CN1127508A

CN1127508A - 稠合的苯并氮杂䓬衍生物及其药学组合物

Info

Publication number: CN1127508A
Application number: CN94192831A
Authority: CN
Inventors: 田中昭弘; 坂元健一郎; 古盐裕之; 山崎敦城; 谷口伸明; 谷津雄之; 松久彰
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-07-21
Filing date: 1994-07-19
Publication date: 1996-07-24
Anticipated expiration: 2014-07-19
Also published as: NZ268671A; HU9600102D0; KR960703917A; AU7195794A; CN1040210C; FI113178B; ES2198418T3; KR100304331B1; PL177738B1; NO960231D0; NO306303B1; EP0709386B1; UA64690C2; EP1097920B1; PL312654A1; DE69432632D1; HUT74582A; DE69432632T2; DE69434032T2; RU2129123C1

Abstract

本发明涉及通式(I)所示的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂䓬衍生物及其盐，式中符号的定义与说明书中所述相同；还涉及含这些化合物作为活性成分的药物组合物，及用于合成这些化合物的中间体。本发明化合物可用作精氨酸加压素拮抗剂。

式中符号的定义与说明书中所述相同；还涉及含这些化合物作为活性成分的药物组合物，及用于合成这些化合物的中间体。本发明化合物可用作精氨酸加压素拮抗剂。

Description

稠合的苯并氮杂䓬衍生物及其药学组合物

技术领域

本发明涉及用作精氨酸(后叶)加压素拮抗剂的新型芳族和杂环稠合苯并氮杂_衍生物、它们的盐、含这些化合物作为活性成分的药剂，以及用于合成这些化合物的中间体。

背景技术

精氨酸加压素(AVP)是由九个氨基酸残基组成的肽，在下丘脑——神经垂体系统合成和分泌。作为精氨酸加压素的拮抗剂，迄今已合成的有肽类和非肽类化合物。例如JP-A-2-32098中公开的一种化合物，已知它是肽类化合物(此处所用术语“JP-A”表示“未经审查的公开的日本专利申请”)。另一方面，作为非肽类的后叶加压素拮抗剂，在EP-A-0514667和JP-A-5-132466中公开了由下式所代表的2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_衍生物。(至于上式中的符号，见上述专利出版物。)

已知的还有国际专利出版物No.91/05549揭示的下式所示化合物，以及JP-A-4-154765中公开的2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_衍生物和2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_衍生物。(至于上式中的符号，见上述专利出版物。)

虽然如上所述作了各种研究，但创造具有更好特性的新型精氨酸加压素拮抗剂仍然是当前重要的临床目标。

然而，已知的化合物中几乎没有一个是具有含氮芳族五元环稠合苯并氮杂_骨架的，而这正是本发明化合物的基本结构，仅仅在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(1978)No.8，862—70和Orq.Prep.Proced.Int.，25(5)，602—6(1993)中报告过这种环结构的几个化合物的合成，但它们的结构明显地不同于本发明化合物的结构。此外，这些化合物作为药剂的使用也是不知道的。

发明的揭示

本发明的发明者们对具有精氨酸加压素拮抗剂作用的化合物进行了广泛的研究，发现如下通式(I)所示的新型芳族和杂环稠合苯并氮杂_衍生物显示意想不到的极好的精氨酸加压素拮抗剂作用，在此基础上完成了本发明。

因而，本发明涉及如下通式(I)所示的含氮芳族五元环稠合苯并氮杂_衍生物及其盐。

式中符号具有如下意义：

环B：可任意地具有取代基的、含有至少一个氮原子和任意地有一个氧或硫原子的含氮芳族五元环；

R¹、R²：可相同或不同，各代表氢原子、卤原子、低级烷基、可任意地被低级烷基取代的氨基、低级烷氧基；

A：单键或式-NHCO-(CR³R⁴)_n-所示的基团，其中n为0或1—3的整数；R³、R⁴可相同或不同，各代表氢原子、低级烷基(R³和R⁴可一起形成具有2—7个碳原子的低级亚烷基)；

环C：可任意地具有取代基的苯环。

而且，特别好的化合物是如下含氮芳族五元环稠合苯并氮杂_衍生物(I)或其盐，其中：

i)环B是下式所代表的环：式中符号具有如下意义：

X¹、X³：其中一个是式＝N—所示基团，另一个是式—NR⁵—、—O—、—S—或＝N—所示基团，

X²：式＝CR⁶—、—O—、—S—或＝N—所示基团，

R⁵：氢原子、低级烷基，

R⁶：a)氢原子，

b)无取代基或可被如下基团取代的低级烷基、低级链烯基

或低级炔基，

这些取代基为氨基；一或二低级烷氨基；被氨基或一或

二低级烷氨基取代的低级烷酰氨基；保护过的氨基；1-吡咯

烷基；哌啶基；吗啉基；可任意地在环氮原子上被低级烷基

取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡唑烷基；

胍基；脒基；羟基；低级烷氧基；氰基；氨基甲酰基；羧基；低

级烷氧羰基；低级烷酰氧基；或可任意地被低级烷基、卤原

子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代

的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、

吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；

c)有3—8个碳原子的环烷基，

d)氨基；被低级烷基、低级链烯基、低级炔基或低级烷酰基

一或二取代的氨基(这些取代基可再被如下基团取代：氨

基，一或二低级烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或在

环氮原子上可任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑

烷基或1-高哌嗪基)；1-吡咯烷基、哌啶基，吗啉基；或可任

意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪

基，

e)胍基、脒基，或

f)羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基

ii)环C是可任意地具有分别选自如下基团的1—5个取代基的苯环：

a)可任意地被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基

或低级炔基，

b)可任意地被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低

级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷氨羰基或苯

二酰亚氨基取代的低级烷氧基；羟基；巯基；或低级烷硫基，

c)卤原子；氰基，

d)羧基；低级烷氧羰基；低级烷酰基；低级烷酰氧基；氨基

甲酰基；低级烷氨羰基，

e)氨基；一或二低级烷氨基；低级烷酰氨基；1-吡咯烷基；

哌啶基；吗啉基；或在环氮原子上可任意地被低级烷基取代

的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，

f)环烷基，

g)可任意地被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、

低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的

苯基，

h)可任意地被低级烷基、环烷基或苯基取代的咪唑基、三

唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。

本发明还涉及药物组合物，尤其涉及包含上述含氮芳族五元环稠合苯并氮杂_衍生物或其盐为活性成分的精氨酸加压素拮抗剂。

此外，本发明还涉及用作合成上述含氮芳族五元稠合苯并氮杂_衍生物的中间体的(联苯-2-基酰胺基)苯甲酸。

本发明化合物的化学结构特征在于其基本结构为含氮芳族五元环稠合苯并氮杂_环，上面连接有取代或未取代的联苯羰基、取代或未取代的苯甲酰氨基苯甲酰基或取代或未取代的苯基烷酰氨基苯甲酰基。具有这种基本结构的化合物具有优异的精氨酸加压素拮抗作用，口服吸收好，且由于在活体内代谢稳定而显示出适当的长效性。

下面详细描述本发明化合物。

关于“可任意地具有取代基的、含有至少一个氮原子和任意地有一个氧或硫原子的含氮芳族五元环”的含氮芳族五元环基团部分，作为式(I)所示本发明化合物的B环，可举例的有吡咯环、吡唑环、咪唑环、三唑环、异噁唑环、噁唑环、异噻唑环、噻唑环、噁二唑环、噻二唑环等。这些环均可任意地具有下面描述的取代基，并可通过相邻的两个成环原子与苯并氮杂_稠合。

特别是，作为B环的含氮芳族五元环基团，较佳的是以下含氮芳族五元环：更佳的是以下含氮芳族五元环：最佳的是以下含氮芳族五元环。

在这些环中，成环碳或氮原子上的氢原子可任意地是个下述取代基。

B环的含氮芳族五元环或C环的苯环上的取代基可选自本领域中常规用作芳族杂环或苯环上的取代基的基团。B环的含氮芳族五元环可任意地具有1—2个取代基，C环的苯环可任意地具有1—5个(较好为1—3个)取代基。C环苯环上的取代基以位于邻位为较好。这些取代基的例子包括取代或未取代的烷基、链烯基或炔基，取代或未取代的环烷基或环烯基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的饱和或不饱和杂环基，以及卤原子，羟基，烷氧基，取代的烷氧基，链烯氧基，炔氧基，环烷氧基，环烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳链烯氧基或芳炔氧基，巯基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，环烷硫基，环烯硫基，芳硫基，芳烷硫基，芳烯硫基或芳炔硫基，烷氧羰基，链烯氧羰基，炔氧羰基，环烷氧羰基，环烯氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，芳烯氧羰基或芳炔氧羰基，烷氨羰基，脂族或芳族酰基或酰氧基，氨基甲酰基，羧基，砜基，桥氧基，硫代基，氰基，硝基，氨基，一或二取代氨基，胍基，脒基，和取代或未取代的亚氨基。除了这些基团外，还可用以下二价基团作为苯环的取代基，此二价基团是取代或未取代的，可含有杂原子(例如，1—3个氮、氧和/或硫原子)，通过与苯环的邻近两个碳原子结合而与苯环形成稠环，其例有低级链烯基、低级亚烯基、低级亚炔基、低级亚烷二氧基。

作为上述含氮芳族五元环或苯环的取代基的“取代的烷基”、“取代的链烯基”和“取代的炔基”中的取代基的例子包括环烷基，环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的饱和或不饱和杂环基、卤原子、羟基、烷氧基、链烯氧基，炔氧基，环烷氧基，环烯氧基，芳氧基，芳烷氧基，芳链烯氧基或芳炔氧基，巯基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，环烷硫基，环烯硫基，芳硫基，芳烷硫基，芳烯硫基或芳炔硫基，烷氧羰基，链烯氧羰基，炔氧羰基，环烷氧羰基，环烯氧羰基，芳氧羰基，芳烷氧羰基，芳烯氧羰基或芳炔氧羰基，烷氨羰基，脂族或芳族酰基或酰氧基，羧基，砜基，桥氧基，硫代基，氨基甲酰基，氰基，硝基，氨基，一或二取代氨基，保护过的氨基，胍基，脒基，和取代或未取代的亚氨基。

上述“取代的烷氧基”中的取代基的例子包括卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷氨羰基、苯二酰亚氨基等。

上述“取代的环烷基或环烯基”中的取代基的例子包括低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、低级烷氧羰基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基等。

“取代的芳基”中的取代基的例子包括低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基、羧基等。

“取代的饱和或不饱和杂环基”较好的是含氮杂环，更好的是含氮芳族五元或六元环(最好为咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基)和含氮的饱和四至七元环(最好为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、高哌嗪基或吡唑烷基)。它们的取代基的例子包括低级烷基、环烷基、苯基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基、羧基和类似基团。

“一或二取代的氨基”的取代基的例子包括低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷酰基等，且这些取代基又可再被如下基团取代：氨基，一或二低级烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，和在环氮原子上可任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基。

“取代的亚氨基”中的取代基的例子包括烷基、芳基、芳烷基等。

在上述B环的含氮芳族五元环或C环的苯环上的取代基中，位于B环碳原子上的取代基以如下基团为较好：

a)无取代基或可被如下基团取代的低级烷基、低基链烯基或低级炔基，

这些取代基为氨基；一或二低级烷氨基；被氨基或一或二低级烷氨基取代的代级烷酰氨基；保护过的氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；可任意地在环氮原子上被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡啶烷基；胍基；脒基；羟基；低级烷氧基；氰基；氨基甲酰基；羧基；低级烷氧羰基；低级烷酰氧基；或可任意地被低级烷基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；

b)有3—8个碳原子的环烷基，

c)氨基；被低级烷基、低级链烯基、低级炔基或低级烷酰基一或二取代的氨基

(这些取代基又可再被如下基团取代：氨基，一或二低级烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或在环氮原子上可任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基)；1-吡咯烷基、哌啶基，吗啉基；或在环的氮原子上可任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，

d)胍基、脒基，或

e)羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基更好的为：

a)无取代基或可被如下基团取代的低级烷基，这些取代基为氨基；一或二低级烷氨基；被氨基或一或二低级烷氨基取代的代级烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；可任意地在环氮原子上被低级烷基取代的1-哌嗪基；胍基；脒基；或可任意地被低级烷基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基或三唑基，

b)有3—8个碳原子的环烷基，

c)氨基；被低级烷基或低级烷酰基一或二取代的氨基(这些取代基又可再被氨基、一或二低级烷氨基取代)，或

d)胍基、脒基，

最好的为：

a)无取代基或可被如下基团取代的低级烷基，

这些取代基可为氨基；一或二低级烷氨基；吗啉基；可任意地被苯基或低级烷基取代的咪唑基、或吡啶基，

b)环丙基，

c)氨基；二甲氨基取代的低级烷氨基、或氨基低级烷酰氨基，或

d)胍基。

低级烷基作为B环氮原子上的取代基是特别满意的。

位于C环苯环上的取代基较好的可为：

a)可任意地被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基或低级炔基，

b)可任意地被卤原子、氰基、羟基、羧基、低级烷氧羰基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷氨羰基或苯二酰亚氨基取代的低级烷氧基；羟基；巯基；或低级烷硫基，

c)卤原子；氰基，

d)羧基；低级烷氧羰基；低级烷酰基；低级烷酰氧基；氨基甲酰基；低级烷氨羰基，

e)氨基；一或二低级烷氨基；低级烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；或在环氮原子上可任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑基或1-高哌嗪基，

f)环烷基，

g)可任意地被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的苯基，或

h)可任意地被低级烷基、环烷基或苯基取代的咪唑基、三唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，

