JP2002087962A - 水易溶性且つ安定性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 塩酸コニバプタンの水易溶性でしかも安定な
組成物の開発 【解決手段】 Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ
線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２付近に最も
強いピークを有することを特徴とする塩酸コニバプタン
の結晶を有効成分とする水易溶性且つ安定性医薬組成
物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、バソプレシン受容体拮
抗剤として有用な塩酸コニバプタンの結晶を含有する水
易溶性且つ安定な医薬組成物に係るものである。

【従来の技術】塩酸コニバプタンは化学名Ｎ−［４−
（２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン−６−カルボニ
ル）フェニル］ビフェニル−２−カルボキサミド・一塩
酸塩で表される、強力なバソプレシン受容体拮抗剤であ
る（国際公開第９５／０３３０５号公報）。塩酸コニバ
プタンを有効成分とする新規作用機序の医薬の開発が期
待されているが、塩酸コニバプタンは難溶性であること
が問題とされていた。

【発明が解決しようとする課題】医薬品として、塩酸コ
ニバプタンの水易溶性でしかも安定な医薬組成物の開発
が必要とされている。

【０００２】

【課題を解決する為の手段】このような状況下、本発明
者は塩酸コニバプタンの各種結晶を取得して鋭意研究を
重ねる過程で、一般に難溶性の塩酸コニバプタンの結晶
の中では特に水溶性に優れ、且つ、結晶水を含まず熱安
定性にも優れる結晶を見出して本発明を完成させた。即
ち、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ
線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２付近に最も
強いピークを有することを特徴とする塩酸コニバプタン
の結晶を有効成分とする水易溶性且つ安定性医薬組成物
に関する。本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２、
４．９３及び３．９３付近に主ピークを有することを特
徴とする塩酸コニバプタンの結晶を有効成分とする水易
溶性且つ安定性医薬組成物に関する。更に、本発明は、
Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクト
ルにおいて格子間隔７．８２、４．９３及び３．９３付
近に相対強度が強いピークを有し、更に格子間隔９．２
２、６．０２及び３．４０付近にやや強いピークを有す
ることを特徴とする塩酸コニバプタンの結晶を有効成分
とする水易溶性且つ安定性医薬組成物に関する。

【０００３】更に本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得
られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相
対強度が表２で示されることを特徴とする塩酸コニバプ
タンの結晶を有効成分とする水易溶性且つ安定性医薬組
成物に関する。

【表２】

【０００４】また、本発明は水易溶性且つ安定な医薬組
成物の製造のための、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる
粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２付近
に最も強いピークを有することを特徴とする塩酸コニバ
プタンの結晶の使用に関する。本発明は水易溶性且つ安
定な医薬組成物の製造のための、Ｃｕ−Ｋα線を使用し
て得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔
７．８２、４．９３及び３．９３付近に主ピークを有す
ることを特徴とする塩酸コニバプタンの結晶の使用に関
する。本発明は水易溶性且つ安定な医薬組成物の製造の
ための、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折
スペクトルにおいて格子間隔７．８２、４．９３及び
３．９３付近に相対強度が強いピークを有し、更に格子
間隔９．２２、６．０２及び３．４０付近にやや強いピ
ークを有することを特徴とする塩酸コニバプタンの結晶
の使用に関する。更に本発明は、水易溶性且つ安定な医
薬組成物の製造のための、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得ら
れる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対
強度が表２で示されることを特徴とする塩酸コニバプタ
ンの結晶の使用に関する。また、本発明は、Ｃｕ−Ｋα
線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて
格子間隔７．８２、４．９３及び３．９３付近に主ピー
クを有することを特徴とする塩酸コニバプタンの結晶に
関する。更に、本発明は、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得ら
れる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８
２、４．９３及び３．９３付近に相対強度が強いピーク
を有し、更に格子間隔９．２２、６．０２及び３．４０
付近にやや強いピークを有することを特徴とする塩酸コ
ニバプタンの結晶に関する。更に本発明は、Ｃｕ−Ｋα
線を使用して得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて
格子間隔及び相対強度が表２で示されることを特徴とす
る塩酸コニバプタンの結晶に関する。

