KR100304331B1 - 축합된벤즈아제핀유도체및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

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노부아키 다니구치
아키라 마쓰히사
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아쓰키 야마자키
다케유키 야쓰
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오노다 마사요시
야마노우치세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 일반식(I)을 갖는 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체 및 이의 염, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들 화합물을 합성하는데 유용한 중간체에 관한 것이다:
상기식에서, 환 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 하나의 산소 또는 황원자를 함유하거나 비함유하며 치환체(들)로 치환되거나 비치환될 수 있는 질소-함유 방향족 5-원환이고; R1및 R2는 각각 동일하거나 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹; 저급 알킬 그룹(들)으로 치환되거나 비치환될 수 있는 아미노 그룹; 또는 저급 알콕시 그룹이며; A는 단일 결합, 일반식 -NHCO-(CR3R4)n-의 그룹이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고 R3및 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이거나 R3및 R4는 함께 탄소수 2 내지 7의 저급 알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며; 환 C는 치환되거나 비치환될 수 있는 벤젠 환이다.
본 발명의 화합물은 아르기닌 바소프레신 길항제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
축합된 벤즈아제핀 유도체 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
[기술분야]
본 발명은 아르기닌 바소프레신 길항제로서 유용한 신규한 방향족 헤테로사이클릭 환-축합된 벤즈아제핀 유도체, 이의 염, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제 및 이들 화합물의 합성에 유용한 중간체에 관한 것이다.
[배경기술]
아르기닌 바소프레신(AVP)은 9개의 아미노산 잔기로 이루어지고 시상하부-신경하수체 시스템에서 합성 및 분비되는 펩타이드이다. 아르기닌 바소프레신의 길항제로서 펩타이드 유형 화합물 및 비-펩타이드 유형 화합물이 합성되었다. 예를들어 JP-A-2-32098에 기술된 화합물은 펩타이드 유형 화합물로서 공지되어 있다(용어 "JP-A"는 "미심사된 공개된 일본국 특허원"을 의미한다). 한편, 하기 일반식을 갖는 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 유도체가 비-펩타이드 유형 바소프레신 길항제로서 EP-A-0514667 및 JP-A-132466에 기술되어 있다.
(상기식에서의 기호에 대해서는 상술한 특허 공보를 참조한다)
또한, 국제 특허공보 제91/05549호에 기술된 하기 일반식은 갖는 화합물 및 JP-A-4-154765에 기술된 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조디아제핀 유도체 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤조디아제핀 유도체가 공지되어 있다.
(상기식에서의 기호에 대해서는 상술한 특허 공보를 참조한다)
상술한 바와 같은 다양한 조사가 수행되었으나, 여전히 보다 우수한 프로필을 갖는 신규한 아르기닌 바소프레신의 제조가 중요한 임상적 목표이다.
다른 한편으로, 본 발명의 화합물의 기본 구조인 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 골격을 갖는 화합물과 같은 어떠한 화합물도 공지되어 있지 않으며, 단지 이러한 환 구조를 갖는 소수 화합물과 합성을 위한 방법만이 문헌[참조 : J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 (1978) No. 8, 682-70 and Org. Prep. Proced. Int., 25(2), 602-6 (1993)]에 보고되어 있으나, 이들의 구조는 본 발명의 화합물의 구조와는 명백히 다르다. 또한, 약제학적 조성물로서 이들 화합물의 용도는 공지되어 있지 않다.
[배경의 기술]
본 발명의 발명자들은 아르기닌 바소프레신 길항작용을 갖는 화합물에 대해 광범위한 연구를 수행한 결과, 하기 일반식(I)을 갖는 신규한 방향족 헤테로사이클릭 환-축합된 벤즈아제핀 유도체가 예기치않게 우수한 아르기닌 바소프레신 길항작용을 갖는다는 발견에 기초하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)을 갖는 질소-함유 방향족 5-원환-축합된벤즈아제핀 유도체 및 이의 염에 관한 것이다 :
상기 식에서, 환 B는 하나 이상의 질소 원자를 함유하고 하나의 산소 또는 황 원자를 함유하거나 비함유하며, 치환체(들)로 치환되거나 비치환된 질소-함유 방향족 5-원환고; R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 저급 알킬 그룹; 저급 알킬 그룹(들)으로 치환되거나 비치환될 수 있는 아미노 그룹; 또는 저급 알콕시 그룹이며; A는 단일 결합, 일반식 -NHCO-(CR3R4)n-의 그룹이고, 여기서 n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고 R3및 R4는 각각 동일하거나 상이하고, 각각 수소원자 또는 저급알킬 그룹이거나 R3및 R4는 함께 탄소수 2 내지 7의 저급 알킬렌 그룹을 형성할 수 있으며; 환 C는 치환되거나 비치환될 수 있는 벤젠 환이다. 또한, 특히 바람직한 화합물은 i) 환 B가 하기 일반식의 환이고
[여기서, X1및 X3는 이중 하나가 그룹 =N-이고, 다른 하나가 그룹 -NR5-,-O-, -S- 또는 =N-이며, X2는 그룹 =CR6-, -O-, -S- 또는 =N-이고, R5는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R6은 a) 수소원자, b) 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹(이는 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노그룹으로 치환된 저급 알카노일 아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 환의 질소원자에서 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐, 1-호모피페라지닐 또는 1-피라졸리디닐 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹; 하이드록실 그룹; 저급 알콕시 그룹; 시아노 그룹; 카바모일 그룹; 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 또는 저급 알킬 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴 그룹으로 치환되거나 비치환된다), c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹; d) 아미노 그룹; 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹(이는 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 환의 질소원자에서 저급알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹으로 추가로 치환될 수 있다); 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹의, 구아니디노 그룹 또는 아미디노 그룹; 또는 f) 하이드록실 그룹; 저급 알콕시 그룹; 머캅토 그룹 또는 저급 알킬티오 그룹이다];
(ii) 환 C는 각각
a) 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹; b) 할로겐 원자, 시아노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 카바모일 그룹; 저급 알킬아미노카보닐 그룹 또는 프탈이미도 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 저급 알콕시 그룹; 하이드록실 그룹; 머캅토 그룹 또는 저급 알킬티오 그룹; c) 할로겐 원자 또는 시아노 그룹; d) 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 카바모일 그룹 또는 저급 알킬아미노카보닐 그룹; e) 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 저급 알카노일아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 환의 질소원자에서 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다 졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹; f) 사이클로알킬 그룹; g) 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 그룹; 및 h) 저급 알킬 그룹; 사이클로알킬 그룹 또는 페닐 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 그룹 중에서 선택된 1 내지 5개의 치환체로 치환되거나 비치환될 수 있는 벤젠 환인 일반식(I)의 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염이다.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기한 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물, 특히 아르기닌 바소프레신 길항제에 관한 것이다.
또는, 본 발명은 상기한 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체의 합성을 위한 중간체로서 유용한 (비페닐-2-일카복스아미드)벤조산에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 화학적 구조의 특징은, 이의 기본 구조가 치환되거나 비치환된 비페닐카보닐 그룹; 치환되거나 비치환된 벤조일아미노벤조일 그룹 또는 치환되거나 비치환된 페닐알카노일아미노벤조일 그룹이 결합된 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 환이라는 것이다. 이러한 기본 구조를 갖는 본 발명의 화합물은 아르기닌 바소프레신 길항작용이 우수하고, 경구 흡수가가 우수하여, 생체내에서 대사안정성이 있으므로 적당히 연장된 작용을 나타낸다.
다음은 본 발명의 화합물을 상세히 기술한다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 환 B로서 "치환되거나 비치환될 수 있는 하나 이상의 질소원자 및 임의의 산소 또는 황 원자를 갖는 질소-함유 방향족 5-원환의 잔기"에 대해서, 피롤 환, 피라졸 환, 이미다졸 환, 트리아졸 환, 이속사졸 환, 옥사졸 환, 이소티아졸 환, 티아졸 환, 옥사디아졸 환, 티아디아졸 환 등은 예로들 수 있다. 이들 환 각각은 임의로 하기에 기술될 치환체(들)를 가질 수 있으며, 이의 인접한 2개의 환-형성 원자를 통해 벤즈아제핀 환과 축합된다.
특히, 환 B의 질소-함유 방향족 5-원환 잔기로서 하기에 나타낸 질소-함유 방향족 5-원환이 바람직하다:
하기의 질소-함유 방향족 5-원환이 보다 바람직하다:
하기의 질소-함유 방향족 5-원환이 가장 바람직하다:
이들 환에서, 환-형성 탄소 또는 질소 원자상의 수소 원자는 임의로 하기에 기술된 치환체일 수 있다.
환 B의 질소-함유 방향족 5-원환 또는 환 C의 벤젠 환상에 위치되는 치환체는 방향족 헤테로사이클릭 환 또는 벤젠 환상의 치환체로서 당 분야에서 통상 사용되는 치환체 중에서 선택될 수 있다. 환 B의 질소-함유 방향족 5-원환은 임의로 1또는 2개의 치환체를 가질 수 있으며, 환 C의 벤젠환은 임의로 1 내지 5개(바람직하게는 1 내지 3개)의 치환체를 가질 수 있다. 바람직하게는, 환 C의 벤젠 환상의 치환체는 0(오르토) 위치에 위치될 수 있다. 이들 치환체의 예는 치환되거나 비치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐 그룹; 치환되거나 비치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹; 치환되거나 비치환된 아릴 그룹 및 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹뿐만 아니라 할로겐 원자, 하이드록실 그룹; 알콕시 그룹; 치환된 알콕시 그룹; 알케닐옥시 그룹; 알키닐옥시 그룹; 사이클로알킬옥시 그룹; 사이클로알케닐옥시 그룹; 아릴옥시 그룹; 아르알킬옥시 그룹; 아르알케닐옥시 또는 아르알키닐옥시 그룹; 머캅토 그룹; 알킬티오 그룹; 알케닐티오 그룹; 알키닐티오 그룹; 사이클로알킬티오 그룹; 사이클로알케닐티오 그룹; 아릴티오 그룹; 아르알킬티오 그룹; 아르알케닐티오 또는 아르알키닐티오 그룹; 알콕시카보닐 그룹; 알케닐옥시카보닐 그룹; 알키닐옥시카보닐 그룹; 사이클로알킬옥시카보닐 그룹; 사이클로알케닐옥시카보닐 그룹; 아릴옥시카보닐 그룹; 아르알킬옥시카보닐 그룹; 아르알케닐옥시카보닐 또는 아르알키닐옥시카보닐 그룹; 알킬아미노카보닐 그룹; 지방족 또는 방향족 아실 또는 아실옥시 그룹; 카바모일 그룹 카복실 그룹; 설폰 그룹; 옥소 그룹; 티옥소 그룹; 시아노 그룹; 니트로 그룹; 아미노 그룹; 모노- 또는 디-치환된 아미노 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹 및 치환되거나 비치환된 이미노 그룹을 포함한다. 이들 그룹 이외에, 치환되거나 비치환되고, 헤테로 원자(예: 1 내지 3개의 질소, 산소 및/ 또는 황 원자)를 함유할 수 있으며, 벤젠 환의 인접한 탄소 원자와 결합하여 벤젠 환을 갖는 축합된 환을 형성하는 이가 그룹; 예를 들어 저급 알킬렌 그룹; 저급 알케닐렌 그룹; 저급 알키닐렌 그룹 또는 저급 알킬렌디옥시 그룹이 벤젠 환에 대한 치환체로서 사용될 수 있다.
질소-함유 방향족 5-원환 또는 벤젠 환의 상술한 치환체로서 "치환된 알킬 그룹", "치환된 알케닐 그룹" 및 "치환된 알키닐 그룹"의 치환체의 예는 사이클로 알킬 그룹; 사이클로알케닐 그룹; 치환되거나 비치환된 아릴 그룹; 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹; 할로겐 원자, 하이드록실 그룹; 알콕시 그룹; 알케닐옥시 그룹; 알키닐옥시 그룹; 사이클로알킬옥시 그룹; 사이클로알케닐옥시 그룹; 아릴옥시 그룹; 아르알킬옥시 그룹; 아르알케닐옥시 또는 아르알키닐옥시 그룹; 머캅토 그룹; 알킬티오 그룹; 알케닐티오 그룹; 알키닐티오 그룹; 사이클로알킬티오 그룹; 사이클로알케닐티오 그룹; 아릴티오 그룹; 아르알킬티오 그룹; 아르알케닐티오 또는 아르알키닐티오 그룹; 알콕시카보닐 그룹; 알케닐옥시 카보닐 그룹; 알키닐옥시카보닐 그룹; 사이클로알킬옥시카보닐 그룹; 사이클로알케닐옥시카보닐 그룹; 아릴옥시카보닐 그룹; 아르알킬옥시카보닐 그룹; 아르알케닐옥시카보닐 또는 아르알키닐옥시카보닐 그룹; 알킬아미노카보닐 그룹; 지방족 또는 방향족 아실 또는 아실옥시 그룹; 카복실 그룹; 설폰 그룹; 옥소 그룹; 티옥소 그룹; 카바모일 그룹; 시아노 그룹; 니트로 그룹; 아미노 그룹; 일치환되거나 이치환된 아미노 그룹; 보호된 아미노 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹 및 치환되거나 비치환된 아미노 그룹을 포함한다.