更好的可为：

低级烷基；低级烷氧基；羟基；卤原子；环烷基；可任意地被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的苯基；或可任意地被低级烷基取代的咪唑基、三唑基、四唑基或吡咯基，

最好的为：未取代的苯基或被低级烷基取代的苯基。

除非另有说明，用于本发明的通式中的“低级”的定义为具有1—6个碳原子的直链或支链碳链。

“烷基”的例子包括直链或支链烷基，较好的为低级烷基。“低级烷基”的例子包括具有1—6个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基和类似基团，其中以甲基和乙基为优选。

“链烯基”的例子包括直链或支链链烯基，较好的为低级链烯基。“低级链烯基”的例子包括具有2—6个碳原子的链烯基，如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、1，1-二甲基烯丙基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-乙烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1，1-二甲基-1-丁烯基、1，1-二甲基-2-丁烯基、1，1-二甲基-3-丁烯基、3，3-二甲基-1-丁烯基、1-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基及类似基团。

“炔基”的例子包括直链或支链炔基，较好的为低级炔基。“低级炔基”的例子包括具有2—6个碳原子的直链或支链炔基，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及类似基团。

“环烷基”或“环烯基”以具有3—8个碳原子的环烷基或环烯基为较好，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基及类似基团，其中，分别以环己基和环己烯基为佳。

“芳基”以具有6—14个碳原子的芳基为佳，例如，苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基及类似基团，其中以苯基和萘基为佳，以苯基为特佳。

“烷氧基”的例子包括直链或支链烷氧基，较好的是低级烷氧基。“低级烷氧基”以具有上述低级烷基为其烷基部分的低级烷氧基为好，“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基，己氧基及类似基团，其中以甲氧基和异丙氧基，特别是甲氧基为佳。

“烷酰基”的例子包括直链或支链烷酰基，以低级烷酰基为佳。“低级烷酰基”的例子包括来自饱和脂族羧酸的含1—6个碳原子的低级酰基，例如，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基及类似基团。

“烷酰氧基”较好的为含上述低级烷酰基作为其烷酰基部分，例如乙酰氧基、丙酰氧基及类似基团。

“烷酰氨基”较好的为含上述低级烷酰基作为其烷酰基部分，例如乙酰氨基、丙酰氨基及类似基团。

“卤素”的例子包括氟、氯、溴和碘。

术语“一或二低级烷氨基”表示被上述低级烷基一取代或二取代的氨基，其例子包括诸如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、异戊氨基、新戊氨基、叔戊氨基、己氨基之类的一取代低级烷氨基，及诸如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二异丙氨基、二丁氨基、二异丁氨基、甲乙氨基、甲丙氨基之类的对称或不对称二取代低级烷氨基。

“芳烷基”、“芳烯基”或“芳炔基”较好的为由上述芳基(特别是苯基或萘基)和低级烷基、低级烯基或低级炔基组成的芳烷基、芳烯基或芳炔基。

“链烯氧基”、“炔氧基”、“环烷氧基”、“环烯氧基”、“芳氧基”、“芳烷氧基”、“芳烯氧基”或“芳炔氧基”和“烷硫基”、“烯硫基”、“炔硫基”、环烷硫基”、“环烯硫基”、“芳硫基”、“芳烷硫基”、“芳烯硫基”或“芳炔硫基”较好的为具有低级烃链作为各自的烃链部分的那些基团，如果以“链烯氧基”为例，较好的为具有上述低级链烯基作为其链烯部分的链烯氧基。

“烷氧羰基”较好的为具有上述低级烷基作为其烷基部分的低级烷氧羰基，它由1—6个碳原子的直链或支链醇与羰基酯化而形成的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、异戊氧羰基、新戊氧羰基、叔戊氧羰基、己氧羰基等。

同样，“链烯氧羰基”、“炔氧羰基”、“环烷氧羰基”、“环烯氧羰基”、“芳氧羰基”、“芳烷氧羰基”、“芳烯氧羰基”、“芳炔氧羰基”或“烷氨羰基”较好的为这样的基团，即若以“链烯氧羰基”为例，则为具有上述低级链烯基为其链烯部分的低级链烯氧羰基。

“脂族酰基”较好的为来自饱和或不饱和低级脂肪酸的低级酰基，上述低级烷酰基可以是较满意的。“芳族酰基”的例子包括苯甲酰基、甲苯酰基、水杨酰基、萘甲酰基、苯二酰基及类似基团。“酰氧基”为含上述低级烷酰基或芳族酰基为其酰基部分的基团，较好的例子包括乙酰氧基、苯甲酰氧基等。

“保护过的氨基”的例子包括被脂族或芳族酰基、氨基甲酰基、酰胺基、苯二酰基等保护的氨基。

“低级亚烷基”是具有1—7个碳原子的直链或支链二价碳链，其例子包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、四亚甲基、2-甲基三亚甲基、1-乙基亚乙基、戊基亚甲基、1，2-二乙基亚乙基、1，6-亚己基及类似基团。

“低级亚链烯基”是具有2—7个碳原子的直链或支链二价碳链，其例子包括亚乙烯基、亚丙烯基、2-亚丙烯基、1-甲基亚乙烯基、2-甲基亚乙烯基、亚丁烯基，2-亚丁烯基、3-亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1-甲基-2-亚丙烯基、2-亚戊烯基，1-甲基-1-亚丁烯基、2-亚己烯基及类似基团。

“低级亚炔基”是具有2—7个碳原子的直链或支链二价碳链，其例子包括亚乙炔基、2-亚丙炔基、2-亚丁炔基、3-亚丁炔基、1-甲基-2-亚丙炔基、2-亚戊炔基、2-亚己炔基及类似基团。

“二甲氨基取代的低级烷氨基”为被上述低级烷基一取代的氨基，而此低级烷基又进一步被一个或一个以上二甲氨基取代。

“氨基低级烷酰氨基”是被上述低级烷酰基一取代的氨基，而此低级烷酰基又进一步被一个或一个以上氨基取代。

本发明的化合物的盐是与无机或有机酸形成的酸加成盐或与无机或有机碱形成的盐，以药学上可接受的盐为优选。这些盐的例子包括：与诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等矿酸，与诸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸，或与天门冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸生成的酸加成盐；与诸如钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱或诸如赖氨酸、乌氨酸等碱性氨基酸生成的盐。有用的还有季铵盐。季铵盐的例子包括与低级烷基卤、三氟甲磺酸低级烷酯、对甲苯磺酸低级烷酯、苄基卤及类似化合物，较好的为与甲基碘、苄基氯等形成的盐。

通式(I)的化合物可因不对称原子而形成光学异构体或因双键或环己烷而形成几何异构体。包含这些几何异构体和光学异构体的各种异构体的混合物和分开的形式也都包括在本发明的范围内。包括在本发明中的还有通式(I)化合物的水合物、溶剂化物、互变异构体等。本发明化合物中有些显示多晶现象，本发明的全部多晶型物中也都包括在本发明中。[制备方法]

本发明的化合物及其盐可利用其基本骨架或取代基类型的特征用各种合成技术加以制备。既然如此，从制备技术的角度看来，用合适的保护基团，即可容易地转变成氨基、羰基、羟基和巯基的官能团来取代本发明中间体或化合物的氨基、羰基、羟基和巯基可能是有效的。根据反应条件，可任选地使用例如Greene & Wuts在“ProtectiveGroups in Organic synthesis，2nd ed.”中公开的保护基团。除了这些基团之外，羟亚甲基(CH-OH)也是可容易地转变为羰基的官能团，这一官能团也可用作羰基的保护基团。

下面描述本发明化合物制备方法的典型例子。

方法一(酰胺化作用A)(III) (IV)或其活性衍生物或其盐

(在上面的式子中，R¹、R²、A、B环和C环分别具有前面所述的意义。)

本发明的化合物(I)可通过将式(III)所示的被取代的苯甲酸(可任意地被保护)或其活性衍生物和式(IV)所示的五元含氮芳环或杂环稠合的苯并氮杂_衍生物(可任意地被保护)或其盐以通常的方式进行酰胺化而加以制备，如果需要，可除去保护基团。

化合物(III)的活性衍生物的例子包括：其通常的酯，如甲酯、乙酯、异丁酯、叔丁酯等；其酰基卤，如酰基氯、酰基溴等；其酰基叠氮；其与对硝基苯酚等酚化合物或1-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑等羟基化合物或类似化合物反应而得到的活性酯；其对称酸酐；以及其混合酸酐，包括它与诸如烷基碳酰卤等卤代羧酸烷酯或新戊酰卤反应得到的有机酸型混合酸酐，及它与二苯基磷酰氯、N-甲基吗啉反应得到的磷酸型混合酸酐。

当化合物(III)以游离酸、以活性酯(不进行分离)等进行反应时，较满意的是使用诸如二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、二苯基磷酰胺、二乙基磷酰氰、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐之类的缩合剂。

根据所用的活性衍生物、缩合剂等，反应通常可在选自诸如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等卤化烃类，诸如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，乙醚、四氢呋喃等醚类，乙酸乙酯等酯类、N，N-二甲基甲酰胺及二甲亚砜等的惰性有机溶剂中进行，根据所用的活性衍生物，可在冷却下或从冷却的温度至室温下或从室温至加热的温度下进行。

为了使反应顺利进行，有时使用过量化合物(III)，或在诸如N-甲基吗啉、三甲胺、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶等碱的存在下进行反应较为有利。

在无巯基和活泼氨基、羧基、羟基及类似基团存在时，反应较为有利，但可在引入保护基团后进行反应并在反应完成后除去保护基团以得到所要的产物。

除去保护基团的方法因所用的保护基团而异。

例如，当氨基的保护基团为取代或未取代的苄氧羰基等时，催化还原可能是有效的，有时则用氢溴酸/乙酸、氢溴酸/三氟乙酸、氢氟酸等进行酸处理。在保护基团为诸如叔丁氧羰基等之类的其它氨基甲酸酯型时，采用氢溴酸/乙酸、三氟乙酸、盐酸、盐酸/乙酸、盐酸/二噁烷等进行酸处理是有益的。

当氨基和保护基团为与氨基氮原子一起形成苯二酰亚氨基的基团时，可通过用肼、甲基肼、乙基肼等肼类，氨或甲胺、乙胺、丙胺等伯胺进行处理，除去邻苯二甲酰基，形成伯胺。

当羧基的保护基团是甲基和乙基时，它们易于由皂化反应去除；当保护基是苄基和各种取代过的苄基时，它们易于通过催化还原或皂化去除；当保护基是叔丁基时，易于通过前述的酸处理去除；当保护基是三甲基甲硅烷基时，易于通过与水接触去除。

至于巯基和羟基的保护基，在大多数情况下通过钠/液氨处理或氢氟酸处理去除，某些类型的保护基可(例如O-苄基，O-苄氧羰基和S一对硝基苄基)可通过催化还原去除，酰基型保护基可通过它们在某种酸或碱存在下的水解去除。

可用普通方式进行以上处理。

在这一点上，可方便地通过前述的酰胺化反应或下文将要描述的环化反应获取起始化合物(III)和(IV)。

方法二(酰胺化反应B)

(在以上结构式中，R¹，R²，R³，R⁴，n，环B和环C的意义分别与前述的相同。)

可令可任选地带有一个保护基的相应的羧酸(V)或其活性衍生物和可任选地带有一个保护基的相应的胺(VI)或其盐进行常规的酰胺化反应，以及在必要时去除保护基来制得作为本发明化合物之一的化合物(1a)，其中A为—(CR³R⁴)_n—CONH—。

活性衍生物的类型，反应的条件，保护基去除等都与方法一相同，且使之发生反应的方式也相同。

在这一点上，可方便地通过前述的酰胺化反应或下文将要描述的环化反应获取起始化合物(VI)。

方法三(酰胺化反应C)

(在以上结构式中，R¹，R²，环C和A的意义分别与前述的相同，环B′与环B相同但去除了一个氢原子或取代基，R⁸是一个可任选地被一个氨基或可任选地带有一个保护基的一或二低级烷氨基所取代的低级烷基，A¹是一个单键或一个低级亚烷基。)

可令可任选地带有一个保护基的相应的羧酸(VII)或其活性衍生物和一个可任选地带有一个保护基的相应的胺(Ib)或其盐进行常规的酰胺化反应，以及在必要时去除保护基来制得作为本发明的化合物之一的化合物(Ic)，其中的一个取代过或未取代过的低级烷酰氨基位于五元环上。

此外，也可以相同于方法一的方法制得在其五元环上有一个取代过或未取代过的氨基羰基的化合物或另一种在C环上有—NHCO—或—CONH—的化合物。

方法四(环化反应)

