DE69434032T2

DE69434032T2 - Zwischenprodukt zur Herstellung von kondensierten Benzazepinderivate

Info

Publication number: DE69434032T2
Application number: DE69434032T
Authority: DE
Inventors: Akihiro Tsuchiura-shi Tanaka; Hiroyuki Tsukuba-shi KOSHIO; Nobuaki Tsukuba-shi Taniguchi; Akira Matsuhisa; Ken-ichiro Tsukuba-shi Sakamoto; Atsuki Mito-shi Yamazaki; Takeyuki Ryugasaki-shi Yatsu
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Astellas Pharma Inc
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 2005-09-22
Anticipated expiration: 2014-07-20
Also published as: NZ268671A; HU9600102D0; KR960703917A; AU7195794A; CN1040210C; FI113178B; ES2198418T3; KR100304331B1; PL177738B1; NO960231D0; NO306303B1; EP0709386B1; UA64690C2; EP1097920B1; PL312654A1; DE69432632D1; HUT74582A; DE69432632T2; RU2129123C1; FI960260A

Description

TECHNISCHER BEREICH
Die vorliegende Erfindung betrifft Intermediate, die für die Synthese aromatischer, heterocyclischer, ringkondensierter Benzazepinderivate nützlich sind, die als Arginin-Vasopressin-Antagonisten von Nutzen sind.
TECHNISCHER HINTERGRUND
Arginin-Vasopressin (AVP) ist ein Peptid, das aus 9 Aminosäureresten besteht und im hypothalamoneurohypophysären System synthetisiert und sekretiert wird. Als Antagonisten von Arginin-Vasopressin werden Peptidverbindungen und Nichtpeptidverbindungen synthetisiert. Eine in der JP-A-2-32098 offenbarte Verbindung ist beispielsweise als Peptidverbindung bekannt (der hierin verwendete Begriff "JP-A" bezieht sich auf eine "ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung"). Andererseits sind 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzazepin-Derivate, die durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert werden, in der EP-A-0514667 und der JP-A-5-132466 als Nichtpeptid-Vasopressinantagonisten offenbart.
(Die Symbole in der obigen Formel sind in den zuvor erwähnten Patentveröffentlichungen erläutert.)
Außerdem offenbart die internationale Patentveröffentlichung Nr. 91/05549 Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Formel repräsentiert werden, und es sind 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-Benzodiazepin-Derivate und 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-1-Benzazepin-Derivate bekannt, die in der JP-A-4-154765 offenbart sind.
(Die Symbole in der obigen Formel sind in den zuvor genannten Patentveröffentlichungen erläutert).
Trotz der Durchführung der oben beschriebenen verschiedenen Studien ist die Entwicklung neuartiger Arginin-Vasopressin-Antagonisten mit noch besseren Profilen heute noch immer ein wichtiges klinisches Ziel.
Es ist fast keine Verbindung mit einem stickstoffhaltigen, aromatischen, 5-gliedrigen, ringkondensierten Benzazepingerüst bekannt, und es wurde nur über Verfahren zur Synthese einiger Verbindungen mit einer solchen Ringstruktur in J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1978) Nr. 8, 862-70 und Org. Prep. Proced. Int., 25 (5), 602-6 (1993) berichtet.
Darüber hinaus ist die Verwendung dieser Verbindungen als pharmazeutische Präparate nicht bekannt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung stellt eine 4-(Biphenyl-2-ylcarboxamid)benzoesäure bereit. Wir haben umfangreiche Studien über Verbindungen mit Arginin-Vasopressin-Antagonismus durchgeführt und gefunden, dass 4-(Biphenyl-2-ylcarboxamid)benzoesäure ein nützliches Intermediat zur Herstellung von einigen der aromatischen, heterocyclischen, ringkondensierten Benzazepin-Derivate der Formel (I) ist, wobei die Derivate einen unerwartet guten Arginin-Vasopressin-Antagonismus aufweisen und einige von ihnen Gegenstand der EP-A-0709386 sind (von der diese Anmeldung ausgeschieden wurde und auf die für ausführlichere Informationen zu den genannten Derivaten und ihrer Synthese, ihren Eigenschaften und Formulierungen verwiesen wird).
Die Symbole in der Formel haben die folgende Bedeutung:
Ring B ist ein stickstoffhaltiger, aromatischer, 5-gliedriger Ring mit wenigstens 1 Stickstoffatom und optional einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, der (einen) Substituenten haben kann;
R¹, R² können gleich oder unterschiedlich sein und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Aminogruppe, die durch (eine) niedere Alkylgruppe(n) substituiert sein kann, eine niedere Alkoxygruppe;
A ist eine Einfachbindung, eine Gruppe, die durch die Formel -NHCO-(CR³R⁴)_n- repräsentiert wird;
n ist 0 oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 3;
R³, R⁴ können gleich oder unterschiedlich sein und repräsentieren jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe (vorausgesetzt, R³ und R⁴ können zusammen eine niedere Alkylengruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen bilden); und
Ring C ist ein Benzolring, der (einen) Substituenten haben kann und im Hinblick auf die vorliegende Erfindung einen Phenylsubstituenten an der Position 2 hat.
Herstellungsverfahren
Die Verbindung (I) und ihre Salze können mit verschiedenen Synthesetechniken unter Ausnutzung der Charakteristiken ihres Grundgerüsts oder des Substituententyps hergestellt werden. In diesem Fall kann es in Bezug auf die Herstellungstechniken wirksam sein, eine Amino-, Carbonyl-, Hydroxyl- und Mercaptogruppe eines Intermediates oder die Verbindung (I) durch geeignete Schutzgruppen zu substituieren, nämlich funktionelle Gruppen, die ohne weiteres in eine Amino-, Carbonyl-, Hydroxyl- und Mercaptogruppe umgewandelt werden können. Bei Bedarf können Schutzgruppen, die zum Beispiel von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed." offenbart werden, gemäß den Reaktionsbedingungen verwendet werden. Zusätzlich zu diesen Gruppen ist die Hydroxymethylengruppe (-CH--OH) ebenfalls eine funktionelle Gruppe, die ohne weiteres in eine Carbonylgruppe umgewandelt werden kann, und eine solche funktionelle Gruppe kann auch als Schutzgruppe für eine Carbonylgruppe verwendet werden.