【０００５】

【発明の実施の形態】以下、本発明を更に詳細に説明す
る。本発明の原料となる塩酸コニバプタンの粗結晶は、
国際公開第９５／０３３０５号や特開平８−１９８８７
９号に記載された方法により製造することができる他、
後記の参考例に記載した方法によっても製造できる。本
発明の有効成分である塩酸コニバプタンの結晶は、塩酸
コニバプタンの粗結晶を原料として一旦メタノール／ア
セトニトリル／水系の混合溶媒に完全に溶解した後、エ
タノール及び／又はメタノールを再結晶溶媒として晶析
させることにより製造することができる。更に好ましく
は粗結晶を原料としてメタノール／アセトニトリル／水
系の混合溶媒を再結晶溶媒として一旦結晶析出した後、
再びエタノール及び／又はメタノール中で加熱懸濁した
後、冷却して晶析させる方法が、工程途中でアモルファ
スを生じない点で望ましい。塩酸コニバプタンの粗結晶
を溶解する混合溶媒中のメタノール、アセトニトリル及
び水の体積比率は、２〜１０：２〜１０：１程度が好ま
しい。メタノール／アセトニトリル／水系の混合溶媒を
再結晶溶媒として一旦結晶析出させる場合の溶媒中のメ
タノール、アセトニトリル及び水の体積比率は１〜３：
１５〜２５：１程度が好ましい。また、粗結晶を溶解し
た後、晶析前に濾過工程を加えるのが工業的製造上有利
である。

【０００６】こうして得られた塩酸コニバプタンの結晶
は、製薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製造
される。本発明の医薬組成物は、経口または非経口投与
に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤
を用いて、常法に従って、経口固形製剤、経口液状製剤
または注射剤として調製することができる。最も好まし
いのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに
便利な経口固形製剤である。経口固形製剤としては、錠
剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤
等が用いられる。このような固形製剤においては、一つ
又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な
希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常
法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース（ＨＰＭＣ）のような結合剤、ステアリン酸
マグネシウム、ポリエチレングリコール、スターチ、タ
ルクのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムの
ような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミ
ン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、酸化チタ
ンのような着色剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤
は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸
溶性物質のフィルムで被膜してもよい。

【０００７】経口液状製剤は、製薬学的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以
外に湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、
芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。静注、筋注、皮
下注などの注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶
液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁
剤の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩
水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤とし
ては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、オリーブ油のような植物油、エタノールのよう
なアルコール類、ポリソルベート８０等がある。このよ
うな組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散
剤、安定化剤（例えばラクトース）、溶解補助剤（例え
ば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を
含んでもよい。これらは例えばバクテリア保管フィルタ
ーを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化さ
れる。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前
に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。

【０００８】本発明の医薬組成物の投与量は、投与ルー
ト、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個
々の場合に応じて適宜決定されるが、通常経口投与の場
合成人１人当たり有効成分である塩酸コニバプタン約
０．１乃至２００ｍｇ／日、好ましくは０．５乃至１０
０ｍｇ／日、最も好ましくは１乃至８０ｍｇ／日であ
り、これを１回で、あるいは２〜４回に分けて経口投与
される。

【０００９】

【発明の実施の形態】

【実施例】以下に参考例、実施例を挙げて、本発明を具
体的に説明する。 参考例１ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸13.9kg、乾燥テトラヒドロフラン140L、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド0.2kgの懸濁液に冷却下、塩化チオニ
ル5.98kgを加える。反応液を室温にて約２時間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にトルエン300Lを加
えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残渣を170Lの乾燥
アセトニトリルに溶解して酸クロリド溶液とする。２−
メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン7.26kgを乾燥アセトニト
リル610Lに溶解した液に冷却下、先に調製した酸クロリ
ド溶液を加えた後５時間以上加熱還流する。反応完了
後、析出した結晶を冷却下濾取、乾燥して塩酸コニバプ
タンの粗結晶19.0kgを得た。 参考例２ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸14.9kg、乾燥アセトニトリル270Lの懸濁液に冷却下、
塩化チオニル6.43kgを加える。反応液を室温にて約２時
間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にトルエ
ン330Lを加えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残渣を
190Lの乾燥アセトニトリルに溶解して酸クロリド溶液と
する。２−メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミ
ダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン8.51kgを乾燥
アセトニトリル660Lに溶解した液に冷却下、先に調製し
た酸クロリド溶液を加えた後５時間以上加熱還流する。
反応完了後、析出した結晶を冷却下濾取、乾燥して塩酸
コニバプタンの粗結晶21.0kgを得た。