(在以上结构式中，R¹，R²，环C，A，X¹和X³的意义分别与前述的相同，Y¹和Y²之一与Y³和Y⁴中的一个共同构成一个桥氧基(＝O)而另两个为卤原子和氢原子

，R⁹是一个氢原子或取代基，Z是一个由＝NH，＝O或＝S表示的基团。)

可令可任选地带有一个保护基的相应的卤代酮(VIII)和由结构式(IX)表示的可任选地带有一个保护基的相应的咪，胍，酰胺，脲，硫代酰胺或硫代脲反应，以及在必要时去除保护基，来制得作为本发明的化合物之一的一种化合物，其中稠合着一个咪唑环，一个噁唑环或一个噻唑环。

在该反应中，相应的硫代酰胺和硫脲，咪和胍或羧酸酰胺和脲衍生物有时可与酸形成盐。为了促进该反应，该反应可在氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或强碱的弱酸盐，或吡啶、二异丙基乙胺、1，5-二氮二环[4.3.0]壬-5-烯等有机碱的存在下进行。该反应最好在惰性溶剂中进行，这些溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇溶剂，乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚溶剂，乙腈，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，而且反应温度为常温至所用溶剂的回流温度。如有必要，该反应可在加压条件下进行。

在这种情况下，当反应中使用了咪或胍时，有时可形成噁唑。在那种情况下，通过在碳酸铵，乙酸铵，甲酰胺等存在下的在氨气氛中进行的反应可得到咪唑为主产物。

可如以下反应式所示，通过令可任选地带有一个保护基的对位取代的苯甲酸(X)或其活性衍生物和可任选地带有一个保护基的苯并氮杂_衍生物(XI)或其盐以相同于方法一中的方式进行酰胺化反应和令所得产物与卤代剂反应，以及必要时在任何步骤中去除保护基，来制备用于该反应的起始化合物(VIII)。在这一点上，可以相同于方法一的方式令相应的羧酸(XIII)或其活性衍生物和相应的对氨基苯甲酸(XIV)进行酰胺化反应来制备对位取代的苯甲酸X中的A是—(CR³R⁴)—CONH—的化合物。

(在以上结构式中，R¹，R²，R³，R⁴，环C和A的意义分别与前文相同，Y⁵和Y⁶之一与Y⁷和Y⁸中的一个共同构成一个桥氧基(＝O)而另两个都为氢原子

第一步酰胺化反应中的活性衍生物类型，反应条件，保护基的去除等都与方法一中的相同。

至于卤代步骤中所用的卤代剂，可使用常规用于饱和环酮的卤代的任何卤代剂，但最好是以卤化铜(II)之类的金属试剂(如，溴化铜(II)、氯化铜(II)等)，或诸如二溴化二噁烷、三溴化苯基三甲基铵、过溴化氢溴化吡啶鎓、氢三溴化吡咯烷酮之类的吡啶、α-吡咯烷酮、季铵、二噁烷等的过溴化物，以及氯、溴等卤素本身或盐酸、氢溴酸等氢卤酸。

若使用金属试剂或过溴化物，化合物(XII)与该卤代剂的反应通常以在某种惰性溶剂中进行为佳，该惰性溶剂选自，例如，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃，如乙醚、四氢呋喃、二噁烷等醚溶剂，如甲醇、乙醇等醇溶剂，如苯、甲苯、二甲苯等芳香烃溶剂，乙酸，乙酸乙酯，水或由它们组成的混合溶剂，反应温度为常温或伴以加热，如有必要可加入少量如卤化氢之类的催化剂。

还可以通过化合物(XII)与卤素本身作卤代剂在如卤代烃之类的如卤代烃(如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等)，和乙二醇，乙酸等中的反应，或化合物(XII)与氢卤酸卤代剂在该氢卤酸的酸性溶液或以氢氧化钠水溶液为例的碱性溶液中的反应来制得目标化合物。此时的反应温度范围以－30℃至所用溶剂的回流温度为宜。

虽然上文中已经描述了一种其中的咪唑环，噁唑环或噻唑环被稠合的化合物的一种合成方法，其中的噁二唑环，噻二唑环或三唑环被稠合的化合物还可以通过以下反应式所示的常规方法制备。

(在以上结构式中，R¹，R²，环C和环A的意义分别与前文相同，Y⁹是一个卤原子。)

也就是说，其中1，2，5-噁二唑环被稠合的化合物(Ie)和其中1，2，5-噻二唑环被稠合的化合物(If)的制备可通过：令苯并氮杂_二酮衍生物与盐酸羟胺在乙酸钠等碱存在下反应生成二肟XVIX，再将生成的化合物在脱水剂存在下加热脱水或以硫化氢处理。每一步反应均可用常规方法进行。

另一方面，化合物(Ig)(其中的稠合着的1，2，3-噁二唑环)的制备可通过：用氨处理化合物(VIIIa)再用亚硝酸钠等重氮化剂处理所得的化合物(XVIII)。也就是说，化合物(Ig)和重氮化合物(XIX)处于平衡态。同样，可通过重氮化合物(XIX)或化合物(Ig)与氢硫化铵或氨和乙酸铵反应制备化合物(Ih)(其中稠合着的1，2，3-噁二唑环)和化合物(Ii)(其中稠合着的1，2，3-三唑环)。这些反应中的每一步均可以常规方法进行。

用与前述由化合物(XI)制备化合物(XII)相同的酰胺化法可方便地制得起始化合物(XV)，利用前文中所描述的方法可制得另一种起始化合物(VIII—a)。

当桥氧基和卤原子的位置不同的卤代酮代替化合物(VIII—a)被用作起始化合物时，可生成1，2，3-噁二唑环和1，2，3-噻二唑环都在不同位置被稠合的化合物。

方法五(芳香族碳环上取代基之间的相互转化)

(上述结构式中，R¹，R²，环B和A的意义分别与前文相同，环C′与环C相同但去除了一个氢原子或取代基，如果R¹⁰和R¹¹可与相邻的氮原子共同形成一个可任选地被取代的杂环，R¹⁰和R¹¹可以相同或不同而且分别代表一个氢原子、低级烷基、保护基或咪基。)

可通过选择起始化合物和重复前述方法来制备在其芳香族碳环上有一个取代基的本发明中化合物，但当芳香族碳环上的取代基含有一个特性官能团时，可用诸如芳香族碳环上的取代基引入或取代作用之类的相互转化法加以制备。

例如，可令含氟化合物(Ij)(当A是一个单键或—CONH—时其相邻位置有—CO—或—C≡N)与氨，相应的胺，相应的环亚胺或胍反应以制备在环C上至少具有一个胺型取代基的化合物(Ik)。

在该方法中可使用常规的N-烷基化法。即，虽然反应会在没有溶剂的条件下进行，该反应通常可在选用的某种惰性有机溶剂中进行，该溶剂选自，例如，二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，如苯、甲苯、二甲苯等的芳香烃，如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等的卤代烃和如甲醇、乙醇、异丙醇等的醇。为了使反应平稳进行，有时令反应在如氢化钠、碳酸钾、碳酸钠等无机碱存在下进行更好。进行该反应的温度通常为常温，伴以加热或回流温度。

这种用于在芳香族碳环上形成胺型取代基的转化法还可用于向胺型取代基R²的转化中。

方法六(杂环上取代基之间的相互转化)

(在以上结构式中，R¹，R²，环B′，A，环C，R¹⁰和R¹¹的意义分别与前文相同，A²是一个单键或低级亚烷基而Y¹¹是一个卤原子，一个有机磺酸残基或一个烷氧基或烷硫基(当A是单键时)。)

五元杂环上的取代基之间的相互转化比芳香环上的更容易。例如，可令相应的卤代物或，磺酸酯，或醚或硫醚(当A是单键时)化合物(II)与胺化合物(XX)反应制备在杂环上至少具有一个胺型取代基的化合物(Im)。

有机磺酸残基的实例包括如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等的烷磺酸残基和如苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基(特别是对位的)等的芳香族磺酸残基。

该反应可用几乎全同于方法五中的方式进行。

在这种情况下，在杂环上的向胺取代基相互转化的方法可被用作通过令含有被稠合的含亚氨基氮的杂环的化合物与相应的卤代物或磺酸酯如低级烷基卤代物或低级烷磺酸酯反应以生成一种N-取代化合物的方法。

其他方法

虽然前文中只描述了酰胺化，环化和胺型取代基的引入，但由于本发明的化合物含有各种特性官能团，故本发明化合物可通过各种常规方法加以合成。

例如，可通过水解其相应的酯来制备带一个羧基的化合物；可通过酯化其相应的羧酸来制备酯化合物；可通过水解醚和硫醚化合物来制备醇、酚、硫醇和硫酚化合物；可通过令相应的醇、酚、硫醇和硫酚化合物与相应的卤代物(如卤代烷)反应制备醚和硫醚化合物。

上述过程中的反应产物被分离和纯化为游离化合物，其盐，其水合物或其各种溶剂化物的形式。盐的制备可利用常用的成盐反应。

可用常用的化学操作进行分离和纯化，如抽提，浓缩，蒸馏，结晶，过滤，重结晶和各种层析法。

如前文所述，就本发明的化合物而言，可单独以外消旋物、光学活性物质、非对映异构体等异构体存在或以混合物存在。选用合适的起始化合物或利用常规的外消旋拆分法(例如，利用通常的光学活性酸(酒石酸等)将外消旋化合物制成非对映异构体再对其进行光学拆分的方法)可将外消旋化合物制成立体化学纯的异构体。同样，也可以利用分级结晶，层析法等常规方法分离非对映异构体的混合物。工业实用性

本发明的化合物及其盐对精氨酸加压素V₁和/或V₂受体显示优异的拮抗作用。即，本发明的化合物包括对V₁和V₂受体均显示强拮抗作用的一种化合物、选择性地对V₁受体显示优异拮抗作用的一种化合物及选择性地对V₂受体显示优异拮抗作用的一种化合物。

特别好的是一种对V₁和V₂受体均显示强拮抗作用的化合物。

本发明的化合物中服吸收极好，由于在活体内代谢稳定，因而作用适当地延长。

因此，在这些功能的基础上，本发明化合物显示出水利尿作用、促进排尿作用、抑制因子III分泌作用，血管扩张作用、加强心功能作用、抑制肾小环细胞收缩作用、抑制肾小球细胞增殖作用、抑制肝糖原异生作用、抑制血小板凝聚作用、抑制醛固酮分泌作用、抑制内皮素(endotheline)产生的作用、控制中心血压作用、控制肾分泌作用、控制记忆作用、温度调节作用、控制前列腺素合成作用等，本发明化合物作为独特的水种尿剂、排尿促进剂、血管扩张剂、降压剂、用于治疗心力衰竭和肾功能衰竭的药剂和抗血凝剂是有用的，能有效地预防和治疗心力衰竭、低钠血症、加压素分泌紊乱综合症(SIADH)、高血压、肾病(肾变病、肾炎、糖尿病性肾病、慢性或急性肾衰竭)、水肿、脑水肿、腹水、肝硬变、低钾血症、水代谢紊乱、糖尿病、各种局部缺血性疾病、脑血管疾病、循环性精神衰竭、胃溃疡、恶心、呕吐、晕厥、肾功能不全等，用于减轻脑梗塞后遗症、脑内出血等。

本发明化合物的有用性得到如下实验证实。

(1)V₁受体结合试验

按Nakamura等的方法(J.Biol.Chem.258，9283(1983))制备肝脏膜样品，将[³H]-Arg-加压素(2nM，比活性＝75.8Ci/mmol)、70μg膜样品和各种受试药物(10^-8—10^-4M)在含5mM氯化镁、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.1％牛血清血蛋白(BSA)的100mM Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)250μl中在30℃下培养30分钟。然后，在细胞捕集器(Cell harvester)吸去培养液，将反应混合物通过玻璃滤器(GF/B)，除去游离配基和过量缓冲液，从而在玻璃滤器上捕获结合于受体的标记配基。取出玻璃滤器，充分干燥，然后与液体闪烁剂混合，用液体闪烁剂计数仪测量膜结合[³H]加压素量，用下式计算抑制率：

C₁：在一定量每种受试药和[³H]加压素共同存在下，结合于膜上的[³H]加压素量

C₀：不加受试药时结合于膜上的[³H]加压素量

B₁：存在过量加压素(10^-6M)时结合于膜上的[³H]加压素量

通过如上计算，将产生50％抑制率的受试药浓度定义为IC₅₀，用于下式计算非放射活性配基的结合亲和力，即解离常数(Ki)。

Ki = \frac{{IC}_{50}}{1 + [L] / KD}

[L]：放射配基的浓度

KD：从Scatchard作图法计算得到的解离常数

这样计算得到的值的负对数用作pKi值。结果见表1。

(2)V₂受体结合试验

按Campbdll等的方法(J.Biok.Chem.，247，6167(1972))制备家兔肾髓质膜样品，将[³H]-Arg-加压素(2nM，比活性＝75.8Ci/mmol)、100μg膜样品和各种受试药(10^-8—10^-4M)按上述V₁受体结合试验同样的方式进行试验，按同样方式计算pKi值。结果见表1。