Im Folgenden werden typische Beispiele für das Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) beschrieben.
Erstes Verfahren (Amidierung A)
(In den obigen Formeln haben R¹, R², A, Ring B und Ring C jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben.)
Die Verbindung (I) kann dadurch hergestellt werden, dass die durch die Formel (III) repräsentierte substituierte Benzoesäure, die bei Bedarf geschützt sein kann, oder ein reaktives Derivat davon, und das 5-gliedrige, stickstoffhaltige, aromatische und heterocyclische, ringkondensierte Benzazepin-Derivat, das durch die Formel (IV) repräsentiert ist und bei Bedarf geschützt sein kann, oder ein Salz davon einer Amidierung in der üblichen Weise unterzogen werden und bei Bedarf die Schutzgruppe entfernt wird.
Zu Beispielen für das reaktive Derivat der Verbindung (III) gehören: ihre üblichen Ester wie Methylester, Ethylester, Isobutylester, tert-Butylester und dergleichen; ihre Säurehalogenide wie Säurechlorid, Säurebromid und dergleichen; ihre Säureazide; ihre aktiven Ester, die dadurch erhalten werden, dass man sie mit einer Phenolverbindung wie p-Nitrophenol oder einer N-Hydroxylaminverbindung wie 1-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder dergleichen reagieren lässt; ihre symmetrischen Säureanhydride; und ihre gemischten Säureanhydride, einschließlich gemischter Säureanhydride des organischen Säuretyps, die dadurch erhalten werden, dass man sie mit Halocarbonsäurealkylester wie Alkylkohlensäurehalogeniden oder Pivaloylhalogeniden reagieren lässt, und gemischte Säureanhydride des Phosphorsäuretyps, die dadurch erhalten werden, dass man sie mit Diphenylphosphorylchlorid oder N-Methylmorpholin reagieren lässt.
Lässt man die Verbindung (III) als eine freie Säure, als einen aktiven Ester ohne Isolierung oder dergleichen in Reaktion treten, dann ist außerdem die Verwendung eines Kondensationsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid, Carbonyldiimidazol, Diphenylphosphorylamid, Diethylphosphorylcyanid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid oder dergleichen erwünscht.
Die Reaktion kann im Allgemeinen in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das zum Beispiel ausgewählt ist aus Halogenkohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Ethern wie Ether, Tetrahydrofuran und dergleichen, Estern wie Ethylacetat und dergleichen, N,N-Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid, je nach dem verwendeten reaktiven Derivat, Kondensationsmitteln und dergleichen, bei einer Kühlungstemperatur oder einer Temperatur zwischen Kühlungstemperatur und Raumtemperatur oder zwischen Raumtemperatur und Erwärmungstemperatur, was von dem verwendeten reaktiven Derivat abhängig ist.
Für einen reibungslosen Reaktionsfortschritt kann es manchmal von Vorteil sein, die Verbindung (III) in einer überschüssigen Menge zu verwenden oder die Reaktion in Anwesenheit einer Base wie N-Methylmorpholin, Trimethylamin, Triethylamin, N,N-Dimethylanilin, Pyridin, 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin, Pikolin, Lutidin oder dergleichen durchzuführen. Pyridin kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktion kann vorzugsweise ohne eine Mercaptogruppe und reaktive Amino-, Carboxy-, Hydroxygruppen und dergleichen ablaufen, das Produkt von Interesse kann allerdings erhalten werden, indem die Reaktion nach der Einführung von Schutzgruppen durchgeführt wird und die Schutzgruppen nach Abschluss der Reaktion beseitigt werden.
Das Verfahren zur Beseitigung der Schutzgruppen variiert je nach dem Typ der verwendeten Schutzgruppe.
Wenn die Schutzgruppe für eine Aminogruppe zum Beispiel eine substituierte oder nichtsubstituierte Benzyloxycarbonylgruppe oder dergleichen ist, dann kann eine katalytische Reduktion und in einigen Fällen eine Säurebehandlung mit Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, Bromwasserstoffsäure/Trifluoressigsäure, Fluorwasserstoffsäure und dergleichen wirksam sein. Im Falle anderer Urethan-Schutzgruppen wie tert-Butoxycarbonylgruppen und dergleichen ist es von Vorteil, eine Säurebehandlung mit Bromwasserstoffsäure/Essigsäure, Trifluoressigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure/Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure/Dioxan und dergleichen anzuwenden.
Wenn die Schutzgruppe für eine Aminogruppe die Gruppe ist, die eine Phthalimidogruppe zusammen mit dem Stickstoffatom der Aminogruppe bildet, dann kann eine Primäraminogruppe durch die Beseitigung der Phthaloylgruppe durch ihre Behandlung mit Hydrazinen wie Hydrazin, Methylhydrazin, Ethylhydrazin und dergleichen, Ammoniak oder Primäraminen wie Methylamin, Ethylamin, Propylamin und dergleichen gebildet werden.
Die Schutzgruppen für eine Carboxylgruppe können ohne weiteres wie folgt entfernt werden: durch Verseifung, wenn die Schutzgruppe aus Methyl- und Ethylgruppen besteht; durch katalytische Reduktion oder Verseifung, wenn die Schutzgruppe aus einer Benzylgruppe und verschiedenen substituierten Benzylgruppen besteht; durch die zuvor erwähnte Säurebehandlung, wenn die Schutzgruppe eine tert-Butylgruppe ist; und durch Kontakt mit Wasser, wenn die Schutzgruppe eine Trimethylsilylgruppe ist.
Schutzgruppen für eine Mercaptogruppe und eine Hydroxylgruppe können in den meisten Fällen durch eine Natrium/Flüssigammoniakbehandlung oder eine Fluorwasserstoffsäurebehandlung entfernt werden, bestimmte Arten von Schutzgruppen (zum Beispiel O-Benzyl, O-Benzyloxycarbonyl und S-p-Nitrobenzyl) können durch katalytische Reduktion entfernt werden und Acyl-Schutzgruppen können durch ihre Hydrolyse in Anwesenheit einer Säure oder eines Alkalis entfernt werden.
