JP2744527B2 - 縮合ベンズアゼピン誘導体及びその医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アルギニンバソプレシン拮抗薬として有用
な新規芳香族複素環縮合ベンズアゼピン誘導体、塩、こ
れらの化合物を有効成分とする医薬、並びに、これらの
化合物を合成するために有用な中間体に関する。

背景技術 アルギニンバソプレシン（AVP）は、視床下部−下垂
体系にて生合成・分泌される９個のアミノ酸からなるペ
プチドである。従来、このアルギニンバソプレシン拮抗
薬としては、ペプチドタイプの化合物と非ペプチドタイ
プの化合物が合成されてきた。ペプチドタイプの化合物
としては例えば特開昭２−32098号公報記載の化合物が
知られている。一方、非ペプチドタイプのバソプレシン
拮抗薬としては、欧州特許出願公開0514667号公報、特
開平５−132466号公報に記載の下記一般式で示される2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン誘導体が知
られている。

（上式中の各記号については、上記公開公報参照。） また、下記一般式で示される化合物を開示した国際公
開91/05549号公報、特開平４−154765号公報に記載の2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾジアゼピン誘導体及
び2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン誘導体
が知られている。

（上式中の各記号については、上記公開公報参照。） 上記の如く、従来種々の研究がなされてはきたが、現
在においてもなお、更に優れたプロフィールを有する新
規アルギニンバソプレシン拮抗薬の創製が、医療上の重
要な課題となっている。

一方、本発明の化合物の骨格である、含窒素芳香族５
員環縮合ベンズアゼピン骨格を有する化合物は、ほとん
ど知られておらず、わずかに、J.Chem.Soc.,Perkin Tra
ns.1（1978）No.8,862−70およびOrg.Prep.Proced.In
t.,25（５）,602−６（1993）にて当該環骨格を有する
一部の化合物についてその合成方法が記載されているの
みであり、また本願化合物はこれらの化合物とは明確に
異なる構造を有する。さらに、これらの化合物には医薬
としての用途は全く知られていなかった。

発明の開示 本発明者らは、アルギニンバソプレシン拮抗作用を有
する化合物について鋭意研究した結果、下記一般式
（Ｉ）で示される新規な芳香族複素環縮合ベンズアゼピ
ン誘導体が意外にも優れたアルギニンバソプレシン拮抗
作用を有することを知見して、本発明を完成した。

即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される含窒素
芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導体およびその塩に
関する。

（式中の記号は以下の意味を有する。

環B:置換基を有してもよく、少なくとも１つの窒素原子
を有し、さらに酸素または硫黄原子を１つ有してもよ
い、含窒素芳香族５員環 R¹,R²:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい
アミノ基、低級アルコキシ基 A:単結合；式−NHCO−（CR³R⁴）_ｎ−で示される基 n:0又は１〜３の整数 R³,R⁴:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
（ただし、R³とR⁴が一緒になって炭素数２から７の低級
アルキレン基を形成してもよい） 環C:置換基を有してもよいベンゼン環） 中でも、ｉ）環Ｂが、 （式中の記号は以下の意味を有する。

X¹,X³:一方は式＝Ｎ−で示される基、他方は式−NR
⁵−，−Ｏ−，−Ｓ−，又は＝Ｎ−で示される基 X²:式＝CR⁶−，−Ｏ−，−Ｓ−，又は＝Ｎ−で示される
基 R⁵:水素原子、低級アルキル基 R⁶: ａ） 水素原子、 ｂ） 未置換若しくは以下の基で置換された低
級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニ
ル基 アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換さ
れた低級アルカノイルアミノ基；保護されたアミノ基;1
−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒
素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−
ピペラジニル基、１−イミドゾリジニル基、１−ホモピ
ペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジ
ノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ
基；カルバモイル基；カルボキシル基；低級アルコキシ
カルボニル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、イミ
ダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テト
ラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基若しくはオ
キサゾリル基、 ｃ） 炭素数３〜８のシクロアルキル基、 ｄ） アミノ基；低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基
（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基;1−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリ
ノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されて
いてもよい１−ピペラジニル基、１−イミダゾリジニル
基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されて
いてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基;1−
ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；低級ア
ルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基、
１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジニル
基、 ｅ） グアニジノ基、アミジノ基 ｆ） 水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基）で示される環であり、 ii） 環Ｃが、 ａ） ハロゲン原子若しくは水酸基で置換され
てもよい低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低
級アルキニル基、 ｂ） ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル
基、低級アルキルアミノカルボニル基若しくはフタルイ
ミド基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸
基；メルカプト基；低級アルキルチオ基 ｃ） ハロゲン原子；シアノ基、 ｄ） カルボキシル基；低級アルコキシカルボ
ニル基；低級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ
基；カルバモイル基；低級アルキルアミノカルボニル
基、 ｅ） アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基；低級アルカノイルアミノ基;1−ピロリジニル
基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級
アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル
基、１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジ
ニル基、 ｆ） シクロアルキル基、 ｇ） 低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、水酸基
若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニ
ル基、 ｈ） 低級アルキル基、シクロアルキル基若し
くはフェニル基で置換されていてもよいイミドゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基若しくはピリミジニル基 よりそれぞれ選択される１〜５個の置換基を有していて
もよいベンゼン環である含窒素芳香族５員環縮合ベンズ
アゼピン誘導体及びその塩が特に好適な化合物として挙
げられる。

更に、本発明は上記含窒素芳香族５員環縮合ベンズア
ゼピン誘導体またはその塩を有効成分として含有する医
薬組成物、特に、アルギニンバソプレシン拮抗薬に関す
る。

また、本発明は上記含窒素芳香族５員環縮合ベンズア
ゼピン誘導体を合成するための中間体として有用な（ビ
フェニル−２−イルカルボキサミド）安息香酸に関す
る。

本発明化合物は置換若しくは非置換のビフェニルカル
ボニル基、置換若しくは非置換のベンゾイルアミノベン
ゾイル基、又は置換若しくは非置換のフェニルアルカノ
イルアミノベンゾイル基が結合した含窒素芳香族５員環
縮合ベンズアゼピン環を基本構造とする点に、化学構造
上の特徴を有する。当該基本構造を有する本発明化合物
は優れたアルギニンバソプレシン拮抗作用を有し、しか
も、経口吸収性に優れるとともに、生体内で容易に代謝
を受けにくく安定であることより良好な持続性をも有す
る。

以下、本発明化合物について詳細に説明する。

式（Ｉ）で示される本願化合物の環Ｂが示す「置換基
を有してもよく、少なくとも１つの窒素原子を有し、さ
らに酸素または硫黄原子を１つ有してもよい、含窒素芳
香族５員環」の含窒素芳香族５員環部分としては、例え
ば、ピロール環、ピラゾール環、イミダゾール環、トリ
アゾール環、イソキサゾール環、オキサゾール環、イソ
チアゾール環、チアゾール環、オキサジアゾール環、チ
アジアゾール環が挙げられる。これらの環は以下で述べ
る置換基を有してもよく、隣り合った２個の環形成原子
においてベンズアゼピン環に縮合する。

さらに、環Ｂの含窒素芳香族５員環部分としては、 で示される含窒素芳香族５員環が好ましく、 で示される含窒素芳香族５員環がさらに好ましく、 で示される含窒素芳香族５員環が最も好ましい。

これらの環において、環を形成する炭素原子若しくは
窒素原子上の水素原子は以下で述べる置換基であっても
よい。

環Ｂの含窒素芳香族５員環上若しくは環Ｃのベンゼン
環上の置換基は、当該技術分野で芳香族複素環又はベン
ゼン環上の置換基として通常用いられている置換基であ
ることができる。環Ｂの含窒素芳香族５員環は１〜２個
の、環Ｃのベンゼン環は１〜５個（好ましくは１〜３
個）の置換基を有することができる。また、環Ｃのベン
ゼン環の置換基はο（オルト）位にあることが好まし
い。それらの置換基としては、例えば、置換若しくは非
置換のアルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル
基、置換若しくは非置換のシクロアルキル基若しくはシ
クロアルケニル基、置換若しくは非置換のアリール基、
置換若しくは非置換の飽和若しくは不飽和の複素環基、
更にはハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、置換され
たアルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキ
シ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキ
シ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アラル
ケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基、メルカ
プト基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニ
ルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチ
オ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、アラルケニ
ルチオ基若しくはアラルキニルチオ基、アルコキシカル
ボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニル
オキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル
基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アリールオ
キシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、ア
ラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニルオ
キシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、脂肪
族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基、カ
ルバモイル基、カルボキシル基、スルホン基、オキソ
基、チオキソ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
若しくはジ置換されているアミノ基、グアニジノ基、ア
ミジノ基、置換若しくは非置換のイミノ基を挙げること
ができる。ベンゼン環の置換基としては、更に置換若し
くは非置換で場合によりヘテロ原子（例えば、窒素原
子、酸素原子及び／又は硫黄原子１〜３個）を含み、ベ
ンゼン環の隣接する２個の炭素原子に結合してベンゼン
環と縮合環を形成する２価の基、例えば、低級アルキレ
ン基、低級アルケニレン基、低級アルキニレン基若しく
は低級アルキレンジオキシ基を挙げることができる。

前記含窒素芳香族５員環又はベンゼン環上の置換基で
ある「置換されたアルキル基」、「置換されたアルケニ
ル基」、「置換されたアルキニル基」の置換基として
は、例えば、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、
置換若しくは非置換のアリール基、置換若しくは非置換
の飽和若しくは不飽和の複素環基、ハロゲン原子、水酸
基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオ
キシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオ
キシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アラ
ルケニルオキシ基若しくはアラルキニルオキシ基、メル
カプト基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキ
ニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル
チオ基、アリールチオ基、アラルキルチオ基、アラルケ
ニルチオ基若しくはアラルキニルチオ基、アルコキシカ
ルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニ
ルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニ
ル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、アリール
オキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、
アラルケニルオキシカルボニル基若しくはアラルキニル
オキシカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基、脂
肪族若しくは芳香族アシル基若しくはアシルオキシ基、
カルボキシル基、スルホン基、オキソ基、チオキソ基、
カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ
若しくはジ置換されているアミノ基、保護されたアミノ
基、グアニジノ基、アミジノ基、置換若しくは非置換の
イミノ基等を挙げることができる。

前記、「置換されたアルコキシ基」の置換基として
は、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カルボキシル
基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル
基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル基、低級
アルキルアミノカルボニル基、フタルイミド基等が挙げ
られる。

「置換されたシクロアルキル基若しくはシクロアルケ
ニル基」の置換基としては、低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイル基、低級アルカノイルオキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、アミノ基、モノ若しくはジ低級ア
ルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基等が挙げられる。

「置換されたアリール基」の置換基としては、低級ア
ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若し
くはジ低級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基
等が挙げられる。

「置換された飽和若しくは不飽和の複素環基」として
は、含窒素複素環基が好ましく、更に好ましくは含窒素
芳香族５〜６員環基さらに好ましくは、イミダゾリル
基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリ
ダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テトラゾリル
基、トリアゾリル基、チアゾリル基若しくはオキサゾリ
ル基）および含窒素飽和４〜７員環基（さらに好ましく
は、ピロリジニル基、ピペリジル基、モルホリニル基、
ピペラジニル基、イミダゾリジニル基、ホモピペラジニ
ル基、ピラゾリジニル基）である。置換基としては低級
アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ハロゲン
原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低
級アルキルアミノ基、水酸基、カルボキシル基等が挙げ
られる。

「モノ若しくはジ置換されているアミノ基」の置換基
としては、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級ア
ルキニル基、低級アルカノイル基等が挙げられ、これら
の基はさらに以下の基等で置換されていてもよい。

アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基;1−
ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素
原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピ
ペラジニル基、１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホ
モピペラジニル基 「置換イミノ基」の置換基としては、アルキル基、ア
リール基、アラルキル基等が挙げられる。

前述した環Ｂの含窒素芳香族５員環上若しくは環Ｃの
ベンゼン環上の置換基の内、環Ｂの炭素原子上の置換と
しては、 ａ） 未置換若しくは以下の基で置換された低級アル
キル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基 アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換さ
れた低級アルカノイルアミノ基；保護されたアミノ基;1
−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒
素原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−
ピペラジニル基、１−イミダゾリジニル基、１−ホモピ
ペラジニル基若しくは１−ピラゾリジニル基；グアニジ
ノ基；アミジノ基；水酸基；低級アルコキシ基；シアノ
基；カルバモイル基；カルボキシル基；低級アルコキシ
カルボニル基；低級アルカノイルオキシ基；低級アルキ
ル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、モ
ノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、水酸基若しくはカ
ルボキシル基で置換されていてもよいフェニル基、イミ
ダゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル
基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピロリル基、テト
ラゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基若しくはオ
キサゾリル基、 ｂ） 炭素数３〜８のシクロアルキル基、 ｃ） アミノ基；低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基若しくは低級アルカノイル基
（これらの基はアミノ基；モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基;1−ピロリジニル基；ピペリジノ基；モノホリ
ノ基；又は環窒素原子上で低級アルキル基で置換されて
いてもよい１−ピペラジニル基、１−イミダゾリジニル
基若しくは１−ホモピペラジニル基でさらに置換されて
いてもよい）でモノ若しくはジ置換されたアミノ基;1−
ピロリジニル基；ピペリジノ基；モルホリノ基；環窒素
原子上で低級アルキル基で置換されていてもよい１−ピ
ペラジニル基、１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホ
モピペラジニル基、 ｄ） グアニジノ基、アミジノ基、及び、 ｅ） 水酸基、低級アルコキシ基、メルカプト
基、低級アルキルチオ基が好ましく、更に好ましくは、 ａ） 非置換若しくは以下の基で置換された低
級アルキル基、 アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基で置換さ
れた低級アルカノイルアミノ基;1−ピロリジニル基；ピ
ペリジノ基；モルホリノ基；環窒素原子上で低級アルキ
ル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル基；グア
ニジノ基；アミジノ基；低級アルキル基で置換されてい
てもよいフェニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピ
ロジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾ
リル基、ピロリル基、テトラゾリル基、トリアゾリル
基、 ｂ） 炭素数３〜８のシクロアルキル基、 ｃ） アミノ基；低級アルキル基若しくは低級
アルカノイル基（これらの基はアミノ基又はモノ若しく
はジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい）で
モノ若しくはジ置換されたアミノ基、 ｄ） グアニジノ基、アミジノ基 であり、最も好ましくは、 ａ） 非置換若しくは以下の基で置換された低
級アルキル基 アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基；モ
ルホリノ基；フェニル基；低級アルキル基で置換されて
いてもよいイミダゾリル基；ピリジル基 ｂ） シクロプロピル基、 ｃ） アミノ基；ジメチルアミノ置換低級アル
キルアミノ基；アミノ低級アルカノイルアミノ基 ｄ） グアニジノ基 である。