상술한 "치환된 알콕시 그룹"의 치환체의 예는 할로겐 원자, 시아노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 카바모일 그룹; 저급 알킬아미노카보닐 그룹; 프탈이미노 그룹 등을 포함한다.
"치환된 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹"의 치환체의 예는 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 저급 알콕시 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹; 카바모일 그룹 등을 포함한다.
"치환된 아릴 그룹"의 치환체의 예는 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹 등을 포함한다.
"치환된 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 그룹"은 바람직하게는 질소-함유 헤테로사이클릭 환, 보다 바람직하게는 질소-함유 국향족 5- 또는 6-원환(가장 바람직하게는 이미다졸릴 그룹; 피리딜 그룹; 피라지널 그룹; 피리미디닐 그룹; 피리다지닐 그룹; 피라졸릴 그룹; 피롤릴 그룹; 테트라졸릴 그룹; 트리아졸릴 그룹; 티아졸릴 그룹 또는 옥사졸릴 그룹) 및 질소-함유 포화된 4- 내지 7원환(가장 바람직하게는 피롤리디닐 그룹; 피페리딜 그룹; 모르폴리닐 그룹; 피페라지닐 그룹; 이미다졸리디닐 그룹; 호모피페라지닐 그룹 또는 피라졸리디닐 그룹)을 포함한다. 이들 치환체의 예는 저급 알킬 그룹; 사이클로 알킬 그룹; 페닐 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹 등을 포함한다.
"일치환되거나 이치환된 아미노 그룹"의 치환체의 예는 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 저급 알카노일 그룹 등을 포함하며, 이들 그룹은 임의로 다음 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다: 아미노 그룹; 모노 또는 디저급 알킬아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 및 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸릴디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹.
"치환된 이미노 그룹"의 치환체의 예에는 알킬 그룹; 아릴 그룹; 아르알킬그룹 등이 포함된다.
상술된 환 B의 질소 함유 방향족 5원환 또는 환 C의 벤젠 환상의 치환체 중에서, 환 B의 탄소 원자상에 위치되는 치환체는 바람직하게는 a) 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹(이는 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹에 의해 치환된 저급 알카노일아미노 그룹; 보호된 아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐, 1-호모피페라지닐 또는 1-피라졸리디닐 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹; 하이드록실 그룹; 저급 알콕시 그룹; 시아노 그룹; 카바모일 그룹; 카복실 그룹; 저급 알콕시카 보닐 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 및 저급 알킬 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴 그룹으로 치환되거나 비치환된다), b) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹; c) 아미노 그룹; 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹에 의해 일치환되거나 이치환된 아미노 그룹(이들 그룹은 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 피페리지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹으로 추가로 치환될 수 있다); 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹, d) 구아니디노 그룹 또는 아미디노 그룹; 또는 e) 하이드록실 그룹; 저급 알콕시 그룹; 머캅토 그룰, 저급 알킬티오 그룹일 수 있고, 더욱 바람직하게는 a) 저급 알킬 그룹(이는 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹으로 치환된 저급 알카노일아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 1-피페라지닐 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹; 또는 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디널, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴 또는 트리아졸릴 그룹으로 비치환되거나 치환된다), b) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹, C) 아미노 그룹; 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹으로 일치환되거나 이치환된 아미노 그룹(이들 그룹은 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹에 의해 추가로 치환될 수 있다), 또는 d) 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹일 수 있으며, 가장 바람직 하게는 a) 저급 알킬 그룹(이는 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 모르폴리노 그룹; 페닐 그룹 또는 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 이미다졸릴 그룹; 또는 피리딜 그룹으로 비치환되거나 치환된다), b) 사이클로프로필 그룹; c) 아미노 그룹; 디메틸아미노-치환된 저급 알킬아미노 그룹; 또는 아미노 저급 알카노일아미노 그룹; 또는 d) 구아니디노 그룹일 수 있다.
저급 알킬 그룹은 환 B의 질소 원자상의 치환기로서 특히 바람직하다.
환 C의 벤젠 환 상에 위치되는 치환체는 바람직하게는 a) 할로겐 원자 또는 하이드록실 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 그룹; b) 할로겐 원자, 시아노 그룹; 하이드록실 그룹; 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노일옥시 그룹; 카바모일 그룹; 저급 알킬아미노카보닐 그룹 또는 프탈이미도 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 저급 알콕시 그룹; 하이드록실 그룹; 머캅토 그룹; 또는 저급 알킬티오 그룹; c) 할로겐 원자 또는 시아노 그룹; d) 카복실 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹; 저급 알카노일 그룹; 저급 알카노 일옥시 그룹; 카바모일 그룹; 저급 알킬아미노카보닐 그룹; e) 아미노 그룹; 모노 또는 디 알킬아미노 그룹; 저급 알카노일아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 또는 환의 질소 원자에서 치환되거나 비치환될수 있는, 1-피페라지닐, 1-이미다졸리디닐 또는 1-호모피페라지닐 그룹; f) 사이클로알킬 그룹; g) 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 그룹; 또는 h) 저급 알킬 그룹; 사이클로알킬 그룹 또는 페널 그룹에 의해 치환되거나 비치환될 수 있는, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐 그룹일 수 있고, 더욱 바람직하게는 저급 알킬 그룹; 저급 알콕시 그룹; 하이드록실 그룹; 할로겐 원자; 사이클로알킬 그룹; 저급 알킬 그룹; 저급 알케닐 그룹; 저급 알키닐 그룹; 할로겐 원자, 저급 알콕시 그룹; 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹; 하이드록실 그룹 또는 카복실 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 페닐 그룹; 또는 저급 알킬 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 또는 피롤릴 그룹일 수 있으며, 가장 바람직하게는 비치환된 페닐 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환된 페닐 그룹이다.
달리 언급하지 않으면, 본 발명의 일반식 정의에서 사용된 용어 "저급"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미한다.
"알킬 그룹"의 예에는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이 포함되며, 저급 알킬 그룹이 바람직하다. "저급 알킬 그룹"의 예에는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이 포함되며, 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급-펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필 등이 있고, 그중에서 메틸 및 에틸 그룹이 바람직하다.
"알케닐 그룹"의 예에는 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹이 포함되며, 저급 알케닐 그룹이 바람직하다. "저급 알케닐 그룹"의 예에는 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹이 포함되며, 예로써, 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸알릴, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸알릴, 1,1-디메틸비닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테릴, 2-메틸-3-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸알릴, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1,1-디메틸-1-부테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 3,3,-디메틸-1-부테닐, 1-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐 등이 있다.
"알키닐 그룹'의 예에는 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹이 포함되며, 저급 알키닐 그룹이 바람직하다. "저급 알키닐 그룹"의 예에는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹이 포함되며, 예로써, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐,-3-펜티닐, 4-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등이있다.
"사이클로알킬 그룹" 또는 "사이클로알케닐 그룹"은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 그룹이 바람직하며, 예로써, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로프로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 등이 있고, 그중에서 사이클로헥실 또는 사이클로헥세닐 그룹이 각각 바람직하다.
"아릴 그룹"은 탄소수 6 내지 14의 아릴 그룹이 바람직하고, 예로써, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 있으며, 그중에서 페닐 및 나프틸 그룹이 바람직하고, 페닐 그룹이 특히 바람직하다.
"알콕시 그룹"의 예에는 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹이 포함되며, 저급 알콕시 그룹이 바람직하다. "저급 알콕시 그룹"은 그의 알킬 잔기로서 상술된 저급 알킬 그룹을 갖는 저급 알콕시 그룹이 바람직하고, "저급 알콕시 그룹"의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, 펜틸옥시(아밀옥시), 이소펜틸옥시, 3급-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 2-메틸부톡시, 1,2-디메틸프로폭시, 1-에틸프로폭시, 헥실옥시 등이 포함되며, 그중에서 메톡시 및 이소프로폭시 그룹; 특히 메톡시 그룹이 바람직하다.
"알카노일 그룹"의 예에는 직쇄 또는 측쇄 알카노일 그룹이 포함되며, 저급알카노일 그룹이 바람직하다. "저급 알카노일 그룹"의 예에는 포화 지방족 카복실산으로부터 유도된 탄소수 1 내지 6의 저급 아실 그룹이 포함되며, 예로써, 포로밀, 아세틸, 프로피오닐, 부틸릴, 이소부틸릴, 발레릴, 이소발레닐, 피발로일, 헥사노일 등이 있다.
"알카노일옥시 그룹"은 그의 알카노일 잔기로서 상술된 저급 알카노일 그룹을 함유하는 그룹이 바람직하며, 예로써, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등이 있다.
"알카노일아미노 그룹"은 그의 알카노일 잔기로서 상술된 저급 알카노일 그룹을 함유하는 그룹이 바람직하며, 예로써, 아세트아미드, 프로피오닐아미노 등이 있다.
"할로겐 원자"의 예에는 불소, 염소, 브롬 및 요오드가 포함된다.
용어 "모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹"은 상술된 저급 알킬 그룹으로 일치환되거나 이치환된 아미노 그룹을 의미하며, 예를 들면, 모노 저급 알킬아미노 그룹(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, 2급-부틸아미노, 3급-부틸아미노, 펜틸(아밀)아미노, 이소펜틸아미노, 네오펜틸아미노, 3급-펜틸아미노, 헥실아미노 등) 및 대칭 또는 비대칭 디 저급 알킬아미노 그룹(예: 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디프로필아미노, 디이소프로필아미노, 디부틸아미노, 디이소부틸아미노, 에틸메틸아미노, 메틸프로필아미노등)을 포함한다.
"아르알킬 그룹", "아르알케닐 그룹" 또는 "아르알키닐 그룹"은 상술된 아릴잔기(특히, 페닐 또는 나프틸 그룹) 및 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 저급 알키닐 잔기로 이루어진 아르알킬, 아르알케닐 또는 아르알키닐 그룹이 바람직하다.
"알케닐옥시 그룹", "알키닐옥시 그룹", "사이클로알킬옥시 그룹", "사이클로알케닐옥시 그룹", "아릴옥시 그룹", "아르알킬옥시 그룹", "아르알케닐옥시 그룹" 또는 "아르알키닐옥시 그룹" 및 "알킬티오 그룹","알케닐티오 그룹","알키닐티오 그룹","사이클로알킬티오 그룹","사이클로알케닐티오 그룹","아릴티오 그룹","아르알킬티오 그룹","아르알케닐티오 그룹" 또는 "아르알키닐티오 그룹"은 각각의 탄화수소 그룹 잔기로서 저급 탄화수소 쇄를 갖는 그룹이 바람직하고, 예를 들면 "알케닐옥시 그룹"의 경우, "알케닐옥시 그룹"은 그의 알케닐 잔기로서 상술된 저급 알케닐 그룹을 갖는 저급 알케닐옥시 그룹이 바람직하다.
"알콕시카보닐 그룹"은 그의 알킬 잔기로서 상술된 저급 알킬 그룹을 갖는 저급 알콕시카보닐 그룹이 바람직하고, 이것은 카보닐 그룹(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 이소펜틸옥시카보닐, 네오펜틸옥시카보닐, 3급-펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등)을 갖는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알코올을 에스테르화 하여 제조한다.
동일한 방법으로, "알케닐옥시카보닐 그룹", "알키닐옥시카보닐 그룹", 사이클로알킬옥시카보닐 그룹", "사이클로알케닐옥시카보널 그룹", "아릴옥시카보닐 그룹", "아르알킬옥시카보닐 그룹", "아르알케닐옥시카보닐 그룹", "아르알키닐옥시카보닐 그룹" 또는 "알킬아미노카보닐 그룹"은, "알케닐옥시카보닐 그룹"을 예로들 경우 그의 알케닐 잔기로서 상술된 저급 알케닐 그룹을 갖는 저급 알케닐옥시카보닐 그룹이 바람직하다.
"지방족 아실 그룹"은 포화 또는 불포화 저급 지방산으로부터 유도된 저급 아실 그룹이 바람직하고, 상술된 저급알카노일 그룹이 바람직할 수 있다. "방향족아실 그룹"의 예에는 벤조일, 톨루오일, 살리실, 나프토일, 프탈로일 그룹 등이 포함된다. "아실옥시 그룹"은 그의 아실 잔기로서 상술된 저급 알카노일 또는 방향족 아실 그룹을 포함하는 그룹이며, 이의 바람직한 예에는 아세톡시, 벤조일옥시등이 포함된다.
"보호된 아미노 그룹"의 예에는 지방족 또는 방향족 아실 그룹; 카바모일 그룹; 카바마이드 그룹; 프탈로일 그룹 등으로 보호되는 아미노 그룹이 포함된다.
"저급 알킬렌 그룹"은 탄소수 1 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄소쇄이며, 이의 예에는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 1-에틸에틸렌, 펜타메틸렌, 1,2-디에틸에틸렌, 헥사메틸렌 등의 포함된다.