Diese Behandlungen können in der üblichen Weise stattfinden.
In diesem Zusammenhang können die Ausgangsverbindungen (III) und (IV) ohne weiteres durch die zuvor erwähnte Amidierungsreaktion oder eine Cyclisierungsreaktion erhalten werden, die an späterer Stelle beschrieben wird.
Zweites Verfahren (Cyclisierung)
(In den obigen Formeln haben R¹, R², Ring C, A, X¹ und X³ jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben, und (Y¹ und Y²) oder (Y³ und Y⁴) bilden eine Oxo-Gruppe (=O) in Kombination und die anderen sind ein Halogenatom und ein Wasserstoffatom
R⁹ ist ein Wasserstoffatom oder ein Substituent und Z ist eine Gruppe, die durch =NH, =O oder =S repräsentiert wird).
Eine Verbindung (I), in der ein Imidazolring, ein Oxazolring oder ein Thiazolring kondensiert ist, kann dadurch hergestellt werden, dass man das entsprechende Haloketon (VIII), das bei Bedarf eine Schutzgruppe haben kann, mit den entsprechenden Amidinen, Guanidinen, Amiden, Harnstoffen, Thiamiden oder Thioharnstoffen reagieren lässt, die durch die Formel (IX) repräsentiert werden, und bei Bedarf die Schutzgruppe beseitigt wird.
In dieser Reaktion kann ein entsprechendes Thioamid- und Thioharnstoff-, Amidin- und Guanidin- oder Carbonsäureamid- und Harnstoff-Derivat mit Säure manchmal ein Salz bilden. Zum Beschleunigen der Reaktion kann die Reaktion in Anwesenheit einer anorganischen Base wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat oder dergleichen oder eines Salzes einer schwachen Säure mit einer starken Base oder einer organischen Base wie Pyridin, Diisopropylethylamin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en oder dergleichen durchgeführt werden. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, das Alkohollösungsmittel wie Methylalkohol, Ethylalkohol, Isopropylalkohol und dergleichen, Etherlösungsmittel wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Acetonitril, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid einschließt, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels stattfinden. Bei Bedarf kann die Reaktion unter Druck stattfinden.
In diesem Fall bilden sich manchmal Oxazole, wenn Amidine oder Guanidine in der Reaktion verwendet werden. In diesem Fall können Imidazole als Hauptprodukt erhalten werden, wenn die Reaktion in einer Ammoniakgasatmosphäre in Anwesenheit von Ammoniumcarbonat, Ammoniumacetat, Formamid oder dergleichen durchgeführt wird.
Die in dieser Reaktion zu verwendende Ausgangsverbindung (VIII) kann, wie in der folgenden Reaktionsformel dargestellt wird, hergestellt werden, indem p-substituierte Benzoesäure (X), die bei Bedarf eine Schutzgruppe haben kann, oder ein reaktives Derivat davon, und ein Benzazepin-Derivat (XI), das bei Bedarf eine Schutzgruppe haben kann, oder ein Salz davon einer Amidierungsreaktion in der gleichen Weise wie im ersten Verfahren unterzogen werden und indem das resultierende Produkt mit einem Halogenierungsmittel zur Reaktion gebracht und bei Bedarf die Schutzgruppe in einer beliebigen Stufe beseitigt wird. In diesem Zusammenhang kann eine Verbindung, bei der A der p-substituierten Benzoesäure (X) -(CR³R⁴)-CONH- ist, hergestellt werden, indem die entsprechende Carbonsäure (XIII) oder ein reaktives Derivat davon und die entsprechende p-Aminobenzoesäure (XIV) einer Amidierungsreaktion in der gleichen Weise wie im ersten Verfahren unterzogen werden.
(In den obigen Formeln haben R¹, R², R³, R⁴, Ring C und A jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben, und eines von Y⁵ und Y⁶, und Y⁷ und Y⁸ bildet in Kombination eine Oxo-Gruppe und die anderen sind beide Wasserstoffatome
Die reaktiven Derivattypen, Reaktionsbedingungen, Beseitigung der Schutzgruppen und dergleichen im ersten Amidierungsreaktionsschritt entsprechen dem ersten Verfahren.
Was das im Halogenierungsschritt zu verwendende Halogenierungsreagens betrifft, so kann jedes Mittel verwendet werden, das konventionell zur Halogenierung gesättigter cyclischer Ketone verwendet wird, bevorzugt wird jedoch ein Metallreagens wie Kupfer(II)-Halogenid (z. B. Kupfer(II)-Bromid, Kupfer(II)-Chlorid oder dergleichen) oder ein Perbromid von Pyridin, α-Pyrrolidon, quartäres Ammonium, Dioxan oder dergleichen wie Dioxandibromid, Phenyltrimethylammoniumtribromid, Pyridiniumhydrobromidperbromid, Pyrrolidonhydrotribromid oder dergleichen sowie ein Halogen selbst wie Chlor, Brom oder dergleichen oder eine Halogenwasserstoffsäure wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder dergleichen.
Unter Verwendung eines Metallreagens oder Perbromids wird die Reaktion der Verbindung (XII) mit diesem Halogenierungsreagens vorteilhafterweise im Allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, das zum Beispiel ausgewählt ist aus halogenierten Kohlenwasserstoffen wie Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen, Etherlösungsmitteln wie Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, Alkohollösungsmitteln wie Methylalkohol, Ethylalkohol und dergleichen, aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen, Essigsäure, Ethylacetat, Wasser oder Lösungsmittelgemischen davon, bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung, bei Bedarf in Anwesenheit einer geringen Menge eines Katalysators wie Halogenwasserstoff oder dergleichen durchgeführt.
Die Verbindung von Interesse kann außerdem dadurch erhalten werden, dass man die Verbindung (XII) mit einem Halogen selbst als Halogenierungsmittel in einem inerten Lösungsmittel wie einem halogenierten Kohlenwasserstoff (z. B. Dichlormethan, Chloroform, Kohlenstofftetrachlorid und dergleichen) und Ethylenglykol, Essigsäure und dergleichen reagieren lässt oder indem man die Verbindung (XII) mit einer Halogenwasserstoffsäure als Halogenierungsmittel in ihrer sauren Lösung oder in einer basischen Lösung wie einer wässrigen Natriumhydroxidlösung reagieren lässt. In diesem Fall kann die Reaktion bei einer Temperatur zwischen vorzugsweise –30°C und Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt werden.