環Ｂの窒素原子上の置換基としては、低級アルキル基
が特に好ましい。

環Ｃのベンゼン環上の置換基としては、 ａ） ハロゲン原子若しくは水酸基で置換され
てもよい低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低
級アルキニル基、 ｂ） ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、カル
ボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカ
ノイル基、低級アルカノイルオキシ基、カルバモイル
基、低級アルキルアミノカルボニル基若しくはフタルイ
ミド基で置換されていてもよい低級アルコキシ基；水酸
基；メルカプト基；低級アルキルチオ基 ｃ） ハロゲン原子；シアノ基、 ｄ） カルボキシル基；低級アルコキシカルボ
ニル基；低級アルカノイル基；低級アルカノイルオキシ
基；カルバモイル基；低級アルキルアミノカルボニル
基、 ｅ） アミノ基；モノ若しくはジ低級アルキル
アミノ基；低級アルカノイルオキシ基;1−ピロリジニル
基；ピペリジノ基；モノホリノ基；環窒素原子上で低級
アルキル基で置換されていてもよい１−ピペラジニル
基、１−イミダゾリジニル基若しくは１−ホモピペラジ
ニル基、 ｆ） シクロアルキル基、 ｇ） 低級アルキル基、低級アルケニル基、低
級アルキニル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ア
ミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、水酸基
若しくはカルボキシル基で置換されていてもよいフェニ
ル基、 ｈ） 低級アルキル基、シクロアルキル基若し
くはフェニル基で置換されていてもよいイミダゾリル
基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピ
リジル基、ピラジニル基若しくはピリミジニル基、 が好ましく、さらに好ましくは、 低級アルキル基；低級アルコキシ基；水酸基；ハロゲ
ン原子；シクロアルキル基；低級アルキル基、低級アル
ケニル基、低級アルキニル基、ハロゲン原子、低級アル
コキシ基、アミノ基、モノ若しくはジ低級アルキルアミ
ノ基、水酸基若しくはカルボキシル基で置換されていて
もよいフェニル基；低級アルキル基で置換されていても
よいイミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基
若しくはピロリル基 であり、最も好ましくは、非置換若しくは低級アルキル
基で置換されたフェニル基である。

本発明の一般式の定義において特に断らない限り、
「低級」なる用語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分岐
状の炭素鎖を意味する。

「アルキル基」としては直鎖若しくは分岐状のアルキ
ル基が挙げられ、好ましくは低級アルキル基である。
「低級アルキル基」は炭素数が１〜６個のアルキル基で
あり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソ
プロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル
基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネ
オペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル
基、２−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、
ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、
２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1−
ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメ
チルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチル
ブチル基、3,3−ジメチルブチル基、１−エチルブチル
基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル
基、1,2,2−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−
メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基
を挙げることができる。特には、メチル基及びエチル基
が好ましい。

「アルケニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアル
ケニル基が挙げられ、好ましくは低級アルケニル基であ
る。「低級アルケニル基」は炭素数が２〜６個のアルケ
ニル基であり、具体的にはビニル基、アリル基、１−プ
ロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−
ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−１−プロペ
ニル基、２−メチルアリル基、１−メチル−１−プロペ
ニル基、１−メチルアリル基、1,1−ジメチルビニル
基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテ
ニル基、４−ペンテニル基、３−メチル−１−ブテニル
基、３−メチル−２−ブテニル基、３−メチル−３−ブ
テニル基、２−メチル−１−ブテニル基、２−メチル−
２−ブテニル基、２−メチル−３−ブテニル基、１−メ
チル−１−ブテニル基、１−メチル−２−ブテニル基、
１−メチル−３−ブテニル基、1,1−ジメチルアリル
基、1,2−ジメチル−１−プロペニル基、1,2−ジメチル
−２−プロペニル基、１−エチル−１−プロペニル基、
１−エチル−２−プロペニル基、１−ヘキセニル基、２
−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル
基、５−ヘキセニル基、1,1−ジメチル−１−ブテニル
基、1,1−ジメチル−２−ブテニル基、1,1−ジメチル−
３−ブテニル基、3,3−ジメチル−１−ブテニル基、１
−メチル−１−ペンテニル基、１−メチル−２−ペンテ
ニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−
４−ペンテニル基、４−メチル−１−ペンテニル基、４
−メチル−２−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテ
ニル基等を挙げることができる。

「アルキニル基」としては直鎖若しくは分岐状のアル
キニル基が挙げられ、好ましくは低級アルキニル基であ
る。「低級アルキニル基」は、炭素数が２〜６個の直鎖
又は分岐状のアルキニル基であって、エチニル基、１−
プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２
−ブチニル基、３−ブチニル基、１−メチル−２−プロ
ピニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−
ペンチニル基、４−ペンチニル基、３−メチル−１−ブ
チニル基、２−メチル−３−ブチニル基、１−メチル−
２−ブチニル基、１−メチル−３−ブチニル基、1,1−
ジメチル−２−プロピニル基、１−ヘキシニル基、２−
ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、
５−ヘキシニル基等を例示することができる。

「シクロアルキル基」又は「シクロアルケニル基」
は、好ましくは炭素数３〜８個のシクロアルキル基又は
シクロアルケニル基であり、例えば、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロプ
ロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、
シクロヘキセニル基、シクロヘブテニル基、シクロオク
テニル基等であり、シクロヘキシル基又はシクロヘキセ
ニル基がそれぞれ好ましい。

「アリール基」は、好ましくは炭素数６〜14のアリー
ル基であり、例えば、フェニル基、ビフェニル基、ナフ
チル基、アントリル基、フェナントリル基等であり、フ
ェニル基及びナフチル基が好ましく、特にフェニル基が
好ましい。

「アルコキシ基」としては、直鎖又は分岐状のアルコ
キシ基が挙げられ、好ましくは低級アルコキシ基であ
る。

「低級アルコキシ基」は、好ましくはアルキル部分に
前記低級アルキル基を有する低級アルコキシ基であり、
例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソ
プロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブ
トキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ（アミル
オキシ）基、イソペンチルオキシ基、tert−ペンチルオ
キシ基、ネオペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ
基、1,2−ジメチルプロポキシ基、１−エチルプロポキ
シ基、ヘキシルオキシ基等であり、中でもメトキシ基及
びイソプロポキシ基、特にメトキシ基が好ましい。

「アルカノイル基」としては直鎖若しくは分岐状のア
ルカノイル基が挙げられ、好ましくは低級アルカノイル
基である。「低級アルカノイル基」は飽和脂肪族カルボ
ン酸から誘導された炭素数１〜６個の低級アシル基であ
り、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバ
レリル基、ピバロイル基又はヘキサノイル基等が好適で
ある。

「アルカノイルオキシ基」は好ましくは前記の低級ア
ルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり、
例えば、アセトキシ基やプロピオニルオキシ基が挙げら
れる。

「アルカノイルアミノ基」は好ましくは前記の低級ア
ルカノイル基をアルカノイル部分として含む基であり、
例えば、アセタミド基やプロピオニルアミノ基が挙げら
れる。

「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。

「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」は、前記低
級アルキル基の具体的な基でモノ又はジ置換されたアミ
ノ基を意味し、具体的には例えばメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ
基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチ
ルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチル（アミ
ル）アミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルア
ミノ基、tert−ペンチルアミノ基、ヘケシルアミノ基な
どのモノ低級アルキルアミノ基やジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピル
アミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、
エチルメチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基などの
対称型若しくは非対称型のジ低級アルキルアミノ基が挙
げられる。

「アラルキル基」、「アラルケニル基」又は「アラル
キニル基」は、好ましくは上記のアリール部分（特には
フェニル基又はナフチル基）と低級アルキル、低級アル
ケニル又は低級アルキニル部分とからなるアラルキル
基、アラルケニル基又はアラルキニル基である。

「アルケニルオキシ基」、「アルキニルオキシ基」、
「シクロアルキルオキシ基」、「シクロアルケニルオキ
シ基」、「アリールオキシ基」、「アラルキルオキシ
基」、「アラルケニルオキシ基」若しくは「アラルキニ
ルオキシ基」、更に「アルキルチオ基」、「アルケニル
チオ基」、「アルキニルチオ基」、「シクロアルキルチ
オ基」、「シクロアルケニルチオ基」、「アリールチオ
基」、「アラルキルチオ基」、「アラルケニルチオ基」
若しくは「アラルキニルチオ基」は、好ましくはアルケ
ニルオキシ基で例示すればアルケニル部分に前記の低級
アルケニル基を有する低級アルケニルオキシ基等炭化水
素基部分に低級炭化水素鎖を有するそれぞれの基であ
る。

「アルコキシカルボニル基」は、好ましくはアルキル
部分に前記低級アルキル基を有する低級アルコキシカル
ボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エト
キシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロ
ポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブト
キシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert
−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル
基、イソペンチルオキシカルボニル基、ネオペンチルオ
キシカルボニル基、tert−ペンチルオキシカルボニル
基、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６個の
直鎖又は分岐状のアルコールと、カルボニル基とでエス
テル形成された基を挙げることができる。

同様に、「アルケニルオキシカルボニル基」、「アル
キニルオキシカルボニル基」、「シクロアルキルオキシ
カルボニル基」、「シクロアルケニルオキシカルボニル
基」、「アリールオキシカルボニル基」、「アラルキル
オキシカルボニル基」、「アラルケニルオキシカルボニ
ル基」「アラルキニルオキシカルボニル基」若しくは
「アルキルアミノカルボニル」も、好ましくはそれぞ
れ、例えばアルケニル部分に前記の低級アルケニル基を
有する低級アルケニルオキシカルボニル基等である。

「脂肪族アシル基」は、好ましくは飽和若しくは不飽
和の低級脂肪酸から誘導された低級アシル基であり、例
えば前記の低級アルカノイル基が好適である。「芳香族
アシル基」としては、例えば、ベンゾイル基、トルオイ
ル基、サリチル基、ナフトイル基又はフタロイル基を挙
げることができる。又、「アシルオキシ基」は、前記の
低級アルカノイル基又は芳香族アシル基をアシル部分と
して含む基であり、例えば、アトキシ基やベンゾイルオ
キシ基等が好適である。

「保護されたアミノ基」としては、脂肪族または芳香
族アシル基、カルバモイル基、カルバミド基、フタロイ
ル基等で保護されたアミノ基が挙げられる。

「低級アルキレン基」は、炭素数１〜７個の直鎖また
は分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、メ
チレン基、エチレン基、プロピレン基、テトラメチレン
基、２−メチルトリメチレン基、１−エチルエチレン
基、ペンタメチレン基、1,2−ジエチルエチレン基、ヘ
キサメチレン基等が挙げられる。

「低級アルケニレン基」は、炭素数２〜７個の直鎖ま
たは分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、
ビニレン基、プロペニレン基、２−プロペニレン基、１
−メチルビニレン基、２−メチルビニレン基、ブテニレ
ン基、２−ブテニレン基、３−ブテニレン基、１−メチ
ルプロペニレン基、１−メチル−２−プロペニレン基、
２−ペンテニレン基、１−メチル−１−ブテニレン基、
２−ヘキセニレン等が挙げられる。

「低級アルキニレン基」は、炭素数２−７個の直鎖ま
たは分岐状の２価の炭素鎖であり、具体的には例えば、
エチレン、２−プロピニレン、２−ブチニレン、３−ブ
チニレン、１−メチル−２−プロピニレン、２−ペンチ
ニレン、２−ヘキシニレン等が挙げられる。

「ジメチルアミノ置換低級アルキルアミノ基」とはジ
メチルアミノ基で置換された前記低級アルキル基でモノ
置換されたアミノ基を意味する。

「アミノ低級アルカノイルアミノ基」とはアミノ基で
置換された前記低級アルカノイル基でモノ置換されたア
ミノ基を意味する。

本願化合物の塩としては、無機酸若しくは有機酸との
酸付加塩、あるいは無機若しくは有機塩基との塩であ
り、製薬学的に許容しうる塩が好ましい。これらの塩と
しては、具体的には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
硫酸、硝酸若しくはリン酸等の鉱酸、又は、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フ
マル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、メタンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等の有
機酸、又はアスパラギン酸若しくはグルタミン酸などの
酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マ
グネシウム、カルシウム、アルミニウムなど無機塩基、
メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミンなどの
有機塩基、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸と
の塩等を挙げることができる。更に、４級アンモニウム
塩であることもできる。４級アンモニウム塩は、具体的
には低級アルキルハライド、低級アルキルトリフラー
ト、低級アルキルトシラートまたはベンジルハライド等
との反応で得られる塩であり、好ましくはメチルヨージ
ドまたはベンジルクロリド等との塩である。

また、一般式（Ｉ）の化合物は、不斉炭素原子に基づ
く光学異性体や二重結合やシクロヘキサン環に基づく幾
何異性体が存在することがある。本発明はこれら幾何異
性体、光学異性体など各種異性体の混合物及び分離され
たものを包含する。また、本発明には一般式（Ｉ）の化
合物の水和物、各種溶媒和物、また互変異性体等が含ま
れる。更に、本発明化合物には、結晶多形を有する化合
物もあり、それらの結晶形をすべて包含するものであ
る。

（製造法） 本発明化合物及びその塩は、その基本骨格あるいは置
換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の合成法を適用
して製造することができる。その際、中間体化合物又は
本発明化合物のアミノ基、カルボニル基、ヒドロキシ
基、メルカプト基を適当な保護基、すなわち容易にアミ
ノ基、カルボニル基、ヒドロキシ基、メルカプト基に転
化可能な官能基に置き換えておくことが製造技術上効果
的な場合がある。このような保護基としては、例えばグ
リーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective
Groups in Organic Synthesis」、第２版に記載の保護
基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜
用いることができる。そのほか、例えば容易にカルボニ
ル基に転化可能な官能基としては、例えばヒドロキシメ
チレン基（CH−OH）を挙げることができ、このような官
能基もカルボニル基の保護基として使用することができ
る。