【００１０】参考例３ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸31.6kg、乾燥アセトニトリル570Lの懸濁液に冷却下、
塩化チオニル13.6kgを加える。反応液を約３０℃に加熱
して約５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣にトルエン690Lを加えて再び減圧下に溶媒留去し得ら
れた残渣を1800Lの乾燥アセトニトリルに溶解して酸ク
ロリド溶液とする。この液に２−メチル−１，４，５，
６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾ
アゼピン18.0kgを室温下加えた後５時間以上加熱還流す
る。反応完了後、反応液の一部を常圧留去し、150Lの水
を加え、加熱還流下溶解させる。溶解後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残渣に670Lのアセトニトリルを加
え、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣に670Lのエタ
ノールを加え、３時間加熱還流した後、析出した結晶を
冷却下濾取して塩酸コニバプタンの粗結晶を得た（乾燥
換算41.1kg）。 参考例４ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸29.5kg、トルエン590L、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド0.7kgの懸濁液に塩化チオニル12.9kgを加える。反応
液を約６０℃に加熱して約５時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残渣を1700Lの乾燥アセトニ
トリルに溶解して酸クロリド溶液とする。この液に２−
メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン17.1kgを室温下加えた後
５時間以上加熱還流する。反応完了後、反応液の一部を
常圧留去し、150Lの水を加え、加熱還流下溶解させる。
溶解後、先の蒸留留分を溶解液と合わせ、常圧濃縮、続
いて減圧濃縮を行う。得られた残渣に630Lのエタノール
を加え、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣に540Lの
エタノールを加え、３時間加熱還流した後、析出した結
晶を冷却下濾取して塩酸コニバプタンの粗結晶を得た
（乾燥換算37.5kg）。

【００１１】実施例１ アセトニトリル190L、メタノール190L、濾過純水38Lの
混合溶媒中に塩酸コニバプタンの粗結晶を38.1kg仕込
み、４５℃に加熱し溶解する。この溶液をゴミ濾過後、
38Lのメタノールで濾過器内を洗浄する。濾液及び洗液
は一つにまとめ、留出液総量が230Lになるまで常圧蒸留
する。残渣にアセトニトリル480Lを仕込み２時間還流す
る。このとき結晶が一旦析出する。この晶出液を濃縮残
渣が300Lになるまで常圧濃縮、続いて濃縮残渣が110Lに
なるまで減圧濃縮する。この濃縮残渣にエタノール320L
を加えて３時間以上加熱して濃縮残渣が95Lになるまで
減圧蒸留する。残渣にエタノール500Lを仕込み加熱懸濁
後ゆっくりと０℃まで冷却し、結晶を濾過する。ケーキ
をエタノール50Lで洗浄し、８０℃で真空乾燥して塩酸
コニバプタンの結晶32.04kgを得た。

【００１２】以下にこの結晶のＣｕ−Ｋα線を使用して
得られる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び
相対強度を示す。また図１に粉末Ｘ線回折スペクトル図
を示す。測定条件は以下の通りである。 装置；マックサイエンス製 ＭＸＰ１８ＴＡＨＦ２２粉
末Ｘ線回折装置 線源；Ｃｕ 波長；１．５４０５６Å ゴニオメータ：水平ゴニオメータ モノクロメータ；使用 管電圧；４０ｋＶ 管電流；４０ｍＡ データ範囲；５．０〜４０．０° サンプリング間隔；０．０２０° スキャン速度；３．０°／ｍｉｎ 発散スリット；１．００° 散乱スリット；１．００° 受光スリット；０．１５ｍｍ