"저급 알케닐렌 그룹"은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄소쇄이며, 이의 예에는 비닐렌, 프로페닐렌, 2-프로페닐렌, 1-메틸비닐렌, 2-메틸비닐렌, 부테닐렌, 2-부테닐렌, 3-부테닐렌, 1-메틸프로페닐렌, 1-메틸-2-프로페닐렌, 2-펜테닐렌, 1-메틸-1-부테닐렌, 2-헥세닐렌 등이 포함된다.
"저급 알키닐렌 그룹"은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 2가 탄소쇄이며, 이의 예에는 에티닐렌, 2-프로피닐렌, 2-부티닐렌, 3-부티닐렌, 1-메틸-2-프로피닐렌, 2-펜티닐렌, 2-헥시닐렌 등이 포함된다.
"디메틸아미노-치환된 저급 알킬아미노 그룹"은 상술된 저급 알킬 그룹으로 일치환되고, 디메틸아미노 그룹(들)으로 추가로 치환된 아미노 그룹이다.
"아미노 저급 알카노일아미노 그룹"은 상술된 저급 알카노일 그룹으로 일치환되고, 아미노 그룹(들)으로 추가로 치환된 아미노 그룹이다.
본 발명의 화합물의 염은 무기 또는 유기산과의 산 부가염이거나, 무기 또는 유기 염기와의 염이며, 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이러한 염의 대표적인 예는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 또는 인산 등), 유기산(예: 포름산, 아세트산, 피로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 또는 에탄설폰산 등) 또는 산성 아미노산(예: 아스파르트산 또는 글루탐산 등)과의 산 부가염; 및 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 마그네습, 칼슘 또는 알루미늄 등), 유기 염기(예: 메틸아민, 에틸아민 또는 에탄올아민 등) 또는 염기성 아미노산(예: 리신 또는 오르니틴 등)과의 염이다. 또한, 4급 암모늄 염도 유용하다. 4급 암모늄 염의 대표적인 예는 저급 알킬 할라이드, 저급 알킬 트리푸레이트, 저급 알킬토실레이트 및 벤질 할라이드 등이며, 바람직하게는 메틸 요오다이드 및 벤질 클로라이드 등이다.
일반식(I)의 화합물은 비대칭 탄소원자에 기인하는 광학 이성체, 또는 이중 결합 또는 사이클로헥산 환에 기인하는 기하 이성체를 형성할 수 있다. 또한, 이러한 기하 이성체 및 광학 이성체를 포함하는 여러가지의 이성체의 혼합물 및 분리형도 본 발명의 범위내에 포함된다. 또한, 일반식(I)의 화합물의 수화물, 용매화물 및 토우토머 등도 본 발명내에 포함된다. 본 발명의 몇몇 화합물은 다형상을 나타내며, 본 발명 화합물의 모든 형태의 다형상도 본 발명내에 포함된다.
[제조방법]
본 발명의 화합물 및 이의 염은 이의 기본 골격 또는 치환체의 유형의 특징을 이용하여 여러가지로 합성 기술로 제조할 수 있다. 이러한 경우, 제조 기술의 견지에서 중간체 또는 본 발명의 화합물의 아미노 그룹; 카보닐 그룹; 하이드록실 그룹 및 머캅토 그룹을 적절한 보호 그룹; 즉 아미노 그룹; 카보닐 그룹; 하이드록실 그룹 및 머캅토 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 작용성 그룹으로 치환시키는 것이 효과적일 수 있다. 문헌[참조 : Greene and Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd ed."]에 기술된 보호 그룹은 반응 조건에 따라 임의로 사용될 수 있다. 이들 그룹 이외에, 하이드록시메틸렌 그룹(CH-OH)도 카보닐 그룹으로 용이하게 전환될 수 있는 작용성 그룹이며, 이러한 작용성 그룹은 카보닐 그룹에 대한 보호 그룹으로서 또한 사용될 수 있다.
다음은 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 공정의 전형적인 예를 기술한 것이다.
제1공정 (아미드화 A)
(상기식에서, Rl, R2, A, 환 B 및 환 C는 각각 위에서 기술한 바와 같다.)
본 발명의 일반식(I)의 화합물은, 임의로 보호될 수 있는 일반식(111)의 치환된 벤조산 또는 이의 반응성 유도체 및 임의로 보호될 수 있는 일반식(IV)의 5-원 질소-함유 방향족 및 헤테로사이클릭 환-축합된 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염을 통상의 방법으로 아미드화시키고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
일반식(111)의 반응성 유도체의 예는 이의 통상의 에스테르(예: 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이소부틸 에스테르 및 3급-부틸 에스테르 등), 이의 산 할라이드(예: 산 클로라이드 및 산 브로마이드 등); 이의 산 아지드; 페놀계 화합물(예: P-니트로페놀) 또는 N-하이드록실아민 화합물(예: 1-하이드록시석신이미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등)과 반응시켜 수득한 이의 활성 에스테르; 이의 대칭 산무수물; 및 할로카복실산 알킬 에스테르(예: 알킬카본산 할라이드 또는 피발로일 할라이드)와 반응시켜 수득한 유기산 형태의 혼합산 무수물 및 디페닐포스포릴 클로라이드 또는 N-메틸모르폴린과 반응시켜 수득한 인산 형태의 혼합산 무수물을 포함한다.
또한, 일반식(111)의 화합물은 유리산 또는 활성 에스테르 등과 분리없이 반응시키는 경우, 축합제, 예를 들면, 디사이클로헥실카보디이미드, 카보닐디이미다졸, 디페닐포스포릴아미드, 디에틸포스포릴 시아나이드 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 등을 사용하는 것이 바람직하다.
반응은 일반적으로 사용되는 반응성 유도체 및 축합제 등에 따라, 예를 들면, 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄 및 클로로포름), 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등), 에테르(예: 에테르 및 테트라하이드로푸란 등), 에스테르(예: 에틸 아세테이트 등), N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드로부터 선택되는 불활성 유기 용매 중에서, 사용되는 반응성 유도체에 따라 냉온 또는 냉온 내지 실온 또는 실온 내지 고온에서 수행할 수 있다.
반응을 원활하게 진행시키기 위해, 때론 과량의 일반식(111)의 화합물을 사용하거나 염기[예: N-메틸모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 피콜린 또는 루티딘 등]의 존재하에 반응을 수행하는 것이 유익할 수 있다. 또한, 용매로서 피리딘을 사용할 수 있다.
반응은 바람직하게는 머캅토 그룹 및 반응성 아미노, 카복시 및 하이드록시그룹 등의 부재하에 수행할 수 있으나, 관심있는 생성물은 보호 그룹을 도입시킨후 반응을 수행한 다음, 반응 완결후 보호 그룹은 제거하여 수득할 수 있다.
보호 그룹의 제거 방법은 사용되는 보호 그룹의 형태에 따라 다양하다.
예를 들면, 아미노 그룹에 대한 보호 그룹이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐 그룹 등인 경우, 촉매적 환원이 효과적일 수 있고, 몇몇 경우에 있어서, 브롬화수소산/아세트산, 브롬화수소산/트리플루오로아세트산, 플루오르화수소산 등으로 산 처리할 수 있다. 기타의 우레탄 형태의 보호 그룹; 예를 들면, 3급-부톡시카보닐 그룹 등의 경우, 브롬화수소산/아세트산, 트리플루오로아세트산, 염산, 염산/아세트산 및 염산/디옥산 등으로의 산 처리를 사용하는 것이 유익하다.
아미노 그룹에 대한 보호 그룹이 아미노 그룹의 질소 원자와 함께 프탈이미도 그룹을 형성하는 그룹인 경우, 1급 아미노 그룹을 하이드라진, 예를 들면 하이드라진, 메틸하이드라진 및 에틸하이드라진 등, 암모니아 또는 1급 아민, 예를 들면, 메틸아민, 에틸아민 및 프로필아민 등으로 처리함으로써 프탈로일 그룹을 제거하여 형성시킬 수 있다.
카복실 그룹에 대한 보호 그룹은 보호 그룹이 메틸 및 에틸 그룹인 경우 비누화에 의해, 보호 그룹이 벤질 그룹 및 여러가지 치환된 벤질 그룹인 경우 촉매적환원 또는 비누화에 의해, 보호 그룹이 3급-부틸 그룹인 경우 전술된 산처리에 의해, 보호 그룹이 트리메틸실릴 그룹인 경우 물과 접촉시켜 용이하게 제거할 수 있다.
머캅토 그룹 및 하이드록실 그룹에 대한 보호 그룹의 경우에, 대부분의 경우 보호 그룹은 나트륨/액체 암모니아 처리 또는 불화수소산 처리에 의해 제거할 수 있으며, 특정 형태의 보호 그룹(예: 0-벤질, 0-벤질옥시카보닐 및 S-p-니트로벤질)은 촉매적 환원에 의해 제거할 수 있고, 아실형 보호 그룹은 산 또는 알카리의 존재하에 그들을 가수분해함으로써 제거할 수 있다.
이와 같은 처리는 통상적인 방법으로 수행할 수 있다.
이와 관련하여, 출발 화합물(111) 및 (IV)는 전술한 아미드화 반응 또는 뒤에 기술될 환화 반응으로 용이하게 수득할 수 있다.
제2 공정(아미드화 B)
(상기식에서, R1, R2, R3, R4, n, 환 B 및 환 C는 위에 기술된 의미와 각각 동일한 의미를 갖는다.)
본 발명의 화합물중 하나로서, A가 -(CR3R4)n-CONH-인 화합물(Ia)는 보호 그룹을 임의로 가질 수 있는 상응하는 카복실산(V) 또는 이의 반응성 유도체, 보호그룹을 임의로 가질 수 있는 상응하는 아민(VI) 또는 이의 염을 아미드화 반응시키고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
반응성 유도체, 반응 조건, 보호 그룹의 제거 등의 형태는 제1 공정과 동일하며, 반응을 유사한 방법으로 실행할 수 있다.
이와 관련하여, 출발 화합물(VI)은 상술한 아미드화 반응 또는 후에 기술될 환화 반응에 의해 용이하게 수득할 수 있다.
제3공정 (아미드화 C)
(상기식에서, R1,R2, 환 C 및 A는 위에 기술된 의미와 각각 동일한 의미를 가지며, 환 B'는 하나의 수소 원자 또는 치환체를 제거한 것 외에는 환 B와 동일하고, R8은 임의로 보호 그룹을 가질 수 있는 아미노 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹으로 치환되거나 비치환될 수 있는 저급 알킬 그룹이며, A1은 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다).
본 발명의 화합물중 하나로서, 치환되거나 비치환된 저급 알카노일아미노 그룹이 5원환 상에 위치한 화합물(Ic)는 임의로 보호 그룹을 가질 수 있는 상응하는 카복실산(VII) 또는 이의 반응성 유도체, 및 임의로 보호 그룹을 가질 수 있는 상응하는 아민(Ib) 또는 이의 염을 통상의 방법으로 아미드화 반응시키고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
반응성 유도체, 반응 조건, 보호 그룹의 제거 등의 형태는 제1 공정과 동일하며, 반응은 유사한 방법으로 실행할 수 있다.
또한, 치환되거나 비치환된 아미노카보닐 그룹이 5원환 상에 위치하는 화합물 또는 -NHCO- 또는 -CONH-가 환 C상에 위치하는 또다른 화합물은 제1 공정과 동일한 방법으로 제조할 수 있다.
제4 공정(환화)
(상기식에서, R1, R2, 환 C, A, X1및 X3은 위에 기술된 의미와 각각 동일한 의미를 가지며, Y1과 Y2, 및 Y3및 Y4중 하나는 조합된 옥소 그룹(=0)을 형성하고, 나머지 할로겐 원자 및 수소원자이며, R9는 수소원자 또는 치환체이고 Z는 =NH, =O 또는 =S로 표시되는 그룹이다.)
본 발명의 화합물중 하나로서, 이미다졸 환, 옥사졸 환 또는 티아졸 환이 축합되어 있는 화합물은 임의로 보호 그룹을 가질 수 있는 상응하는 할로케톤(VIII)을 일반식(IX)의 상응하는 아미딘, 구아니딘, 아미드, 우레아, 티오아미드 또는 티오우레아와 반응시키고, 경우에 따라, 보호 그룹을 제거하여 제조할 수 있다.
이 반응에서, 상응하는 티오아미드 및 티오우레아, 아미딘 및 구아니딘 또는 카복실산 아미드 및 우레아 유도체는 종종 산과 염을 형성할 수 있다. 반응을 촉진하기 위해, 반응은 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 등) 또는 강염기와 약산과의 염 또는 유기 염기(예 : 피리딘, 디이소프로필에틸아민, 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등)의 존재하에 수행할 수 있다. 반응은 알코올 용매(예: 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등), 에테르 용매(예: 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드를 포함하는 불활성 용매에서, 실온 내지 사용된 용매의 환류 온도에서 수행하는 것이 바람직하다. 경우에 따라, 반응을 가압하에 수행할 수 있다.
이 경우에, 반응에 아미딘 또는 구아니딘을 사용할 경우, 종종 옥사졸이 형성될 수도 있다. 그러한 경우, 암모늄 카보네이트, 암모늄 아세테이트, 포름아미드 등의 존재하에 암모니아 가스의 대기에서 반응을 수행함으로써 주요 산물로서 이미다졸을 수득할 수 있다.