Im Vorangehenden wurde zwar ein Verfahren für die Synthese einer Verbindung beschrieben, in der ein Imidazolring, ein Oxazolring oder ein Thiazolring kondensiert ist, doch kann eine Verbindung, bei der ein Oxadiazolring, ein Thiadiazolring oder ein Triazolring kondensiert ist, mit einem konventionellen Verfahren hergestellt werden, das in der folgenden Reaktionsformel dargestellt wird.
(In den obigen Formeln haben R¹, R², Ring C und A jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend beschrieben, und Y⁹ ist ein Halogenatom.)
Das heißt, die Verbindung (Ie), bei der der 1,2,5-Oxadiazolring kondensiert ist, und die Verbindung (If), bei der der 1,2,5-Thiadiazolring kondensiert ist, können hergestellt werden, indem man ein Benzazepindion-Derivat mit Hydroxylaminhydrochlorid in Anwesenheit einer Base wie Natriumacetat oder dergleichen reagieren lässt, um die Dioximverbindung (XVI) zu erhalten, und die resultierende Verbindung unter Erwärmung in Anwesenheit eines Dehydratisierungsmittels dehydratisiert oder die Verbindung mit Hydrogensulfid behandelt. Jeder Reaktionsschritt kann auf konventionelle Weise erfolgen.
Andererseits kann die Verbindung (Ig), bei der der 1,2,3-Oxadiazolring kondensiert ist, hergestellt werden, indem die Verbindung (VIIIa) mit Ammoniak behandelt und die resultierende Verbindung (XVIII) mit einem Diazotierungsmittel wie Natriumnitrit behandelt wird. Das heißt, die Verbindung (Ig) ist mit der Diazoverbindung (XIX) im Gleichgewichtszustand. Außerdem können die Verbindung (Ih), bei der der 1,2,3-Oxadiazolring kondensiert ist, und die Verbindung (Ii), bei der der 1,2,3-Triazolring kondensiert ist, hergestellt werden, indem man die Diazo-Verbindung (XIX) oder die Verbindung (Ig) mit Ammoniumhydrosulfid oder mit Ammoniak und Ammoniumacetat reagieren lässt. Jeder dieser Reaktionsschritte kann in konventioneller Weise erfolgen.
Die Ausgangsverbindung (XV) kann ohne weiteres in der gleichen Weise wie im zuvor erwähnten Amidierungsverfahren zur Herstellung der Verbindung (XII) von Verbindung (XI) erhalten werden, und die andere Ausgangsverbindung (VIII-a) kann ohne weiteres mit dem im Vorangehenden beschriebenen Verfahren erzeugt werden.
Wenn eine Haloketonverbindung mit verschiedenen Positionen für eine Oxo-Gruppe und ein Halogenatom als Ausgangsverbindung anstelle der Verbindung (VIII-a) verwendet wird, dann können Verbindungen hergestellt werden, bei denen der 1,2,3-Oxadiazolring und 1,2,3-Thiadiazolring in verschiedenen Positionen kondensiert sind.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Verbindungen (I) und Salze davon weisen einen ausgezeichneten Antagonismus gegenüber dem Arginin-Vasopressin-V₁- und/oder V₂-Rezeptor auf. Zu den Verbindungen (I) gehören Verbindungen, die einen starken Antagonismus sowohl gegenüber V₁- als auch V₂-Rezeptoren aufweisen, Verbindungen, die selektiv einen ausgezeichneten Antagonismus gegenüber V₁-Rezeptoren aufweisen, und Verbindungen, die selektiv einen ausgezeichneten Antagonismus gegenüber V₂-Rezeptoren aufweisen.
Besonders bevorzugt wird eine Verbindung, die einen starken Antagonismus gegenüber V₁- und V₂-Rezeptoren hat.
Die Verbindungen (I) weisen eine ausgezeichnete orale Absorption und eine angemessene verlängerte Wirkung aufgrund der Stoffwechselstabilität im lebenden Körper auf.
Basierend auf diesen Funktionen verfügen die Verbindungen (I) demzufolge über eine Wasserdiuresewirkung, Harnstoffausscheidungsförderungswirkung, Faktor-VIII-Sekretionsinhibitionswirkung, Vasodilatationswirkung, Herzfunktionsbeschleunigungswirkung, Mesangiumzellkontraktions-Inhibitionswirkung, Mesangiumzellproliferations-Inhibitionswirkung, Leberglukoneogenese-Inhibitionswirkung, Blutplättchenaggregations-Inhibitionswirkung, Aldosteronsekretions-Inhibitionswirkung, Endothelinproduktions-Inhibitionswirkung, Zentralblutdruckregelungswirkung, Reninsekretionskontrollwirkung, Gedächtniskontrollwirkung, Thermoregulationswirkung, Prostaglandinproduktionskontrollwirkung und dergleichen und sind als charakteristische Wasserdiuretika, Harnstoffausscheidungsförderer, Vasodilatatoren, Hypotoniemittel, Mittel zur Behandlung von Herzversagen und Nierenversagen und Blutkoagulationsinhibitoren von Nutzen sowie zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Herzversagen, Hyponatriämie, des Syndroms der inappropriaten Vasopressinsekretion (SIADH), Hypertonie, Nierenerkrankungen (Nephrose, Nephritis, diabetische Nephrophatie, chronisches oder akutes Nierenversagen), Ödem, Gehirnödem, Aszites, Leberzirrhose, Hypokaliämie, Wasserhaushaltsstörungen, Diabetes, verschiedenen ischämischen Krankheiten, Hirngefäßkrankheiten, zyklothymem Versagen, Magengeschwür, Übelkeit, Erbrechen, Synkope, Nierenfunktionsstörungen und dergleichen sowie zur Linderung der Folgeerscheinungen einer Gehirninfarzierung, intrazerebralen Blutung und dergleichen wirksam.
Die Nützlichkeit der Verbindungen (I) wurde in den folgenden Tests bestätigt.
(1) V₁-Rezeptor-Bindungsprüfung
Eine Lebermembranprobe einer Ratte wurde mit dem Verfahren von Nakamura et al. (J. Biol. Chem., 258, 9283 (1983)) präpariert, und [³H]-Arg-Vasopressin (2 nM, spezifische Aktivität = 75,8 Ci/mmol), 70 μg der Membranprobe und jedes zu testende Arzneimittel (10^–8 bis 10^–4 M) wurden 30 Minuten lang bei 30°C in 250 μl 100 mM Tris-HCl Puffer (pH 8,0) inkubiert, der 5 mM Magnesiumchlorid, 1 mM Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und 0,1% Rinderserumalbumin (BSA) enthielt. Anschließend wurde die Inkubationslösung mit einem Zellernter abgesaugt, und freier Ligand und überschüssiger Puffer wurden entfernt, indem das Reaktionsgemisch durch einen Glasfilter (GF/B) geleitet wurde, wobei rezeptorgebundener, markierter Ligand an dem Glasfilter aufgefangen wurde. Der Glasfilter wurde herausgenommen, gründlich getrocknet und dann mit einem Flüssigkeitsszintillationscocktail vermischt; die Menge des membrangebundenen [³H]-Vasopressins wurde mit einem Flüssigkeitsszintillationszähler gemessen, um die Inhibitionsrate anhand der folgenden Formel zu berechnen.