以下に本発明化合物の代表的な製造法を例示する。

第１製法（アミド化Ａ） （式中、R¹,R²,A,環Ｂ及び環Ｃは前記の意味を有す
る。） 本発明化合物（Ｉ）は、式（III）で示される保護さ
れていてもよい置換安息香酸又はその反応性誘導体と、
式（IV）で示される保護されていてもよい含窒素芳香族
５員環宿業ベンズアゼピン誘導体又はその塩とを、常法
によりアミド化し、必要により保護基を除去することに
より製造しうる。

ここに、化合物（III）の反応性誘導体としては、そ
のメチルエステル、エチルエステル、イソブチルエステ
ル、tert−ブチルエステルなどの通常のエステル；酸ク
ロライド、酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド;p
−ニトロフェノールなどのフェノール系化合物や１−ヒ
ドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどのＮ−ヒドロキシルアミン系化合物等と反応
させて得られる活性エステル；対称型無水物；アルキル
炭酸ハライドなどのハロカルボン酸アルキルエステルや
ピバロイルハライドなどと反応させて得られる有機酸系
混合酸無水物、あるいは塩化ジフェニルホスホリル、Ｎ
−メチルモルホリンと反応させて得られるリン酸系混合
酸無水物等の混合酸無水物；が挙げられる。

また、化合物（III）を遊離酸で反応させるとき、あ
るいは活性エステルを単離せずに反応させるときなど、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダ
ゾール、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチルホスホ
リルシアニドや１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド・塩酸塩などの縮合剤を使用
するのが好適である。

反応は使用する反応性誘導体や縮合剤などによっても
異なるが、通常ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロ
ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類、エーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステ
ル類、N,N−ジメチルホルムアミドやジメチルスルホキ
シド等の反応に不活性な有機溶媒中、反応性誘導体によ
っては冷却下、冷却下乃至室温下、あるいは室温乃至加
熱下に行われる。

尚、反応に際して、化合物（III）を過剰に用いた
り、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエ
チルアミン、N,N−ジメチルアニリン、ピリジン、４−
（N,N−ジメチルアミノ）ピリジン、ピコリン、ルチジ
ンなどの塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒とす
ることもできる。

本反応においては、他にメルカプト基や反応性のアミ
ノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基などが存在しない方
が好ましいが、保護基を導入して反応させた後保護基を
除去することによって目的物とすることができる。

保護基の脱離は、保護基の種類によって異なる。

例えばアミノ基の保護基が置換又は未置換のベンジル
オキシカルボニル基などである場合には接触還元が好適
であり、場合によっては臭化水素酸／酢酸、臭化水素酸
／トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸などによる酸処理が
用いられる。tert−ブトキシカルボニル基などの他のウ
レタン型保護基は臭化水素酸／酢酸、トリフルオロ酢
酸、塩酸、塩酸／酢酸、塩酸／ジオキサンなどによる酸
処理が有利である。

また、アミノ基の保護基がアミノ窒素と一体となって
形成するフタルイミド基のときはヒドラジン、メチルヒ
ドラジン、エチルヒドラジンなどのヒドラジン類、アン
モニアやメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン
などの一級アミンで処理することによりフタロイル基を
脱離させて一級アミノ基とすることができる。

また、カルボキシ基の保護基が、メチル基、エチル基
であるときは、ケン化により、ベンジル基や各種置換ベ
ンジル基は接触還元やケン化により、tert−ブチル基は
上記と同様の酸処理により、トリメチルシリル基は水と
接触させることにより、それぞれ容易に除去される。

メルカプト基や水酸基の保護基は、大方、ナトリウム
／液体アンモニア処理やフッ化水素酸処理により除去で
きる他、保護基の種類によっては（例えばＯ−ベンジ
ル,O−ベンジルオキシカルボニル,S−ｐ−ニトロベンジ
ル）接触還元を適用して、また、アシル系の保護基であ
るときは酸又はアルカリの存在下加水分解することによ
り除去することができる。

これらの処理は、常法によって行うことが可能であ
る。

なお、原料化合物（III）及び（IV）は、前記アミド
化や後述する環化反応などにより容易に入手できる。

第２製法（アミド化Ｂ） （式中、R¹,R²,R³,R⁴,n,環Ｂ及び環Ｃは前記の意味を有
する。） 本発明化合物中、Ａが−（CR³R⁴）_ｎ−CONH−である
化合物（I a）は、対応する保護基を有していてもよい
カルボン酸（Ｖ）又はその反応性誘導体と、対応する保
護基を有していてもよいアミン（VI）又はその塩とを、
常法によりアミド化し、必要により保護基を除去するこ
とにより製造できる。

反応性誘導体の種類、反応条件、保護基の脱離等は、
第一製法と同様であり、同様に実施できる。

なお、原料化合物（VI）は、前記のアミド化、あるい
は後述する環化等により容易に入手できる。

第３製法（アミド化Ｃ） （式中、R¹,R²,環Ｃ及びＡは前記の意味を有し、環Ｂ′
は一つの水素原子又は置換基を除いた環Ｂと同一の基を
R⁸は保護基を有していてもよいアミノ基、モノ若しくは
ジ低級アルキルアミノ基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基を、A¹は単結合又は低級アルキレン基を意味す
る。） 本発明化合物中、５員環上に置換又は未置換の低級ア
ルカノイルアミノ基を有する化合物（I c）は、対応す
る保護基を有していてもよいカルボン酸（VII）又はそ
の反応性誘導体と、対応する保護基を有していてもよい
アミン（I b）又はその塩を、常法によりアミド化し、
次いで必要により保護基を除去することにより製造でき
る。

反応誘導体の種類、反応条件、保護基の脱離等は第１
製法と同様であり、同様に実施できる。

さらに、５員環上に置換又は未置換のアミノカルボニ
ル基を有する化合物、あるいは、環Ｃ上に−NHCO−又は
−CONH−を有する化合物も、第１製法と同様にして製造
できる。

第４製法（環化） （式中、R¹,R²,環C,A,X¹及びX³は前記の意味を有し、Y¹
とY²,Y³とY⁴の一方はオキソ基（＝Ｏ）を、他方はハロ
ゲン原子及び水素原子 を、R⁹は水素原子又は置換基を、Ｚは式＝NH,＝Ｏ又は
＝Ｓで示された基を意味する） 本発明化合物中、イミダゾール環、オキサゾール環、
チアゾール環が縮合した化合物は、対応する保護基を有
していてもよいハロケトン（VIII）に、式（IX）で示さ
れる対応するアミジン類、グアニジン類、アミド類、ウ
レア類、チオアミド類、チオウレア類、と反応させ、必
要により保護基を除去することにより、製造できる。

本反応では、対応するチオアミド若しくはチオウレ
ア、アミジン若しくはグアニジン、又はカルボン酸アミ
ド若しくはウレア誘導体が酸との間で塩を形成している
場合がある。また、反応を促進するために、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩
基若しくは弱酸と強塩基との塩、又はピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミン、1,5−ジアザビシクロ〔4.3.0〕
ノン−５−エン等の有機塩基の存在下に行うことがあ
る。反応に用いる溶媒としては、メチルアルコール、エ
チルアルコール、イソプロピルアルコールなどのアルコ
ール系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ンなどのエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の反応に不活性な
溶媒が好ましく、反応温度は、室温乃至溶倍の還流温度
において行うのが好ましい。また、反応は、場合によっ
ては加圧下に行われる。

尚、この反応において、アミジン、グアニジン類を用
いた場合にもオキゾール類が生成することがある。この
場合、アンモニア気流中、炭酸アンモニウム、酢酸アン
モニウム、ホルムアミド類添加等の条件下に反応を行う
とイミダゾール類を主生成物として与えることができ
る。

この反応に用いられる原料化合物（VIII）は、下記反
応式で示されるように、保護基を有していてもよいｐ−
置換安息香酸（Ｘ）又はその反応性誘導体と、保護基を
有していてもよいベンズアゼピン誘導体（XI）又はその
塩とを、第１製法と同様にアミド化し、次いでこれにハ
ロゲン化剤を作用させることにより製造できる（必要な
ら、任意の段階で保護基を除去する）。なお、ｐ−置換
安息香酸（Ｘ）のうちＡが−（CR³R⁴）_ｎ−CONH−であ
る化合物は、対応するカルボン酸（XIII）又はその反応
性誘導体と対応する保護基を有していてもよいｐ−アミ
ノ安息香酸（XIV）とを第１製法と同様にアミド化する
ことにより製造できる。

〔式中、R¹,R²,R³,R⁴,環Ｃ及びＡは前記の意味を有し、
Y⁵とY⁶,Y⁷とY⁸は、一方が一体となってオキソ基；他方
が共に水素原子 を意味する。〕 前段のアミド化について反応性誘導体の種類、反応条
件や保護基の除去等は、第１製法と同様である。

ハロゲン化の工程で用いられるハロゲン化剤として
は、飽和環状ケトンのハロゲン化に用いられるハロゲン
化剤であればいずれでもよいが、臭化銅（II）、塩化銅
（II）などのハロゲン化銅（II）等の金属試薬、ジオキ
サンジブロミド、フェニルトリメチルアンモニウムトリ
ブロミド、ピリジニウムヒドロブロミドペルブロミド、
ピロリドンヒドロトリブロミドなどのピリジン、α−ピ
ロリドン、４級アンモニウム、ジオキサン等の過臭化物
等が好適に用いられるが、塩素、臭素などのハロゲン単
体や塩化水素、臭化水素酸等のハロゲン化水素酸を用い
ることもできる。

金属試薬や、過臭化物を用いる反応は、通常化合物
（XII）とこのハロゲン化剤とをジクロロメタン、クロ
ロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素系溶
媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの
エーテル系溶媒、メチルアルコール、エチルアルコール
などのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレ
ンなどの芳香族炭化水素系溶媒、酢酸、酢酸エチルなど
の反応に不活性な有機溶媒又は水又はこれらの混合溶媒
中、必要により少量のハロゲン化水素など触媒の存在下
で、室温乃至加熱下に実施するのが有利である。

また、ハロゲン化剤としてハロゲン単体を用い、ジク
ロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化
炭化水素、若しくは、エチレングリコール若しくは酢酸
等の反応に不活性な溶媒中において、化合物（XII）に
作用させるか、又は、ハロゲン化剤としてハロゲン化水
素酸を用い、その酸性溶液中若しくは水酸化ナトリウム
水溶液等の塩基性溶液中において化合物（XII）に作用
させることにより得ることもできる。このときの反応温
度は−30℃乃至使用する溶媒の還流温度で行うのが好ま
しい。

なお、上記においてはイミダゾール環、オキサゾール
環、チアゾール環縮合化合物の合成法につき説明した
が、オキサジアゾール環、チアジアゾール環、トリアゾ
ール環が縮合した化合物についても、下記反応式で示さ
れる常法を適用して製造することが可能である。

（式中、R¹,R²,環C,Aは前記の意味を有し、Y⁹はハロゲ
ン原子を意味する。） すなわち、1,2,5−オキサジアゾール環が縮合した化
合物（I e）及び1,2,5−チアジアゾール環が縮合した化
合物（I f）は、ベンズアゼピンジオン誘導体に酢酸ナ
トリウムなどの塩基の存在下ヒドロキシルアミン塩酸塩
を作用させて、ジオキシム化しジオキシム体（XVI）と
なし、これを脱水剤の存在下加熱するなど脱水処理する
かあるいは硫化水素を作用させることにより製造でき
る。各工程の反応は常法を適用して実施可能である。

一方、1,2,3−オキサジアゾール環が縮合した化合物
（I g）は、化合物（VIII a）をアンモニア処理して、
化合物（XVIII）となし、これに亜硝酸ナトリウムの如
きジアゾ化剤を作用させて製造できる。すなわち、化合
物（I g）は、ジアゾ化合物（XIX）と平衡状態にある。
また、1,2,3−オキサジアゾール環が縮合した化合物（I
h）及び1,2,3−トリアゾール環が縮合した化合物（I
i）は、ジアゾ化合物（XIX）［あるいは化合物（I
g）］に、水硫化アンモニウムを作用させることによ
り、あるいは、アンモニア、酢酸アンモニウムを作用さ
せることにより製造できる。これら各工程の反応も常法
を適用できる。

なお、これらの原料化合物（XV）は、前記化合物（X
I）から（XII）を製造するアミド化法と同様にして、ま
た（VIII−ａ）は前記の方法により容易に入手可能であ
る。

なお、（VIII−ａ）に変えて、オキソ基とハロゲン原
子の位置が異なるハロケトン化合物を原料とするとき
は、縮合位置が異なる1,2,3−オキサジアゾール環、1,
2,3−チアジアゾール環の縮合した化合物を製造でき
る。

第５製法（芳香族炭素環の置換基相互変換） （式中、R¹,R²,環Ｂ及びＡは前記の意味を有し、環Ｃ′
は水素原子又は置換基を１個除いた環Ｃと同一の基を、
R¹⁰及びR¹¹は同一又は異って水素原子、低級アルキル
基、保護基又はアミジノ基を意味する。但し、R¹⁰及びR
¹¹とは隣接窒素原子と一体となり、置換されていてもよ
い複素環を形成していてもよい。） 本発明化合物中、芳香族炭素環に置換基を有する化合
物は、対応する原料化合物を選択し前記の方法を適用す
ることによって製造できるが、芳香族炭素環上の置換基
が特徴的な官能基を含む化合物は、芳香族炭素環上の置
換基導入あるいは置換など相互変換することにより製造
できる。

例えば、環Ｃ上の置換基として少なくとも一つのアミ
ン系の置換基を有する化合物（I k）は、Ａが単結合又
は−CONH−であるとき、隣接する位置に−CO−あるいは
−Ｃ≡Ｎを有する場合のフッ素体（I j）に、アンモニ
ア、対応するアミン類、対応する環状イミン類やグアニ
ジンを作用させることによっても製造できる。

この製法には通常のＮ−アルキル化法が適用でき、す
なわち反応は無溶媒でも進行するが、通常ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドや、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化
炭化水素系溶媒、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒など
反応に不活性な有機溶媒中で行なわれる。反応に際し
て、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
などの無機塩基を添加するのが反応を円滑に進める上で
有利な場合がある。本反応は通常室温乃至加熱下、ある
いは加熱還流温度下に実施される。

