CN105884778A - 一种化合物和制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，本发明公开了化合物一种化合物和制备方法；该化合物是结晶型化合物：结晶形式的式I化合物：(I)；该结晶式化合物具有稳定性好、易于加工、适合工业化生产等优点。

Description

一种化合物和制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新晶型化合物及其制备方法。

背景技术

考尼伐坦是一种精氨酸血管加压素(AVP)V1A和V2受体的非肽类双重拮抗剂。治疗低钠血症的主要药效学作用是肾脏集合管中AVP的V2受体拮抗作用，引起利水作用或自由水的排除。临床上主要用于正常血容量和/或高血容量性的低钠血症住院患者的治疗。最常见的不良反应(发生率≥10％)是注射部位反应，发热，低血钾症，头痛和直立性低血压。

2005年12月，美国FDA批准考尼伐坦用于等容量性低钠血症，成为世界上首个应用的AVP受体拮抗剂。2007年2月由FDA批准扩展为在高容量性低钠血症中使用。2008年10月，FDA批准考尼伐坦用于正常血容量和/或高血容量性的低钠血症住院患者的治疗，并于2009年4月正式在美国上市。

晶型是影响药物质量、疗效和制剂加工性能的重要因素之一。多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。日本专利JP2001002678报道了盐酸考尼伐坦δ型结晶的制备过程，采用了乙腈、甲醇、水的混合溶剂系统，经过多次减压和常压蒸馏、冷却析晶得到盐酸考尼伐坦的δ晶型，DSC显示熔点约为277℃。日本专利JP2002087962报道了盐酸考尼伐坦α型结晶的制备过程，即将专利JP2001002678制得的δ型结晶在乙醇中加热使其悬浊后，冷却析出结晶即为盐酸考尼伐坦的α晶型，DSC显示熔点约为290℃。然而日本专利JP2001002678及JP2002087962并没有针对晶型的稳定性研究，因此，研究并制备稳定性更好的盐酸考尼伐坦晶型化合物具有重要的意义。

发明内容

基于上述原因，申请人通过多次创造性试验，获得一种新的晶型，该晶型是以杂质2-甲基-1，4，5，6-四氢苯并[b]咪唑并[4，5-d]氮杂卓、对氨基苯甲酸、2-甲基-6-甲苯磺酰基-1，4，5，6-四氢苯并[b]咪唑并[4，5-d]氮杂卓、邻苯基苯甲酸、4-(邻苯基苯甲酰胺基)-苯甲酸、1-甲苯磺酰基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5(2H)-酮的稳定性，进行筛选确定的；稳定性研究表明，本发明晶型杂质谱含量变化小，具有更加优秀的质量。

本发明通过下述方案实现的。

一种结晶形式的式I化合物：

上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过40％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过10％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

上述结晶形式的化合物，其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收：3432.67cm^-1，3307.32cm^-1，2800.31cm^-1，2705.64cm^-1，1639.20cm^-1，1675.84cm^-1，1596.77cm^-1，1573.63cm^-1，1529.27cm^-1，1442.49cm^-1，1405.85cm^-1，1353.78cm^-1，1326.79cm^-1，1253.50cm^-1，1182.15cm^-1，842.75cm^-1，746.32cm^-1。

上述结晶形式的化合物，其中至少包含95％重量的结晶化合物。

上述结晶形式的化合物，其中至少包含99％重量的结晶化合物。

上述结晶形式的化合物，其中至少包含99.5％重量的结晶化合物。

上述结晶形式的化合物，其制备方法为：

取盐酸考尼伐坦加入水，加入谷氨酸，搅拌下加热回流30min-60min，冷却至30℃-40℃，加入乳酸，冷却至0℃-5℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得。

一、稳定性试验

(一)影响因素试验

1、试验条件

(1)光照试验：取样品，疏松平摊于小培养皿中，厚度约5mm。将其置于药品强光照射试验箱(SHH-100GD，重庆永生实验仪器厂；LHH-250GP，上海蓝豹试验设备有限公司)，于照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，结果与0月数据相比较。

(2)高温试验：取样品，置于小烧杯中，密封膜封口。将其置于电热鼓风干燥箱(DHG-9023A，上海一恒科技有限公司)，在60℃±1℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测，结果与0月数据相比较。