C₁: Menge von [³H]-Vasopressin, das an die Membran in Koexistenz mit einer bekannten Menge von jedem zu testenden Arzneimittel und [³H]-Vasopressin gebunden ist
C₀: Menge von [³H]-Vasopressin, das an die Membran gebunden ist, wenn das zu testende Arzneimittel nicht zugegeben wird
B₁: Menge von [³H]-Vasopressin, das an die Membran in Anwesenheit von überschüssigem Vasopressin (10^–6 M) gebunden ist.
Die Konzentration des zu testenden Arzneimittels, die eine Inhibitionsrate von 50% im Rahmen der obigen Berechnung erbringt, wurde als IC₅₀ definiert und in der folgenden Formel zum Berechnen der Bindungsaffinität eines nicht radioaktiven Liganden verwendet, d. h. die Dissoziationskonstante (Ki).
[L]: Konzentration des radioaktiven Liganden
KD: Dissoziationskonstante, die anhand des Scatchard-Diagramms berechnet wird
Der negative Logarithmus des so berechneten Werts wurde als pKi-Wert genommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 enthalten.
(2) V₂-Rezeptor-Bindungsprüfung
Eine Nierenmarkmembranprobe eines Kaninchens wurde mit dem Verfahren von Campbell et al. (J. Biol. Chem., 247, 6167 (1972)) präpariert, und [³H]-Arg-Vasopressin (2 nM, spezifische Aktivität = 75,8 Ci/mmol), 100 μg der Membranprobe und jedes zu testende Arzneimittel (10^–8 bis 10^–4 M) wurden in der gleichen Weise wie in der zuvor beschriebenen V₁-Rezeptor-Bindungsprüfung geprüft, wobei die pKi-Werte in der gleichen Weise berechnet wurden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Die Verbindungen (I) weisen einen ausgezeichneten Arginin-Vasopressin-Antagonismus auf. Die Verbindungen der Beispiele 18(2), 20, 21 und 23 weisen beispielsweise sowohl gegenüber V₁- als auch V₂-Rezeptoren einen ausgezeichneten Antagonismus auf, der selbst im Vergleich zur V₂-Rezeptorantagonistverbindung OPC-31260 und V₁-Rezeptorantagonistverbindung OPC-21268 auffallend stark war, die sich als Arginin-Vasopressin-Antagonisten in der Entwicklung befinden (vgl. Tabelle 1).
Tabelle 1 Antagonismus gegenüber Arginin-Vasopressin-V₁- und V₂-Rezeptoren
(3) V₁-Antagonismus bei bewusstseinsklaren Ratten (orale Verabreichung)
V₁-Antagonismus wurde bei männlichen Wistar-Ratten (Körpergewicht 300 bis 320 g) untersucht, bei denen 2 bis 3 Tage vor dem Test jeweils eine Kanülierung der linken Halsschlagader zur Messung des Blutdrucks und der linken Drosselvene zur Verabreichung von Arginin-Vasopressin (AVP) vorgenommen wurde. Der Blutdruck wurde ohne Anästhesie mit einem Druckwandler über die Halsschlagaderkanüle gemessen. Die jeweiligen zu testenden Verbindungen wurden in einer wässrigen 0,5%igen Methylcelluloselösung suspendiert und in einer Dosis von 1 oder 10 mg/kg oral verabreicht.
Eine Erhöhung des diastolischen Blutdrucks infolge der intravenösen Verabreichung von 30 mU/kg AVP vor der Verabreichung einer zu testenden Verbindung wurde mit 100% definiert, und eine Erhöhung des Blutdrucks infolge der intravenösen Verabreichung von 30 mU/kg AVP wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung bis 8 Stunden nach Verabreichung der Testverbindung in regelmäßigen Abständen gemessen, um die Inhibitionsrate der Druckzunahme durch die Testverbindung, nämlich den V₁-Antagonismus der Testverbindung, zu berechnen.
Die Druckzunahme durch AVP wurde innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten nach der Verabreichung der Testprobe bis 6 Stunden nach der Verabreichung der Testverbindung durch die Verabreichung von 1 mg/kg der jeweiligen Verbindungen der Beispiele 18(2), 21 und 23 auf 50% oder darunter unterdrückt, wodurch die verlängerte Wirkung der Verbindungen (I) demonstriert wurde. Die orale Verabreichung von OPC-21268 in einer Dosis von 10 mg/kg, die zehn Mal höher war als die Dosis der Verbindungen (I), bewirkte eine Unterdrückung der Druckzunahme durch AVP auf 50% oder darunter, allerdings innerhalb eines Zeitraums von nur 30 Minuten bis 1 Stunde nach der Verabreichung; die Druckzunahme durch AVP kehrte 4 Stunden nach der Verabreichung auf das 100%-Niveau zurück, wodurch der Rückgang des V₁-Antagonismus angezeigt wurde.
Anhand der obigen Ergebnisse wurde bestätigt, dass der V₁-Antagonismus der Verbindungen (I) durch ihre orale Verabreichung an bewusstseinsklare Ratten im Vergleich zu OPC-21268 stark und langanhaltend ist.
(4) V₂-Antagonismus (Wasserdiurese) bei bewusstseinsklaren Ratten (orale Verabreichung)
Die jeweiligen Testverbindungen wurden in einer wässrigen 0,5% Methylcelluloselösung suspendiert und in einer Dosis von 3 mg/kg an männliche Wistar-Ratten (Körpergewicht 270 bis 300 g) verabreicht, die man ohne Wasser 16 bis 20 Stunden lang hatte fasten lassen. Unter Verwendung eines Stoffwechselkäfigs wurden Urinproben von kurz nach der Verabreichung der jeweiligen Testproben bis 4 Stunden nach der Verabreichung entnommen, um die Urinmenge zu messen.