この芳香族炭素環のアミン系置換基への相互変換法
は、R²としてアミン系置換基に変換する場合にも同様に
適用できる。

第６製法（複素環上の置換基相互変換） （式中、R¹,R²,環Ｂ′,A,環C,R¹⁰及びR¹¹は前記の意味
を有し、A²は単結合又は低級アルキレン基を、Y¹¹はハ
ロゲン原子、有機スルホン酸残基又はA²が単結合のと
き、アルコキシ基、又はアルキルチオ基を意味する） ５員複素環上の置換基相互変換は芳香環よりもさらに
容易に変換でき、例えばヘテロ環上に少なくとも一つの
アミン系の置換基を有する化合物（I m）は、反応する
ハライドやスルホネート、A²が単結合のときはさらにエ
ーテル、チオエーテル（I l）に、アミン類（XX）を反
応させることによって製造できる。

ここに、有機スルホン酸残基としては、メタンスルホ
ニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などのアルカ
ンスルホン酸残基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トル
エンスホニルオキシ基（特にｐ）などの芳香族スルホン
酸残基などが挙げられる。

反応は第５製法とほぼ同様に実施できる。

なお、この複素環のアミン置換基への相互変換法は、
イミノ窒素を有する複素環縮合化合物に、低級アルキル
ハライド、低級アルキルスルホネートなど対応するハラ
イド、スルホネートを反応させ、Ｎ−置換体を製造する
方法として適用できる。

その他の製造法 上記においては、アミド化、環化、アミン系置換基の
導入法について記述したが、本発明化合物は種々の特徴
的官能基を有するものであり、種々の常法を適用して本
発明化合物を合成できる。

例えばカルボキシ基を有する化合物は、対応するエス
テルを加水分解することにより、エステルを有する化合
物は対応するカルボン酸をエステル化することにより、
アルコール、フェノール、メルカプタン、チオフェノー
ル化合物は、エーテル、チオエーテルを加水分解するこ
とにより、エーテル、チオエーテルは対応するアルコー
ル、フェノール、メルカプタン、チオフェノールにアル
キルハライドなど対応するハライドを反応させることな
どにより、製造できる。

上記各製法により得られた反応生成物は遊離化合物、
その塩、水和物あるいは各種の溶媒和物として単離さ
れ、精製される。塩は通常の造塩反応に付することによ
り製造できる。

単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再
結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用
して行なわれる。

なお、本発明化合物には前記のごとく、ラセミ体、光
学活性体、ジアステレオマー等の異性体が単独であるい
は混合物として存在する場合がある。ラセミ化合物は適
当な原料化合物を用いることにより、あるいは一般的な
セラミ分割法により〔例えば、一般的な光学活性酸（酒
石酸等）とのジアステレオマー塩に導き、光学分割する
方法。〕立体化学的に純粋な異性体に導くことができ
る。また、ジアステレオマーの混合物は常法、例えば分
別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離でき
る。

産業上の利用可能性 本発明の化合物及びその塩はアルギニンバソプレシン
V₁及び／又はV₂受容体に対して優れた拮抗作用を有す
る。すなわち、本発明化合物は、V₁受容体およびV₂受容
体の双方に強力な拮抗作用を有する化合物、V₁受容体に
選択的に優れた拮抗作用を有する化合物、及びV₂受容体
に選択的に優れた拮抗作用を有する化合物を包含するも
のである。

特に好ましくは、V₁受容体及びV₂受容体の双方に強力
な拮抗作用を有する化合物である。

本発明化合物は経口吸収性に優れ、しかも生体内で容
易に代謝を受けにくく持続性が良好である。

従って、本発明化合物は、これらの作用に基づくプロ
フィールの水利尿作用、尿素排泄促進作用、第VIII因子
分泌抑制作用、血管拡張作用、心機能亢進作用、メサン
ギウム細胞収縮抑制作用、メサンギウム細胞増殖抑制作
用、肝糖新生抑制作用、血小板凝集抑制作用、アルドス
テロン分泌抑制作用、エンドセリン産生抑制作用、中枢
性血圧調節作用、レニン分泌調節作用、記憶調節作用、
体温調節作用、プロスタグランジン産生調節作用等を有
し、特徴的な水利尿剤、尿素排泄促進剤、血管拡張剤、
降圧剤、抗心不全剤、抗賢不全剤、血液凝固抑制剤とし
て有用であり、心不全、低ナトリウム血症、バソプレシ
ン分泌異常症候群（SIADH）、高血圧、賢疾患（ネフロ
ーゼ、腎炎、糖尿病性賢症、慢性若しくは急性賢不
全）、浮腫、脳浮腫、腹水、肝硬変、低カリウム血症、
水代謝障害、糖尿病、各種虚血性疾患、脳血管障害、循
環不全、胃潰瘍、悪心、嘔吐、失神、賢機能障害等の予
防及び／又は治療、及び、脳梗塞、脳出血の後遺症の軽
減に有効である。

本発明化合物の有用性は以下の試験方法により確認さ
れた。

（１）V₁レセプターバインディングアッセイ（V₁recept
or binding assay） ナカムラらの方法（J.Biol.Chem.,258,9283（198
3））に準じて調製したラット肝臓膜標本を用いて
［³H］−Arg−バソプレシン（vasopressin）（2nM,spec
ific activity＝75.8Ci/mmol）と膜標本70μｇ及び試験
薬（10^-8〜10^-4M）を5mM塩化マグネシウム、1mMエチレ
ンジアミン四酢酸（EDTA）及び0.1％ウシ血清アルブミ
ン（BSA）を含む100mMトリス−塩酸緩衝液（pH＝8.0）
の総量250μ中で30分間、30℃でインキュベーション
した。その後、セルハーベスターを用いてインキュベー
ション液を吸引し、ガラスフィルター（GF/B）に通すこ
とによって、遊離リガンドと余分の緩衝液を取り除いて
ガラスフィルターにレセプターと結合した標識リガンド
をトラップした。このガラスフィルターを取り出し、十
分乾燥させ後、液体シンチレーション用カクテルと混合
し、液体シンチレーションカウンターにて膜と結合した
［³H］−バソプレシン量を測定し、阻害率を次式により
算出した。

C₁:既知量の供試薬剤と［³H］−バソプレシンの共存下
での［³H］−バソプレシンの膜に対する結合量 C₀:供試薬を除いた時の［³H］−バソプレシンの膜に対
する結合量 B₁:過剰のバソプレシン（10^-6M）存在下での［³H］−バ
ソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が50％となる供試薬剤の濃度
からIC₅₀値を求め、これから非放射性リガンドの結合の
親和性、すなわち解離定数（Ki）を次式より算出した。

〔Ｌ〕；放射性リガンドの濃度 KD;スキャッチャード・ブロットより求めた解離定数 上記で算出されたKiの負対数をとってpKi値とした。
得られた結果を表１に示す。

（２）V₂レセプターバインディングアッセイ（V₂recept
or binding assay） キャンベルらの方法（J.Biol.Chem.,274,6167（197
2））に準じて調製したウサギ腎臓髄質膜標本を用い
て、［³H］−Arg−バソプレシン（2nM,specific activi
ty＝75.8Ci/mmol）と膜標本100μｇ及び試験薬（10^-8〜
10^-4M）を、前記したV₁レセプターバインディングアッ
セイと同様の方法でアッセイを行ない、同様にpKi値を
求めた。得られた結果を表１に示す。

本発明化合物は優れたアルギニンバソプレシン拮抗活
性を有する。例えば実施例17,18（２）,20,21,23及び37
の化合物は、V₁,V₂受容体の双方に対して共に優れた拮
抗活性を有し、現在アルギニンバソプレシン拮抗薬とし
て開発が進められているV₂受容体拮抗化合物OPC−31260
及びV₁受容体拮抗化合物OPC−21268などの対照化合物と
比較しても顕著に強力であることが確認された（表１参
照）。

^＊OPC−31260（W09105549,実施例408の化合物、ただし
塩酸塩） ^＊＊OPC−21268（EP0382185,実施例141の化合物） （３）無麻酔ラットにおけるV₁拮抗作用（経口投与） 実験開始２〜３日前に予め左頚動脈に血圧測定用カニ
ューレを、左頚動脈にアルギニンバソプレシン（AVP）
投与用カニューレを挿入しておいたWistar系雄性ラット
（体重300〜320g）を用いてV₁拮抗作用を検討した。血
圧は動脈カニューレより圧力トランスデューサーを介し
て無麻酔下で測定した。被験化合物を0.5％メチルセル
ロース溶液に懸濁し、１あるいは10mg/kgの用量で経口
投与した。

被験化合物投与前のAVP 30mU/kg静脈内投与による拡
張期血圧の上昇を100％とし、被験化合物投与30分後か
ら８時間後まで、定期的にAVP 30mU/kg静脈内投与によ
る昇圧を測定し、被験化合物による昇圧の抑制率を求め
被験化合物のV₁拮抗作用とした。

実施例18（２）,21,23の化合物の1mg/kg投与により、
投与30分後から６時間後までのAVPによる昇圧は50％以
下に抑制されており、V₁拮抗作用は持続的であった。一
方、本発明化合物の投与量の10倍量である10mg/kgのOPC
−21268経口投与では、投与30分後から１時間後までのA
VPによる昇圧は50％以下に抑制されていたが、４時間後
にはAVPによる昇圧は100％回復しており、V₁拮抗作用は
消失した。

以上の結果より、無麻酔ラットへの経口投与による本
発明化合物のV₁拮抗作用はOPC−21268に比して強力かつ
持続的であることが示された。

（４）無麻酔ラットにおけるV₂拮抗（水利尿）作用（経
口投与）Wistar系雄性ラット（体重270〜300g）を16〜2
0時間絶水絶食した後、被験化合物を0.5％メチルセルロ
ース溶液に懸濁し、3mg/kgの用量で経口投与した。代謝
ケージで被験化合物投与直後から４時間まで採尿し、尿
量を測定した。

実施例18（２）,20,21,23の化合物を投与した群で
は、投与直後から２時間後までの尿量は溶媒投与群の尿
量に比して、47〜95倍に増加し、投与２時間後から４時
間後までの尿量も溶媒投与群の尿量に比して８〜10倍に
増加しており、水利尿作用は持続的であった。一方、OP
C−31260投与群では、投与直後から２時間後までの尿量
は溶媒投与群の尿量に比して、11倍に増加したが、投与
２時間後から４時間後までの尿量は溶倍投与群の尿量と
ほぼ同じであり水利尿作用は消失した。

以上の結果より、無麻酔ラットへの経口投与による本
発明化合物の水利尿作用はOPC−31260に比して強力かつ
持続的であることが示された。

一般式（Ｉ）で示される化合物やその製薬学的に許容
される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する
医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形
剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆
粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、
貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与され
る。

本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される
患者の症状、体重、年令や性別等を考慮して適宜決定さ
れるが、通常成人１日当り経口で0.1〜500mgであり、こ
れを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々
の条件で変動するので、上記投与量範囲より少い量で十
分な場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組
成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少な
くとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトー
ル、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶
セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケ
イ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、
常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコ
ール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような
安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可
溶化乃至溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸
剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被
膜してもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等
を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精
製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な
希釈剤以外に可溶化乃至溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有
していてもよい。

非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は
非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶
液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤溶蒸留水
及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤
の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリ
エチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチ
ルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート80
（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張
化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例
えば、ラクトース）、可溶化乃至溶解補助剤のような添
加剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フ
ィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無
菌化される。これらは又無菌の固体組成物を製造し、使
用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用する
こともできる。

発明を実施するための最良の形態 以上、本発明化合物及びその製造法について説明した
が、以下実施例によりさらに詳細に説明する。但し、本
発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではな
い。なお、本発明原料化合物中には、新規な化合物も含
まれており、その製造例を参考例として示す。

参考例１ 2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼン−５
−オン3.32g及びトリエチルアミン4.31mlをジクロロメ
タン33mlに溶解し、氷冷撹拌下にｐ−ニトロベンゾイル
クロリド4.59gを加えた。反応液を室温に戻した後にさ
らに60分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液を加えた後に分液操作を行った。ジクロロメタン
層を分取し、これを1N塩酸水溶液及び飽和食塩水にて各
一回洗浄した。これを無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た後に減圧にて濃縮した。得られた残渣をメチルアルコ
ールから再結晶を行い、5.68gの１−（４−ニトロベン
ゾイル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズア
ゼピン−５−オンを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.17（2H,
m）,2.90（計3H）,4.1（1H）,6.7（1H,m）,7.2−7.55
（計4H）,7.78−8.15（計3H）。

MS（FAB）:311（M⁺＋１）。

参考例２ １−（４−ニトロベンゾイル）−2,3,4,5−テトラヒ
ドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン19.2gをジメ
チルホルムアミド200ml及びメチルアルコール100mlの混
合溶媒に溶解した後に、ラネーニッケルを3ml加え、常
圧にて水素を添加した。水素の吸収が終了した後に、反
応液を濾過して濃縮した。得られた残渣をジクロロメタ
ンに溶解した後に飽和炭酸水素ナトリウム溶液にて洗浄
した。ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムにて乾
燥し、これを減圧にて濃縮した。得られた残渣をメチル
アルコールから再結晶を行い、15.5gの１−（４−アミ
ノベンゾイル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベ
ンズアゼピン−５−オンを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.15（2H,
m）,2.90（2H,m）,4.05（2H）,6.45（2H,d）,6.77（1H,
m）,7.0−7.35（計4H）,7.88（1H,m）。

MS（FAB）:281（M⁺＋１）。

参考例３ ｏ−フェニル安息香酸3.4gをジクロロメタン34mlに溶
解し、−15℃、撹拌下に塩化オキザリル2.25ml及び触媒
量のN,N−ジメチルホルムアミドを加え、２時間かけて
室温に戻し、さらに２時間撹拌した。反応液を減圧下に
濃縮し、ジクロロメタンにて３回共沸を施した。得られ
た残渣をジクロロメタン34mlに溶解し、これを氷冷撹拌
下に１−（４−アミノベンゾイル）−2,3,4,5−テトラ
ヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン4.0g及びト
ルエチルアミン3.0mlのジクロロメタン40mlの溶液に滴
下した。反応液を室温に戻した後に120分撹拌を続け
た。この反応に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、
分液操作を行った。ジクロロメタン層を分取し、これを
無水硫酸マグネシウムにて乾燥後に濃縮した。得られた
残渣を、トルエンから再結晶を行い、5.82gの２−フェ
ニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］ベ
ンズアニリドを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.23（2H,
m）,2.87（2H,m）,4.1（2H）,6.75（1H,m）,6.8−7.7
（計15H）,7.85（1H,m）。