본 반응에 사용되는 출발 화합물(VIII)은, 다음 반응 일반식에 도시된 바와 같이, 임의로 보호그룹을 가질 수 있는 p-치환된 벤조산(X) 또는 이의 반응성 유도체, 및 임의로 보호 그룹을 가질 수 있는 벤즈아제핀 유도체(Xl) 또는 이의 염을 제1 공정과 동일한 방법으로 아미드화 반응시키고, 생성된 산물을 할로겐화제와 반응시키며, 경우에 따라, 어느 단계에서 보호 그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다.
이와 관련하여, p-치환된 벤조산(X)의 A가 -(CR3R4)-CONH-인 화합물은 상응하는 카복실산(Xlll) 또는 이의 반응성 유도체 및 상응하는 p-아미노벤조산(XIV)을 제1 공정과 동일한 방법으로 아미드화 반응시켜 제조할 수 있다.
(상기식에서, R1,R2,R3,R3, 환 C 및 A는 위에 기술된 의미와 각각 동일한 의미를 가지며, Y5와 Y6및 Y7과 Y8중 하나는 조합된 옥소 그룹을 형성하고. 나머지는 둘다 수소원자이다.
제1 단계 아미드화 반응에서 반응성 유도체, 반응 조건, 보호 그룹의 제거 등의 형태는 제1 공정과 동일하다.
할로겐화 단계에서 사용되는 할로겐화 시약에 관하여는, 포화된 환상 케톤의 할로겐화에 통상적으로 사용되는 모든 할로겐화제가 사용되지만, 할로겐 자체(예:염소, 브롬 등) 또는 할로겐화수소산(예: 염화수소산, 브롬화수소산 등)뿐만 아니라, 금속 시약[예: 제2 구리 할로겐 화합물(예: 브롬화 제2 구리, 염화 제2 구리)또는 피리딘, α-피롤리돈, 4급 암모늄, 디옥산 등의 과붕소화물(예: 디옥산 디브로마이드, 페닐트리메틸암모늄 트리브로마이드, 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드, 피롤리돈 하이드로트리브로마이드 등)]이 바람직하다.
금속 시약 또는 과붕소화물을 사용할 경우, 화합물(XII)과 이 할로겐화 시약과의 반응은, 예를 들어 할로겐화된 탄화수소(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 카본테트라클로라이드 등), 에테르 용매(예: 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등), 알코올 용매(예: 메틸 알코올, 에틸 알코올 등), 방향족 탄화수소 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 아세트산, 에틸 아세테이트, 물 또는 이의 혼합된 용매중에서 선택된 불활성 용매에서 실온에서, 경우에 따라 소량의 촉매(예: 할로겐화수소 등)의 존재하에 가열시키면서 일반적으로 수행할 수 있다.
또한, 당해 화합물은 화합물(Xll)을 할로겐화제로서 할로겐 자체와 불활성 용매[예: 할로겐화탄화수소{예: 디클로로메탄, 디클로로포름, 카본 테트라클로라이드 등) 및 에틸렌 글리콜, 아세트산 등]에서 반응시키거나, 화합물(XII)를 할로겐화제로서 할로겐화수소산과 산성 용액 또는 염기성 용액(예: 수산화나트륨 수용액)에서 반응시켜 수득할 수 있다. 그러한 경우, 바람직하게는 -30℃ 내지 사용된 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 반응을 수행할 수 있다.
이미다졸 환, 옥사졸 환 또는 티아졸 환을 축합시키는 화합물의 합성 공정을 상기 기술하였지만, 옥사디아졸 환, 티아디아졸 환 또는 트리아졸 환이 축합되어 있는 화합물은 하기 반응식에 의해 도시된 통상의 공정으로 제조할 수 있다.
(상기 일반식에서, R1, R2, 환 C 및 A는 상기 기술된 각각의 의미와 동일한 의미를 가지며, Y9는 할로겐 원자이다. )
즉, 1,2,5-옥사디아졸 환이 축합된 화합물(Ie) 및 1,2,5-티아디아졸 환이 축합된 화합물(If)는 염기(예: 나트륨 아세테이트)의 존재하에 벤즈아제핀디온 유도체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 디옥심 화합물(XIII)을 수득하고, 탈수화제의 존재하에 가열시키면서 생성된 화합물을 탈수화시키거나 황화수소로 그 화합물을 처리하여 제조할 수 있다. 각각의 반응 단계를 통상적인 방법으로 실행할 수 있다.
한편, 1,2,3-옥사디아졸 환 축합된 화합물(Ig)은 화합물(VIIIa)를 암모니아로 처리하고 생성된 화합물(XVIII)을 디아조화제(예: 아질산나트륨)로 처리하여 제조할 수 있다. 즉, 화합물(Ig)는 디아조 화합물(XIX)와 함께 평형 상태로 존재한다. 또한, 1,2,3-옥사디아졸 환이 축합된 화합물(Ih) 및 1,2,3-트리아졸 환이 축합된 화합물(Ii)은 디아조 화합물(XIX) 또는 화합물(Ig)를 암모늄 하이드로설파이드와 반응시키거나 암모니아 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 제조할 수 있다. 각각의 이들 반응 단계는 통상의 방법으로 실행할 수 있다.
출발 화합물(XV)는 화합물(XI)로부터 화합물(XII)의 제조를 위한 전술된 아미드화 방법과 동일한 방법으로 용이하게 수득할 수 있으며, 나머지 출발 화합물(Vlll-a)는 상기 기술된 방법으로 용이하게 수득할 수 있다.
옥소 그룹 및 할로겐 원자와 상이한 위치를 갖는 할로케톤 화합물이 화합물(VIII-a) 대신에 출발 화합물로서 사용될 경우, 1,2,3-옥사디아졸 환 및 1,2,3-티아디아졸 환이 상이한 위치에서 축합되어 있는 화합물을 제조할 수 있다.
제5공정(방향족 탄소환 상의 치환체의 상호 전환)
(상기 일반식에서, R1, R2, 환 B 및 A는 상기 기술된 각각의 의미와 동일한 의미를 가지며, 환 C'는 하나의 수소원자 또는 치환체가 제외된 것 외에도 환 C 와 동일하고, R10및 R11은 서로 동이하거나 상이한데, 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹; 보호그룹 또는 아미디노 그룹일 수 있으며, 단, R10및 R11은 인접한 질소원자와 결합하여 임의로 치환될 수 있는 헤테로 환을 형성할 수 있다.)
방향족 탄소 환이 치환체를 갖는 본 발명의 화합물은 상응하는 출발 화합물을 선택하고 상술된 공정을 반복하여 제조할 수 있지만, 방향족 탄소 환상의 치환체가 특징적인 작용기를 함유할 경우, 방향족 탄소 환상의 치환기 도입 또는 치환과 같은 상호 전환에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, 환 C상의 치환체로서 하나 이상의 아민형 치환기를 함유하는 화합물(Ik)는 A가 단일 결합 또는 -CONH-일 경우 인접한 위치에 -CO- 또는 -CN을 갖는 불소 화합물(Ij)를 암모니아, 상응하는 아민, 상응하는 환상 이민 또는 구아니딘과 반응시켜 제조할 수 있다.
통상의 N-알킬화 방법을 본 공정에 적용할 수 있다. 즉, 용매의 부재하에 반응을 진행시키지만, 일반적으로, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 방향족 탄화수소(예: 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 할로겐화 탄화수소(예: 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등) 및 알코올(예: 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올 등) 중에서 선택된 불활성 유기 용매에서 반응을 수행할 수 있다. 반응을 부드럽게 진행시키기 위해, 무기 염기(예: 수소화나트륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 존재하에 반응을 수행하는 것이 종종 유리하다. 일반적으로, 본 반응은 실온 또는 환류 온도에서, 가열시키면서 수행한다.
또한, 방향족 탄소 환상에 아민-형 치환기를 형성하기 위한 본 전환 방법 R2로서 아민형 치환기로의 전환을 수행할 경우에 적용할 수 있다.
제6공정(헤테로 환상의 치환기의 상호 전환)
(상기 일반식에서, R1, R2, 환 B',A, 환 C, R10및 R11은 상기 기술된 각각의 의미와 동일한 의미를 가지며, A2는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, Y11은 할로겐 원자, 유기 설폰산 잔기이거나, A가 단일 결합일 경우 알콕시 또는 알킬티오 그룹이다).
5원 헤테로 환 상의 치환기의 상호 전환은 방향족 환의 경우 보다 더욱 용이하기에 전환될 수 있다. 예를 들면, 헤테로 환 상에 하나 이상의 아민-형 치환기를 포함하는 화합물(Im)은 상응하는 할라이드 또는 설포네이트 또는, A가 단일 결합일 경우 에테르 또는 티오에테르 화합물(II)을 아민 화합물(XX)과 반응시켜 제조할 수 있다.
유기 설폰산 잔기의 예로는 알칸설폰산 잔기(예: 메탄 설포닐옥시 그룹; 에탄설포닐옥시 그룹 등) 및 방향족 설폰산 잔기(예: 벤젠설포닐옥시 그룹; 톨루엔설포닐옥시 그룹(특히 P)등)가 포함된다.
반응은 제5 공정과 거의 동일한 방법으로 수행할 수 있다.
이 경우에, 헤테로 환상의 아민 치환기로의 상호 전환은 이미노 질소-함유 헤테로 환-축합된 화합물을 상응하는 할라이드 또는 설포네이트(예: 저급 알킬 할라이드 또는 저급 알킬 설포네이트)와 반응시켜 N-치환된 화합물을 제조하는 공정으로 사용할 수 있다.
[기타공정]
아미드화, 환화 및 아민-형 치환기 도입만을 상기에 기술하였지만, 본 발명의 화합물은 여러가지 특징적인 작용기를 함유하고 있기 때문에 여러가지 통상적인 방법으로 합성할 수 있다.
예를 들면, 카복실 그룹을 갖는 화합물은 이의 상응하는 에스테르를 가수분해시켜 제조할 수 있고, 에스테르 화합물은 이의 상응하는 카복실산을 에스테르화시켜 제조할 수 있으며, 알코올, 페놀, 머캅탄 및 티오페닐 화합물은 에테르 및 티오에테르 화합물을 가수분해시켜 제조할 수 있고, 에테르 및 티오에테르 화합물은 상응하는 알코올, 페놀, 머캅탄 및 티오페놀 화합물을 상응하는 할라이드(예: 알킬 할라이드)와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 공정으로 수득된 반응 생성물은 유리 화합물, 이의 염, 이의 수화물 또는 이의 다양한 용매화물의 형태로 분리 및 정제한다. 염의 통상의 염 형성 반응에 의해 제조할 수 있다.
분리 및 정제는 통상의 화학 조작(예: 추출, 농축, 증류, 결정화, 여과, 재결정 및 여러가지 형태의 크로마토그래피)을 적용하여 수행할 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 라세미체, 광학 활성제, 디아스테레오이소머 등과 같은 이성체는 단독으로 존재하거나 본 발명의 화합물과의 혼합물로서 존재한다.
라세미 화합물은 적당한 출발 화합물을 사용하거나 일반적인 라세미 분할법(예를들면, 통상적의 광학 활성 산(타르타르산 등)을 사용하여 라세미 화합물을 디아스테레오이소머 염으로 만든 다음, 광학 분할시키는 방법)으로 입체화학적으로 순수한 이성체로 만들 수 있다. 또한, 디아스테레오이소머의 혼합물은 통상의 방법(예: 분별 결정화, 크로마토그래피 등)으로 분리할 수 있다.
[산업상 이용 가능성]
본 발명의 화합물 및 이의 염은 아르기닌 바소프레신 V1및/또는 V2수용체에 대한 우수한 길항 작용을 나타낸다. 즉, 본 발명의 화합물은 V1및 V2수용체 모두에 대한 강한 길항 작용을 나타내는 화합물, V1수용체에 대해 우수한 길항 작용을 선택적으로 나타내는 화합물 및 V2수용체에 대해 우수한 길항 작용을 선택적으로 나타내는 화합물을 포함한다.
V1및 V2수용체 모두에 대해 강력한 길항작용을 나타내는 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 경구 흡수성이 우수하고, 생체내 대사에 대한 안정적으로 인하여 적당히 지속된 작용을 나타낸다.
결과적으로, 이러한 작용을 근거로 하여, 본 발명의 화합물은 물 이뇨 작용, 요소 배설 촉진 작용, 제VIII 인자 분비 억제 작용, 혈관 확장 작용, 심기능 항진 작용, 맥관막 세포 수축 억제 작용, 맥관막 세포 증식 억제 작용, 간 포도당 신생억제 작용, 혈소판 응집 억제 작용, 알도스테론 분비 억제 작용, 엔도텔린 생성 억제 작동, 중추 혈압 조절 작용, 레닌 분비 조절 작용, 기억 조절 작용, 체온 조절작용, 프로스타글란딘 생성 조절 작용 등이 있으며, 특징적인 물 이뇨제, 요소 배설 촉진제, 혈관 확장제, 강압제, 항심부전제, 항신부전제 혈액 응고 억제제로서 유용하고, 심부전, 저나트륨 혈증, 바소프레신 분비 이상 증후군(SIADH), 고혈압, 신 질환(신증, 신염, 당뇨병성 신증, 만성 또는 급성 신부전), 부종, 뇌 부종, 복수증, 간경변, 저칼륨 혈증, 물 대사 장해, 당뇨병, 각종 허혈성 질환, 뇌혈관 장애, 순환 부전, 위궤양, 오심, 구토, 실신, 신 기능 장애등의 예방 및 치료에 효과적이고, 뇌 경색, 뇌출혈 등의 후유증을 조절하는데도 효과적이다.