Bei der Testgruppe, der die jeweiligen Verbindungen aus den Beispielen 18(2), 20, 21 und 23 verabreicht wurden, war die Urinmenge, die innerhalb eines Zeitraums von kurz nach der Verabreichung bis zu 2 Stunden nach der Verabreichung entnommen wurde, 47 bis 95 Mal höher als bei der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde, und die Urinmenge, die innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden bis 4 Stunden nach der Verabreichung entnommen wurde, war 8 bis 10 Mal höher als bei der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde, wodurch die verlängerte Wasserdiureseförderungswirkung demonstriert wurde. Bei der Gruppe, der OPC-31260 verabreicht wurde, war die Urinmenge, die innerhalb eines Zeitraums von kurz nach der Verabreichung bis 2 Stunden nach der Verabreichung entnommen wurde, hingegen 11 mal höher als bei der Gruppe, der Lösungsmittel verabreicht wurde, allerdings stimmte die Urinmenge, die innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden bis 4 Stunden nach der Verabreichung entnommen wurde, fast mit der der Gruppe überein, der Lösungsmittel verabreicht wurde, was den Rückgang der Wasserdiureseförderungswirkung zeigte.
Anhand der obigen Ergebnisse wurde bestätigt, dass die Wasserdiureseförderungswirkung der Verbindungen (I) durch ihre orale Verabreichung an bewusstseinsklare Ratten im Vergleich zu OPC-31260 stark und langanhaltend ist.
BESTE METHODE ZUR UMSETZUNG DER ERFINDUNG
Die erfindungsgemäße Verbindung und Herstellungsverfahren für die Verbindungen (I) werden in den folgenden Beispielen ausführlicher erläutert, wobei die Verbindung aus Beispiel A der Erfindung entspricht, die Beispiele A und B den Vergleichsbeispielen 26 und 27 des Stammdokuments EP-A-0709386 entsprechen und die Beispiele 18, 20, 21, 23 und 41 jenen im Stammdokument EP-A-0709386 entsprechen.
18. Beispiel
Nach dem Auflösen von 500 mg 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid in einem Lösungsmittelgemisch aus 15 ml Chloroform und 1,5 ml Ethylacetat wurde die resultierende Lösung mit 560 mg Kupfer(II)bromid vermischt und unter kräftigem Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die resultierende organische Lage wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und dann mit einer Vakuumpumpe zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene feste Substanz wurde in 10 ml Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 750 mg Kaliumcarbonat und 510 mg Acetoamidinhydrochlorid vermischt und unter starkem Rühren 90 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt und anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde in Chloroform gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rest durch Kieselgelsäulenchromatographie gereinigt (Chloroform-Methylalkohol = 20 : 1), um, in der Reihenfolge der Elution, 4'-[(2-Methyl-5,6-dihydro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilid und 4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilid zu erhalten.
4'-[(2-Methyl-5,6-dihydro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilid wurde von Ethylacetat rekristallisiert, um 40 mg Kristalle zu erhalten (Beispiel 18(1)).
4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilid wurde in 5 ml Ethylalkohol gelöst, die resultierende Lösung wurde mit 0,19 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Ethylacetat vermischt und auf einem Eisbad gekühlt; anschließend wurden die so präzipitierten Kristalle durch Filtration aufgefangen und mit einem geringen Ethylalkoholvolumen gewaschen, um 2–20 mg 4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid (Beispiel 18(2)) zu erhalten.
Physikochemische Eigenschaften
4'-[(2-Methyl-5,6-dihydro-4H-oxazolo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenybenzanilid
Schmelzpunkt: 234–236°C
¹H-NMR (δ ppm in CDCl₃, TMS innerer Standard):
2,57 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,27 (1H, m), 5,17 (1H, m), 6,66 (1H, d), 6,8–7,0 (gesamt 6H), 7,23 (1H), 7,3–7,6 (gesamt 8H), 7,7–7,9 (gesamt 2H).
MS (FAB): 500 (M⁺ + 1)
(CI): 499 (M⁺)
4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid
Schmelzpunkt: > 230°C
¹H-NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard):
2,70 (3H, s), 2,99 (1H, t), 3,17 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,8–7,0 (gesamt 3H), 7,14 (1H, t), 7,2–7,7 (gesamt 12H), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (gesamt 2H)
MS (FAB): 499 (M⁺ + 1)
(CI): 498 (M⁺)
20. Beispiel
Nach dem Auflösen von 400 mg 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid in einem Lösungsmittelgemisch aus 15 ml Chloroform und 2 ml Ethylacetat wurde die resultierende Lösung mit 390 mg Kupfer(II)bromid vermischt und unter kräftigem Rühren 3 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurden unlösliche Materialien durch Filtration entfernt. Das resultierende Filtrat wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die resultierende organische Lage wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, unter reduziertem Druck konzentriert und dann mit einer Vakuumpumpe zur Trockne eingedampft. Die so erhaltene feste Substanz wurde in 20 ml Acetonitril gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 1,1 g Kaliumcarbonat und 371 mg Ethylcarbamidincarbonat vermischt und unter starkem Rühren 1 Stunde lang unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Filtrieren der Reaktionslösung wurde in dem resultierenden Filtrat enthaltenes Lösungsmittel abdestilliert, und der resultierende Rest wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Chloroform vermischt, um die organische Lage zu trennen, die anschließend mit Wasser und einer gesättigen wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels unter reduziertem Druck wurde der so erhaltene Rest einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen und mit einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform und Methylalkohol (20 : 1) eluiert. Das resultierende Eluat wurde mit 5 ml 4 N Chlorwasserstoffsäure-Ethylacetat vermischt und auf einem Eisbad gekühlt, und die so präzipitierten Kristalle wurden durch Filtration aufgefangen und mit Ethylalkohol als Rekristallisationslösungsmittel einer Rekristallisation unterzogen, so dass 248 mg 4'-[(2-Ethyl-1,4,5,6- tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid erhalten wurden.
Physikochemische Eigenschaften