MS（FAB）:461（M⁺＋１）。

参考例４ ｏ−（４−メチルフェニル）安息香酸及び１−（４−
アミノベンゾイル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１
−ベンズアゼピン−５−オンを原料とし、参考例３と同
様にして２−（４−メチルフェニル）−４−［（５−オ
キソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−
１−イル）カルボニル］ベンズアニリドを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.18（2H,
m）,2.35（3H,s）,2.88（2H,m）,4.1（2H）,6.72（1H,
m）,6.85−7.7（計13H）,7.85（2H）。

MS（FAB）:475（M⁺＋１）。

実施例１ ２−フェニル−４′−［５−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド500mgを15mlのクロロホルム及び
1.5mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に560mgの臭
化銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し、
これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に
濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固
体をエチルアルコール12mlに溶解した後に、100mgのチ
オ尿素を加え、３時間加熱還流した。還流中に無色の結
晶が析出した。反応液を氷冷した後に結晶を濾取し、こ
れを少量のエチルアルコールにて洗浄を行い540mgの
４′−［（２−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ
［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボ
ニル］−２−フェニルベンズアニリド臭化水素酸塩を得
た。

理化学的性状 融点：＞250℃ 元素分析値（C₃₁H₂₄N₄O₂S.HBr） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Br（％） 計算値 62.31 4.22 9.38 5.37 13.37 実験値 62.39 4.42 9.18 5.21 13.51 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.8−3.4
（計3H）,5.0（1H）,6.6−7.8（計16H）,8.16（1H,m）,
10.27（1H,s）。

MS（FAB）:517（M⁺＋１）。

実施例２ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド500mgを15mlのクロロホルム及
び1.5mlの酢酸エチルの混合溶媒にした後に560mgの臭化
銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流を
行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去した。
これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有
機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に
濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固
体を２−プロピルアルコール10ml及びメチルアルコール
2mlの混合溶媒に溶解した後に、155mgのグアニルチオ尿
素を加え、６時間加熱還流した。還流中に無色の結晶が
析出した。反応液を水冷した後に結晶を濾取し少量の冷
２−プロピルアルコールで洗浄した。これをメチルアル
コールから再結晶を行い、452mgの４′−［（２−グア
ニジノ−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド臭化水素酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞250℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.9−3.5
（計3H）,4.95（1H）,6.7−7.8（計16H）,8.18（計5
H）,10.32（1H,s）。

MS（FAB）:559（M⁺＋１）。

実施例３ ２−（４−メチルフェニル）−４′−［（５−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
１−イル）カルボニル］ベンズアニリド470mgを出発物
質として、実施例１と同様に反応を行った後に、反応液
を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナト
リウム水溶液にて分液操作を行った。酢酸エチル層を分
取し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に濃縮し
た。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶を行い、358m
gの４′−［（２−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾ
ロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−（４−メチルフェニル）ベンズアニリド
を得た。

理化学的性状 融点:161−163℃ 元素分析値（C₃₂H₂₆N₄O₂S） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 72.43 4.94 10.56 6.04 実験値 72.32 4.85 10.52 5.78 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.27（3H,
s）,3.07（2H）,5.0（1H）,6.72（1H,m）,6.8−7.7（計
14H）,8.18（1H,m）,10.29（1H,s）。

MS（FAB）:531（M⁺＋１）。

実施例４ ２−（４−メチルフェニル）−４′−［（５−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
１−イル）カルボニル］ベンズアニリド400mgを出発物
質として実施例２と同様の操作を行い、392mgの４′−
［（２−グアニジノ−5,6−ジヒドロ−4H−チオゾロ
［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボ
ニル］−２−（４−メチルフェニル）ベンズアニリド臭
化水素酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₃H₂₈N₆O₂S・HBr） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Br（％） 計算値 60.64 4.47 12.86 4.91 12.23 実験値 60.35 4.49 12.72 4.73 12.08 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.27（3H,
s）,3.30（計3H）,6.7−7.8（計15H）,7.92（計4H）,8.
22（1H,m）,10.29（1H,s）。

MS（FAB）:573（M⁺＋１）。

実施例５ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mgを15mlのクロロホルム及
び2mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に、390mgの
臭化銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還
流を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減
圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得ら
れた固体を２−プロピルアルコール20mlに溶解した後
に、372mgの４−イミダゾリルチオアセトアミド塩酸塩
を加え、24時間加熱還流した。反応液を室温に戻した
後、溶媒を留去し、残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取し、水及び飽和
食塩水にて洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムにて乾燥
をした後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メチル
アルコール（25:1）で溶出した。その溶出部に対し、ク
ロロホルム中、4N塩酸−酢酸エチル5mlを加え、溶倍を
留去した後に得られる残渣をエチルアルコール−ジエチ
ルエーテルから再結晶を行い、262mgの４′−［（２−
（４−イミダゾリルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−チ
アゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）
カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド・２塩酸塩
を得た。

理化学的性状 融点:192−195℃ 元素分析値（C₃₅H₂₇N₅O₂S・2HCl・1.5H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 61.67 4.73 10.27 4.70 10.40 実験値 61.82 4.37 10.27 4.79 10.30 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:3.04（1H,
m）,3.37（2H,m）,4.56（2H,s）,5.00（1H,m）,6.78（1
H,d）,6.90（2H,d）,7.08（1H,t）,7.25−7.68（計14
H）,8.29（1H,d）,10.35（1H,s）,14.59（1H,s）。

MS（FAB）:582（M⁺＋１）。

実施例６ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及び４−（２−メチルイ
ミダゾリル）チオアセトアミド塩酸塩262mgから実施例
５と同様の操作を行い、263mgの４′−［［２−［４−
（２−メチルイミダゾリル）メチル］−5,6−ジヒドロ
−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６
−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド２
塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:197−200℃ 元素分析値（C₃₆H₂₉N₅O₂S・2HCl・1.5H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 62.97 4.82 10.20 4.67 10.33 実験値 62.75 4.62 10.24 4.73 9.99 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.56（3H,
s）,3.05（1H,m）,3.36（2H,m）,4.48（2H,s）,5.00（1
H,m）,6.79（1H,d）,6.90（2H,d）,7.09（1H,t）,7.25
−7.58（計13H）,8.33（1H,d）,10.34（1H,s）,14.20
（1H,s）。

MS（FAB）:596（M⁺＋１）。

実施例７ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及び２−ピリジルチオア
セトアミド塩酸塩370mgから実施例５と同様の操作を行
い、得られた遊離塩基をクロロホルム−ジエチルエーテ
ルから再結晶をして、300mgの４′−［［２−（２−ピ
リジルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−
ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−
２−フェニルベンズアニリドを得た。

理化学的性状 融点:215−218℃ 元素分析値（C₃₇H₂₈N₄O₂S） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 74.98 4.76 9.45 5.41 実験値 74.69 4.68 9.32 5.39 ¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:3.10（2H,
m）,3.49（1H,m）,4.56（2H,s）,5.17（1H,dd）,6.66
（1H,d）,6.85（1H,d）,6.96−7.10（5H,m）,7.22−7.4
9（計8H）,7.46（1H,t）,7.53（1H,t）,7.61（1H,t）,
7.86（1H,d）,8.42（1H,d）,8.63（1H,d）。

MS（FAB）:593（M⁺＋１）。

実施例８ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド400mg及び３−ピリジルチオアセ
トアミド塩酸塩400mgから実施例５と同様の操作を行
い、無定形固体として100mgの４′−［〔２−（３−ピ
リジルメチル）−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−
ｄ］［１］ベンズアゼピン６−イル］カルボニル］−２
−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDSO−d₆,TMS内部標準）:3.03（1H,
m）,3.29（2H,m）,4.66（2H,s）,4.99（1H,d）,6.78（1
H,d）,6.89（2H,d）,7.08（1H,t）,7.25−7.58（計12
H）,8.03（1H,,t）,8.25（1H,d）,8.60（1H,d）,8.85
（1H,d）,9.04（1H,s）,10.32（1H,s）。

MS（FAB）:593（M⁺＋１）。

実施例９ ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド400mg及び４−モルホリノブタン
チオアミド塩酸塩337mgから実施例５と同様の操作を行
い、再結晶溶媒としてメチルアルコール−ジエチルエー
テルを用い、360mgの４′−［［２−（３−モルホリノ
プロピル）−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:215−218℃ 元素分析値（C₃₈H₃₆N₄O₃S・2HCl・1.6H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 62.48 5.68 7.67 4.39 9.71 実験値 62.13 5.59 7.45 4.38 9.16 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.27（2H,
m）,3.06−3.39（計9H）,3.45（2H,m）,3.85（1H,m）,
3.85（2H,t）,3.95（2H,m）,5.00（1H,m）,6.79（1H,
d）,6.90（2H,d）,7.08（1H,t）,7.25−7.57（計12H）,
8.35（1H,d）,10.34（1H,s）。

MS（FAB）:629（M⁺＋１）。

実施例10 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド400mg及びジメチルアミノエチル
チオウレ塩酸塩300mgから、反応溶媒をエチルアルコー
ルを用い、実施例５と同様の操作を行い、再結晶溶媒と
して酢酸エチル−ジエチルエーテルを用い、360mgの
４′−［（２−ジメチルアミノエチルアミノ−5,6−ジ
ヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニ
リド２塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:187−190℃ 元素分析値（C₃₅H₃₃N₅O₂S・2HCl・3H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 58.82 5.78 9.80 4.49 9.92 実験値 58.60 5.40 9.73 4.35 9.51 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.85（6H,
s）,3.02（2H,m）,3.19（1H,m）,3.37（2H,t）,3.76（2
H,m）,4.97（1H,m）,6.74（1H,d）,6.93（2H,d）,7.04
（1H,t）,7.24−7.58（計12H）,8.24（1H,d）,10.35（1
H,s）,10.59（1H,s）。

MS（FAB）:514（M⁺＋１）。

実施例11 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド400mg及びジメチルアミノチオア
セトアミド塩酸塩204mgから実施例５と同様の操作を行
い、無定形固体として167mgの４′−［（２−ジメチル
アミノ−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:3.04（1H,
m）,3.12（6H,s）,3.29（2H,d）,4.96（1H,m）,6.73（1
H,d）,6.92（2H,d）,7.04（1H,t）,7.24−7.58（計12
H）,8.24（1H,d）,10.33（1H,s）。

MS（FAB）:545（M⁺＋１）。

実施例12 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド400mg及びジメチルアミノフラン
チオアミド塩酸塩285mgから実施例５と同様の操作を行
い、無定形固体として212mgの４′−［［２−（３−ジ
メチルアミノプロピル）−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾ
ロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル］カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.19（2H,
m）,2.79（6H,s）,3.10（3H,m）,3.18（2H,t）,3.27（2
H,m）,5.04（1H,m）,6.77（1H,d）,6.90（2H,d）,7.08
（1H,t）,7.25−7.58（計12H）,8.35（1H,d）,10.33（1
H,s）。

MS（FAB）:587（M⁺＋１）。

実施例13 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及び２−カルボキシルプ
ロパンチオアミド185mgから実施例５と同様の操作を行
い、得られた遊離塩基をメチルアルコール−ジエチルエ
ーテルから再結晶をして、186mgの４′−［（２−メチ
ル−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリドを得た。

理化学的性状 融点:165−168℃ 元素分析値（C₃₂H₂₆N₃O₂S・0.4H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 計算値 73.52 4.97 8.04 6.13 実験値 73.35 5.08 7.56 5.88 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.75（3H,
s）,3.07−3.19（2H,m）,3.55（1H,m）,5.20（1H,m）,
6.65（1H,d）,6.85（2H,d）,6.96−6.99（3H,m）,7.01
−7.85（計9H）,8.38（1H,d）,8.39（1H,d）。

MS（FAB）:516（M⁺＋１）。

実施例14 （１） ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル）カルボニル］ベンズアニリド461mgを14mlのクロロ
ホルム及び1.4mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後
に560mgの臭化銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３
時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後に不溶
部を濾去した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
て洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た後に減圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施し
た。得られた固体を２−プロピルアルコール12mlに溶解
した後に、220mgのフタルイミドチオアセトアミドを加
え、６時間加熱還流した。還流中に無色の結晶が析出し
た。反応液を氷冷した後に結晶を濾取し、これを少量の
冷２−プロピルアルコールにて洗浄を行い410mgの４′
−［（２−フタルイミドメチル−5,6−ジヒドロ−4H−
チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを得
た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.8−3.8（計
3H）,5.21（2H,s）,6.64（1H,dd）,6.75−8.1（計19
H）,8.40（1H,dd）。

MS（FAB）:661（M⁺＋１）。

（２） ４′−［（２−フタルイミドメチル−5,6−ジ
ヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニ
リド390mgを20mlのメチルアルコールに懸濁した後に1.2
mlの40重量部のメチルアミンと60重量部のメチルアルコ
ールとの混合溶液を加え、室温にて一晩撹拌した。反応
溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メチルアルコール＝20:
1）にて精製した。得られた固体を3.5mlのメチルアルコ
ールに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル溶液を加えた後に、
アセトニトリルを加え沈澱を生じさせた。得られた沈澱
を濾取し、少量のアセトニトリルにて洗浄を施し、４′
−［（２−アミノメチル−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾ
ロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を200mg
得た。

理化学的性状 HPLC純度：＞96％;ODS−80TM（東ソー）¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.51（1H,
m）,3.09（1H,m）,3.36（計2H）,4.47（2H,s）,5.02（1
H）,6.85（2H）,7.11（1H,t）,7.2−7.7（計13H）,7.9
（1H）,8.45（1H,d）,8.81（2H）,10.35（1H,s）。

MS（FAB）:531（M⁺＋１）。

実施例15 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及び３−フタルイミドプ
ロパンチオアミド300mgを原料として実施例14と同様の
操作を行い、135mgの４′−［（２−アミノエチル−5,6
−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズア
ゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズ
アニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 HPLC純度：＞91％;ODS−80TM（東ソー）¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:3.05（1H,
m）,3.40−3.37（計6H）,5.01（1H,m）,6.77（1H,d）,
6.91（2H,d）,7.09（1H,t）,7.25−7.58（計12H）,8.14
（1H,br）,8.38（1H,d）,10.33（1H,s）。