본 발명 화합물의 유용성은 하기 시험 방법으로 확인된다.
(1) V1수용체 결합 검정
니카무라 등의 방법[참조: J. Biol. Chem., 258, 9283(1983)]에 따라 래트 간장 막 표본을 제조하고, [3H]-Arg-바소프레신(2nM, 특히 활성 = 75.8Ci/mmol), 막 표본 70㎍ 및 시험약물(10-8내지 10-4M)을 5mM 염화마그네슘, 1mM 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 100mM 트리스-HCI 완충액(pH 8.0) 250μl에서 30분 동안 30℃에서 항온 처리한다. 그후, 세포 수거기를 사용하여 항온 처리 용액을 흡인한 다음, 유리 필터(GG/B)를 통해 반응 혼합물을 통과시키고 유리 필터상에 수용체-결합된 표지된 리간드를 트래핑하여 유리 리간드 및 과량의 완충액을 제거한다. 유리 필터를 꺼내어, 철저히 건조시킨 다음, 액체 섬광 칵테일과 혼합하고, 액체 섬광 계수기를 사용하여 막-결합된 [3H]-바소프레신의 양을 측정하여 하기 일반식에 따라 억제율을 계산한다.
C1: 공지량의 각 시험약과 [3H]-바소프레신의 병존하에 막에 결합된 [3H]-바소프레신의양
C0: 시험약물을 첨가하지 않을 경우 막을 결합된 [3H]-바소프레신의 양
B1: 과량의 바소프레신(10-6M)의 존재하에 막에 결합된 [3H]-바소프레신의 양
상기 계산에 억제율이 50%인 시험 약물의 농도를 IC50으로 정의하고, 하기 일반식을 사용하여 비방사성 리간드의 결합 친화성, 즉 해리 상수(Ki)를 계산한다.
[L] : 방사성 리간드의 농도
[KD] : Scatchard 플롯으로부터 계산한 해리 상수
상기와 같이 계산의 -log 값을 pKi 값으로 사용한다. 그 결과를 표 1에 제시한다.
(2) V2수용체 결합 검정
캄프벨 등의 방법[참조: J. Biol. Chem., 247, 6167(1972)]에 따라 래빗의 신장 피질막 표본을 제조하고 [3H]-Arg-바소프레신(2nM, 특이 활성 = 75.8Ci/mmol), 막 표본 100㎍ 및 각 시험 약물(108내지 10-4M)을 상술된 V1수용체 결합 검정과 동일한 방법으로 검정하고, pKi 값을 동일한 방법으로 계산한다. 그 결과를 표 1에 제시한다.
본 발명의 화합물은 우수한 아르기닌 바소프레신 길항 작용을 나타낸다. 예를 들면, 실시예 17, 18(2), 20, 21, 23 및 37의 화합물은 V1및 V2수용체 모두에 대해 우수한 길항 작용을 나타냈으며, 이것은 아르기닌 바소프레신 길항제로서 개발중인 V2수용체 길항 화합물 PC-21260 및 V1수용체 기항 화합물 PC-21268과 비교하여 현저하게 강력한 것이다.
(참조, 표 1)
[표 1]
아르기닌 바소프레신 V1및 V2수용체에 대한 길항작용
* OPC-31260(WO 9105549, 실시예 408의 화합물, 염산염)
* OPC-21268(EP 0382185, 실시예 141의 화합물)
(3) 마취하지 않은 래트에서 V1길항 작용(경구 투여)
시험 개시 2, 3일 전에 래트의 좌경 동맥에 혈압 측정용 카눌라 및 환경 정맥에 아르기닌 바소프레신(AVP) 투여용 카눌라를 삽입한 위스터계 웅성 래트(체중, 300 내지 320g)를 사용하여 V1길항 작용을 측정한다. 혈압은 압력 변환기를 통해 동맥 카눌라로부터 무마취하에 측정한다. 각 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁시키고, 1 또는 10mg/kg의 용량으로 경구 투여한다.
시험 화합물 투여전 AVP 30mU/kg의 정맥내 투여에 의해 유발된 확장기 혈압의 상승을 100%로서 정의하고, 정기적으로 AVP 30mU/kg의 정맥내 투여에 의해 유발되는 혈압의 상승을 시험 화합물 투여후 30분부터 시험 화합물 투여 후 8시간까지 측정하여 시험 화합물에 의해 승압의 억제율, 즉 시험 화합물의 V1길항 작용을 계산한다.
실시예 18(2), 21 및 23 각 화합물의 1mg/kg의 투여에 의해 투여 30분 후부터 6시간 까지의 AVP에 의한 승압은 50% 이하로 억제되었으므로 본 발명 화합물의 지속된 작용을 나타냈다. 한편, 본 발명 화합물의 투여량의 10배량인 10mg/kg의 OPC-21268을 경구 투여하면, 투여 30분 내지 1 시간 후 까지의 AVP에 의한 승압 50% 이하로 억제되지만, 4시간 후에는 AVP에 의한 승압이 100% 회복되어, 따라서 V1길항 작용은 사라진다.
상기 결과를 기준으로 하여, 마취하지 않은 래트로의 경구 투여에 의한 본 발명 화합물의 V1길항 작용은 OPC-21268과 비교하여 강력하고 지속적으로 작용함이 입증되었다.
(4) 마취하지 않은 래트에서의 V2길항 작용(물 이뇨)(경구 투여)
각각의 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로오즈 수용액에 현탁시키고, 위스터 웅성 래트(체중, 270 내지 300g)를 16 내지 20시간 동안 절수 절식시킨 후, 3mg/kg의 용량으로 경구 투여 한다. 대사 케이지를 사용하여, 각 시험 화합물 투여직후 부터 4시간 후 까지 소변 표본을 수거하여 소변의 양을 측정한다.
실시예 18(2), 20, 21 및 23의 각 화합물을 투여한 시험군에서, 투여 직후부터 투여후 2시간까지 수거한 소변의 양은 용매-투여된 그룹의 소변량 보다 47 내지 95배 증가하였고, 투여후 2시간 부터 4시간 까지 수거한 소변의 양도 용매-투여된 그룹의 소변량 보다 8 내지 10배 증가하였으므로 지연된 물 이뇨 작용의 강화 효과를 나타냈다. 한편, OPC-31260-투여된 그룹에서, 투여 직후부터 2시간 까지 수거된 소변의 양은 용매-투여된 그룹의 소변량 보다 11배 증가하였으나, 투여후 2시간부터 4시간 까지 수거한 소변의 양은 용매-투여된 그룹의 소변량과 동일하였으므로, 물 이뇨 강화 작용은 소멸하였다.
상기 결과를 기준으로 하여, 마취하지 않은 래트내로 경구 투여에 의한 본 발명의 화합물의 이뇨 강화 작용은 PC-31260과 비교하여 강력하고 지속적으로 작용함이 입증되었다.
활성 성분으로서 하나 이상의 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 사용되어 약제학적 담체, 부형제 및 기타 첨가제를 사용하여 다양한 복용 형태(예: 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캅셀제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고제, 플라스터 등)로 제조되며, 경구 또는 비경구 투여된다
사람에 대한 본 발명 화합물의 임상 투여량은 적용 환자의 증상, 체중, 나이, 성별 등을 고려하여 임의로 결정되지만, 일반적으로 경구 투여할 경우 성인 1일당 0.1 내지 500mg일 수 있으며, 1일 투여량은 1회 또는 수회 사용할 수 있다. 투여량은 다양한 조건에 따라 달라지기 때문에, 어떠 경우에는 상기 투여량 보다 적은 양으로 충분한 효과를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 고체 조성물을 경구 투여할 경우, 정제, 산제, 과립제 등으로 사용할 수 있다. 이와 같은 고체 조성물에서, 하나 이상의 활성 성분(들)은 하나 이상의 불활성 희석제(예: 락토오즈, 만니톨, 틀루코즈, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 미소결정질 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트)와 혼합할 수 있다. 통상의 방법에 따르면, 조성물은 불활성 희석제외에 기타의 첨가제를 함유할 수 있는데, 여기에는 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트), 붕해제(예: 섬유소 칼슘 글리콜레이트), 안정화제(예: 락토오즈), 용해제 또는 용해 보조제(예: 글루탐산 또는 아스파르트산)가 포함된다. 필요한 경우, 정제 또는 환제는 위용성 또는 장용성 물질(예: 수크로오즈, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로오즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로오즈 프탈레이트 등)의 필름으로코팅할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 통상적으로 사용된 불활성 희석제(예: 정제수 및 에탄올)를 함유하는 약제학적으로 허용되는 유제, 꺽제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제등을 포함한다. 불활성 희석제 외에도, 또한 이들 조성물은 감미제, 풍미제, 방향제 및 방부제 뿐만 아니라 가용화제 또는 용액 보조제와 같은 보조제, 습윤제,현탁제 등을 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제에는 무균의 수성 또는 비수성 액제, 현탁제 및 유제가 포함된다. 수성 용액제 및 현탁제에 사용하기 위한 희석제의 예로는 주사용 증류수 및 생리 식염수가 포함된다. 용액제 및 현탁제에 사용하기 위한 비수성 희석제의 예로는 식물성 오일(예: 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유 등), 알코올(예: 에탄올 등) 및 폴리소르베이트 80(상표명)이 있다. 또한, 이들 조성물은 등장제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예: 락토오즈), 가용화제 또는 용액 보조제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 세균-보유 필터를 통한 세균 여과, 살세균제 혼합 또한 조사에 의해 무균화 시킨다. 또한, 무균의 고체 조성물을 사용전에 멸균수 또는 멸균 주사 용매에 용해시켜 사용할 수 있다.
[발명을 실시하는 최고 형태]
이상에서, 본 발명의 화합물 및 이의 제조 방법을 기술하였지만, 하기의 실시예와 관련하여 상세하게 추가로 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 제한되지는 않는다. 본 발명의 출발 화합물중 일부는 신규한 화합물이므로, 이의 제조 방법예를 참고예로서 제시한다.