【表３】

【００１３】図２にＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析結果を示
す。測定条件は以下の通りである。 装置；ＴＡインスツルメンツ製 ＴＡ２２００システム
コントローラ，ＤＳＣ２９１０示差走査熱量計，ＴＧＡ
２９５０熱重量測定計 試料量；約５ｍｇ 試料パン；オープンアルミニウムパン 窒素ガス流量；５０〜１００ｍｌ／ｍｉｎ 測定温度；３０℃〜３５０℃ 昇温速度；１０℃／ｍｉｎ

【００１４】実施例２ コニバプタンの粗結晶2.18gをエタノール10mlに溶解
し、４Ｍ塩化水素−酢酸エチル溶液1.5mlを滴下し、一
夜攪拌した。析出した結晶を濾取した後、減圧にて乾燥
し塩酸塩1.25gを得た。次いで、エタノール25mlを加え
加熱還流し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾取
し、減圧乾燥して塩酸コニバプタンの結晶750mgを得
た。本結晶は粉末Ｘ線回折において実施例１と同様の結
果を与えた。 実施例３ エタノール2.3Lに塩酸コニバプタンの粗結晶を152g仕込
み、１５分加熱還流した。室温まで冷却し、結晶を濾取
しエタノールで洗浄した。６０℃で減圧乾燥して塩酸コ
ニバプタンの結晶141gを得た。本結晶は粉末Ｘ線回折に
おいて実施例１と同様の結果を与えた。

【００１５】実施例４ 塩酸コニバプタンの粗結晶18.5kgをメタノール830Lに溶
解する。この溶液をゴミ濾過後、37Lのメタノールで濾
過器内を洗浄する。濾液及び洗液は一つにまとめ、減圧
下に溶媒を留去する。残渣にエタノール370Lを再び減圧
下に溶媒を留去する。この濃縮残渣にエタノール280Lを
加えて３時間以上加熱した後、析出した結晶を冷却下濾
過する。ケーキをエタノール90Lで洗浄し、45℃で真空
乾燥して塩酸コニバプタンの結晶16.4kgを得た。本結晶
は粉末Ｘ線回折において実施例１と同様の結果を与え
た。 実施例５ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸31.6kg、乾燥アセトニトリル570Lの懸濁液に冷却下、
塩化チオニル13.6kgを加える。反応液を約３０℃に加熱
して約５時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去する。残
渣にトルエン690Lを加えて再び減圧下に溶媒留去し得ら
れた残渣を1800Lの乾燥アセトニトリルに溶解して酸ク
ロリド溶液とする。この液に２−メチル−１，４，５，
６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］［１］ベンゾ
アゼピン18.0kgを室温下加えた後５時間以上加熱還流す
る。反応完了後、反応液の一部を常圧留去し、150Lの水
を加え、加熱還流下溶解させる。溶解後、減圧下に溶媒
を留去し、得られた残渣に670Lのアセトニトリルを加
え、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣に670Lのエタ
ノールを加え、３時間加熱還流した後、析出した結晶を
冷却下濾取して塩酸コニバプタンの結晶を得た（乾燥換
算41.1kg）。本結晶は粉末Ｘ線回折において実施例１と
同様の結果を与えた。

【００１６】実施例６ ４−［（ビフェニル−２−カルボニル）アミノ］安息香
酸29.5kg、トルエン590L、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド0.7kgの懸濁液に塩化チオニル12.9kgを加える。反応
液を約６０℃に加熱して約５時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。得られた残渣を1700Lの乾燥アセトニ
トリルに溶解して酸クロリド溶液とする。この液に２−
メチル−１，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，
５−ｄ］［１］ベンゾアゼピン17.1kgを室温下加えた後
５時間以上加熱還流する。反応完了後、反応液の一部を
常圧留去し、150Lの水を加え、加熱還流下溶解させる。
溶解後、先の蒸留留分を溶解液と合わせ、常圧濃縮、続
いて減圧濃縮を行う。得られた残渣に630Lのエタノール
を加え、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣に540Lの
エタノールを加え、３時間加熱還流した後、析出した結
晶を冷却下濾取して塩酸コニバプタンの結晶を得た（乾
燥換算37.5kg）。本結晶は粉末Ｘ線回折において実施例
１と同様の結果を与えた。