MS（FAB）:545（M⁺＋１）。

実施例16 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及び４−フタルイミドブ
チルチオアミド376mgを原料として実施例14と同様の操
作を行い、再結晶溶媒としてエチルアルコール−酢酸エ
チルを用いて、193mgの４′−［（３−アミノプロピル
−5,6−ジヒドロ−4H−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベ
ンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:185−188℃ 元素分析値（C₃₄H₃₀N₄O₂S・HCl・H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 62.50 5.29 8.41 6.39 7.90 実験値 62.27 5.09 8.51 5.17 8.15 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.09（2H,
m）,2.97（2H,m）,3.05（1H,m）,3.10（1H,t）,3.34（2
H,m）,5.01（1H,m）,6.77（1H,d）,6.89（2H,d）,7.08
（1H,t）,7.26−7.58（計12H）,7.99（2H,br）,8.33（1
H,d）,10.33（1H,s）。

MS（FAB）:559（M⁺＋１）。

実施例17 ｔ−ブトキシカルボニルグリシン176mg、１−ヒドロ
キシベンズトリアゾール205mg及びＮ−メチルモルホリ
ン0.15mlを3.5mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷撹拌
下に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド塩酸塩192mgを加えた後に室温に戻し60
分間撹拌した。この溶液を再び氷冷し、そこに実施例１
に記述した４′−［（２−アミノ−5,6−ジヒドロ−4H
−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド臭化水
素酸塩400mg及びトリエチルアミン0.103mlを4mlのジク
ロロメタンに溶解した溶液を滴下し、室温に戻し一晩撹
拌した。反応液に水を加え、60分間撹拌した後に分液操
作を行った。ジクロロメタン層を取り、これを飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液に
て各１回洗浄を行った後に無水硫酸マグネシウムにて乾
燥した。溶媒を留去後、得られた残渣を3mlのメチルア
ルコールに懸濁し、氷冷下に4.4mlの4N塩酸−ジオキサ
ンを加える３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた
残渣を２−プロピルアルコールから再結晶を行い250mg
の４′−［（２−グリシルアミノ−5,6−ジヒドロ−4H
−チアゾロ［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド・２−
プロピルアルコール・塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₃H₂₇N₆O₃S・HCl・C₃H₈O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） Cl（％） 計算値 64.51 5.41 10.45 4.78 5.29 実験値 64.35 5.19 10.20 4.80 5.10 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.04（6H,
d）,3.80（1H,m）,5.05（1H）,6.7−7.8（計16H）,8.24
（1H,dd）,10.30（1H,s）。

MS（FAB）:574（M⁺＋１）。

実施例18 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド500mgを15mlのクロロホルム及
び1.5mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に560mgの
臭化銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還
流を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減
圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得ら
れた固体を10mlのアセトニトリルに溶解後、750mgの炭
酸カリウム及び510mgのアセトアミジン塩酸塩を加え、
激しく撹拌を行いながら90分間加熱還流を行った。反応
液を室温に戻し、不溶部を濾去した後に減圧にて溶媒を
留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、水洗
を施した後に無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒
を留去した後に得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム−メチルアルコール＝20:
1）にて精製を行い、溶出順に４′−［（２−メチル−
5,6−ジヒドロ−4H−オキサゾロ［4,5−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベ
ンズアニリド、及び、４′−［（２−メチル−1,4,5,6
−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
ニリドを得た。

４′−［（２−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−オキサ
ゾロ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリドは酢酸エチル
から再結晶を行い、40mgの結晶（実施例18（１））を得
た。

４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミ
ダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを5mlのエチ
ルアルコールに溶解し、0.19mlの4N塩酸−酢酸エチルを
加え、次いで、氷冷して、析出した結晶を濾取し、その
結晶を少量のエチルアルコールにて洗浄し、220mgの
４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダ
ゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩（実施例
18（２））を得た。

理化学的性状 ４′−［（２−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−オキサ
ゾロ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリド 融点:234−236℃¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.57（3Hs）,
2.90（2H,m）,3.27（1H,m）,5.17（1H,m）,6.66（1H,
d）,6.8−7.0（計6H）,7.23（1H）,7.3−7.6（計8H）,
7.7−7.9（計2H）。

MS（FAB）:500（M⁺＋１）。

（CI）:499（M⁺）。

高分解能MS（FAB）：実測値 500.200597 計算値 500.197417 示性式 C₃₂H₂₅N₃O₃ ４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミ
ダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩 融点：＞230℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.70（3H,
s）,2.99（1H,t）,3.17（2H,m）,4.99（1H,m）,6.8−7.
0（計3H）,7.14（1H,t）,7.2−7.7（計12H）,8.02（1H,
d）,10.31（1H,s）,14.6（計2H）。

MS（FAB）:499（M⁺＋１） （CI）:4.98（M⁺）。

高分解能MS（FAB）：実測値 499.215808 計算値 499.213401 示性式 C₃₂H₂₆N₄O₂ 実施例19 ２−（４−メチルフェニル）−４′−［（５−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
１−イル）カルボニル］ベンズアニリド800mgを24mlの
クロロホルム及び2.4mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解
した後に560mgの臭化銅（II）を加え、激しく撹拌しな
がら３時間加熱還流を行った。反応液を室温に戻した後
に不溶部を濾去した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した後に減圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥
を施した。得られた固体を16mlのアセトニトリルに溶解
後、1.17gの炭酸カリウム及び800mgのアセトアミジン塩
酸塩を加え、激しく撹拌を行いながら120分間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻し、不溶部を濾去した後に
減圧にて溶媒を留去した。得られた残渣をクロロホルム
に溶解し、水洗を施した後に無水硫酸マグネシウムにて
乾燥した。溶媒を留去した後に得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メチルア
ルコール＝30:1）にて精製を行い、溶出順に２−（４−
メチルフェニル）−４′−［（２−メチル−5,6−ジヒ
ドロ−4H−オキサゾロ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリド（実施例19
（１））、２−（４−メチルフェニル）−４′−［（２
−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズ
アニリドを得た。

２−（４−メチルフェニル）−４′−［（２−メチル
−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5,−ｄ］［１］
ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリ
ドは10mlのエチルアルコールに溶解した後に0.37mlの4N
塩酸−酢酸エチルを加えた後に氷冷して析出した結晶を
濾取し、少量のエチルアルコールにて洗浄し、500mgの
２−（４−メチルフェニル）−４′−［（２−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5,−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリド
塩酸塩 （実施例19（２））を得た。

理化学的性状 ２−（４−メチルフェニル）−４′−［（２−メチル
−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5,−ｄ］［１］
ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリ
ド塩酸塩 融点:220−223℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.25（3H,
s）,2.67（3H,s）,3.02（1H,m）,3.16（2H,m）,4.99（1
H,m）,6.8−7.0（計3H）,7.15（計3H）,7.2−7.6（計9
H）,8.04（1H,d）,10.33（1H,s）,14.6（計2H）。

MS（FAB）:513（M⁺＋１）。

実施例20 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mgを15mlのクロロホルム及
び2mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に390mgの臭
化銅（II）を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減
圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得ら
れた固体を20mlのアセトニトリルに溶解後、1.1gの炭酸
カリウム及び371mgのエチルカルバミジン炭酸塩を加
え、激しく撹拌を行いながら１時間加熱還流を行った。
反応液を濾過し、濾液の溶媒を留去して得られる残渣に
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロロホルムを加
え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶倍を減圧下留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに対し、クロロホルムとメチルアルコールとの混合溶
媒（20:1）にて溶出した。その溶出部に対し、5mlの4N
塩酸−酢酸エチルを加え、氷冷して析出した結晶を濾取
し、再結晶用溶媒としてエチルアルコールを用いて再結
晶を行い、248mgの４′−［（２−エチル−1,4,5,6−テ
トラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン
−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリ
ド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₃H₂₈N₄O₂・HCl・1.6H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 68.59 5.62 9.69 6.13 実験値 68.28 5.54 9.62 6.48 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.38（3H,
t）,2.99（1H,t）,3.08（2H,q）,3.12（2H,m）,4.98（1
H,m）,6.76（1H,d）,6.93（2H,d）,7.14（1H,t）,7.26
−7.58（計12H）,8.13（1H,d）,10.31（1H,s）,14.70
（1H,br）。

MS（FAB）:513（M⁺＋１）。

実施例21 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及びプロピルカルバミジ
ン炭酸塩597mg、炭酸カリウム1.2gから実施例20と同様
の操作を行い、再結晶用溶媒として酢酸エチル−エチル
アルコールを用いて、243mgの４′−［（２−プロピル
−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₄H₃₀N₄O₂・HCl・１・2H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 68.16 5.89 9.35 5.92 実験値 68.86 5.61 9.62 6.00 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.00（3H,
t）,1.80（2H,q）,2.99（3H,m）,3.56（2H,m）,4.99（1
H,m）,6.86（1H,d）,6.93（2H,d）,7.13（1H,t）,7.23
−7.58（計12H）,8.08（1H,d）,10.32（1H,s）,14.60
（1H,br）。

MS（FAB）:527（M⁺＋１）。

実施例22 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及びベンジルカルバミジ
ン炭酸塩576mg、炭酸カリウム740mgから実施例20と同様
の操作を行い、再結晶用溶媒として酢酸エチル−エチル
アルコールを用いて、225mgの４′−［（２−ベンジル
−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベ
ンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニル
ベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₈H₃₀N₄O₂・HCl・１・1.5H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 71.52 5.37 8.78 5.56 実験値 71.55 5.22 8.82 5.59 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.97（1H,
m）,3.09（2H,m）,3.41（2H,s）,4.96（1H,m）,6.86−
7.58（計22H）,8.14（1H,d）,10.32（1H,s）,15.00（1
H,br）。

MS（FAB）:527（M⁺＋１）。

実施例23 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド400mg及びシクロピロピルカル
バミジン炭酸塩585mg、炭酸カリウム750mgから実施例20
と同様の操作を行い、再結晶溶溶媒として酢酸エチル−
エチルアルコールを用いて、276mgの４′−［（２−シ
クロプロピル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−
ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−
２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞230℃ 元素分析値（C₃₄H₂₈N₄O₂・HCl・１・1.5H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 69.44 5.48 9.53 6.03 実験値 69.10 5.39 9.42 6.15 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.28−1.3
7（計4H）,1.99（1H,m）,2.96（1H,m）,3.09（1H,m）,
4.96（1H,m）,6.83（1H,d）,6.94（2H,d）,7.12（1H,
t）,7.21−7.58（計12H）,8.17（1H,d）,10.33（1H,
s）,14.60（1H,br）。

MS（FAB）:525（M⁺＋１）。

参考例５ ｏ−メチル安息香酸および１−（４−アミノベンゾイ
ル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピ
ン−５−オンを原料とし、参考例３と同様にして２−メ
チル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ
−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］ベ
ンズアニリドを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.47（3H,
s）,2.90（2H,m）,4.1（2H）,6.8（1H,m）,7.1−7.7
（計10H）,7.82（2H）。

MS（EI）:398（M⁺）。

参考例６〜11 参考例５と同様にして以下の化合物を合成した。

参考例６ ２−イソプロピル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）
カルボニル］ベンズアニリド 参考例７ ２−メトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド 参考例８ ２−エトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド 参考例９ ２−イソプロピルオキシ−４′−［（５−オキソ−2,
3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−
イル）カルボニル］ベンズアニリド 参考例10 ２−メチル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］フェニルアセトアニリド 参考例11 ２−メトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］フェニルアセトアミド を合成した。

参考例12 1.67gの２′−メトキシビフェニル−４−イルカルボ
ン酸を17mlのジクロロメタンに溶解し、氷冷下に0.95ml
の塩化オキザリルおよび触媒量のジメチルホルムアミド
を加え室温に戻した。発泡が終了したことを確認した後
に、減圧下に濃縮し、トルエンにて２回共沸を施した。
得られた残渣を8.4mlのジクロロメタンに溶解し、５−
オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼ
ピン1.0gおよびトリエチルアミン1.53mlを10mlのジクロ
ロメタンに溶解した溶液に、氷冷下で滴下した。反応液
を室温に戻した後に１時間撹拌を続けた。反応溶液に水
を加えて分液操作を行い、ジクロロメタン層を取り、こ
れを0.5N塩酸水および飽和重炭酸水溶液にて洗浄した後
に無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した
後に得られた残渣をトルエンから結晶化して1.65gの１
−（２′−メトキシビフェニル−４−イルカルボニル）
−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピンの粗結晶を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準）:2.17（2H,
m）,2.93（2H,m）,3.75（3H,s）,6.7−7.7（計8H）,7.7
9（1H,d）,7.89（2H）,8.2（1H,d） MS（EI）:371（M⁺） 実施例24 ２−メチル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド2.0gを30mlのクロロホルムおよび
3mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に、2.47gの臭
化第二銅を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流を
行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去した。
これを飽和重炭酸ナトリウムにて洗浄した。有機層を無
水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃縮し、
更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固体をクロ
ロホルム80mlに溶解し、これにアセトアミジン塩酸塩2.
37g、炭酸カリウム4.86gを加え、アルゴン気流下に20時
間加熱還流した。反応液に水を加え分液操作を行い、有
機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。
溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をトルエンから結晶
下を行い1.41gの２−メチル−４′−［（２−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリドを
得た。本化合物1.0gを10mlのエチルアルコールに溶解
し、4N塩酸−酢酸エチル0.86mlを加え、再結晶を行い、
860mgの２−メチル−４′−［（２−メチル−1,4,5,6−
テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリド塩酸塩を得
た。

理化学的性状 融点：＞230℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.33（3H,
s）,2.70（3H,s）,3.00（2H,t）,5.0（1H,m）,6.99（2
H,d）,7.14（1H,t）,7.27（1H,t）,8.17（1H,d）,10.40
（1H,s）,14.9（1H,br.） MS（FAB）:437（M⁺＋１）。

実施例25 ２−メトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド2.0gから実施例24と同様の操作
を行い、粗結晶を890mg得、本化合物400mgから360mgの
２−メトキシ−４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テト
ラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−
６−イル）カルボニル］ベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞210℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.69（3H,
s）,3.00（1H,t）,3.85（3H,s）,5.01（1H,m）,6.88（1
H,d）,7.36（1H,t）,7.48（1H,t）,8.14（1H,d）,10.20
（1H,s）,14.83（1H,br.） MS（FAB）:453（M⁺＋１）。