本发明的化合物显示极好的精氨酸加压素拮抗作用。例如，实施例17、18(2)、20、21、23和37的化合物对V₁和V₂受体均显示出优异的拮抗作用，甚至显然比开发中的作为精氨酸加压素拮抗剂的V₂受体拮抗剂化合物OPC-31260和V₁受体拮抗剂化合物OPC-21268更强(见表1)。

表1

对精氨酸加压素V₁和V₂受体的拮抗作用

对精氨酸加压素对精氨酸加压素实施例 V₁受体的结合 V₂受体的结合

活性(pki) 活性(pki)1 8.33 7.212 8.82 8.254 8.36 8.696 7.95 8.628 7.74 8.2510 8.61 8.5912 8.52 8.0115 8.91 8.9317 9.04 9.1118(1) 8.37 8.5918(2) 9.05 8.8320 9.18 9.0421 8.74 8.4222 8.11 8.0723 8.91 8.9824 7.77 8.6427 8.21 7.2337 9.49 9.3038 8.24 7.31对比化合物(1)^* 6.71 8.01对比化合物(2)^** 7.85 4.29*OPC-31260(WO 9105549，实施例408的化合物，盐酸盐)

**OPC-21268(EP 0382185，实施例141的化合物)

(3)对清醒大鼠的V₁拮抗作用(口服给药)

用雄性Wister大鼠(体重300——320g)测试V₁拮抗作用，各鼠在试验前二、三天，左颈动脉插管用以测量血压，左颈静脉插管用以注射精氨酸加压素(AVP)。在非麻醉状态经压力传感器从颈动脉插管测量血压。将每个受试化合物悬浮于0.5％甲基纤维素水溶液，以lmg/kg或10mg/kg剂量口服给药。

将给受试化合物前的静脉注射30mU/kg AVP引起的舒张压升高定为100％，从给受试化合物后30分钟至8小时的时间内，定期测量静脉注射30mU/kg AVP引起的血压升高，计算受试化合物的升压抑制率，即受试化合物的V₁拮抗作用。

实施例18(2)、21和23的每个化合物(1mg/kg)在给药后30分钟至6小时内使AVP引起的血压升高抑制到50％或更低。另一方面，以10mg/kg剂量口服OPC-21268，该剂量是本发明化合物的10倍，才有效地使APV引起的血压升高抑制到50％或更低，但仅仅出现在给药后30分钟至1小时内，在给药后4小时，AVP引起的血压升高恢复到100％水平，从而表明V₁拮抗作用的消失。

在上述结果的基础上，确认本发明化合物给清醒大鼠口服产生的V₁拮抗作用与OPC-21268相比是强而长效的。

(4)口服给药对清醒大鼠的V₂拮抗作用(水利尿)

将每个受试化合物悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中，以3mg/kg的剂量给已禁食禁水16—20小时的雄性Wister大鼠(体重270—300g)经口灌服。用代谢笼收集刚给每一试药后至给药后4小时内的尿样，测尿量。

在给予实施例18(2)、20、21和23各化合物的试验组中，刚给药后至给药后2小时内收集到的尿量为给溶剂组的47—95倍，给药后2——4小时为给溶剂组的8—10倍，显示了长效的水利尿增强效应。另一方面，在给予OPC-31260的组内，从刚给药至给药后2小时内收集到的尿量是给溶剂组的11倍，而在给药后2小时至4小时内收集到的尿量几乎与给溶剂组相同，表明了水利尿增强效应消失。

在上述结果的基础上，确认清醒大鼠经口灌服本发明化合物的水利尿增强效应比OPC-31260强且长效。

将含一种或几种通式(I)的化合物和其药学上可接受的盐作为活性成分的药学组合物制成各种剂型，如片剂，粉剂、细颗粒剂、颗粒剂、胶囊、丸剂、溶液剂、注射剂、检剂、软膏剂、硬膏剂等，用常规使用的药物载体、赋形剂和其它添加剂，口服或非胃肠道给药。

本发明化合物对人的临床剂量在考虑每个患者的症状、体重、年龄、性别等基础上可任意选择，但在口服给药的情况下每个成人每天一般可为0.1—500mg，一日剂量可一次或分几次使用。因为在各种条件下剂量不同，所以在某些情况下用低于上述范围的较小剂量可得到足够的效应。

作为按本发明的口服固体组合物，可使用片剂、粉剂、颗粒剂等。在这些固体组合物中，一种或多种活性成分可与至少一种惰性稀释剂混合，惰性稀释剂为诸如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或硅酸镁铝。根据常规方法，组合物可含惰性稀释剂外的其它添加剂，包括硬脂酸镁等润滑剂、血纤维蛋白甘醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂和加溶剂或诸如谷氨酸或天门冬氨酸等溶液佐剂。如果需要，可用诸如蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等胃溶或肠溶的膜将片剂或丸剂包衣。

口服给药用的液体组合物包括含诸如纯水和乙醇的常规使用的隋性稀释剂的药学上可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、醑剂等。除了惰性稀释剂外，这些组合物还可包含例如加溶剂或溶液佐剂等佐剂、润滑剂、悬浮剂等，以及甜味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。

非胃肠道给药用的注射剂包括无菌水或非水溶液剂、混悬剂和乳剂。用于水溶液剂和混悬剂和稀释剂包括例如注射用蒸馏水和生理盐水。用于溶液剂和混悬剂的非水稀释剂的例子包括诸如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，诸如乙醇等类和多乙氧基醚-80(商品名)。这些组合物还可包含诸如张力剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(如乳糖)、加溶剂或溶液佐剂等添加剂。将这些组合物通过留住细菌的滤器进行细菌过滤、混合杀菌剂或辐射而加以灭菌。或者，可使用无菌秤的固体组合物，在使用前将其溶解在无菌水或无菌注射溶剂中。实行本发明的最佳方式

本发明的化合物及其制备方法已描述如上，以下将参照如下实施例作进一步详细的描述。然而，本发明并不限于这些实施例。由于本发明的某些起始化合物是新化合物，它们的制备方法的例子作为参比实施例列出。参比头施例1

将3.32g 2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮和4.3lml三乙胺溶解于33ml二氯甲烷，在冰浴上边搅拌边将4.59g对硝基苯甲酰氯加到反应液中。将反应液在室温下再搅拌60分钟。然后将反应液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，进行相分离。分离二氯甲烷层，用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗一次。这样洗过的有机层以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残渣在甲醇中重结晶，得到5.68g 1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮。

理化性质

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.17(2H，m)，2.90(总3H)，4.1(1H)，

6.7(1H，m)，7.2－7.55(总4H)，

7.78－8.15(总3H).

MS(FAB)：311(M⁺＋1).参比实施例2

将19.2g 1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮溶解于200ml二甲基甲酰胺和100ml甲醇组成的混合溶剂，在反应液中加入3ml阮内镍，进行常压加氢反应。氢吸收完成后，将反应液过滤并浓缩。所得残渣溶于二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。形成的二氯甲烷层以无水硫酸镁干燥，然后减压浓缩。所得残渣在甲醇中重结晶，得到15.5g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮。

理化性质

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.15(2H，m)，2.90(2H，m)，4.50(2H)，

6.45(2H，d)，6.77(1H，m)，7.0－7.35(总4H)，

7.88(1H，m).

MS(FAB)：281(M⁺＋1).参比实施例3

于-15℃温度下，边搅拌边向3.4g邻苯基苯甲酸溶于34ml二氯甲烷而制成的溶液中加入2.25ml草酰氯和催化有效量的N，N-二甲基甲酰胺，将形成的混合物历时2小时升温至室温，再搅拌2小时。反应液减压浓缩，用二氯甲烷进行3次共沸处理。将这样得到的残渣溶于34ml二氯甲烷，在冰浴上于搅拌下将所得溶液滴加到含4.0g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮和3.0ml三乙胺的40ml二氯甲烷溶液中。将反应液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，进行相分离。分出二氯甲烷层，以硫酸镁干燥，然后浓缩。所得残渣在甲苯中重结晶，得到5.82g 2-苯基-4′-〔(5-氧化--2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.23(2H，m)，2.87(2H，m)，4.1(2H)，

6.75(1H，m)，6.8－7.7(总15H)，7.85(1H，m).

MS(FAB)：461(M⁺＋1).参比实施例4

用O-(4-甲基苯基)苯甲酸和1-(4-氨基苄酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮作为起始材料，重复参比实施例3的方法，得2-(4-甲基苯基)-4-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.18(2H，m)，2.35(3H，s)，2.88(2H，m)，

4.1(2H)，6.72(1H，m)，6.85－7.7(总13H)，

7.85(2H).

MS(FAB)：475(M⁺＋1).实施例1

在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与560mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去还溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于12ml乙醇，所得溶液与100mg硫脲混合，回流加热3小时。回流过程中析出无色结晶。在冰浴上冷却反应液后，滤取结晶，用少量乙醇洗涤，得540mg 4′-〔(2-氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢溴酸盐。

理化性质

m.p.：＞250℃

元素分析数据：(C₃₁H₂₄N₄O₂S·HBr)

C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)

计算值： 62.31 4.22 9.38 5.37 13.37

实测值： 62.39 4.42 9.18 5.21 13.51

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.8－3.4(总3H)，5.0(1H)，

6.6－7.8(总16H)，8.16(1H，m)，10.27(1H，s).实施例2

在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与560mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于10ml 2-丙醇和2ml甲醇组成的混合溶剂，所得溶液与155mg脒基硫脲混合，回流加热6小时。回流过程中析出无色结晶。在冰浴上冷却反应液后，滤取结晶，用少量2-丙醇洗涤，将洗涤后的结晶在甲醇中重结晶，得452mg 4′-〔(2-胍基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢溴酸盐。

理化性质

m.p.：＞250℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.9－3.5(总3H)，4.95(1H)，6.7－7.8(总16H)，

8.18(总5H)，10.32(1H，s).

MS(FAB)：559(M⁺＋1).实施例3

除了用470mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺作为起始原料之外，重复实施例1的反应，将得到的反应液浓缩，用乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液使如此得到残渣进行相分离。分离乙酸乙酯层，以硫酸镁干燥，然后浓缩。将这样得到的残渣从乙酸乙酯中重结晶，得到358mg 4′-〔(2-氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

m.p.161－163℃

元素分析数据：(C₃₂H₂₆N₄O₂S)

C(％) H(％) N(％) S(％)

计算值：72.43 4.94 10.56 6.04

实测值：72.32 4.85 10.52 5.78

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.27(3H，s)，3.07(2H)，5.0(1H)，6.72(1H，

m)，

6.8－7.7(总14H)，8.18(1H，m)，10.29(1H，s).

MS(FAB)：531(M⁺＋1).实施例4

用400mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺作为起始原料，重复实施例2的方法，得到392mg 4′-〔(2-胍基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-(4-甲基苯基)-N-苯甲酰苯胺氢溴酸盐。

理化性质

m.p.：＞230℃

元素分析数据：(C₃₃H₂₈N₆O₂S·HBr)

C(％) H(％) N(％) S(％) Br(％)

计算值： 60.64 4.47 12.86 4.91 12.23

实测值： 60.35 4.49 12.72 4.73 12.08

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.27(3H，s)，3.30(总3H)，6.7－7.8(总15H)，

7.92(总4H)，8.22(1H，m)，10.29(1H，s).

MS(FAB)：573(M⁺＋1).实施例5

在15ml氯仿和2ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与390mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于20ml 2-丙醇，所得溶液与372mg 4-咪唑基硫代乙酰胺氢氯化物混合，回流加热24小时。反应液冷至室温后，蒸去溶剂，所得残渣与氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液混合，分离出有机层，接着用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。所得残渣经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇(25∶1)进行洗脱。将得到的氯仿洗脱液与5ml 4H盐酸-乙酸乙酯混合，得到262mg 4′-〔〔2-(4-咪唑基甲基)-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

m.p.：192－195℃

元素分析数据：(C₃₅H₂₇N₅O₂S·2HCl·1.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 61.67 4.73 10.27 4.70 10.40

实测值： 61.82 4.37 10.27 4.79 10.30

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

3.04(1H，m)，3.37(2H，m)，4.56(2H，s)，

5.00(1H，m)，6.78(1H，d)，6.90(2H，d)，

7.08(1H，t)，7.25－7.69(总14H)，

8.29(1H，d)，10.35(1H，s)，

14.59(1H，s).

MS(FAB)：582(M⁺＋1).实施例6

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和262mg 4-(2-甲基咪唑基)硫代乙酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，得到263mg 4′-〔〔2-〔4-(2-甲基咪唑基)甲基〕-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

m.p.：197－200℃

元素分析数据：(C₃₆H₂₉N₅O₂S·2HCl·1.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 62.97 4.82 10.20 4.67 10.33

实测值： 62.75 4.62 10.24 4.73 9.99

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.56(3H，s)，3.05(1H，m)，3.36(2H，m)，

4.48(2H，s)，5.00(1H，m)，6.79(1H，d)，

6.90(2H，d)，7.09(1H，t)，

7.25－7.58(总1 3H)，8.33(1H，d)，

10.34(1H，s)，14.20(1H，s).