【００１７】実施例７ 錠剤 実施例１の結晶100g、ＨＰＭＣ２９１０300g、ポリソル
ベート８０50gをメタノール・水混液（９：１） 4550g
に溶解した。次に、流動層造粒機（ユニグラット、大川
原製作所社製）を用いて、乳糖442g、及び炭酸水素ナト
リウム150gを流動化し、前記溶解液を噴霧して造粒末を
得た。得られた造粒物834g、結晶セルロース（商品名
アビセルＰＨ１０２、旭化成社製）240g、クロスカルメ
ロースナトリウム（商品名 Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、旭化
成社製）120g、ステアリン酸マグネシウム6gを均一に混
合し、この混合物をロータリー式打錠機（畑製作所社
製）を用いて打錠圧700kg／杵で一錠あたり150mg(塩酸
コニバプタン 10mg)直径7.5mmの錠剤を製造した。

【００１８】実施例８ カプセル剤 実施例１の結晶100g、ＨＰＭＣ２９１０300g、ポリエチ
レン硬化ヒマシ油（６０）（商品名 ニッコール６０、
日光ケミカルズ社）50gをメタノール・水混液（９：
１）4550gに溶解した。次に流動層造粒機（ユニグラッ
ト・大河原製作所社製）を用いて、乳糖435g、及び炭酸
水素ナトリウム150gを流動化し、前記溶解液を噴霧して
造粒末を得た。得られた造粒828gに乳糖1572gを均一に
混合し、１カプセル（カプセルサイズ１号）あたり0.3g
(塩酸コニバプタン 10mg)充填してカプセル剤を製造し
た。

【００１９】実施例９ 注射剤

【表４】 上記成分を混合し、注射剤とした。

【００２０】比較例１−(1) エタノール2016mlと水224mlの混合溶媒に、塩酸コニバ
プタンの粗結晶80.0gを加え加熱溶解した。熱時濾過の
後、エタノール−水（９：１，V/V）160mLで濾過器内を
洗浄した。冷却後、析出した結晶を濾取後エタノール−
水（９：１,V/V）で洗浄した。40℃で減圧乾燥して塩酸
コニバプタンの結晶67.9gを得た。実施例１と同様の条
件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトル図を図３に、ＴＧ
−ＤＳＣ熱重量分析結果を図４に示す。 比較例１−(2) エタノール146mlと水14.6mlの混合溶媒に、塩酸コニバ
プタンの粗結晶7.3gを加え加熱還流した。熱時濾過の
後、０℃にて３時間攪拌し、析出した結晶を濾取後エタ
ノール−アセトニトリル（１：２,V/V）で洗浄した。６
０℃で減圧乾燥して塩酸コニバプタンの結晶5.1gを得
た。本結晶は粉末Ｘ線回折において比較例１−(1)と同
様の結果を与えた。

【００２１】比較例２−(1) ４−（２−フェニルベンズアミド）安息香酸13.9kg、乾
燥テトラヒドロフラン140L、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド0.2kgの懸濁液に冷却下、塩化チオニル5.98kgを加
える。反応液を室温にて約２時間攪拌した後、減圧下に
溶媒を留去する。残渣にトルエン300Lを加えて再び減圧
下に溶媒留去し得られた残渣を170Lの乾燥アセトニトリ
ルに溶解して酸クロリド溶液とする。２−メチル−１，
２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｄ］
［１］ベンズアゼピン7.26kgを乾燥アセトニトリル610L
に溶解した液に冷却下、先に調製した酸クロリド溶液を
加えた後５時間以上加熱還流する。反応完了後、析出し
た結晶を冷却下濾取、乾燥して結晶19.0kgを得た。実施
例１と同様の条件で測定した粉末Ｘ線回折スペクトル図
を図５に、ＴＧ−ＤＳＣ熱重量分析結果を図６に示す。 比較例２−(2) ４−（２−フェニルベンズアミド）安息香酸14.9kg、乾
燥アセトニトリル270Lの懸濁液に冷却下、塩化チオニル
6.43kgを加える。反応液を室温にて約２時間攪拌した
後、減圧下に溶媒を留去する。残渣にトルエン330Lを加
えて再び減圧下に溶媒留去し得られた残渣を190Lの乾燥
アセトニトリルに溶解して酸クロリド溶液とする。２−
メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−イミダゾ
［４，５−ｄ］［１］ベンズアゼピン8.51kgを乾燥アセ
トニトリル660Lに溶解した液に冷却下、先に調製した酸
クロリド溶液を加えた後５時間以上加熱還流する。反応
完了後、析出した結晶を冷却下濾取、乾燥して結晶21.0
kgを得た。本結晶は粉末Ｘ線回折において比較例２−
(1)と同様の結果を与えた。 比較例２−(3)塩酸コニバプタンの粗結晶4.74gをアセト
ニトリル80mlに懸濁し加熱還流した。室温まで冷却した
のち結晶を濾取し、減圧乾燥して塩酸コニバプタンの結
晶4.0gを得た。本結晶は粉末Ｘ線回折において比較例２
−(1)と同様の結果を与えた。