Schmelzpunkt: > 230°C
¹H-NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard): 1,38 (3H, t), 2,99 (1H, t), 3,08 (2H, q), 3,12 (2H, m), 4,98 (1H, m), 6,76 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,14 (1H, t), 7,26–7,58 (gesamt 12H), 8,13 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14, 70 (1H, br).
MS (FAB): 513 (M⁺ + 1)

21. Beispiel
Unter Verwendung von 400 mg 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid, 597 mg Propylcarbamidincarbonat und 1,2 g Kaliumcarbonat wurde das Verfahren aus dem 20. Beispiel wiederholt, um mit Ethylacetatethylalkohol als Rekristallisationslösungsmittel 243 mg 4'-[(2-Propyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid zu erhalten.
Physikochemische Eigenschaften

Schmelzpunkt: > 230°C
¹H-NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard): 1,00 (3H, t), 1,80 (2H, q), 2,99 (3H, m), 3,56 (2H, m), 4,99 (1H, m), 6,86 (1H, d), 6,93 (2H, d), 7,13 (1H, t), 7,23–7,58 (gesamt 12H), 8,08 (1H, d), 10,32 (1H, s), 14,60 (1H, br).
MS (FAB): 527 (M⁺ + 1)

23. Beispiel
Unter Verwendung von 400 mg 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid, 585 mg Cyclopropylcarbamidincarbonat und 750 mg Kaliumcarbonat wurde das Verfahren aus dem 20. Beispiel wiederholt, um mit Ethylacetat-Ethylalkohol als Rekristallisationslösungsmittel 276 mg 4'-[(2-Cyclopropyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid zu erhalten.
Physikochemische Eigenschaften

Schmelzpunkt: > 230°C
¹H-NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard): 1,28–1,37 (gesamt 4H), 1,99 (1H, m), 2,96 (1H, m), 3,09 (1H, m), 4,96 (1H, m), 6,83 (1H, d), 6,94 (2H, d), 7,12 (1H, t), 7,21–7,58 (gesamt 12H), 8,17 (1H, d), 10,33 (1H, s), 14,60 (1H, br).
MS (FAB): 525 (M⁺ + 1)