MS(FAB)：596(M⁺＋1).实施例7

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和370mg(2-吡啶基硫代乙酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，所得游离碱从氯仿-乙醚中重结晶得到300mg 4′-〔〔2-(2-吡啶基甲基)-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

m.p.：215－218℃

元素分析数据：(C₃₇H₂₈N₄O₂S)

C(％) H(％) N(％) S(％)

计算值： 74.98 4.76 9.45 5.41

实测值： 74.69 4.68 9.32 5.39

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

3.10(2H，s)，3.49(1H，m)，4.56(2H，s)，

5.17(1H，dd)，6.66(1H，d)，6.85(1H，d)，

6.96－7.10(5H，m)，7.22－7.49(总8H)，

7.46(1H，t)，7.53(1H，t)，7.61(1H，t)，

7.86(1H，d)8.42(1H，d)，8.63(1H，d).

MS(FAB)：593(M⁺＋1).实施例8

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和400mg 3-吡啶基硫代乙酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，得到100mg 4′-〔〔2-(3-吡啶基甲基)-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物，为无定形固体。

理化性质

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

3.03(1H，s)，3.29(2H，m)，4.66(2H，s)，

4.99(1H，d)，6.78(1H，d)，6.89(2H，d)，

7.08(1H，t)，7.25－7.58(总1 2H)，8.03(1H，t)，

8.25(1H，d)，8.60(1H，d)，8.85(1H，d)，

9.04(1H，s)，10.32(1H，s).

MS(FAB)：593(M⁺＋1).实施例9

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和337mg 3-吗啉基硫代丁酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，所得残渣从甲醇-乙醚中重结晶，得到360mg 4′-〔〔2-(3-吗啉基丙基)-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物。

理化性质

m.p.：215－218℃

元素分析数据：(C₃₈H₃₆N₄O₃S·2HCl·1.6H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 62.48 5.68 7.67 4.39 9.71

实测值： 62.13 5.59 7.45 4.38 9.16

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.27(2H，m)，3.06－3.39(总9H)，

3.45(2H，m)，3.85(1H，m)，3.85(2H，t)，

3.95(2H，m)，5.00(1H，m)，6.79(1H，d)，

6.90(2H，d)，7.08(1H，t)，

7.25－7.57(总12H)，8.35(1H，d)，

10.34(1H，s)

MS(FAB)：629(M⁺＋1).实施例10

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和300mg二甲氨基硫代乙酰胺氢氯化物并用乙醇作为反应溶剂，重复实施例5的方法，所得残渣从乙酸乙酯-二乙醚中重结晶，得到300mg 4′-〔(2-二甲氨基乙氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

m.p.：187－190℃

元素分析数据：(C₃₅H₃₃N₅O₂S·2HCl·3H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 58.82 5.78 9.80 4.49 9.92

实测值： 58.60 5.40 9.73 4.53 9.51

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.85(6H，s)，3.02(2H，m)，3.19(1H，m)，

3.37(2H，t)，3.76(2H，m)，4.97(1H，m)，

6.74(1H，d)，6.93(2H，d)，7.04(1H，t)，

7.24－7.58(总12H)，8.24(1H，d)，

10.35(1H，s)，10.59(1H，s).

MS(FAB)：514(M⁺＋1).实施例11

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和204mg二甲氨基硫代乙酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，得到167mg 4′-〔(2-二甲氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物，为无定形固体。

理化性质

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

3.04(1H，m)，3.125(6H，s)，3.29(2H，d)，

4.96(1H，m)，6.73(1H，d)，6.92(2H，d)，

7.04(1H，t)，7.24－7.58(总12H)，

8.24(1H，d)，10.33(1H，s).

MS(FAB)：545(M⁺＋1).实施例12

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和285mg二甲氨基硫代丁酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，得到212mg 4′-〔〔2-(3-二甲氨基丙基)-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基〕羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物，为无定形固体。

理化性质

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.91(2H，m)，2.79(6H，s)，3.10(3H，m)，

3.1 8(2H，t)，3.27(2H，m)，5.04(1H，m)，

6.77(1H，d)，6.90(2H，d)，7.08(1H，t)，

7.25－7.58(总12H)，8.35(1H，d)，

10.33(1H，s).

MS(FAB)：587(M⁺＋1).实施例13

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和1 85mg 2-羧基硫代丙酰胺氢氯化物，重复实施例5的方法，所得游离碱从甲醇-乙醚中重结晶得到186mg4′-〔(2-甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

m.p.：165－168℃

元素分析数据：(C₃₂H₂₅N₃O₂S·0.4H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％)

计算值： 73.52 4.97 8.04 6.13

实测值： 73.35 5.08 7.56 5.88

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.75(3H，s)，3.07－3.19(2H，m)，

3.55(1H，m)，5.20(1H，m)，6.65(1H，d)，

6.85(2H，d)，6.96－6.99(3H，m)，

7.01－7.85(总9H)，8.38(1H，d)，8.39(1H，d).

MS(FAB)：516(M⁺＋1).实施例14

(1)在14ml氯仿和1.4ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解461mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与560mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于12ml 2-丙醇，所得溶液与220mg苯二酰亚氨基硫代乙酰胺混合，回流加热6小时。回流过程中析出无色结晶。在冰浴上冷却反应液后，滤取结晶，用少量冷2-丙醇洗涤，得410mg 4′-〔(2-苯二酰亚氨基甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。

理化性质

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.8－3.8(总3H)，5.21(2H，s)，6.64(1H，dd)，

6.75－8.1(总19H)，8.40(1H，dd).

MS(FAB)：661(M⁺＋1).

(2)将390mg 4′-〔(2-苯二酰亚氨基甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺悬浮在20ml甲醇中后，所得混悬液与含40重量份甲胺和60重量份甲醇组成的混合溶剂1.2ml混合，室温下搅拌过夜。浓缩反应液，所得残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯。将得到的固体物质溶于3.5ml甲醇，所得溶液与4N盐酸-乙酸乙酯溶液混合，然后与乙腈混合，产生沉淀。滤集这样生成的沉淀，用少量乙腈洗涤，得到200mg4′-〔(2-氨甲基-5，6-二氢-4H-噻唑苯并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物。

理化性质

HPLC纯度：＞96％；ODS－80TM(Tosoh)

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.51(1H，m)，3.09(1H，m)，3.36(总2H)，

4.47(2H，s)，5.02(1H)，6.85(2H)，

7.11(1H，t)，7.2－7.7(总13H)，7.9(1H)，

8.45(1H，d)，8.81(2H)，10.35(1H，s).

MS(FAB)：531(M⁺＋1).实施例15

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和300mg 2-苯二酰亚氨基硫代丙酰胺，重复实施例14的方法，得到135mg 4′-〔(2-氨乙基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物。

理化性质

HPLC纯度：＞91％；ODS－80TM(Tosoh)

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

3.05(1H，m)，3.04－3.37(总6H)，

5.01(1H，m)，6.77(1H，d)，6.91(2H，d)，

7.09(1H，t)，7.25－7.58(总12H)，

8.14(1H，br)，8.38(1H，d)，

10.33(1H，s).

MS(FAB)：545(M⁺＋1).实施例16

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺和376mg 3-苯二酰亚氨基硫代丁酰胺，重复实施例14的方法，用乙醇-乙酸乙酯作为重结晶溶剂，得到1 93mg 4′-〔(2-氨丙基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢氯化物。

理化性质

m.p.：185－188℃

元素分析数据：(C₃₄H₃₀N₄O₂S·HCl·H₂O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 62.50 5.29 8.41 6.39 7.90

实测值： 62.27 5.09 8.51 5.17 8.15

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.09(2H，m)，2.97(2H，m)，3.05(1H，m)，

3.10(1H，t)，3.34(2H，m)，5.01(1H，m)，

6.77(1H，d)，6.89(2H，d)，7.08(1H，t)，

7.26－7.58(总12H)，7.99(2H，br)，

8.33(1H，d)，10.33(1H，s).

MS(FAB)：559(M⁺＋1).实施例17

在3.5ml二氯甲烷中溶解1－76mg叔丁氧羰基甘氨酸、205mg 1-羟基苯并三唑和0.15ml N-甲基吗啉后，在冰浴上边搅拌边向溶液中加入192mg 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺氢氯化物，将混合物温热至室温，搅拌60分钟。再冷却于冰浴上，向此反应液中滴加入溶解了实施例1所述的4′-〔(2-氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢溴酸盐400mg和三乙胺0.013ml的4ml二氯甲烷，接着于室温下搅拌过夜。将反应液与水混合，搅拌60分钟，然后进行相分离。分也二氯甲烷层，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液各洗一次，然后以无水硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，将这样得到的残渣悬浮在3ml甲醇中。在冰浴上冷却下，边搅拌边将悬浮液与4.4ml 4N盐酸-二噁烷混合，并搅拌3小时。然后，浓缩反应液，将所得残渣在2-丙醇中重结晶，得250mg 4′-〔(2-甘氨酰氨基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔5，4—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺氢溴酸盐。

理化性质：

m.p.＞230℃

元素分析数据：(C₃₃H₂₇N₆O₃S·HCl·C₃H₈O)

C(％) H(％) N(％) S(％) Cl(％)

计算值： 64.51 5.41 10.45 4.78 5.29

实测值： 64.35 5.19 10.20 4.80 5.10

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.04(6H，d)，3.80(1H，m)，5.05(1H)，

6.7－7.8(总16H)，8.24(1H，dd)，

10.30(1H，s).

MS(FAB)：574(M⁺＋1).实施例18

在15ml氯仿和1.5ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解500mg2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与560mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于10ml乙腈，形成的溶液与750mg碳酸钾和510mg盐酸乙脒混合，在剧烈搅拌下加热回流90分钟。反应液冷却至室温后，滤去不溶物，然后减压蒸去溶剂。将形成的残渣溶于氯仿，溶液用水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，所到残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝20∶1)提纯，按洗脱顺序依次得到4′-〔(2-甲基-5，6-二氢-4H-噻唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺和4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕-N-苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。

将4′-〔(2-甲基-5，6-二氢-4H-噁唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺在乙酸乙酯中重结晶，得到40mg结晶(实施例18(1))。

将4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺溶于5ml乙醇，所得溶液与0.19ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合，并冷却于冰浴上，然后滤集析出的结晶，用少量乙醇洗涤，得220mg 4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐(实施例18(2))。

理化性质：

4′-〔(2-甲基-5，6-二氢-4H-噁唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺

m.p.：234－236℃

¹H-NMR(δ ppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.57(3H，s)，2.90(2H，m)，3.27(1H，m)，

5.17(1H，m)，6.66(1H，d)，6.8－7.0(总6H)，

7.23(1H)，7.3－7.6(总8H)，7.7－7.9(总2H).MS(FAB)：500(M⁺＋1).

(CI)：499(M⁺).

高分辨率MS(FAB)：实测值500.200597

计算值500.197417

示性式C₃₂H₂₅N₃O₃

4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐

m.p.：＞230℃

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.70(3H，s)，2.99(1H，t)，3.17(2H，m)，

4.99(1H，m)，6.8－7.0(总3H)，7.14(1H，t)，

7.2－7.7(总1 2H)，8.02(1H，d)，10.31(1H，s)，

14.6(总2H).

MS(FAB)：499(M⁺＋1).

(CI)：498(M⁺).

高分辨率MS(FAB)：实测值499.21 5808

计算值499.213401

示性式C₃₂H₂₆N₄O₂实施例19

在24ml氯仿和2.4ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解800mg2-(4-甲基苯基)-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与560mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于16ml乙腈，形成的溶液与1.17g碳酸钾和800mg盐酸乙脒混合，在剧烈搅拌下加热回流120分钟。反应液冷却至室温后，滤去不溶物，然后减压蒸去溶剂。将形成的残渣溶于氯仿，溶液用水洗涤，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，所到残渣用硅胶柱层析(氯仿-甲醇＝30∶1)提纯，按洗脱顺序依次得到2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-5，6-二氢-4H-噁唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺(实施例19(1))和2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕-N-苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。

将2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺溶于10ml乙醇，所得溶液与0.37ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合，并冷却于冰浴上，然后滤集析出的结晶，用少量乙醇洗涤，得500mg 2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐(实施例19(2))。

理化性质：

2-(4-甲基苯基)-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐

m.p.：220－223℃

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.25(3H，s)，2.67(3H，s)，3.02(1H，m)，

3.16(2H，m)，4.99(1H，m)，6.8－7.0(总3H)，

7.15(总3H)，7.2－7.6(总8H)，8.04(1H，d)，

10.33(1H，s)，14.6(总2H).

MS(FAB)：513(M⁺＋1).实施例20

在15ml氯仿和2ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与390mg溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于20ml乙腈，形成的溶液与1.1g碳酸钾和371mg碳酸乙胍混合，在剧烈搅拌下加热回流1小时。反应液过滤后，蒸去滤液中的溶剂，得到的残渣与饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿混合，分离出有机层，相继用水和饱和氯化钠水溶液洗，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得残渣进行硅胶柱层析，用氯仿和甲醇混合溶剂(20∶1)洗脱。所得洗脱液与5ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合，并冷却于冰浴上，滤集析出的结晶，用乙醇作为重结晶溶剂，将其重结晶，从而得到248mg 4′-〔(2-乙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕-N-苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞230℃

元素分析数据(C₃₃H₂₈N₄O₂·HCl·1.6H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 68.59 5.62 9.69 6.13

实测值： 68.28 5.54 9.62 6.48

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.38(3H，t)，2.99(1H，t)，3.08(2H，q)，

3.1 2(2H，m)，4.98(1H，m)，6.76(1H，d)，

6.93(2H，d)，7.14(1H，t)，

7.26－7.58(总12H)，8.13(1H，d)，

10.31(1H，s)，14.70(1H，br).