(3)高湿试验：取样品，置于小烧杯中，分别置于盛有NaCl饱和溶液和KNO3饱和溶液的密闭干燥器，湿度条件分别为RH75％。将其分别置于电热鼓风干燥箱(DHG-9023A，上海一恒科技有限公司)，在25℃±1℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测，结果与0月数据相比较。

2、检测方法

【有关物质】取本品，精密称定，加流动相溶解并稀释制成每1ml约含150μg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.01mol/L磷酸二氢钠的水溶液(含0.2％三乙胺溶液，用磷酸调节pH值至2.5)，流动相B为乙腈；检测波长为220nm；按下表进行梯度洗脱，理论板数按盐酸考尼伐坦峰计算不低于2000；盐酸考尼伐坦与相邻杂质峰的分离度应符合要求。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的10％～20％。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，相对保留时间约为0.16的杂质I(2-甲基-1，4，5，6-四氢苯并[b]咪唑并[4，5-d]氮杂卓)峰面积乘以0.82后，不得大于对照溶液的主峰面积的0.1倍(0.1％)、相对保留时间约为0.18的杂质II(对氨基苯甲酸)峰面积乘以1.25后，不得大于对照溶液的主峰面积的0.1倍(0.1％)、相对保留时间约为0.62的杂质III(2-甲基-6-甲苯磺酰基-1，4，5，6-四氢苯并[b]咪唑并[4，5-d]氮杂卓)峰面积乘以1.50后，不得大于对照溶液的主峰面积0.1倍(0.1％)、相对保留时间约为1.25的杂质IV(邻苯基苯甲酸)峰面积乘以0.86后，不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，相对保留时间约为1.36的杂质V(4-(邻苯基苯甲酰胺基)-苯甲酸)峰面积，不得大于对照溶液的主峰面积0.1倍(0.1％)、相对保留时间约为1.64的杂质VI(1-甲苯磺酰基-3，4-二氢-1H-苯并[b]氮杂卓-5(2H)-酮)峰面积乘以1.49后，不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)，其他单个杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)。各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(0.5％)。

【含量测定】取本品约0.4g，精密称定，加冰醋酸30ml溶解后，加醋酐和醋酸汞试液各10ml，加结晶紫试液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液显蓝绿色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于53.50mg的C₃₂H₂₆N4O₂·HCl。

3、试验样品

(1)样品1：取市售盐酸考尼伐坦10g加入1000mL水，加入谷氨酸3.5g，搅拌下加热回流45min，冷却至35℃，加入乳酸1.0g，冷却至2℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得盐酸考尼伐坦新晶型9.3g。

对样品1进行检测，结果：杂质I含量0.01％，杂质II含量未检出，杂质III含量未检出，杂质IV含量0.02％，杂质V含量未检出，杂质VI含量未检出，其他单个杂质0.02％，盐酸考尼伐坦含量99.84％

(2)样品2：取盐酸考尼伐坦10g加入1000mL水，加入谷氨酸3.5g，搅拌下加热回流55min，冷却至40℃，加入乳酸1.0g，冷却至4℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得盐酸考尼伐坦新晶型9.2g。

对样品2进行检测，结果：杂质I含量0.01％，杂质II含量未检出，杂质III含量0.02％，杂质IV含量0.02％，杂质V含量未检出，杂质VI含量未检出，其他单个杂质0.02％，盐酸考尼伐坦含量99.92％

试验结果：见表1、表2、表3。

表1强光照射(4500Lx±500Lx)影响因素试验结果

表2高温条件(60℃)影响因素试验结果

表3高湿条件(RH75％)影响因素试验结果

试验结果：上述稳定性试验表明，本发明新晶型中杂质杂质I至杂质VI含量变化小，具有更好的稳定性。

(二)加速试验

1、试验条件

取样品，置于恒温恒湿箱(KBWF240，中国医用仪器)中，设置40℃±2℃、RH75％±5％条件进行6个月的加速试验，于第1、2、3、6个月定期取样检测，结果与0月数据相比较。