実施例26 ２−エトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド2.0gから実施例24と同様の操作
を行い、粗結晶を927mg得、本化合物500mgから465mgの
２−エトキシ−４′−［（２−メチル1,4,5,6−テトラ
ヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６
−イル）カルボニル］ベンジアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞220℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.344（3
H,t）,2.70（3H,s）,3.00（1H,t）,4.16（3H,q）,5.02
（1H,m）,6.88（1H,d）,7.03（3H,m）,7.13（1H,t）,7.
35（1H,t）,7.46（1H,t）,7.54（1H,d）,8.18（1H,d）,
10.19（1H,s）,14.86（1H,br.） MS（FAB）:467（M⁺＋１） 実施例27 ２−イソプロポキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル）カルボニル］ベンズアニリド1.0gを20mlのクロロホ
ルムに溶液に、臭素410mgの2mlクロロホルムを溶液をゆ
っくり（約60分間）と室温にて滴下した。臭素の色が消
失したことを確認後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて洗
浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後
に減圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。
得られた固体をクロロホルム40mlに溶解し、これにアセ
トアミジン塩酸塩1.10g,炭酸カリウム2.25gを加え、ア
ルゴン気流下に20時間加熱還流した。反応液に水を加
え、撹拌後に析出した固体を濾取した後に、本化合物を
20mlのエチルアルコールに懸濁し、4N塩酸−酢酸エチル
0.58mlを加えて再結晶を行い、600mgの２−イソプロポ
キシ−４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロ
イミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル）カルボニル］ベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞300℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.30（6H,
d）,2.68（3H,s）,3.02（1H,t）,4.72（1H,q）,5.0（1
H,m）,6.89（1H,d）,7.37（1H,t）,7.65（1H,d）,8.10
（1H,d）,10.18（1H,s）,14.7（1H,br.） MS（FAB）:481（M⁺＋１） 実施例28 ４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］−２−
イソプロポキシベンズアニリド3.55gを36mlのクロロホ
ルムに溶解した溶液に、臭素1.32gの6.6mlクロロホルム
溶液をゆっくり（約60分間）と室温にて滴下した。臭素
の色が消失したことを確認後、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後に減圧下に濃縮し、更に真空ポンプにて
乾燥を施した。得られた固体をクロロホルム40mlに溶解
し、これにシクロプロピルカルバミジン塩酸塩5.0g,炭
酸カリウム8.02gを加えアルゴン気流下に20時間加熱還
流した。反応液に水を加え分液操作を行い、有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をトルエンから結晶化を行い
2.96gの４′−［（２−シクロプロピル−1,4,5,6−テト
ラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−
６−イル）カルボニル］−２−イソプロポキシベンズア
ニリドを得た。本化合物1.08gを20mlのエチルアルコー
ルに溶解し、4N塩酸−酢酸エチル0.8mlを加え、再結晶
を行い、916mgの４′−［（２−シクロプロピル−1,4,
5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズア
ゼピン−６−イル）カルボニル］−２−イソプロポキシ
ベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞210℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.36付近
（計10H）,2.98（1H,t）,3.46（1H,br.）,4.72（1H,
q）,5.0（1H,m）,6.87（1H,d）,7.37（1H,t）,7.66（1
H,d）,8.17（1H,d）,10.18（1H,s）,14.4（1H,br.） MS（FAB）:507（M⁺＋１） 実施例29 ２−フルオロ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド5.0gから実施例24と同様の操作
を行い、粗結晶を4.76g得、本化合物1.0gから1.02gの２
−フルオロ−４′−［（２−メチル1,4,5,6−テトラヒ
ドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−
イル）カルボニル］ベンジアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点：＞270℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.70（3H,
s）,3.01（1H,t）,5.02（1H,m）,6.87（1H,d）,7.02（2
H,m）,7.14（1H,t）,8.18（1H,d）,10.55（1H,s）,14.8
（1H,br.） MS（FAB）:440（M⁺＋１） 実施例30 ４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H
−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボニル］−２−
イソプロピルベンズアニリド1.0gを20mlのテトラヒドロ
フラン溶液に氷冷下、793mgのフェニルトリメチルアン
モニウム トリブロミドを加え、室温に戻した。約60分
間後に臭素の色が消失したことを確認し、濾過した。濾
取物をテトラヒドロフランにて洗浄し、瀘液を合わせ濃
縮した。得られた残渣をクロロホルムにて溶解し、飽和
重炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した後に無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に更に真
空ポンプにて乾燥を施した。得られた固体をクロロホル
ム40mlに溶解し、これにアセトアミジン塩酸塩1.11g,炭
酸カリウム2.26gを加えアルゴン気流下に20時間加熱還
流した。反応液に水を加え分液操作を行い、有機層を分
取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減
圧下留去し、得られた残渣をトルエンから結晶下を行い
640mgの２−イソプロピル−４′−［（２−メチル−1,
4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズ
アゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリドを得
た。本化合物563mgを5.5mlのエチルアルコールに溶解
し、4N塩酸−酢酸エチル0.45mlを加え、再結晶を行い、
400mgの２−イソプロピル−４′−［（２−メチル−1,
4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズ
アゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズアニリド塩酸
塩を得た。

理化学的性状 融点:251−253℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:1.18（6H,
t）,3.00（1H,t）,3.38（2H,br.）,5.0（1H,m）,6.89
（1H,d）,7.16（1H,t）,7.55（2H,d）,8.11（1H,d）,1
0.47（1H,s）,14.7（1H,br.） MS（FAB）:465（M⁺＋１） 実施例31 ２−メトキシ−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］フェニルアセトアニリド2.0gから実施例30と同
様の操作を行い、粗結晶を1.19g得、本化合物1.19gから
1.25gの２−メトキシ−４′−［（２メチル−1,4,5,6−
テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピ
ン−６−イル）カルボニル］フェニルアセトアニリド塩
酸塩を得た。

理化学的性状 融点:200℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.68（3H,
s）,2.98（1H,t）,3.60（2H,s）,3.73（3H,s）,5.0（1
H,m）,7.12（1H,t）,8.10（1H,d）,10.26（1H,s）,14.7
（2H,br.） MS（FAB）:467（M⁺＋１） 実施例32 ２−メチル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カルボ
ニル］フェニルアセトアニリド2.0gから実施例30と同様
の操作を行い、粗結晶を1.26g得、本化合物1.2gから898
mgの２−メチル−４′−［（２メチル−1,4,5,6−テト
ラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−
６−イル）カルボニル］フェニルアセトアニリド塩酸塩
を得た。

理化学的性状 融点:201−203℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準）:2.25（3H,
s）,2.68（3H,s）,2.98（1H,t）,3.66（2H,s）,5.0（1
H,m）,6.90（1H,d）,7.34（1H,t）,8.09（1H,d）,10.44
（1H,s）,14.7（2H,br.） MS（FAB）:451（M⁺＋１） 実施例33 １−（２′−メトキシビフェニル−４−イルカルボニ
ル）−５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−
ベンズアゼピン700mgを0.7mlのクロロホルムに溶解し、
臭素300mgの3mlのクロロホルム溶液をゆっくり（約60分
間）と室温にて滴下した。臭素の色が消失したことを確
認後、飽和重炭酸ナトリウムを加えて洗浄した。有機層
を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃縮
し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固体を
クロロホルム28mlに溶解し、これにアセトアミジン塩酸
塩714mg,炭酸カリウム1.46gを加え、アルゴン気流下に2
0時間加熱還流した、反応後に水を加え分液操作を行
い、有機層を分取し、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行
った。溶媒を留去した後に得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メチルアルコ
ール＝20:1）にて精製を行い、溶出順に210mg（ガラス
状固体）の６−［（２′−メトキシ−４−ビフェニリ
ル）カルボニル］−２−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−
オキサゾロ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン（実施例3
3（１））および390mg（ガラス状固体）の６−［（２′
−メトキシ−４−ビフェニリル）カルボニル］−２−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピンを得た。

６−［（２′−メトキシ−４−ビフェニリル）カルボ
ニル］−２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ
［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピンは、4.8mlのエチルア
ルコールに溶解した後に0.44mlの4N塩酸−酢酸エチルを
加えた後に氷冷して析出した結晶を濾取し、少量のエチ
ルアルコールにて洗浄し、260mgの６−［（２′−メト
キシ−４−ビフェニリル）カルボニル］−２−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン塩酸塩（実施例33（２））を得た。

理化学的性状 ６−［（２′−メトキシ−４−ビフェニリル）カルボニ
ル］−２−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−オキサゾロ
［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内容標準） 2.57（3H,s）,3.73（3H,s）,5.22（1H,m）,6.78（1H,d
d）,7.82（1H,dd） MS（EI）:410（M⁺） ６−［（２′−メトキシ−４−ビフェニリル）カルボニ
ル］−２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ
［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン塩酸塩 融点：＞240℃ Ｈ−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準） 2.69（3H,s）,3.03（1H,t）,3.70（3H,s）,5.02（1H,
m）,6.9−7.4（計11H）,8.12（1H,d）,14.7（計2H） MS（EI）:409（M⁺） 実施例34 実施例29で得られた２−フルオロ−４′−［（２−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［5,4−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］ベンズ
アニリドの粗結晶1.0gおよび1.1gの２−エチルイミダゾ
ールを5mlのジメチルスルホキシドに溶解し、120℃にて
24時間撹拌した。反応液を水にあけた後に、クロロホル
ムにて２回抽出した。クロロホルム層を合わせ、飽和食
塩水にて洗浄後に無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。
溶媒を留去した後に得られた残渣を、溶媒系クロロホル
ム−メチルアルコール−28％アンモニア水（10:1:0.1）
のシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を施
し、1.02gのガラス状固体を得た。これを20mlのエチル
アルコールに溶解した後、1.42mlの4N塩酸−酢酸エチル
を加えた後に濃縮した。得られた残渣をイソプロピルア
ルコールにて無定形固体となし、これを濾取して460mg
の２−（２−エチル−1H−イミダゾール−１−イル）−
４′−（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ
［5,4−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボ
ニル］ベンズアニリド二塩酸塩を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内容標準） 2.70（3H,s）,3.01（1H,t）,5.02（1H,m）,7.12（1H,
t）,8.24（1H,d）,10.93（1H,s） MS（FAB）:517（M⁺＋１） 参考例13 ３−フタルイミドプロピオニトリル5.46gを乾燥クロ
ロホルム35mlに溶解し、これに乾燥エチルアルコール1.
76mlを加え塩酸ガスを氷冷下30分間バブリングした後、
12時間撹拌した。反応液にエーテルを加え、生成した沈
澱を濾取し、これをエチルアルコール150mlに溶解し、
炭酸アンモニウム3gを加え室温で24時間撹拌した。反応
液の溶媒を留去し、5.5gの３−フタルイミドプロパンア
ミジン1/2炭酸塩を得た。

理化学的性状 MS（FAB）:218（M⁺＋１） 参考例14 ４−フタルイミドブチロニトリル2.963gを原料として
参考例13と同様の操作を行い、3.16gの４−フタイルイ
ミドブタンアミジン1/2炭酸塩を得た。

理化学的性状 MS（FAB）:232（M⁺＋１） 参考例15 ５−フタルイミドバレロニトリル4.472gを原料として
参考例13と同様の操作を行い、4.354gの５−フタイルミ
ドペンタンアミジン1/2炭酸塩を得た。

理化学的性状 MS（FAB）:245（M⁺＋１） 参考例16 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド3.03gを120mlのクロロホルムお
よび15mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に、2.95
gの臭化銅を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃
縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた泡状
の物質のうち500mgをクロロホルム150mlに溶解し、これ
に炭酸カリウム900mg及び参考例13で得られた３−フタ
ルイミドブロパンアミジン1/2炭酸塩1.3gを加え、16時
間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾
去した。濾液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え有機層を
分取し、水及び飽和食塩水にて洗浄を行い、無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥を行った後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メチルアルコール（50:1）流出部よ
り、221mgの４′−［［２−（２−フタルイミドエチ
ル）−1,4,5,6−テトラヒドロ−イミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリドを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:658（M⁺＋１） 参考例17 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド3.03gを120mlのクロロホルムお
よび15mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に、2.95
gの臭化銅を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃
縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた泡状
の物質のうち500mg及び参考例14で得た４−フタイルミ
ドブタンアミジン1/2炭酸塩1.758gを原料として参考例1
6と同様の操作を行い、389mgの４′−［［２−（３−フ
タルイミドプロピル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダ
ゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル］カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリドを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:672（M⁺＋１） 参考例18 ２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イル）カル
ボニル］ベンズアニリド3.03gを120mlのクロロホルムお
よび15mlの酢酸エチルの混合溶媒に溶解した後に、2.95
gの臭化銅を加え、激しく撹拌しながら３時間加熱還流
を行った。反応液を室温に戻した後に不溶部を濾去し
た。これを飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機
層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後に減圧下に濃
縮し、更に真空ポンプにて乾燥を施した。得られた泡状
の物質のうち500mg及び参考例15で得た４−フタルイミ
ドペンタンアミジン1/2炭酸塩1.424gを原料として参考
例16と同様の操作を行い、316mgの４′−［［２−（４
−フタルイミドブチル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミ
ダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル］カ
ルボニル］−２−フェニルベンズアニリドを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:686（M⁺＋１） 参考例19 アルゴン気流下、60％水素化ナトリウムをテトラヒド
ロフラン10mlに溶解し、これにベンジルシアニド2.0gを
加え室温で１時間撹拌した後、1,4−ジブロモブタン3.6
9gを加え、室温で16時間撹拌した。反応液に水、酢酸エ
チルを加え、有機層を分取し飽和食塩水で洗浄を行った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶倍を減圧
下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ヘキサン流出部を硫酸45ml中、24時間加
熱還流した。反応液を室温に戻した後、氷水、酢酸エチ
ルを加え水槽を分取し、これに濃塩酸、酢酸エチルを加
え有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧下留去し978m
gの１−トフェニルシフロペンタンカルボン酸を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内容標準） 1.84〜2.08（m,8H）,7.21〜7.45（m,4H） MS（EI）:190（M⁺） 参考例20 ベンズシアニド2.0g,1,5−ジブロモペンタン3.9gから
参考例19と同様の操作を行い、980mgの１−フェニルシ
クロヘキサンカルボン酸−２−フェニル酢酸を得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内容標準） 1.26〜1.87（m,10H）,7.22〜7.52（m,4H） MS（EI）:204（M⁺） 参考例21 参考例19で得た１−フェニルシフロペンタンカルボン
酸978mgをジクロロメタン20ml中オキザリルクロライド
0.7mlを加え、氷冷下１時間撹拌した。反応溶液を留去
して得られた残渣をジクロロメタン10mlの溶液を、１−
（４−アミノベンゾイル）−2,3,4,5−テトラヒドロ−1
H−１−ベンズアゼピン−５−オン1.24g及びトリエチル
アミン0.72mlのジクロロメタン20mlの溶液に加え、室温
で３時間撹拌した。この反応液に飽和炭酸ナトリウム水
溶液を加え、有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄を
行った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒
を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、クロロホルム−メチルアルコール
（50:1）流出部より、１−［４−（１−フェニルシクロ
ペンタン−１−イル）アミノベンゾイル］−５−オキソ
−2,3,4,5−1H−１−ベンズアゼピンを759mg得た。