MS(FAB)：513(M⁺＋1).实施例21

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、597mg碳酸丙胍和1.9g碳酸钾，重复实施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作为重结晶溶剂，得到234mg4′-〔(2-丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

元素分析数据(C₃₄H₃₀N₄O₂·HCl·2H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 68.16 5.89 9.35 5.92

实测值： 68.86 5.61 9.62 6.00

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.00(3H，t)，1.80(2H，q)，2.99(3H，m)，

3.5 6(2H，m)，4.99(1H，m)，6.86(1H，d)，

6.93(2H d)，7.13(1H t)，7.23－7.58(总12H)，

8.08(1H，d)，10.32(1H，s)，14.60(1H，br).

MS(FAB)：527(M⁺＋1).实施例22

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、576mg碳酸苄胍和740g碳酸钾，重复实施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作为重结晶溶剂，得到225mg4′-〔(2-苄基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞230℃

元素分析数据(C₃₈H₃₀N₄O₂·HCl·1.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 71.52 5.37 8.78 5.56

实测值： 71.55 5.22 8.82 5.59

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.97(1H，m)，3.09(2H，m)，3.41(2H，s)，

4.96(1H，m)，6.86－7.58(总22H)，

8.14(1H，d)，10.32(1H，s)，

15.00(1H，br).

MS(FAB)：575(M⁺＋1).实施例23

用400mg 2-苯基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺、585mg碳酸环丙基胍和750g碳酸钾，重复实施例20的方法，用乙酸乙酯-乙醇作为重结晶溶剂，得到276mg 4′-〔(2-环丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞230℃

元素分析数据(C₃₄H₂₈N₄O₂·HCl·1.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 69.44 5.48 9.53 6.03

实测值： 69.10 5.39 9.42 6.15

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.28－1.37(总4H)，1.99(1H，m)，

2.96(1H，m)，3.09(1H，m)，4.96(1H，m)，

6.83(1H，d)，6.94(2H，d)，7.12(1H，t)，

7.21－7.58(总12H)，8.17(1H，d)，

10.33(1H，s)，14.60(1H，br).

MS(FAB)：525(M⁺1).参比实施例5

用邻甲基苯甲酸和1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮作为起始原料，重复参比实施例3的方法，得到2-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。

理化性质：

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.47(3H，s)，2.90(2H，m)，4.1(2H)，

6.8(1H，m)，7.1－7.7(总10H)，7.82(2H).

MS(EI)：398(M⁺).参比实施例6－11

按参比实施例5所述同样的方式合成如化合物。参比实施例6

2-异丙基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺参比实施例7

2-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺参比实施例8

2-乙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺参比实施例9

2-异丙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺参比实施例10

2-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕苯基-N-乙酰苯胺参比实施例11

2-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕苯基-N-乙酰苯胺参比实施例12

将1.67g 2′-甲氧基联苯-4-羧酸溶于17ml二氯甲烷，在冰浴冷却下，将0.95ml_酰氯和催化有效量的二甲基甲酰胺加到上述溶液中，然后将形成的混合物升温至室温。当确认发泡完成时，将反应液减压浓缩并用甲苯进行两次共沸处理。所得残渣溶于8.4ml二氯甲烷，在冰浴冷却下，将形成的溶液滴加到由10ml二氯甲烷中溶解1.0g 5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_和1.53ml三乙胺所得到的溶液中。将反应液升温至室温，继续搅拌1小时。将产生的反应液与水混合，进行相分离，分出二氯甲烷层，相继用0.5N盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，将残渣在甲苯中重结晶，得1.65g 1-(2′-甲氧基联苯-4-羰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_，为粗结晶。

理化性质：

¹H-NMR(δppm CDCl₃中，TMS内标)：

2.17(2H，m)，2.93(2H，m)，3.75(3H，s)，

6.7－7.7(总8H)，7.79(1H，d)，7.89(2H)，

8.2(1H，d).

MS(EI)：371(M⁺).实施例24

在30ml氯仿和3ml乙酸乙酯组成的混合溶剂中溶解2.0g 2-甲基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，然后将所得溶液与2.47g溴化铜(II)混合，在剧烈搅拌下回流加热3小时。反应液冷至室温后，滤去不溶物，所得滤液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于80ml氯仿，形成的溶液与2.37g盐酸乙脒和486g碳酸钾混合，在氩气流中加热回流20小时。将反应液与水混合，进行相分离，分出有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，将得到的残渣在甲苯中重结晶，得到1.41g 2-甲基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。将此化合物1.0g溶于100ml乙醇，与0.86ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合并重结晶，得到860mg 2-甲基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞230℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.33(3H，s)，2.70(3H，s)，3.00(2H，t)，

5.0(1H，m)，6.99(2H，d)，7.14(1H，t)，

7.27(1H，t)，8.17(1H，d)，10.40(1H，s)，

14.9(1H，br).

MS(FAB)：437(M⁺＋1).实施例25

用2.0g 2-甲氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重复实施例24的方法，得到890mg粗结晶，从400mg这种结晶得到360mg 2-甲氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.＞210℃

¹H-NMR(δ ppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.69(3H，s)，3.00(1H，t)，3.85(3H，s)，

5.01(1H，m)，6.88(1H，d)，7.36(1H，t)，

7.48(1H，t)，8.14(1H，d)，10.20(1H，s)，

14.83(1H，br).

MS(FAB)：453(M⁺＋1).实施例26

用2.0g 2-乙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重复实施例24的方法，得到927mg粗结晶，从500mg这种结晶得到465mg 2-乙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞220℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.344(3H，t)，2.70(3H，s)，3.00(1H，t)，

4.16(3H，q)，5.02(1H，m)，6.88(1H，d)，

7.03(3H，m)，7.13(1H，t)，7.35(1H，t)，

7.46(1H，t)，7.54(1H，d)，8.18(1H，d)，

10.10(1H，s)，14.86(1H，br).

MS(FAB)：467(M⁺＋1).实施例27

在室温下，将溶于2ml氯仿的410mg溴逐渐滴加(经约60分钟)到含1.0g 2-异丙氧基-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺的20ml氯仿溶液中。当确认溴的颜色消失时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。所得有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于40ml氯仿，所得溶液与1.10g盐酸乙脒和2.25g碳酸钾混合，在氩气流中加热回流20小时。将反应液与水混合并搅拌，滤集析出的固体物质，将收集到的化合物悬浮于20ml乙醇，与0.58ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合并重结晶，得到600g 2-异丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞300℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.30(6H，d)，2.68(3H，s)，3.02(1H，t)，

4.72(1H，q)，5.0(1H，m)，6.89(1H，d)，

7.37(1H，t)，7.65(1H，d)，8.10(1H，s)，

10.18(1H，s)，14.7(1H，br).

MS(FAB)：481(M⁺＋1).实施例28

在室温下，将溶于6.6ml氯仿的1.32g溴逐渐滴加(经约60分钟)到含3.55g 4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-2-异丙氧基-N-苯甲酰苯胺的36ml氯仿溶液中。当确认溴的颜色消失时，将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。所得有机层以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，然后用真空泵蒸发至干。将这样得到的固体物质溶于40ml氯仿，所得溶液与5.0g盐酸环丙基胍和8.02g碳酸钾混合，在氩气流中加热回流20小时。将反应液与水混合以进行相分离，分得的有机层以无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得残渣在甲苯中重结晶，得到2.96g 4′-〔(2-环丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-异丙氧基-N-苯甲酰苯胺。将1.98g这种化合物溶于20ml乙醇，与0.8ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合并重结晶，得到917mg 4′-〔(2-环丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-异丙氧基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞210℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

约1.36(总10H)，2.98(1H，t)，3.46(1H，br)，

4.72(1H，q)，5.0(1H，m)，6.87(1H，d)，

7.37(1H，t)，7.66(1H，d)，8.17(1H，d)，

10.18(1H，s)，14.4(1H，br).

MS(FAB)：507(M⁺＋1).实施例29

用5.0g 2-氟-4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺，重复实施例24的方法，得到4.76mg粗结晶，从1.0g这种结晶得到1.02g 2-氟-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞270℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.70(3H，s)，3.01(1H，t)，5.02(1H，m)，

6.87(1H，d)，7.02(2H，m)，7.14(1H，t)，

8.18(1H，d)，10.55(1H，s)，14.8(1H，br).

MS(FAB)：440(M⁺＋1).实施例30

在冰浴冷却下，将793mg三溴化苯基三甲基铵加到含1.0g 4′-〔(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基〕-2-异丙基-N-苯甲酰苯胺的20ml四氢呋喃溶液中，将混合物升温至室温。约60分钟后，当确认溴的颜色消失时进行过滤。滤得的物质用四氢呋喃洗涤，滤液合并、浓缩。将所得残渣溶于氯仿，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后以无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，再用真空泵将残渣蒸发至干。所得固体物质溶于40ml氯仿，所得溶液与1.11g盐酸乙脒和2.26g碳酸钾混合，在氩气流中回流加热20小时。反应液与水混合，进行相分离，分出有机层，以无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，所得残渣用甲苯重结晶，得到640mg 2-异丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺。将这种化合物563mg溶于5.5ml乙醇中，与0.45ml 4N盐酸-乙酸乙酯混合并重结晶，得到400mg 2-异丙氧基-4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-甲氢咪唑并〔4，5－d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质：

m.p.：＞251－253℃

¹H-NMR(δppm DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.18(6H，t)，3.00(1H，t)，3.38(2H，br)，

5.0(1H，m)，6.89(1H，d)，7.16(1H，t)，

7.55(2H，d)，8.11(1H，d)，10.47(1H，s)，

14.7(1H，br).

MS(FAB)：465(M⁺＋1).实施例31

使用2.0g 2-甲氧基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基]苯基-N-乙酰苯胺，重复实施例30中的过程可制得1.19g粗晶体，由如此制得的1.19g晶体可制得1.25g 2-甲氧基-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]苯基—N-乙酰苯胺盐酸盐。

理化性质

熔点：＞200℃

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.68(3H，s)，2.98(1H，t)，3.60(2H，s)，3.73

(3H，s)，5.0(1H，m)，7.12(1H，t)，8.10(1H，d)，

10.26(1H，s)，14.7(2H，br).

MS(FAB)：467(M⁺＋1).实施例32

使用2.0g 2-甲基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基]苯基-N-乙酰苯胺，重复实施例30中的过程可制得1.26g粗晶体，由如此制得的1.2g晶体可制得898mg 2-甲基-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]苯基—N-乙酰苯胺盐酸盐。

理化性质

m.p.：201～203℃

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.25(3H，s)，2.68(3H，s)，2.98(1H，t)，3.66

(2H，s)，5.0(1H，m)，6.90(1H，d)，7.34(1H，t)，

8.09(1H，d)，10.44(1H，s)，14.7(2H，br).

MS(FAB)：451(M⁺＋1).实施例33

常温下，将3ml含300mg溴的氯仿溶液逐渐(约耗时60分钟)滴加入700mg 1-(2′-甲氧基联苯-4-基羰基)-5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_溶于0.7ml氯仿中形成的溶液中。当确证溴的颜色已消失后，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤该反应液。用无水硫酸镁干燥所得的有机层，减压浓缩然后用一真空泵蒸发至干。将如此所得的固体物质溶于28ml氯仿中，所得溶液与714mg盐酸乙脒和1.46g碳酸钾混合并在氩气流下回流加热20小时。将形成的反应液与水混合以进行相分离，分离并用无水硫酸镁干燥有机相。在蒸去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿∶甲醇＝20∶1)纯化所得的残留物，可先后制得(按洗出液的顺序)210mg(玻璃状固体)6-[(2′-甲氧基联苯—4—基)羰基]-2-甲基-5，6-二氢-4H-噁唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_(实施例33(1))和390mg(玻璃状固体)6-[(2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_。

将6-[(2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_溶于4.8ml乙醇中，将该溶液与0.44ml4N盐酸—乙酸乙酯混合并冰浴冷却以形成结晶，然后过滤收集生成的晶体并用少量乙醇洗涤，获得260mg 6-[(2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_盐酸盐(实施例33(2))。

理化性质

6-[(2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2-甲基-5，6-二氢-4H-噁唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_

¹H-NMR(δppm，CDCl₃中，TMS内标)：

2.57(3H，s)，3.73(3H，s)，5.22(1H，m)，6.78

(1H，dd)，7.82(1H，dd).

MS(EI)：410(M⁺).

盐酸6-[(2′-甲氧基联苯-4-基)羰基]-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_盐酸盐

m.p.：＞240C

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.69(3H，s)，3.03(1H，t)，3.70(3H，s)，5.02

(1H，m)，6.9-7.4(共11H)，8.12(1H，d)，14.7

(total 2H).

