초음파검사에 의한 50 mm 이상의 좌심방 직경,
- 2D-심장초음파검사에 의한 40% 미만의 좌심실 박출률
중 하나 이상의 위험 인자를 갖는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가
- 고혈압,
- 구조적 심장 질환,
- 빈맥,
- 관상동맥 심장 질환,
- 비-류마티스성 판막성 심장 질환,
- 허혈성 확장성 심근병증,
- AF/AFL로 인한 절제,
- AF/AFL 이외의 상심실성 빈맥,
- 심장 판막 수술의 병력,
- 비-허혈성 확장성 심근병증,
- 비대성 심근병증,
- 류마티스성 판막성 심장 질환,
- 지속성 심실 빈맥,
- 선천성 심장 질환,
- AF/AFL 이외의 다른 이유로 인한 절제,
- 심실세동
중 하나 이상의 질환, 및/또는
- 박동조율기 및
- 삽입형 심장율동전환 제세동기
중에서 선택된 하나 이상의 심장 장치
에 상응하는 추가의 위험 인자를 갖는 것을 특징으로 하는 용도. - 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여에 대한 드로네다론의 일일 용량이 800 mg에 이를 수 있는 것을 특징으로 하는 용도.
- 적어도 드로네다론 또는 1종의 그의 제약상 허용되는 염 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌졸중의 예방 방법.
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