【００２２】試験例１ 溶解性試験 （方法）スピッツ管に予め100号ふるいを通し、粒子を
揃えた試料結晶0.05g（ｐＨ２は0.25g）を量り、対象と
する溶媒5mlを正確に加え、5分毎に30秒間強く振とうさ
せた。この操作を30分間まで継続した。遠心分離後この
上澄み液をAnotop(0.2μm)でろ過し、ｐＨを測定した。
ろ液2ml（ｐＨ２は1ml）を20mlのメスフラスコに正確に
量り、メタノールを加えて正確に20mlとした。この液2m
lを正確に量り、内部標準溶液2mlを正確に加え、メタノ
ールを加えて20mlとし、試料溶液とした。但し、ｐＨ６
と７はろ液2mlを20mlのメスフラスコに正確に量り、内
部標準溶液2mlを正確に加え、メタノールを加えて20ml
とし、試料溶液とした。別に塩酸コニバプタンの標準品
約25mgを10mlのメスフラスコに精密に量り、メタノール
を加えて溶かし、正確に10mlとした。この液2mlを20ml
のメスフラスコに正確に量り、メタノールを加えて正確
に20mlとした。この液2mLを正確に量り、内部標準溶液2
mLを正確に加えて、メタノールを加えて20mLとし、標準
溶液とした。試料溶液及び標準溶液10μlにつき、次の
条件で液体クロマトグラフ法により試験を行い、内部標
準溶液のピーク面積に対する塩酸コニバプタンのピーク
面積の比Ｑｔ及びＱｓを求め、溶解度を計算した。 溶媒：水、日本薬局方崩壊試験法第１液（日局１液）、
第２液（日局２液）、0.1M塩酸 内部標準溶液：パラオキシ安息香酸イソアミルのメタノ
ール溶液（4→10000） 操作条件 検出器：紫外吸光光度計（測定波長：240nm） カラム：内径約4.6mm、長さ約15cmのステンレス管に5μ
mの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカ
ゲルを充てんした（YMC-Pack ProC18）。 カラム温度：４０℃ 移動相：0.05mol/lのリン酸水素二ナトリウム試液にリ
ン酸を加えてｐＨ５．７とした液／アセトニトリル混液
（３：２） 流量：約１ｍｌ／ｍｉｎ

【００２３】（結果）各溶媒に対する溶解度は下表の通
りであった。

【表５】 実施例１の結晶は比較例１−(1)及び２−(1)の結晶と比
べて、水、日局１液、２液、0.1M塩酸のいずれの溶媒に
対しても顕著に優れた溶解性を示した。

【００２４】試験例２ 安定性試験 （方法）実施例１の結晶、比較例１−(1)及び２−(1)の
結晶について、各々昇温Ｘ線分析を行った。測定条件は
以下の通りである。 装置；マックサイエンス製 ＭＸＰ１８ＴＡＨＦ２２粉
末Ｘ線回折装置／ＤＳＣ３２００示差走査熱量計 線源；Ｃｕ 波長；１．５４０５６Å モノクロメータ；使用 管電圧；４０ｋＶ 管電流；２００ｍＡ データ範囲；５．０〜４０．０° サンプリング間隔；０．２０° スキャン速度；５０．０°／ｍｉｎ 発散スリット；可変 散乱スリット；可変 受光スリット；０．１５ｍｍ 試料量；約２０ｍｇ 試料パン；オープンアルミニウムパン 窒素ガス流量；５０〜１００ｍｌ／ｍｉｎ 測定温度；３０℃〜３５０℃ 昇温速度；５℃／ｍｉｎ