MS EI：409(M⁺)实施例34

将1.0g实施例29中制得的2-氟-4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[5，4-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺粗晶体和1.1g 2-乙基咪唑溶于5ml二甲基亚砜中并在1 20℃搅拌24小时。将此反应液加入水中并用氯仿抽提两次。合并氯仿层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂后，用溶剂系统为氯仿—甲醇—28％氨水(10∶1∶0.1)的硅胶柱层析法纯化残留物，得1.02g玻璃状固体。将该化合物溶于20ml乙醇中，与1.42ml 4N盐酸—乙酸乙酯混合后浓缩。用异丙醇将由此得到的残留物作成非晶形粉末后过滤收集，得460mg 2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-4′-(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.70(3H，s)，3.01(1H，t)，5.02(1H，m)，7.12

(1H，t)，8.24(1H，d)，10.93(1H，s).

MS(FAB)：517(M⁺＋1)参照例13

将5.46g 3-苯二酰亚氨基丙腈溶于35ml无水氯仿中，向该溶液中加入1.76ml无水乙醇，然后冰浴冷却的同时鼓泡通以氯化氢30分钟，然后搅拌12小时。将该反应液与乙醚混合，过滤收集形成的沉淀并将其溶于150ml乙醇，然后将所得溶液与3g碳酸铵混合并在常温下搅拌24小时。蒸去溶剂后，得5.5g 3-苯二酰亚氨基丙脒1/2碳酸盐。

理化性质

MASS(FAB)：218(M⁺＋1)参照例14

以2.963g 3-苯二酰亚胺丁腈为起始物，重复参照例13中的过程，制得3.162g 4-苯二酰亚氨基丁脒1/2碳酸盐。

理化性质

MS(FAB)：232(M⁺＋1)参照例15

以4.472g 5-苯二酰亚氨基戊腈为起始物，重复参照例13中的过程，制得4.364g 5-苯二酰亚氨基戊脒1/2碳酸盐。

理化性质

MS(FAB)：245(M⁺＋1)参照例16

将3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯组成的混合溶剂后，将所得溶液与2.95g溴化铜(II)混合并在剧烈搅拌下回流加热3小时。将反应液冷却至常温后，过滤去除不溶物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩后利用真空泵蒸发至干。将500mg由此制得的泡沫状物质溶于150ml氯仿中，将该溶液与900mg碳酸钾和1.3g参照例13中制得的1/2碳酸3-苯二酰亚氨基丙脒1/2碳酸盐混合，并回流加热16小时。将反应液冷却至常温后，过滤去除不溶物。将滤液与饱和的碳酸氢钠水溶液混合并分离出有机层。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。减压蒸除溶剂后，用硅胶柱层析纯化所得残留物，从氯仿—甲醇(50∶1)洗脱液中得到221mg 4′-[[2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺。

理化性质

MS(FAB)：658(M⁺＋1)参照例17

将3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯组成的混合溶剂后，将所得溶液与2.95g溴化铜混合并在剧烈搅拌下回流加热3小时。将反应液冷却至常温后，过滤去除不溶物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩后利用真空泵蒸发至干。以500mg由此制得的泡沫状物质和参照例14中制得的1.758g 4-苯二酰亚氨基丁脒1/2碳酸盐为起始物，重复参照例16中的相似过程，制得389mg 4′-[[2-(3-苯二酰亚氨基丙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺。

理化性质

MS(FAB)：672(M⁺＋1)参照例18

将3.03g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-苯并氮杂_-1-基)羰基]—N-苯甲酰苯胺溶于120ml氯仿和15ml乙酸乙酯组成的混合溶剂后，将所得溶液与2.95g溴化铜混合并在剧烈搅拌下回流加热3小时。将反应液冷却至常温后，过滤去除不溶物。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩后利用真空泵蒸发至干。以500mg由此制得的泡沫状物质和参照例1 5中制得的1.424g 5-苯二酰亚氨基戊脒1/2碳酸盐为起始物，重复参照例16中的相似过程，制得316mg 4′-[[2-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。

理学性质

MS(FAB)：686(M⁺＋1)参照例19

在氩气流中，将60％的氢化钠溶于10ml四氢呋喃中，将该溶液与2.0g苄基氰混合，常温下搅拌1小时，再与3.69g 1，4-二溴丁烷混合并再在常温下搅拌16小时。将该反应液与水和乙酸乙酯混合，分离形成的有机层，以饱和的氯化钠水溶液洗涤之并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，对残留物进行硅胶柱层析，将得到的己烷洗脱液与45ml硫酸混合并回流加热24小时。冷却至常温后，将反应液与冰水和乙酸乙酯混合，分离出水层，然后将水层与浓盐酸和乙酸乙酯混合，分离出形成的有机层，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤之并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，得到978mg 2-环戊基-2-苯基乙酸。

理化性质

¹H-NMR(δppm，CDCl₃中，TMS内标)：

1.84-2.08(m，8H)，7.21-7.45(m，4H)

MS(EI)：190(M⁺)参照例20

使用2.0g苄基氰和3.9g 1，5-二溴戊烷，重复参照例19中的过程，制得980g 2-环己基-2-苯基乙酸。

理化性质

¹H-NMR(δppm，CDCl₃中，TMS内标)：

1.26-1.87(m，10H)，7.22-7.5 2(m，4H)

MS(EI)：204(M⁺)参照例2l

在20ml二氯甲烷中，将978mg参照例1 9中制得的2-环戊基-2-苯基乙酸与0.7ml_酰氯混合并在冰浴中搅拌1小时。蒸去反应溶剂后，将残留物溶于10ml二氯甲烷并加入20ml含1.24g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮和0.72ml三乙胺的二氯甲烷溶液，常温下将此混合物搅拌3小时。将所得的反应液与饱和的碳酸钠水溶液混合以分离出有机层，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，对残留物进行硅胶柱层析，可从氯仿—甲醇(50∶1)洗脱液中得到75 9mg 1-[4-(1-苯基环戊基-1-基)酰胺基苯甲酰基]-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮杂_。

理化性质

MS(FAB)：453(M⁺＋1)参照例22

使用980mg 2-环己基-2-苯基乙酸和1.2g 1-(4-氨基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮为原料，重复参照例21中的过程，制得1.453g 1-[4-(1-苯基环戊-1-基)酰胺基苯甲酰基]-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮杂_。

理化性质

MS(FAB)：467(M⁺＋1)参照例23

将2.966g 1-(4-硝基苯甲酰基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-5-酮溶于由925ml氯仿和9.2ml乙酸乙酯组成的混合溶剂后，将所得溶液与5.34g溴化铜混合并在剧烈搅拌下回流加热2小时。将反应液冷却至常温后，滤去不溶物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥形成的有机层，减压浓缩后利用真空泵蒸发至干。将由此制得的固体物质溶于250ml氯仿，将该溶液与10.5g碳酸钾和5.12g盐酸乙脒混合并回流加热20小时。将反应液冷却至常温后，滤去不溶物并用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，然后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，对所得残留物进行硅胶柱层析，从氯仿—甲醇洗脱液(30∶1)得到2.077g 6-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_.

理化性质

MS(FAB)：349(M⁺＋1)参照例24

在氩气流中，将144mg 60％的氢化钠悬溶于少量体积的N，N-二甲基甲酰胺，冰浴冷却的同时向其中滴加500mg 6-(4-硝基苯甲酰基)-2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液。常温搅拌1小时后，将反应液与0.11ml碘代甲烷混合并在常温下搅拌24小时。将反应液与水和氯仿混合，分离出有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤后用无水硫酸镁干燥。减压蒸去溶剂后，残留物用硅胶柱层析，由氯仿—甲醇(30：1)洗脱液中得到351mg 6-(4-硝基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_。

化学性质

¹H-NMR(δppm，CDCl₃中，TMS内标)：

2.37(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.12(1H，m)，

3.36-3.51(1H，m)，3.59(3H，s)，5.14-5.17

(1H，dd)，6.57(1H，d)，6.83(1H，t)，7.22-7.26

(3H，m)，7.92(2H，d)，7.26(1H，d)

MS(FAB)：303(M⁺＋1)参照例25

将1.421g 6-(4-硝基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_溶于50ml甲醇，将此溶液与300mg钯—碳混合并在常压下氢化。氢吸附完全后，过滤反应混合物，浓缩滤液，得571mg 6-(4-氨基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_。

理化性质

MS(FAB)：333(M⁺＋1)实施例35

392mg在参照例16中制得的4′-[[2-(2-苯二酰亚氨基乙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基—N-苯甲酰苯胺溶于10ml甲醇，将所得溶液与10ml甲胺—甲醇溶液混合并在常温下搅拌4小时。将反应液与氯仿和1N盐酸混合，分离出水层，然后将水层与氯仿混合并用1N氢氧化钠中和，分离出有机层。用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后减压蒸去溶剂。将残留物溶于少量体积的乙酸乙酯中并与4N盐酸—乙酸乙酯混合，用乙醇洗涤形成的沉淀，得70mg 4′-[[2-(2-氨基乙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl，为非晶形固体。

理化性质

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.44-1.64(m，3H)，2.06-2.11(m，2H)，2.26-

2.30(m，2H)，4.96(m，1H)，6.86-7.58

(共17H)，8.14(d，1H)，15.0(br，1H)

MS(FAB)：528(M⁺＋1)实施例36

以389mg参照例17中制得的4′-[[2-(3-苯二酰亚氨基丙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺为起始物，重复实施例35中的过程并在乙酸乙酯—乙醇中重结晶产物，得90mg 4′-[[2-(3-氨基丙基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

m.p.：220至223℃

元素分析数据(C₃₄H₃₁N₅O₂·2HCl·3H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 60.79 5.88 10.37 10.60

实测值： 60.51 5.76 9.94 10.30

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内部标准)：

1.44-1.64(3H，m)，2.14-2.17(2H，m)，3.40-

3.45(4H，m)，4.96(1H，m)，6.82-7.54

(共17H)，8.14(1H，d)，15.0(1H，br)

MS(FAB)：542(M⁺＋1).实施例37

以316mg实施例18中制得的4′-[[2-(4-苯二酰亚氨基丁基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺为起始物，重复实施例35中的过程，制得136mg非晶形粉末状的4′-[[2-(4-氨基丁基)-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺·2HCl。

理化性质

HPLC纯度：＞90％(TOSOH ODS-80T)

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.20-1.26(2H，m)，1.44-1.64(3H，m)，2.14-

2.17(2H，m)，3.4 0-3.43(4H，br)，4.99(1H，m)，

6.86-7.58(共17H)，8.14(1H，d)，15.0

(1H，br)

MS(FAB)：556(M⁺＋1).实施例38

将726mg参照例21中制得的1-[4-(1-苯基环戊-1-基)酰胺基苯甲酰基]-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮杂_溶于由35ml氯仿和4ml乙酸乙酯组成的混合溶剂后，将溶液与717mg溴化铜混合并在剧烈搅拌下回流加热1小时。将反应液冷却至常温后，滤去不溶物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤滤液。用无水硫酸镁干燥形成的有机层，减压浓缩后利用真空泵蒸发至干。将由此形成的固体物质溶于50ml氯仿中，将形成的溶液与1.6g碳酸钾和780mg盐酸乙脒混合并回流加热20小时。将反应液冷却至常温后，滤去不溶物并用饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤滤液，然后用无水硫酸镁将其干燥。减压蒸去溶剂后，对残留物进行硅胶柱层析，在乙酸乙酯中将氯仿—甲醇(30∶1)洗脱液与4N盐酸—乙酸乙酯混合，然后将蒸去溶剂后得到的残留物在乙醇中重结晶，得181mg N-[4-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]苯基环戊基酰胺盐酸盐。

理学性质

m.p.：213至216℃

元素分析数据(C₃₁H₃₀N₄O₂·HCl·2.5H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 65.08 6.34 9.79 6.20

实测值： 65.0 95.98 9.73 6.28

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.54-1.64(8H，m)，1.90-2.00(1H，m)，3.68

(3H，s)，2.97-3.12，(2H，m)，4.99(1H，m)，6.82

-7.41(共13H)，8.08(1H，d)，14.6(1H，br)MS(FAB)：491(M⁺＋1).实施例39

以1.38g 1-[4-(1-苯基环戊-1-基)酰胺基苯甲酰基]-5-氧代-2，3，4，5-1H-1-苯并氮杂_，1.32g溴化铜和1.4g盐酸乙脒为起始物，重复实施例38中的过程，制得877mgN-[4-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基]羰基]苯基]-1-苯基环己基酰胺盐酸盐。

理学性质

m.p.：222至225℃

元素分析数据(C₃₂H₃₂N₄O₂·HCl·1.4H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 67.87 6.37 9.89 6.26

实测值： 67.53 6.76 9.64 6.21

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

1.27-1.73(10H，m)，1.90-2.00(1H，m)，3.68

(3H，s)，2.97-3.12(2H，m)，4.99(1H，m)，6.82-

7.41(共13H)，8.08(1H，d)，14.6(1H，br)