[참고예 1]
2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 3.329 및 트리에틸아민 4.31m1를 디클로로메탄 33m1에 용해시키고, 빙욕에서 교반시키면서 생성 용액에 p-니트로벤조일 클로라이드 4.59g을 가한다. 반응 용액을 실온에서 추가로 60분 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 상분리시킨다. 디클로로메탄 층을 분리하고, 1N 염산 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회 세척한다. 이와 같이 세척된 층을 무수 황산마그네습 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨다. 수득된 잔사를 메틸 알코올로부터 재결정하여 1-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 5.68g을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 2]
1-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 19.2g을 디메틸포름아미드 200m1와 메틸 알코올 100m1로 이루어진 혼합 용매에 용해시키고, 라니 니켈 3ml를 생성 용액에 가하여 정상 압력에서 수소화시킨다. 수소의 흡수가 완료된 후에, 반응 용액을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 디클로로메탄층은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이어서 감압하에 농축시킨다 수득된 잔사를 메틸 알코올로부터 재결정하여 1-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 15.5g을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 3]
o-페닐벤조산 3.4g을 디클로로메탄 34m1에 용해시켜 제조한 용액에 옥사릴클로라이프 2.25ml 및 촉매 유효량의 N,N-디메틸포름아미드를, -15℃에서 교반시키면서 가하고, 이어서 생성 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 가온하여 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 디클로로메탄으로 3회 공비 처리한다. 수득된 잔사를 디클로로메탄 34ml에 용해시키고, 빙욕으로 교반하여서, 1-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 4.0g를 함유하는 디클로로메탄 용액 40m1 및 트리에틸아민 3.0ml에 반응 용액을 적가한다. 반응용액을 실온까지 가온하고, 120분 동안 계속 교반한다. 생성된 반응 용액을 포화중탄산나트륨 수용액과 혼합하고, 상 분리시킨다. 디클로로메탄층을 분리하고, 황산마그네슘에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 수득된 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 5.82g을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 4]
출발물질로서 o-(4-메틸페닐)벤조산 및 1-(4-아미노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온을 사용하고, 참고예 3의 공정을 반복하여 2-(4-메틸페닐-4-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-lH-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드를 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 1]
클로로포름 15ml와 에틸 아세테이트 1.5ml로 이루어진 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 500mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 560mg과 혼합하고, 격렬하게 교반시키면서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후에, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 에틸 알코올 12ml에 용해시키고, 생성 용액을 티오우레아 100mg과 혼합하여 3시간 동안 환류하에 가열한다. 환류시에, 무색의 결정이 침전된다. 반응 용액을 빙욕에서 냉각시킨 후, 여과하여 결정을 수거하고 소량의 에틸 알코올로 세척하여 4'-[(2-아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로브로메이트 540mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 2]
클로로포폰 15ml와 에틸 아세테이트 1.5ml로 이루어진 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 500mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 560mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 다음 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 2-프로필 알코올 10ml와 메틸 알코올 2ml의 혼합 용매에 수득된 고체 물질을 용해시키고, 생성 용액을 구아닐티오우레아 155mg과 혼합하여 환류하에 6시간 동안 가열한다. 환류중에, 무색의 결정이 침전된다. 빙욕에서 반응 용액을 냉각시킨 후, 여과하여 결정을 수거하고 소량의 차가운 2-프로필 알코올로 세척한다. 세척된 결정을 메틸 알코올로부터 재결정하여 4'-[(2-구아니디노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로브로메이트 452mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 3]
출발 물질로서 2-(4-메틸페닐)-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 470mg을 사용하는 것 외에는 실시예 1의 반응을 반복하여, 생성된 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 수득된 잔사를 상 분리시킨다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 4'-[(2-아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-(4-메틸페닐)벤즈아닐리드 358mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 4]
출발 물질로서 2-(4-메틸페닐)-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드를 사용하고, 실시예 2의 공정을 반복하여 4'-[(2-구아니디노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-(4-메틸페닐)벤즈아닐리드 하이드로브로메이트 392mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 5]
클로로포름 15ml와 에틸 아세테이트 2ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 390mg 과 혼합하여 격렬하게 교반하면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 2-프로필 알코올 20ml에 용해시키고, 생성 용액을 4-이미다졸릴티오아세트아미드 하이드로클로라이드 372mg과 혼합하여 24시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 실온까지 반응 용액을 냉각시킨 후, 용매를 증류 제거하고, 생성된 잔사를 클로로포름 및 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하여 생성된 유기층을 분리한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조하 다음, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, 클로로포름-메틸 알코올(25:1)로 용출시킨다. 생성된 클로로포름 중의 용출물을 4N 염산-에틸 아세테이트 5ml와 혼합하고, 증류하여 용매를 제거한 다음, 수득된 잔사를 에틸 알코올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[(2-(4-이미다졸릴메틸)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로 [5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드·2HCl 262mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 6]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 4-(2-메틸이미다졸릴)티오아세트아미드 하이드로클로라이드 262mg을 사용하고, 실시예 5의 공정을 반복하여 4'-[[2-[4-(2-메틸이미다졸릴)메틸]-5,6-디하이드로-4H-티아졸릴[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐베즈아닐리드·2HCl 263mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 7]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 2-피리딜티오아세트아미드 하이드로클로라이드 370mg을 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하고, 생성된 유리 염기를 클로로포롬-디에틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[[2-(2-피리딜메틸)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 300mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 8]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 4-피리딜티오아세트아미드 하이드로클로라이드 400mg을 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하du, 4'-[[2-(3-피리딜메틸)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 100mg을 무정형 고체로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 9]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 4-모르폴리노부탄티오아미드 하이드로클로라이드 337mg을 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하고, 생성된 잔사를 메틸 알코올-디메틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[[2-(3-모르폴리노프로필)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 360mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 10]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 디메틸아미노에틸티오우레아 하이드로클로라이드 300mg을 사용하여 반응 용매로서 에틸 알코올을 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[(2-디메틸아미노에틸아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드·2HCl 300mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 11]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 디메틸아미노에틸티오아세트아미드 하이드로클로라이드 240mg을 사용하고, 실시예 5의 공정을 반복하여 4'-[(2-디메틸아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 167mg을 무정형 고체로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 12]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 디메틸아미노부탄티오아미드 하이드로클로라이드 285mg을 사용하고, 실시예 5의 공정을 반복하여 4'-[(2-(3-디메틸아미노프로필)-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 212mg을 무정형 고체로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 13]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 2-=카복시프로판티오아미드 185mg을 사용하여 실시예 5의 공정을 반복하고, 생성된 유리 염기를 메틸 아코올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[(2-메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 186mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 14]
(1) 클로로포름 14ml와 에틸 아세테이트 1.4ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-일)카보닐]벤즈아닐리드를 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 560mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 실온까지 반응 용액을 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 2-프로필 알코올 12ml에 용해시키고, 생성 용액을 프탈이미도티오아세트아미드 220mg과 혼합하여 6시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 환류중에, 무색의 결정이 침전된다. 빙욕에서 반응 용액을 냉각시킨 후, 여과하여 결정을 수거하고, 소량의 차가운 2-프로필 알코올로 세 척 한 4'-[(2-프탈이미도메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 410mg을 수득한다.
이화학적 특성
(2) 메틸 알코올 20ml에 4'-[(2-프탈이미도메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 390mg을 현탁시킨 후, 생성된 현탁액을 메틸아민 40중량부 및 메틸 알코올 60중량부의 혼합 용매 1.2ml와 혼합하여 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메틸 알코올=20:1)로 정제한다. 수득된 고체 물질을 메틸 알코올 3.5ml에 용해시키고, 생성 용액을 4N 염산-에틸 아세테이트 용액과 혼합한 다음, 아세토니트릴과 혼합하여 침전을 발생시킨다. 여과하여 생성된 침전물을 수거하고, 소량의 아세토니트릴로 세척하여 4'-[(2-아미노메틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 200mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 15]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 3-프탈이미도프로판티오아미드 300mg사용하고, 실시예 14의 공정을 반복하여 4'-[(2-아미노에틸-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 135mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 16]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg 및 4-프탈이미도부탄티오아미드 376mg사용하고, 실시예 14의 공정을 반복하고, 재결정화 용매로서 에틸 알코올-에틸 아세테이트를 사용하여 4'-[(3-아미노프로필-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 193mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 17]
디클로로메탄 3.5ml에 3급-부톡시카보닐글리신 176mg, 1-하이드록시벤즈트리아졸 205mg 및 N-메틸모르폴린 0.15ml를 용해시킨 후, 빙욕에서 교반시키면서 생성용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 192mg을 가하고, 혼합물을 실온까지 가온하여 60분 동안 교반시킨다. 빙욕에서 다시 냉각시킨 이 반응 용액에, 실시예 1에 기술된 4'-[(2-아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로브로마이드 400mg 및 트리아틸아민 0.103ml를 용해시킨 디클로로메탄 4ml를 적가하고, 밤새 실온에서 교반시킨다. 반응 용액을 물과 혼합하여 60분 동안 교반시킨 다음 상 분리시킨다. 디클로로로메탄 층을 분리하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 각각 1회 세척한 다음, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 메틸 알코올 3ml에 현탁시킨다. 빙욕에서 냉각시키면서, 현탁액을 4N-염산-디옥산 4.4ml와 혼합하여 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응 용액을 농축시키고, 수득된 잔사를 2-프로필 알코올로부터 재결정하여 4'-[(2-글리실아미노-5,6-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 2-프로필알코올 하이드로클로라이드 250mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 18]
클로로포름 15ml와 에틸 아세테이트 1.5ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 500mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 560mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 아세토니트릴 10ml에 용해시키고, 생성 용액을 탄산칼슘 750mg 및 아세토아미딘 하이드로클로라이드 510mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 90분에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고 감압하에 용매를 증류 제거한다. 생성 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 생성 용액을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-메틸 알코올=20:1)로 정제하여 용출되는 순서대로 4'[(2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 및 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드를 수득한다.
4'-[(2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드를 에틸 아세테이트로부터 재결정하여 결정 40mg을 수득한다(실시예 18(1)).
4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드를 에틸 아코올 5ml에 용해시키고, 생성 용액을 4N 염산-에틸 아세테이트 0.19ml와 혼합하여 빙욕에서 냉각시킨 다음, 여과하여 침전된 결정을 수거하고, 소량의 에틸 알코올로 세척하여 4'[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 220mg을 수득한다(실시예 18(2)).
이화학적 특성
4'[(2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드
4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클라이드
[실시예 19]
클로로포름 24ml 및 에틸 아세테이트 2.4ml의 혼합 용매에 2-(4-메틸페닐)-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 800mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 560mg과 혼합하여 격렬하게 교반시기면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 아세토니트릴 16ml에 용해시키고, 생성 용액을 탄산칼륨 1.17g 및 아세토아미딘 하이드로클로라이드 800mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 120분에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한 다음, 감압하에 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 생성 용액을 물로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 용출 순서대로 2-(4-메틸페닐)-4'-[(2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드(실시예 19(1)) 및 2-(4-메틸페닐)-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드를 수득한다.
2-(4-메틸페닐)-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드를 에틸 알코을 10m1에 용해시키고, 생성 용액을 4N 염산-에틸 아세테이트 0.37m1와 혼합하여 빙욕에서 냉각시킨 다음, 여과하여 침전된 결정을 제거하고, 소량의 에틸 알코올로 세척하여 2-(4-메틸페닐)-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 500mg을 수득한다(실시예 19(2)).
이화학적 특성
2-(4-메틸페닐)-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드
[실시예 20]
클로로포름 15ml 및 에틸아세테이트 2ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 390mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 아세토니트릴 20ml에 용해시키고, 생성 용액을 탄산칼륨 1.1g 및 에틸카바미딘 카보네이트 371mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 1시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 반응 용액을 여과한 후, 생성 여액중의 용매를 증류 제거하고, 생성된 잔사를 포화 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름과 혼합하여 유기층을 분리한 다음, 물 및 포화 염화나트륨 수용액과 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 정제하고, 클로로포름과 에틸 알코올(20:1)의 혼합 용매를 용출시킨다. 생성된 용출물을 4N 염산-에틸 아세테이트 5ml와 혼합하여 빙욕에서 냉각시킨 다음, 여과하여 침전된 결정을 수거하고, 재결정화 용매로서 에틸 알코올을 사용하여 재결정화한 다음, 4'-[(2-에틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 248mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 21]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg, 프로필카바미딘 카보네이트 597mg 및 탄산칼륨 1.2g을 사용하여 실시예 20의 공정을 반복하고, 재결정화 용매로서 에틸 아세테이트-에틸 알코올을 사용하여 4'-[(2-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 d하이드로클로라이드 243mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 22]
2-페닐-4'[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg, 벤질카바미딘 카보네이트 576mg 및 탄산칼륨 740mg을 사용하여 실시예 20의 공정을 반복하고, 재결정화 용매로서 에틸 아세테이트-에틸 알코올을 사용하여 4'-[(2-벤질-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드하이드로클로라이드 225mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 23]
2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 400mg, 사이클로프로필카바미딘 카보네이트 585mg 및 탄산칼륨 750mg을 사용하여 실시예 20의 공정을 반복하고, 재결정화 용매로서 에틸 아세테이트-에틸 알코올을 사용하여 4'-[(2-사이클로프로필-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 276mg을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 5]
출발 물질로서 o-메틸벤조산 및 1-(4-아미노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온을 사용하고, 참고예 3의 공정을 반복하여 2-메틸-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드를 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 6 내지 11]
참고예 5에 기술된 방법과 동일한 방법으로 하기 화합물을 합성한다.
[참고예 6]
2-이소프로필-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드
[참고예 7]
2-메톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드
[참고예 8]
2-에톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드
[참고예 9]
2-이소프로필옥시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드
[참고예 10]
2-메틸-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]페닐아세토아닐리드
[참고예 11]
2-메톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]페닐아세토아닐리드
[참고예 12]
2'-메톡시바이펜-4-일카복실산 1.67g을 디클로로메탄 17ml에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서 생성 용액에 옥살릴 클로라이드 0.95ml 및 촉매 유효량의 디메틸포름아미드를 가한 다음, 생성 혼합물을 실온까지 가온한다. 발포가 완료된 것을 확인한 후에 감압하에 반응 용액을 농축하고, 톨루엔으로 2회 공비처리한다. 수득된 잔사를 디클로로메탄 8.4ml에 용해시키고, 수득한 용액을 디클로로메탄 10ml에 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1.0g 및 트리에틸아민 1.53ml를 용해시켜 수득한 용액에 빙욕에서 교반시키면서 적가한다. 반응 용액을 실온까지 가온하고 1시간 동안 계속 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고, 상 분리하여 디클로로메탄 층을 분리한 다음, 0.5N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 1-(2'-메톡시바이펜-4-일카보닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 1.65g을 조결정으로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 24]
클로로포름 30ml 및 에틸 아세테이트 3ml의 혼합 용매에 2-메틸-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 2.0g을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 2.47g과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간에 걸쳐 환류하에 가열한다. 실온까지 반응 용액을 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 80ml에 용해시키고, 생성 용액을 아세트아미딘 하이드로클로라이드 2.37g 및 탄산칼륨 4.86g과 혼합하여 20시간에 걸쳐 아르곤 기류하 환류 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고, 상 분리하여 유기층을 분리시킨 다음 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 2-메틸-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 1.41g을 수득한다. 이 화합물 1.0g부를 에틸 알코올 10ml에 용해시켜, 4N 염산-에틸 아세테이트 0.86ml와 혼합하고, 재결정하여 2-메틸-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 860mg을 수득한다.