2、检测方法及标准

同试验(一)。

3、试验样品

同试验(一)样品1，取三批。

试验结果见表表4。

表4加速试验(40℃，RH75％)结果

附图说明

(1)图1为样品1化合物晶体的X-粉末衍射图谱。

(2)图2为样品2化合物晶体的X-粉末衍射图谱。

制备实施例

实施例1

取市售盐酸考尼伐坦100g加入10000mL水，加入谷氨酸35g，搅拌下加热回流45min，冷却至35℃，加入乳酸10g，冷却至2℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得盐酸考尼伐坦新晶型93.4g。

(1)X-射线粉末衍射

测试单位：中科院化学研究所；

检测仪器：Dmax2400

检测条件：X射线管：Cu-Kα靶

X射线波长：管压：40KV 管电流：60mA

扫描角度：2度-60度。

测试结果：。

具体数据如下：

表6实施例1晶型X-粉末衍射图数据

(2)红外吸收光谱

测试仪器：NICOLET 5700

测试条件：KBr压片

测试样品：盐酸考尼伐坦

测试单位：国家药物及代谢产物分析研究中心

红外光谱具有下列吸收：

3432.67cm^-1，3307.32cm^-1，2800.31cm^-1，2705.64cm^-1，1639.20cm^-1，1675.84cm^-1，1596.77cm^-1，1573.63cm^-1，1529.27cm^-1，1442.49cm^-1，1405.85cm^-1，1353.78cm^-1，1326.79cm^-1，1253.50cm^-1，1182.15cm^-1，842.75cm^-1，746.32cm^-1。

实施例2

取盐酸考尼伐坦100g加入10000mL水，加入谷氨酸35g，搅拌下加热回流55min，冷却至40℃，加入乳酸10g，冷却至4℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得盐酸考尼伐坦新晶型92.1g。。

(1)X-射线粉末衍射

测试单位：中科院化学研究所；

检测仪器：Dmax2400

检测条件：X射线管：Cu-Kα靶

X射线波长：管压：40KV 管电流：60mA

扫描角度：2度-60度。

具体数据如下：

表6实施例2晶型X-粉末衍射图数据

注：上述2θ角误差在±0.5，d值误差在±0.5，相对强度误差在±0.8％。

(2)红外吸收光谱

测试仪器：NICOLET 5700

测试条件：KBr压片

测试样品：盐酸考尼伐坦

测试单位：国家药物及代谢产物分析研究中心

红外光谱具有下列吸收：3432.67cm^-1，3307.32cm^-1，2800.31cm^-1，2705.64cm^-1，1639.20cm^-1，1675.84cm^-1，1596.77cm^-1，1573.63cm^-1，1529.27cm^-1，1442.49cm^-1，1405.85cm^-1，1353.78cm^-1，1326.79cm^-1，1253.50cm^-1，1182.15cm^-1，842.75cm^-1，746.32cm^-1

所述实施例包括但不限于上述。

Claims (9)

1.一种结晶形式的式I化合物：

2.根据权利要求1所述的一种结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过50％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

3.根据权利要求1所述的一种结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过40％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

4.根据权利要求1所述的一种结晶形式的化合物，其中晶体X-粉末衍射图谱中相对强度超过10％的2θ角，所述相对强度以图谱中最强谱线百分数表示：

5.根据权利要求1-4任一项所述的一种结晶形式的化合物，其中晶体KBr压片-透射法测定红外光谱具有下列吸收：3432.67cm^-1，3307.32cm^-1，2800.31cm^-1，2705.64cm^-1，1639.20cm^-1，1675.84cm^-1，1596.77cm^-1，1573.63cm^-1，1529.27cm^-1，1442.49cm^-1，1405.85cm^-1，1353.78cm^-1，1326.79cm^-1，1253.50cm^-1，1182.15cm^-1，842.75cm^-1，746.32cm^-1。

6.根据权利要求1-4任一项所述的一种结晶形式的化合物，其中至少包含95％重量的结晶化合物。

7.根据权利要求1-4任一项所述的一种结晶形式的化合物，其中至少包含99％重量的结晶化合物。

8.根据权利要求1-4任一项所述的一种结晶形式的化合物，其中至少包含99.5％重量的结晶化合物。

9.根据权利要求1-4任一项所述的一种结晶形式的化合物，其制备方法为：

取盐酸考尼伐坦加入水，加入谷氨酸，搅拌下加热回流30min-60min，冷却至30℃-40℃，加入乳酸，冷却至0℃-5℃，静置，过滤，得到滤饼，干燥，即得。