Beispiel A
3,0 g o-Phenylbenzoesäure wurden in 15 ml Methylenchlorid gelöst, und unter Kühlung auf einem Eisbad wurden eine katalytisch wirksame Menge Dimethylformamid und 1,98 g Thionylchlorid zur Lösung gegeben. Nach allmählichem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde mit 15 ml Benzol vermischt und wieder unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene ölige Material wurde in 20 ml Aceton gelöst und unter Kühlung auf einem Eisbad mit 2,08 g p-Aminobenzoesäure und 2,02 g N,N-Dimethylanilin vermischt, wonach eine allmähliche Aufwärmung auf Raumtemperatur folgte. Nach einem 1,5-stündigen Rührvorgang bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionslösung mit 20 ml Wasser vermischt, um das Präzipitat durch Filtration aufzufangen. Durch Trocknen unter reduziertem Druck wurden 4,52 g 4-(Biphenyl-2-ylcarboxamid)benzoesäure in der Form eines weißen kristallinen Pulvers erhalten.
Physikochemische Eigenschaften

NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard): 7,28–7,61 (9H), 7,66 (2H, d), 7,86 (2H, d), 10,57 (1H, s)
MS (EI): 317 (M⁺)

Beispiel B
500 mg 4-(Biphenyl-2-ylcarboxamid)benzoesäure wurden in 5 ml Methylenchlorid gelöst, und unter Kühlung auf einem Eisbad wurden eine katalytisch wirksame Menge von Dimethylformamid und 220 mg Oxalylchlorid zur Lösung gegeben. Nach dem allmählichen Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 1,5 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt, und anschließend wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck abdestilliert. Der resultierende Rest wurde mit 10 ml Benzol vermischt und wieder unter reduziertem Druck konzentriert. Das so erhaltene ölige Material wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst, um eine Säurechloridlösung zu erhalten.
Unter Kühlung auf einem Eisbad wurde die so hergestellte Säurechloridlösung zu 2,5 ml einer Methylenchloridlösung gegeben, die 254 mg 5-Oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin und 149 mg Pyridin enthielt. Nach allmählichem Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch etwa 2 Stunden lang bei der gleichen Temperatur gerührt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit 5 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser vermischt, um die organische Lage zu trennen, die anschließend mit 10 ml verdünnter Chlorwasserstoffsäure und 10 ml einer 5-%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen wurde. Nach dem Konzentrieren der organischen Lage unter reduziertem Druck wurde das so erhaltene amorphe Pulver einer Kieselgelsäulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel : Methylenchlorid-Ethylacetat = 6 : 1), um Fraktionen aufzufangen, die die Verbindung von Interesse enthielten, und anschließend wurde das Lösungsmittel von den Fraktionen durch Destillation entfernt, um 530 mg 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5,-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid in der Form eines amorphen Pulvers zu erhalten.
Physikochemische Eigenschaften

¹H-NMR (δ ppm in CDCl₃, TMS innerer Standard): 2,19 (2H, m), 2,86 (2H, m), 4,03 (2H), 6,69 (1H, m), 6,8–7,6 (15H), 7,85 (1H, m)

41. Beispiel
Nach dem Auflösen von 2,7 g 2-Phenyl-4'-[(5-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-1-yl)carbonyl]benzanilid in 40 ml Chloroform wurde die resultierende Lösung mit 1,92 g Pyridiniumhydrobromidperbromid vermischt und bei 40°C 60 Minuten lang gerührt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung zweimal mit Wasser gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde der so erhaltene Rest in 120 ml Chlorofom gelöst, und die resultierende Lösung wurde mit 2,7 g Acetamidinhydrochlorid und 5,52 g Kaliumcarbonat vermischt und 20 Stunden lang unter Rückfluss in einem Argonstrom erhitzt. Die resultierende Reaktionslösung wurde mit Wasser vermischt und einer Phasentrennung unterzogen, um die Chloroformlage zu trennen, die anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wurde. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels durch Destillation wurde der so erhaltene Rest von Methylalkohol rekristallisiert, um 2,09 g 4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilid zu erhalten. Diese Verbindung wurde von 31,5 ml Ethylalkohol und 27,2 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure kristallisiert, um Rohkristalle (B-Kristall) von 4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid zu erhalten. Diese Kristalle wurden in 45 ml Acetonitril suspendiert, 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Filtration aufgefangen und dann getrocknet, um Rohkristalle (γ-Kristall) zu erhalten. Anschließend wurden sie in 26 ml Ethylalkohol suspendiert, 30 Minuten lang unter Rückfluss erhitzt, abgekühlt, durch Filtration aufgefangen und dann getrocknet, um 1,6 g 4'-[(2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydroimidazo[4,5-d][1]benzazepin-6-yl)carbonyl]-2-phenylbenzanilidhydrochlorid in Kristallform (α-Kristall) zu erhalten.
Physikochemische Eigenschaften

Schmelzpunkt: > 300°C
¹H-NMR (δ ppm in DMSO-d₆, TMS innerer Standard): 2,66 (3H, s), 3,00 (1H, t), 4,99 (1H, m), 6,89 (2H), 7,14 (1H, t), 8,02 (1H, d), 10,31 (1H, s), 14,6 (1H, br)
MS (EI): 498 (M⁺)

Die in den Beispielen A und B und den Beispielen 18, 20, 21, 23 und 41 präparierten Verbindungen haben die nachfolgend dargestellten Strukturen:
Tabelle 2

Claims

4-(Biphenyl-2-ylcarboxamid)benzoesäure