【００２５】（結果）実施例１、比較例１−(1)及び２
−(1)のＤＳＣ／ＸＲＤチャートを図７〜９に示す。比
較例１−(1)の結晶は約７０℃付近に結晶水の脱水によ
ると思われる吸熱ピークが認められ、それに伴う結晶形
の変化が認められたが（図８）、実施例１と比較例２−
(1)の結晶には結晶形の変化はなく物理的に安定であっ
た（図７、９）。

【００２６】

【発明の効果】本発明によれば、塩酸コニバプタンを有
効成分とする実用可能な医薬、即ち、生体内への吸収に
優れ、且つ、物理的に安定な、塩酸コニバプタンを有効
成分とする医薬を提供することができる。

【００２７】

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１の結晶の粉末Ｘ線回折スペクトル図を
示す。

【図２】実施例１の結晶のＴＧ−ＤＳＣの熱重量分析を
示す。

【図３】比較例１−(1)の結晶の粉末Ｘ線回折スペクト
ル図を示す。

【図４】比較例１−(1)の結晶のＴＧ−ＤＳＣの熱重量
分析を示す。

【図５】比較例２−(1)の結晶の粉末Ｘ線回折スペクト
ル図を示す。

【図６】比較例２−(1)の結晶のＴＧ−ＤＳＣの熱重量
分析を示す。

【図７】実施例１の結晶のＤＳＣ／ＸＲＤチャートを示
す。

【図８】比較例１−(1)の結晶のＤＳＣ／ＸＲＤチャー
トを示す。

【図９】比較例２−(1)の結晶のＤＳＣ／ＸＲＤチャー
トを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷口 伸明 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 (72)発明者 朝倉 隆 茨城県つくば市御幸が丘21 山之内製薬株 式会社内 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC10 EE03 FF02 GG01 HH01 4C086 AA01 AA03 CB11 MA01 NA02 NA03 ZC04 ZC42

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線
   回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２付近に最も強
   いピークを有することを特徴とする塩酸コニバプタンの
   結晶を有効成分とする水易溶性且つ安定性医薬組成物。
2. 【請求項２】有効成分が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得ら
   れる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８
   ２、４．９３及び３．９３付近に主ピークを有すること
   を特徴とする塩酸コニバプタンの結晶である請求項１記
   載の水易溶性且つ安定性医薬組成物。
3. 【請求項３】有効成分が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得ら
   れる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔７．８
   ２、４．９３及び３．９３付近に相対強度が強いピーク
   を有し、更に格子間隔９．２２、６．０２及び３．４０
   付近にやや強いピークを有することを特徴とする塩酸コ
   ニバプタンの結晶である請求項１又は２記載の水易溶性
   且つ安定性医薬組成物。
4. 【請求項４】有効成分が、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得ら
   れる粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて格子間隔及び相対
   強度が表１で示されることを特徴とする塩酸コニバプタ
   ンの結晶である請求項１〜３記載の水易溶性且つ安定性
   医薬組成物。 【表１】
5. 【請求項５】水易溶性且つ安定な医薬組成物の製造のた
   めの、Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線回折ス
   ペクトルにおいて格子間隔７．８２付近に最も強いピー
   クを有することを特徴とする塩酸コニバプタンの結晶の
   使用。
6. 【請求項６】Ｃｕ−Ｋα線を使用して得られる粉末Ｘ線
   回折スペクトルにおいて格子間隔７．８２、４．９３及
   び３．９３付近に主ピークを有することを特徴とする塩
   酸コニバプタンの結晶。