[실시예 25]
2-메톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 2.0g을 사용하고, 실시예 24의 공정을 반복하여 조결정 890mg을 수득하고, 수득된 결정 400mg으로부터 2-메톡시-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4.5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 360gm을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 26]
2-에톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 2.0g을 사용하고, 실시예 24의 공정을 사용하여 조결정 927mg을 수득하고, 수득된 결정 500mg으로부터 2-에톡시-4'[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 465mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 27]
2-이소프로폭시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 1.0g을 함유하는 클로로포름 용액 20ml에 클로로포름 2ml에 용해시킨 브롬 410mg을 실온에서 서서히 (약 60분간) 적가한다. 브롬의 색이 소실한 것을 확인한 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 40ml에 용해시키고, 생성 용액을 아세트아미딘 하이드로클로라이드 1.10g 및 탄산칼륨 2.25g과 혼합하여 아르곤 기류하 환류하에서 20시간에 걸쳐 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고, 교반한 다음 여과하여 침전된 고체 물질을 수집하고, 수집된 화합물을 에틸 알코올 20ml에 현탁시켜 4N 염산-에틸 아세테이트 0.58ml와 혼합하고, 재결정하여 2-이소프로폭시-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 600mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 28]
4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]-2-이소프로폭시벤즈아닐리드 3.55g을 함유하는 클로로포름 용액 36m1에 클로로포름 6.6ml 에 용해시킨 브롬 1.32g을 실온에서 서서히(약 60분간) 적가한다. 브롬의 색이 소실된 것을 확인한 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 다음, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 40m1에 용해시키고, 생성 용액을 사이클로프로필카바미딘 하이드로클로라이드 5.0g 및 탄산칼륨 8.02g과 혼합하여 20시간에 걸쳐 아르곤 기류하에 환류 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하여 상 분리시키고, 분리된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 4'-[(2-사이클로프로필-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-이소프로폭시벤즈아닐리드 2.96g을 수득한다. 이 화합물 1.08g을 에틸 알코올 20ml에 용해시켜 4N 염산-에틸 아세테이트 0.8ml와 혼합하고, 재결정하여 4'-[(2-사이클로프로필-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-이소프로폭시벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 916mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 29]
2-플루오로-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 5.0g을 사용하고, 실시예 24의 공정을 반복하여 조 결정 4.76g을 수득하고, 수득된 결정 1.0g으로부터 2-플루오로-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 1.02g을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 30]
빙욕에서 냉각시키면서, 4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]-2-이소프로필벤즈아닐리드 1.0g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 20ml에 페닐트리메틸 암모늄 트리브로마이드 793mg을 가하고, 그 혼합물을 실온까지 가온한다. 약 60분 후, 브롬의 색이 소실된 것을 확인하고 여과한다. 여과된 물질을 테트라하이드로푸란으로 세척하고, 여액을 합하여 농축한다. 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 진공 펌프를 사용하여 잔사를 추가로 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 40ml에 용해시키고, 생성 용액을 아세트아미딘 하이드로클로라이드 1.11g 및 탄산칼륨 2.26g과 혼합하여 20시간에 걸쳐 아르곤 기류하에 환류 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하여 상 분리시키고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 톨루엔으로부터 재결정하여 2-이소프로폭시-4-[(2-메틸릴,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈이제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 640mg을 수득한다. 이 용액 563mg을 에틸 알코올 5.5ml에 용해하여 4N 염산-에틸 아세테이트 0.45ml와 혼합하고, 재결정하여 2-이소프로필-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 400mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 31]
2-메톡시-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]페닐아세트아닐리드 2.0g을 사용하고, 실시예 30의 공정을 반복하여 조 결정 1.19g을 수득하고, 수득된 결정 1.19g으로부터 2-메톡시-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]페닐아세트아닐리드 하이드로클로라이드 1.25g을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 32]
2-메틸-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]페닐아세트아닐리드 2.0g을 사용하고, 실시예 30의 공정을 반복하여 조 결정 1.26g을 수득하고, 수득된 결정 1.2g으로부터 2-메틸-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]페닐아세트아닐리드 하이드로클로라이드 898g을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 33]
브롬 300mg을 함유하는 클로로포름 용액 3ml를 클로로포름 0.7ml에 용해시킨 1-(2'-메톡시비페닐-4-일카보닐)-5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 700mg에 서서히(약 60분간) 적가한다. 브롬의 색이 소실된 것을 확인한 후, 반응 용액를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축하고 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 28ml에 용해시키고, 생성 용액을 아세트아미딘 하이드로클로라이드 714mg 및 탄산칼륨 1.46g과 혼합하여 20시간에 걸쳐 아르곤 기류하에 환류하에서 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하여 상 분리하고, 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메틸 알코올 = 20:1)로 정제하여 용출 순서로 6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀(실시예 33(1)) 210mg(유리상 고체) 및 6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조(4,5-d][1]벤즈아제핀 390mg(유리상 고체)을 수득한다.
6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4.5-d][1]벤즈아제핀을 에틸 알코올 4.8ml에 용해시키고, 용액을 4N 염산-에털 아세테이트 0.44ml와 혼합한 다음, 빙욕에서 냉각시켜 결정을 형성하고, 여과하여 생성된 결정을 수거하고 소량의 에틸 알코올로 세척하여 6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 하이드로클로라이드(실시예 33(2)) 260mg을 수득한다.
이화학적 특성
6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-5,6-디하이드로-4H-옥사졸로[4,5-d][1]벤즈아제핀
6-[(2'-메톡시-4-비페닐릴)카보닐]-2-메틸-1,4,5,6,-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 하이드로클로라이드
[실시예 34]
실시예 29에서 수득된 2-플루오로-4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[5,4-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드의 조결정 1.0g 및 2-에틸이미다졸 1.1g을 디메틸 설폭사이드 5ml에 용해시키고, 24시간 동안 120℃에서 교반시킨다. 반응 용액을 물에 첨가하여 클로로포름으로 2회 추출한다. 클로로포름 충을 합하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 증류하여 용매를 제거한 후, 클로로포름-메틸 알코올-28% 수성 암모니아(10:1:0.1) 용매 시스템을 사용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 수득된 잔사를 정제하여 유리상 고체 1.02g을 수득한다. 이 화합물을 에틸 알코올 20ml에 용해시키고, 4N 염산-에틸 아세테이트 1.42ml와 혼합하여 농축시킨다. 수득된 잔사를 이소프로필 알코올을 사용하여 무정형 분말로 만들고, 여과 수거하여 2-(2-에틸-1H-이미다졸-1-일)-4'-(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]벤즈아닐리드 · 2HCl 460mg을 수득한다.
[참고예 13]
3-프탈이미도프로피오니트릴 5.46g을 무수 클로로포름 35ml에 용해시키고, 그 용액에 무수 에탄을 1.76ml를 가하여, 빙욕에서 냉각시키면서 생성 혼합물내로 염산 가스를 30분 동안 버블링시킨 다음, 12시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 에테르와 혼합하고, 생성된 침전물을 여과하여 수거하고 에탄을 150ml중 용해시키고 생성 용액을 탄산앙모늄 3g과 혼합하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용액으로부터 용매를 증류 제거하여 3-프탈이미도프로피온아미딘 1/2 카보네이트 5.5g을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 218 (M++1).
[참고예 14]
출발물질로서 4-프탈이미도부틸로니트릴 2.963g을 사용하고, 참고예 13의 공정을 반복하여 4-프탈이미도부탄아미딘 1/2 카보네이트 3.162g을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 232 (M++1).
[참고예 15]
출발 물질로서 5-프탈이미도발레로니트릴 4.472g을 사용하고, 참고예 13의 공정을 반복하여 5-프탈이미도펜탄아미딘 1/2 카보네이트 4.364g을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 245 (M++1).
[참고예 16]
클로로포름 120ml 및 에틸 아세테이트 15ml의 혼합용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 3.03g을 용해한 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 2.95g과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 야액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시키고 진공펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 발포-유사 물질 500mg을 클로로포름 150ml에 용해시키고, 생성 용액을 탄산칼륨 900mg 및 참고예 13에서 수득된 3-프탈이미도프로피온아미딘 1/2 카보네이트 1.3g과 혼합하여 16시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하여 유기층을 분리한다. 생성된 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다.
감압하에 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메틸 알코올(50:1) 용출물로부터 4'-[(2-(2-프탈이미도에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 221mg을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 658 (M++1).
[참고예 17]
클로로포름 120ml 및 에틸 아세테이트 15ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 3.03g을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 2.95g과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시키고 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다 수득된 발포-유사물질 500mg 및 참고예 14에서 수득된 4-프탈이미도부탄아미딘 1/2 카보네이트 1.758g을 출발 물질로서 사용하고, 참고예 16과 동일한 공정을 반복하여 4'-[[2-(3-프탈이미도프로필)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 389mg을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 672 (M++1).
[참고예 18]
클로로포름 120ml 및 에틸 아세테이트 15ml의 혼합 용매에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 3.03g을 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화 제2 구리 2.95g과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 3시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거한다. 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축하고 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 발포-유사 물질 500mg 및 참고예 15에서 수득된 5-프탈이미도펜탄아미딘 1/2 카보네이트 1.424g을 출발 물질로서 사용하고, 참고예 16과 동일한 공정을 반복하여 4'-[[2-(4-프탈이미도부틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 316mg을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 686 (M++1).
[참고예 19]
아르곤 기류하에, 60% 수소화나트륨을 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시키고, 그 용액을 벤질 시아니드 2.0g과 혼합하여 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 1,4-디브로모부탄 3.69g과 혼합하여 16시간 동안 실온에서 재교반시킨다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 생성된 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피하고, 생성된 헥산용출물을 황산 45ml와 혼합하여 24시간 동안 환류하에 가열한다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 빙수 및 에틸 아세테이트와 혼합하여 수층을 분리한 다음, 농축된 염산 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 생성된 유기층을 분리하여 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 1-페닐사이클로펜탄카복실산 978mg을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 20]
벤질 시아니드 2.0g 및 1,5-디브로모펜탄 3.9g을 사용하고, 참고예 19의 공정을 반복하여 1-페닐사이클로헥산카복실산 980mg을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 21]
참고에 19에서 수득된 1-페닐사이클로펜탄카복실산 978mg을 디클로로메탄 20ml중에서 옥사질 클로라이드 0.7ml와 혼합하여 빙욕에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용매를 증류하여 제거한 후, 수득된 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고 1-(4-아미노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 1.24g 및 트리에틸아민 0.72ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 20ml에 가하고, 그 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하여 유기층을 분리한 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메틸 알코올(50:1) 용출물로부터 1-[4-(1-페닐사이클로펜탄-1-일)아미노벤조일]-5-옥소-2,3,4.5-1H-1-벤즈아제핀 759 mg을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 453 (M++1).
[참고예 22]
1-페닐사이클로헥산카복실산 980mg 및 1-(4-아미노벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 1.2g을 출발 물질로서 사용하고, 참고예 21의 공정을 반복하여 1-[4-(1-페닐사이클로헥산-1-일)아미노벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-1H-1-벤즈아제핀 1.453g을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 467 (M++1).
[참고예 23]
클로로포름 925ml 및 에틸 아세테이트 9.2ml의 혼합 용매에 1-(4-니트로벤조일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-5-온 2.966g을 용해한 후, 생성 용액을 브롬화구리 5.34g과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시키고, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조 시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 250ml에 용해시키고, 생성된 용액을 탄산 칼륨 10.5g 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 5.12g과 혼합하여 20시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 생성된 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메틸 알코올(30 : 1) 용출물로부터 6-(4-니트로벤조일)-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 2.077g을 수득한다.
이화학적 특성
MS (FAB) : 349 (M++1).
[참고예 24]
아르곤 기류하에, 60% 수산화나트륨 144mg을 소량의 N,N-디메틸포름아미드에 현탁시킨 후, N,N-디메틸포름아미드 20ml중에 6-(4-니트로벤조일)-2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 500mg을 용해시켜 제조한 용액을 빙욕에서 냉각시키면서 적가한다. 1시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 용액을 메틸 요오다이드 0.11ml와 혼합하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 물 및 클로로포름과 혼합하고, 생성된 유기층을 분리하여 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그라슘 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피하여 클로로포름-메틸 알코올(30 : 1) 용출물로부터 6-(4-니트로벤조일)-2,3-디메탈,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-dl[11벤즈아제핀 351mg을 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 25]
6-(4-니트로벤조일)-2,3-디메틸,4,5,6-테트라하이드로이미다조14,5-d][1]벤즈아제핀 1.421g을 메틸 알코올 50ml에 용해시키고, 그 용액을 팔라듐-탄소 300mg과 혼합하여 표준압하에 수소화시킨다. 수소의 흡수가 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 여액을 농축하여 6-(4-아미노벤조일)-2,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 571mg을 수득한다.
이화학적 특성
MS(FAB) : 333(M++1)
[실시예 35]
참고예 16에서 수득된 4'-[[2-(2-프탈이미도에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 392mg을 메틸 알코올로 10ml에 용해시키고, 생성 용액을 메틸아민-메틸 알코올 용액 10ml와 혼합하여 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 용액을 클로로포름 및 1N 염산과 혼합하여 수층을 분리한 후, 클로로포름과 혼합하고 1N 수산화나트륨으로 중화하여 유기층을 분리한다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하며 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 감압하에 증류하여 용매를 제거한다. 수득된 잔사를 소량의 에틸 아세테이트에 용해시켜 4N 염산-에틸 아세테이트와 혼합한 후, 형성된 침전물을 에틸 알코올로 세척하여 4'-[[2-(2-아미노에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 · 2HCl 70mg을 무정형 고체로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 36]
참고예 17에서 수득된 4'-[[2-(3-프탈이미도프로필)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 389mg을 출발 물질로서 사용하여 실시예 35의 공정을 반복하고, 생성물을 에틸 아세테이트-에틸알코올로부터 재결정 하여 4'-[[2-(3-아미노프로필)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페 닐벤즈아닐리드 · 2HCl 90mg을 수득한다.