MS(FAB)：505 (M⁺＋1).实施例40

将512mg邻苯基苯甲酸溶于30ml二氯甲烷中，冰浴冷却的同时向溶液中混入0.45ml_酰氯并搅拌1小时。减压蒸去反应溶剂后，将得到的残留物溶于10ml二氯甲烷，在冰浴上搅拌的同时将其滴加入30ml含571mg 6-(4-氨基苯甲酰基)-2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_和0.72ml三乙基胺的二氯甲烷溶液。温热至常温后，将反应液搅拌6小时。将形成的溶液与饱和碳酸氢钠水溶液混合，分离出有机层，然后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层并用无水硫酸镁将其干燥。减压蒸去溶剂后，对由此得到的残留物进行硅胶柱层析，将得到的氯仿—甲醇洗脱液(30∶1)与4N盐酸—乙酸乙酯混合，然后在蒸去溶剂后将得到的残留物在乙醇—二乙醚中重结晶，得230mg 4′-[(2，3-二甲基-3，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质

m.p.：195至198℃

元素分析数据(C₃₃H₂₈N₄O₂·1.1HCl·2.8H₂O)

C(％) H(％) N(％) Cl(％)

计算值： 65.71 5.80 9.29 6.47

实测值： 65.73 5.61 9.82 6.96

¹H-NMR(δppm，DMSO-d6中，TMS内标)：

2.37(3H，s)，2.85-2.90(1H，m)，3.12(1H，m)，

3.36-3.51(1H，m)，3.59(3H，s)，5.14-5.17

(1H，br)，6.72-7.57(共17H)，8.02(1H，d)，

MS(FAB)：513(M⁺＋1).参照例26

将3.0g邻苯基苯甲酸溶于15ml二氯甲烷，以冰浴冷却的同时向溶液中加入催化有效量的二甲基甲酰胺和1.98g亚硫酰(二)氯。逐渐温热至常温后，在此温度下将反应混合物搅拌1小时，然后减压蒸去溶剂。将得到的残留物与15ml苯混合后再次减压浓缩。将得到的油状物溶于20ml丙酮，冰浴冷却的同时将其与2.08g对氨基苯甲酸和2.02g N，N-二甲基苯胺混合，然后逐渐温热至常温。在此温度下搅拌1.5小时后，将反应液与20ml水混合，通过过滤收集沉淀。减压干燥后，得到4.52g白色晶体粉末状的4-(联苯-2-基酰胺基)苯甲酸。

理化性质

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

7.28-7.61(9H)，7.66(2H，d)，7.86(2H，d)，

10.57(1H，s)

MS(EI)：317(M⁺)参照例27

将500mg 4-(联苯-2-基酰胺基)苯甲酸溶于5ml二氯甲烷中，在冰浴冷却的同时向溶液中加入催化有效量的二甲基甲酰胺和220mg草酰氯。逐渐温热至常温后，在此温度下将反应混合物搅拌1.5小时后减压蒸去溶剂。将得到的残留物与10ml苯混合并再次减压浓缩。将由此得到的油状物溶于5ml二氯甲烷中从而得到一种酰氯溶液。

在冰浴冷却的同时，将以上制备的酰氯溶液加入2.5ml含有254mg 5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_和149mg吡啶的二氯甲烷溶液中。逐渐温热至常温后，将反应混合物在此温度搅拌2小时。将得到的反应溶液与5ml二氯甲烷和10ml水混合，分离出有机层，然后用10ml稀盐酸和10ml 5％碳酸钠水溶液洗涤有机层。减压浓缩有机层后，对得到的非晶形粉末进行硅胶柱层析(洗脱液∶二氯甲烷－乙酸乙酯＝6∶1)，收集含有目标化合物的洗出液组分，然后蒸除组分中的溶剂，得530mg非晶形粉末状的2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基]-N-苯甲酰苯胺。

理化性质：

¹H-NMR(δppm，CDCl₃中，TMS内标)：

2.19(2H，m)，2.86(2H，m)，4.03(2H)，6.69

(1H，m)，6.8-7.6(15H)，7.85(1H，m)实施例41

将2.7g 2-苯基-4′-[(5-氧代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并氮杂_-1-基)羰基]-N-苯甲酰苯胺溶于40ml氯仿后，将形成的溶液与1.92g过溴化氢溴化吡啶鎓混合并在40℃搅拌60分钟。冷却至常温后，用水洗涤反应液两次并用无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，将得到的残留物溶于120ml氯仿，将形成的溶液与2.7g盐酸乙脒和5.52g碳酸钾混合并在氩气流中回流加热20小时。将形成的反应液与水混合并通过相分离分离出氯仿层，然后用无水硫酸镁将其干燥。蒸除溶剂后，将得到的残留物在甲醇中重结晶，得2.09g 4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺。该化合物在31.5ml乙醇和27.2ml 1N盐酸中结晶得4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐的粗晶体(β晶体)。将这些晶体悬溶于45ml乙腈中，回流加热30分钟，冷却，过滤收集后干燥得粗晶体(γ晶体)。然后，将它们悬浮于26ml乙醇，回流加热30分钟，冷却，过滤收集后干燥得1.6g晶体(α晶体)状4′-[(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并[4，5-d][1]苯并氮杂_-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺盐酸盐。

理化性质(α晶体)

m.p.：＞300℃

¹H-NMR(δppm，DMSO-d₆中，TMS内标)：

2.66(3H，s)，3.00(1H，t)，4.99(1H，m)，6.89

(2H)，7.14(1H，t)，8.02(1H，d)，10.31(1H，s)，

14.6(1H，br)

MS(EI)：498(M⁺)制剂实施例针剂配方

制剂1 发明化合物 1.5mg

乳酸 0.2mg

乳糖 200mg

针剂用蒸馏水总共至2.0ml

制剂2 发明化合物 1.5mg

乳酸 0.2mg

甘油 52mg

针剂用蒸馏水总共至2.0ml

将约300ml含有0.75g发明化合物和0.1g乳酸的针剂用蒸馏水与约500ml含100g乳糖(或26g甘油)的针剂用蒸馏水混合，并搅拌此混合物。在60℃加热溶解混合物中的内含物。冷却至常温后，将溶液的总体积调整至1,000ml。通过一膜过滤器过滤由此制备的溶液，以2ml为一份分装并密封入安瓿瓶，然后灭菌制得每瓶含1.5mg发明化合物的针剂。片剂配方[片剂]

发明化合物 5.0mg

乳糖 73.2

玉米淀粉 18.3

羟丙基纤维素 3.0

硬脂酸镁 0.5

小计 100mg[包衣]

羟丙基甲基纤维素2910 2.5mg

聚乙二醇6000 0.5

滑石 0.7

二氧化钛 0.3

小计 4mg

总计 104mg

将25g发明化合物与366g乳糖混合并用Sample Mill(由Hosokawa Micron制造)进行研磨。当391g如此研磨过的混合物与91.5g玉米淀粉在一台流化造粒包衣机中(由Okawara Mfg.制造)混合均匀后，向混合物上喷150g 10％羟丙基纤维素水溶液进行造粒。干燥后，将由此制备的颗粒通过一24筛筛分，与2.5g硬脂酸镁混合后用一台使用6.5mm_×7.8R研杵/研钵系统的旋转压片机(由Hata Tekko-sho制造)制成片剂，每片重100mg。用一台包衣机(由Freund Sangyo制造)，将154g含有12.5g羟丙基纤维素，2.5g聚乙二醇6000，3.5g滑石和1.5g二氧化钛的包衣水溶液喷在以上制备的片剂上，从而制得每片含4mg包衣和5.0mg发明化合物的带包衣的片剂。

参比实施例1至27和实施例1至41具有如下所示的结构。表2 表3 表4

表5

表6

表7 表8

表9

表10 表11

表12

表13

表14

表15

表16 表17

表18

表19

表20 表21 表22

表23

表24

实施例42至95

根据说明书中描述的方法制备具有以下所示结构的化合物。实施例42至49表25实施例50至63表26

实施例64至75表27实施例76至93表28

实施例94至103表29

实施例104至113

表30

Claims

1.如下通式(I)所示的含氮芳族五元稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐式中符号具有如下意义：

R¹、R²：可相同或不同，各代表氢原子、卤原子、低级烷基、可任意地被低级烷基取代的氨基或低级烷氧基；

A：单键或式-NHCO-(CR³R⁴)_n-所示的基团，其中n为0或1—3的整数；R³、R⁴可相同或不同，各代表氢原子、低级烷基，R³和R⁴可一起形成具有2—7个碳原子的低级亚烷基；

环C：可任意地具有取代基的苯环。

2.按权利要求1所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中：

i)所述环B是下式所示的环：其中符号具有如下意义：

X¹、X³：其中一个是式＝N—所示的基团，另—个是式—NR⁵—、—O—、—S—或＝N—所示的基团，

X²：式＝CR⁶—、—O—、—S—或＝N—所示的基团，

R⁵：氢原子、低级烷基，

R⁶：a)氢原子，

b)无取代基的或可被如下基团取代的低级烷基、低基链烯

基或低级炔基，

所述取代基为氨基；一或二低级烷氨基；被氨基或一或

二低级烷氨基取代的低级烷酰氨基；保护过的氨基；1-吡咯

烷基；哌啶基；吗啉基；可任意地在环氮原子上被低级烷基

取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基、1-高哌嗪基或1-吡啶烷基；

级烷氧羰基；低级烷酰氧基；或可任意地被低级烷基、卤原

吡咯基、四唑基、三唑基、噻唑基或噁唑基；

c)有3—8个碳原子的环烷基，

d)氨基；被低级烷基、低级链烯基、低级炔基或低级烷酰基

一或二取代的氨基，这些取代基又可再被如下基团取代：氨

基，一或二低级烷氨基，1-吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，或可

任意地被低级烷基取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌

嗪基；1-吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；或可任意地被低级烷基

取代的1-哌嗪基、1-咪唑烷基或1-高哌嗪基，

e)胍基、脒基，或

f)羟基、低级烷氧基、巯基、低级烷硫基，及

ii)所述环C是可任意地具有分别选自如下基团的1—5个取代的苯环：

a)可任意地被卤原子或羟基取代的低级烷基、低级链烯基

或低级炔基，

级烷酰基、低级烷酰氧基、氨基甲酰基、低级烷氨羰基或苯

c)卤原子；氰基，

d)羧基；低级烷氧羰基；低级烷酰基；低级烷酰氧基；氨基

甲酰基；低级烷氨羰基，

e)氨基；一或二低级烷氨基；低级烷酰氨基；1-吡咯烷基；

哌啶基；吗啉基；或在环氮原子上可任意地被低级烷基取代

的1-哌嗪基、1-咪唑基或1-高哌嗪基，

f)环烷基，

g)可任意地被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、

低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的

苯基，及

h)可任意地被低级烷基、环烷基或苯基取代的咪唑基、三

唑基、四唑基、吡咯基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。

3.按权利要求2所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中X¹和X³中一个是式＝N—表示的基团；另一个是式一NR⁵—表示的基团而R⁵是权利要求2所示的相同基团，—O—或—S—；X²是式—CR⁶—表示的基团而R⁶是权利要求2所示的相同基团。

4.按权利要求3所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中所述环B是下式所示的环：

式中R⁵和R⁶分别为权利要求3所示的相同基团。

5.按权利要求4所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中：

i)R⁶是a)氢原子，

b)无取代基的或可被如下基团取代的低级烷基，

所述取代基为氨基；一或二低级烷氨基；被氨基或一或二低

级烷氨基取代的代级烷酰氨基；1-吡咯烷基；哌啶基；吗啉基；可

任意地在环氮原子上被低级烷基取代的1-哌嗪基；胍基；脒基；

或可任意地被低级烷基取代的苯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧

啶基、哒嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基或三唑基，

c)有3—8个碳原子的环烷基，

d)氨基；被低级烷基或低级烷酰基一或二取代的氨基，

这些取代基又可再被氨基、一或二低级烷氨基取代，或

e)胍基、脒基；及

ii)所述C环为可任意地具有邻位取代基的苯环，取代基选自低级烷基；低级烷氧基；羟基；卤原子；环烷基；可任意地被低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤原子、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷氨基、羟基或羧基取代的苯基；可任意地被低级烷基取代的咪唑基、三唑基、四唑基或吡咯基。

6.按权利要求5所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中所述C环为无取代基的或被低级烷基取代的苯基取代的苯环。

7.按权利要求6所述的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐，其中：R⁶是：

a)氢原子，

b)无取代基的或可被以下基团取代的低级烷基，这些取代基为氨基；一或二低级烷氨基；吗啉基；苯基；可任意地被低级烷基取代的咪唑基；或吡啶基，

c)环丙基，

d)氨基，二甲氨基取代的低级烷氨基，氨基低级烷酰氨基，或

e)胍基。

8. 4′-〔(2-甲基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基盐。

9. 4′-〔(2-乙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基盐。

10. 4′-〔(2-环丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或基盐。

11. 4′-〔(2-丙基-1，4，5，6-四氢咪唑并〔4，5—d〕〔1〕苯并氮杂_-6-基)羰基〕-2-苯基-N-苯甲酰苯胺或其盐。

12.包含权利要求1的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐作为活性成分的药物组合物。

13.包含权利要求1的含氮芳族五元环稠合的苯并氮杂_衍生物或其盐作为活性成分的精氨酸加压素拮抗剂。

14.(联苯-2-基酰氨基)苯甲酸。