이화학적 특성
융점 :220-223℃
[실시예 37]
참고예 18에서 수득한 4'-[[2-프탈이미도부틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 316mg을 출발 물질로서 사용하고, 실시예 35의 공정을 반복하여 4'-[[2-(4-아미노부틸)-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일]카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 · 2HCl 136mg을 무정형 분말로서 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 38]
참고예 21에서 수득한 1-[4-(1-페닐사이클로펜탄-1-일)카복스아미도벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-1H-1-벤즈아제핀 726mg을 클로로포름 35ml 및 에틸 아세테이트 4ml의 혼합 용매에 용해시킨 후, 생성 용액을 브롬화구리 717mg과 혼합하여 격렬하게 교반시키면서 1시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하여 감압하에 농축시킨 후, 진공 펌프를 사용하여 증발 건조시킨다. 수득된 고체 물질을 클로로포름 50ml에 용해시킨 후, 생성 용액을 탄산칼륨 1.6g 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 780mg과 혼합하여 20시간 동안 환류하에 가열한다. 반응 용액을 실온까지 냉각시킨 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 생성 여액을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트름 수용액으로 세척한 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 갑압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 크로마토그래피하고, 클로로포름-메틸 알코올(30:1) 용출물을 에틸 아세테이트에서 4N 염산-에틸 아세테이트와 혼합하고, 증류하여 용매를 제거한 후 수득한 잔사를 에틸 알코올로부터 재결정하여 N-[4-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]페닐사이클로펜탄카복스아미도 하이드로클로라이드 181mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 39]
1-[4-(1-페닐사이클로헥산-1-일)카복스아미도벤조일]-5-옥소-2,3,4,5-1H-1-벤즈아제핀 1.38g, 브롬화구리 1.32g 및 아세트아미딘 하이드로클로라이드 1.4g을 출발 물질로서 사용하고, 실시에 38의 공정을 반복하여 N-[4-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]페닐]-1-페닐사이클로헥산 카복스아미도 하이드로클로라이드 877mg을 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 40]
o-페닐벤조산 512mg을 디클로로메탄 30ml에 용해시키고, 생성 용액을 옥사질 클로라이드 0.45ml와 빙욕에서 냉각시키면서 혼합하고, 1시간 동안 교반한다. 감압하에 반응 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 디클로로메탄 10ml에 용해시키고, 6-(4-아미 노벤조일)-2,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀 571mg 및 트리에틸아민 0.72ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 30ml에 빙욕에서 교반시키면서 적가한다. 실온까지 가온한 후, 6시간 동안 반응 용액을 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액과 혼합하여 유기층을 분리시킨 후, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하여 무수 황산마그네숨 상에서 건조시킨다. 감압하에 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하고, 생성된 클로로포름-메틸 알코올(30:1) 용출물을 4N 염산-에틸 아세테이트와 혼합하고, 증류하여 용매를 제거한 후 수득된 잔사를 에틸 알코올-디에틸 에테르로부터 재결정하여 4'-[(2,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 230mg을 수득한다.
이화학적 특성
융점 : 195-198℃
[참고예 26]
o-페닐벤조산 3.0g을 메틸렌 클로라이드 15ml에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서, 촉매 유효량의 디메틸포름아미드 및 티오닐 클로라이드 1.98g을 그 용액에 가한다. 실온까지 서서히 가온한 후, 동일한 온도에서 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔사를 벤젠 15ml와 혼합하고 감압하에 다시 농축시킨다. 수득된 오일성 물질을 아세톤 20ml에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서, p-아미노벤조산 2.08g 및 N,N-디메틸아닐린 2.02g과 혼합하여 실온까지 서서히 가온한다. 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 물 20ml와 혼합하고 여과하여 침전물을 수거한다. 감압하에 건조시켜, 4-(바이펜-2-일카복시아미드)벤조산 4.52g을 백색 결정질 분말 형태로 수득한다.
이화학적 특성
[참고예 27]
4-(바이펜-2-알카복시아미드)벤조산 500mg을 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키면서, 촉매 유효량의 디메틸포름아미드 및 옥살릴 클로라이드 220mg을 그 용액에 가한다. 실온까지 서서히 가온한 후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고, 용매를 감압하에 증류 제거한다. 생성된 잔사를 벤젠 10ml와 혼합하여 감압하에 다시 농축시킨다. 수득된 오일성 물질을 메틸렌 클로라이드 5ml에 용해시켜 산 클로라이드 용액을 수득한다.
빙욕에서 냉각시키면서, 제조한 산 클로라이드 용액을 5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀 254mg 및 피리딘 149mg을 함유하는 메틸렌 클로라이드용액 2.5ml에 가한다. 실온까지 서서히 가온한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 동일한 온도에서 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 메틸렌 클로라이드 5ml 및 물 10ml와 혼합하여 유기층을 분리시킨 후, 묽은 염산 10ml 및 5% 탄산나트륨 수용액 10ml로 세척한다. 감압하에 유기층을 농축시킨 후, 수득된 무정형 분말을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용출물 : 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트=6:1)하여 당해 화합물을 함유하는 분획을 수거하고, 이어서 종류에 의해 분획으로부터 용매를 제거 하여 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 530mg을 무정형 분말 형태로 수득한다.
이화학적 특성
[실시예 41]
클로로포름 40ml에 2-페닐-4'-[(5-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1-벤즈아제핀-1-일)카보닐]벤즈아닐리드 2.7g을 용해시킨 후, 생성 용액을 피리디늄 하이드로브로마이드 퍼브로마이드 1.92g과 혼합하여 40℃에서 60분 동안 교반시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 용액을 물로 2회 세척하여 무수 황산마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 클로로포름 120ml에 용해시키고, 생성 용액을 아세트아미딘 하이드로클로라이드 2.7g 및 탄산칼륨 5.52g과 혼합하여 20시간 동안 아르곤의 기류하에 환류하에 가열한다. 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고, 상분리하여 클로로포름 층을 분리한 후, 이어서 무수 황산마그네숨 상에서 건조한다. 증류하여 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 메틸 알코올로부터 재결정하여 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 2.09g을 수득한다. 이 화합물을 에틸 알코올 31.5ml 및 1N 염산 27.2ml로부터 재결정하여 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드의 조결정(β결정)을 수득한다. 이들 결정을 아세토니트릴 45ml에 현탁시키고, 30분 동안 환류하에 가열하여 냉각시킨 후, 여과 수거하고 건조하여 조 결종(γ결정)을 수득한다. 그 후, 이들을 에틸 알코올 26ml에 현탁시키고, 30분 동안 환류하에 가열하여 냉각시킨 후, 여과 수거하고 건조하여 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 하이드로클로라이드 1.6g을 결정(α결정)의 형태로 수득한다.
이화학적 특성(α결정)
[제형예]
주사제
조성
제형 1 본원 화합물 1.5mg
락트산 0.2mg
락토오즈 200mg
주사용 증류수 총량 2.0ml
제형 2 본원 화합물 1.5mg
락트산 0.2mg
락토오즈 52mg
주사용 증류수 2.0ml
본원 화합물 0.75g 및 락트산 0.1g을 함유하는 주사용 증류수 약 300ml를 락토오즈 100g(또는 글리세를 26g)을 함유하는 주사용 증류수 약 500ml와 혼합하고, 그 혼합물을 교반시킨다. 60℃에서 그 혼합물을 가열하여 반응 혼합물중의 내용물을 용해시킨다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액 총량을 1,000ml로 조절한다. 제조된 용액을 막 필터를 통해 여과하여 앰플 2ml부내로 충진, 멸균 처리하여 본 발명 화합물 1.5mg을 함유하는 주사제를 수득한다.
정제
조성
[정제]
본원 화합물 5.0mg
락토오즈 73.2
옥수수 전분 18.3
하이드로시프로필셀룰로오즈 3.0
스테아린산 마그네슘 0.5
소계 100mg
[피막]
하이드로시프로필메틸셀룰로오즈 2910 2.5mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.5
탈크 0.7
산화 티탄 0.3
소계 4mg
합계 104mg
본원 화합물 25g을 락토오즈 366g과 혼합하고 Sample mill(Hosokawa Micron사에서 제조)을 사용하여 분쇄한다. 분쇄된 혼합물 391g을 옥수수 전분 91.5g과 유동화 과립 피막 장치(Okawara Mgf. 사에서 제조)에서 균일하게 혼합한 후, 10% 하이드록시 프로필셀룰로오즈 수용액 150g을 혼합물 위에 분무하여 과립화한다. 건조시킨 후, 24메쉬의 스크린을 통해 제조과립을 통과시키고, 스테아린산마그네슘 2.5g과 혼합한 후, 회전 탕전기(Hata Tekko-sho 사에서 제조)로 6.5mmφ × 7.8R의 막자/약절구 시스템을 사용하여 1정당 100mg의 정제로 제조한다. 피막 장치(Freund Sangyo 사에서 제조)를 사용하여, 하이드록시프로필셀룰로오즈 12.5g, 폴리에틸렌 글리콜 6000 2.5g, 탈크 3.5g 및 산화 티탄 1.5g을 함유하는 피막 수용액 154g을 제조 정제위로 분무하여 1정당 4mg으로 피막하고, 본원 화합물 5.0mg을 함유하는 필름 피막 정제를 수득한다.
참고예 1 내지 27 및 실시예 1 내지 41로 제조한 화합물의 구조는 다음과 같다.
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
[표 11]
[표 12]
[표 13]
[표 14]
[표 15]
[표 16]
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[실시예 42 내지 95]
명세서에 기술된 공정에 따라, 하기 도시된 구조의 화합물을 제조한다.
[실시예 42 내지 49]
[표 25]
[실시예 50 내지 63]
[표 26]
[실시예 64 내지 75]
[표 27]
[실시예 76 내지 93]
[표 28]
[실시예 94 내지 103]
[표 29]
[실시예 104 내지 113]
[표 30]

Claims (8)

  1. 일반식 (I)의 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
    상기식에서,
    환 B는또는이고; A는 단일 결합 또는 화학식 -(CR3R4)n-CONH-의 그룹이고; n은 0 또는 1 내지 3의 정수이고; R3및 R4는 수소원자이거나; R3및 R4는 함께 탄소수 2 내지 7의 저급 알킬렌 그룹을 형성하고; 환 C는 치환체를 갖지 않거나, 오르토 위치에서 저급 알킬, 저급 알콕시 그룹; 할로겐 원자, 알킬이미다졸, 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐 그룹으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있는 벤젠 환이고; R5는 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이고; R6은 a) 수소원자; b) 비치환되거나, 아미노 그룹; 모노 또는 디 저급 알킬 아미노 그룹; 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹에 의해 치환되는 저급 알카노일아미노 그룹; 1-피롤리디닐 그룹; 피페리디노 그룹; 모르폴리노 그룹; 비치환되거나 환의 질소 원자에서 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 1-피페라지닐 그룹; 구아니디노 그룹; 아미디노 그룹; 또는 비치환되거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 페닐, 이미다졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴 또는 트리아졸릴 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 그룹; d) 아미노 그룹; 또는 저급 알킬 그룹 또는 저급 알카노일 그룹(이들 그룹은 아미노 그룹 또는 모노 또는 디 저급 알킬아미노 그룹에 의해 치환될 수 있다)에 의해 일- 또는 이치환되는 아미노 그룹; 또는 e) 구아니디노 그룹 또는 아미디노 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, R6이 a) 수소 원자; b) 비치환되거나, 아미노 그룹; 모노 또는 디-저급 알킬아미노 그룹; 모르폴리노 그룹; 페닐 그룹; 비치환되거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 이미다졸릴 그룹; 또는 피리딜 그룹에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬 그룹; c) 사이클로프로필 그룹; d) 아미노 그룹; 디메틸 아미노-치환된 저급 알킬아미노 그룹 또는 아미노 저급 알카노일아미노 그룹; 또는 e) 구아니디노 그룹인 질소-함유 방향족 5-원환-축합된 벤즈아제핀 유도체 또는 이의 염.
  3. 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐-2-페닐벤즈아닐리드 또는 이의 염.
  4. 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐-2-페닐벤즈아닐리드 또는 이의 염.
  5. 4'-[(2-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 또는 이의 염.
  6. 4'-[(2-프로필-1,4,5,6-테트라하이드로이미다조[4,5-d][1]벤즈아제핀-6-일)카보닐]-2-페닐벤즈아닐리드 또는 이의 염.
  7. 활성 성분으로서 제1항에 따른 질소-함유 방향족 5-원환 축합된 벤즈아제핀 유동체 또는 이의 염을 포함하는 아르기닌 바소프레신 길항제.
  8. 4-(비페닐-2-일카복스아미드)벤조산.
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