理化学的性状 MS（FAB）:453（M⁺＋１） 参考例22 980mgの１−フェニルシフロヘキサンカルボン酸及び
1.2gの１−（４−アミノベンゾイル）−2,3,4,5−テト
ラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オン1.24gを
原料に用い、参考例21と同様の操作を行い1.453gの１−
［４−（１−フェニルシクロヘキサン−１−イル）アミ
ノベンゾイル］−５−オキソ−2,3,4,5−1H−１−ベン
ズアゼピンを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:467（M⁺＋１） 参考例23 2.966gの１−（４−ニトロベンゾイル）−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−５−オンをク
ロロホルム925ml及び酢酸エチル9.2mlの混合溶媒に溶解
した後、5.34gの臭化銅を加え、激しく撹拌しながら２
時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後に不溶部を
濾去し、これに飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。
有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥を行った後に減
圧下濃縮し、さらに真空ポンプにて乾燥を施した。得ら
れた固体をクロロホルム250mlに溶解した後、炭酸カリ
ウム10.5g及びアセトアミジン塩酸塩5.12gを加え、20時
間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、不溶物を濾
去し、濾液を飽和炭酸水素ナトリウム、水及び飽和食塩
水で洗浄を行い、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行っ
た。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メチル
アルコール（30:1）流出部より、2.077gの６−（４−ニ
トロベンゾイル）−２−メチル−1,4,5,6−テトラヒド
ロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:349（M⁺＋１） 参考例24 アルゴン気流下60％水素化ナトリウム144mgを少量の
N,N−ジメチルホルムアミドに懸濁し、これに６−（４
−ニトロベンゾイル）−２−メチル−1,4,5,6−テトラ
ヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン500mg
を20mlのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解した溶液を
氷冷下滴下した。反応液を室温で１時間撹拌した後、よ
う化メチル0.11mlを加え室温で24時間撹拌した。反応液
に水、クロロホルムを加え有機層を分取し、飽和食塩水
で洗浄を行った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行っ
た。溶媒を減圧下留去して得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メチル
アルコール（30:1）流出部より、351mgの６−（４−ニ
トロベンゾイル−2,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒド
ロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピンを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内容標準） 2.37（3H,s）,2.85〜2.90（1H,m）,3.12（1H,m）,3.36
〜3.51（1H,m）,3.59（3H,s）,5.14〜5.17（1H,dd）,6.
57（1H,d）,6.83（1H,t）,7.22〜7.26（3H,m）,7.92（2
H,d）,7.26（1H,d） MS（FAB）:303（M⁺＋１） 参考例25 ６−（４−ニトロベンゾイル）−2,3−ジメチル−3,
4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズ
アゼピン1.421gをメチルアルコール50mlに溶解した後
に、パラジウム−カーボン300mgを加え、常圧に水素を
添加した。水素の吸収が終了した後に、反応液を濾過し
て濃縮し571mgの６−（４−アミノベンゾイル）−2,3−
ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピンを得た。

理化学的性状 MS（FAB）:363（M⁺＋１） 実施例35 参考例16で得た４′−［［２−（２−フタルイミドエ
チル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド392mgをメチルアルコール10ml
に溶解し、これにメチルアミン−メチルアルコール溶液
10mlを加え、室温で４時間撹拌した。反応液にクロロホ
ルム、1N塩酸を加え水層を分取し、これにクロロホルム
を加えた後、1N水酸化ナトリウムを用いて中和し有機層
を分取した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄を行い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣を少量の酢酸エチルに溶解し、4N塩酸−酢酸エ
チルを加え、生成した沈澱をエチルアルコールで洗浄
し、無定形固体として４′−［［２−（２−アミノエチ
ル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド２塩酸塩を70mg得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内容標準） 1.44〜1.64（m,3H）,2.06〜2.11（m,2H）,2.26〜2.30
（m,2H）,4.96（m,1H）,6.86〜7.58（計17H）,8.14（d,
1H）,15.0（br,1H） MS（FAB）:528（M⁺＋１） 実施例36 参考例17で得た４′−［［２−（３−フタルイミドプ
ロピル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド389mgを原料として、実施例35
と同様の操作を行い、酢酸エチル−エチルアルコールよ
り再結晶を行い、90mgの４′−［［２−（３−アミノプ
ロピル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド２塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:220−223℃ 元素分析値（C₃₄H₃₁N₅O₂・2HCl・3H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 60.79 5.88 10.37 10.60 実験値 60.51 5.76 9.94 10.30 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内容標準） 1.44〜1.64（3H,m）,2.14〜2.17（2H,m）,3.40〜3.45
（4H,m）,4.96（1H,m）,6.82〜7.54（計17H）,8.14（1
H,d）,15.0（1H,br） MS（FAB）:542（M⁺＋１） 実施例37 参考例18で得た４′−［［２−（４−フタルイミドブ
チル）−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド316mgを原料として、実施例35
と同様の操作を行い、無定形固体として136mgの４′−
［［２−（４−アミノブチル）−1,4,5,6−テトラヒド
ロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イ
ル］カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド２塩酸
塩を得た。

理化学的性状 HPLC純度：＞90％（TOSO ODS−80T）¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内容標準） 1.20〜1.26（2H,m）,1.44〜1.64（3H,m）,2.14〜2.17
（2H,m）,3.40〜3.43（4H,br）,4.99（1H,m）,6.86〜7.
58（計17H）,8.14（1H,d）,15.0（1H,br） MS（FAB）:556（M⁺＋１） 実施例38 参考例21で得られた１−［４−（１−フェニルシクロ
ペンタン−１−イル）ベンゾイル］−５−オキソ−2,3,
4,5−1H−１−ベンズアゼピン726mgをクロロホルム35ml
及び酢酸エチル4mlの混合溶媒に溶解した後、717mgの臭
化銅を加え、激しく撹拌しながら１時間加熱還流した。
反応液を室温に戻した後に不溶部を留去し、これに飽和
炭酸水素ナトリウムにて洗浄した。有機層を無水硫酸マ
グネシウムにて乾燥を行った後に減圧下濃縮し、さらに
真空ポンプにて乾燥を施した。得られた固体をクロロホ
ルム50mlに溶解した後、炭酸カリウム1.6g及びアセトア
ミジン塩酸塩780mgを加え、20時間加熱還流した。反応
液を室温に戻した後、不溶物を濾去し、濾液を飽和炭酸
水素ナトリウム、水及び飽和食塩水で洗浄を行い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧下留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルム−メチルアルコール（30:1）流出
部に対し、酢酸エチル中、4N塩酸−酢酸エチルを加え、
溶媒を留去した後に得られる残渣をエチルアルコールよ
り再結晶を行い、181mgのＮ−［４−［（２−メチル−
1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベン
ズアゼピン−６−イル）カルボニル］フェニルシクロペ
ンタンカルボキサミド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:213−216℃ 元素分析値（C₃₁H₃₀N₄O₂・HCl・2.5H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 65.08 6.34 9.79 6.20 実験値 65.09 5.98 9.73 6.28 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内容標準） 1.54〜1.64（8H,m）,1.90〜2.00（1H,m）,3.68（3H,
s）,2.97〜3.12（2H,m）,4.99（1H,m）,6.82〜7.41（計
13H）,8.08（1H,d）,14.6（1H,br） MS（FAB）:491（M⁺＋１） 実施例39 １−［４−（１−フェニルシクロヘキサン−１−イ
ル）カルボキサミドベンゾイル］−５−オキソ−2,3,4,
5−1H−１−ベンズアゼピン1.38g,臭化銅1.32g及びアセ
トアミジン塩酸塩1.4gを原料として実施例38と同様の操
作を行い、877mgのＮ−［４−［（２−メチル−1,4,5,6
−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼ
ピン−６−イル）カルボニル］フェニル］−１−フェニ
ルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:222−225℃ 元素分析値（C₃₂H₃₂N₄O₂・HCl・1.4H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 67.87 6.37 9.89 6.26 実験値 67.53 6.76 9.64 6.21 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準） 1.27〜1.73（10H,m）,1.90〜2.00（1H,m）,3.68（3H,
s）,2.97〜3.12（2H,m）,4.99（1H,m）,6.82〜7.41（計
13H）,8.08（1H,d）,14.6（1H,br） MS（FAB）:505（M⁺＋１） 実施例40 ｏ−フェニル安息香酸512mgをジクロロメタン30mlに
溶解し、氷冷下オキザリルクロライド0.48mlを加え１時
間撹拌した。反応液を減圧下留去し得られた残渣をジク
ロロメタン10mlに溶解し、これを氷冷撹拌下６−（４−
アミノベンゾイル）−2,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラ
ヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン571mg
及びトリエチルアミン0.72mlのジクロロメタン30mlの溶
液に滴下した。反応液を室温に戻した後６時間撹拌し
た。この反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え有機層
を分取し、水及び飽和食塩水で洗浄を行い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥を行った。溶媒を減圧下留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メチルアルコール（30:1）流出部に
4N塩酸−酢酸エチルを加え溶媒を留去し、エチルアルコ
ール−ジエチルエーテルより再結晶を行い230mgの４′
−［（2,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ
［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル］カルボ
ニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸塩を得た。

理化学的性状 融点:195−198℃ 元素分析値（C₃₂H₂₈N₄O₂・1.1HCl・2.8H₂O） Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Cl（％） 計算値 65.71 5.80 9.29 6.47 実験値 65.73 5.61 9.82 6.96 ¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準） 2.37（3H,s）,2.85〜2.90（1H,m）,3.12（1H,m）,3.36
〜3.51（1H,m）,3.59（3H,s）,5.14〜5.17（1H,br）,6.
72〜7.57（計17H）,8.02（1H,d） MS（FAB）:513（M⁺＋１） 参考例26 ｏ−フェニル安息香酸3.0gを15mlを塩化メチレンに溶
解し、氷冷下に触媒量のジメチルホルムアミド及び1.98
gの塩化チオニルを加えた。徐々に常温とし同温度で１
時間撹拌後減圧下に溶媒を留去した。残渣にベンゼン15
mlを加えて再度減圧下に濃縮した。得られた油状物をア
セトン20mlに溶解し氷冷下にｐ−アミノ安息香酸2.08g,
N,N−ジメチルアニリン2.02gを加え徐々に常温とした。
同温度で1.5時間撹拌後反応液に水20mlを添加し析出物
を濾取した。減圧下に乾燥し白色結晶性粉末の４−（ビ
フェニル−２−イルカルボキサミド）安息香酸4.52gを
得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準） 7.28〜7.61（9H）,7.66（2H,d）,7.86（2H,d）,10.57
（1H,s） MS（EI）:317（M⁺） 参考例27 ４−（ビフェニル−２−イルカルボキサミド）安息香
酸500mgを5mlの塩化メチレンに溶解し、氷冷下に触媒量
のジメチルホルムアミド及び220mgの塩化オキザリルを
加えた。徐々に常温とし同温度で1.5時間撹拌後減圧下
に溶媒を留去した。残渣にベンゼン10mlを加え再度減圧
下に濃縮した。得られた油状物を塩化メチレン5mlに溶
解し酸クロリド溶液とした。

５−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベン
ズアゼピン254mg、ピリジン149mgの塩化メチレン2.5ml
溶液に先に調製した酸クロリド溶液を氷冷下加えた。徐
々に常温とした後同温度で約２時間撹拌した。塩化メチ
レン5ml及び水10mlを加えて分液し、有機層は希塩酸10m
l、５％炭酸ナトリウム水溶液10mlで洗浄した。有機層
を減圧下に濃縮して得られた不定形粉末をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液塩化メチレン−酢酸エ
チル6:1）に付し目的物を含む画分を集めて溶媒留去
し、不定形粉末の２−フェニル−４′−［（５−オキソ
−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−
１−イル）カルボニル］ベンズアニリド530mgを得た。

理化学的性状¹ H−NMR（δppm in CDCl₃,TMS内部標準） 2.19（2H,m）,2.86（2H,m）,4.03（2H）,6.69（1H,m）,
6.8〜7.6（15H）,7.85（1H,m） 実施例41 2.7gの２−フェニル−４′−［（５−オキソ−2,3,4,
5−テトラヒドロ−1H−１−ベンズアゼピン−１−イ
ル）カルボニル］ベンズアニリドを40mlのクロロホルム
に溶解後、1.92gのピリジニウムヒドロブロミドパーブ
ロミドを加え、40℃にて60分間撹拌した。反応液の温度
を室温に戻した後に水で２回洗浄、無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に120ml
のクロロホルムを加えて溶解した後に、2.7gのアセトア
ミジン塩酸塩および、5.52gの炭酸カリウムを加え、ア
ルゴン気流下に20時間加熱還流を行った。反応液に水を
加えた後に分液操作を行い、クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去した後に得られ
た残渣を、メチルアルコールから再結晶して、2.09gの
４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダ
ゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−イル）カル
ボニル］−２−フェニルベンズアニリドを得た。本物質
を31.5mlのエチルアルコールと27.2mlの1N塩酸水から結
晶下して、４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラヒ
ドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６−
イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリド塩酸
塩の粗結晶を得た（β結晶）。これをアセトニトリル45
mlに懸濁させ30分間加熱還流を行った後に冷却しこれを
濾取後に乾燥して粗結晶を得た（γ結晶）。さらに26ml
のエチルアルコールに懸濁させ30分間加熱還流を行った
後に冷却し、濾取後に乾燥して1.6gの４′−［（２−メ
チル−1,4,5,6−テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］
［１］ベンズアゼピン−６−イル）カルボニル］−２−
フェニルベンズアニリド塩酸塩の結晶を得た（α結
晶）。

理化学的性状（α結晶） 融点：＞300℃¹ H−NMR（δppm in DMSO−d₆,TMS内部標準） 2.66（3H,s）,3.00（1H,t）,4.99（1H,m）,6.89（2H）,
7.14（1H,t）,8.02（1H,d）,10.31（1H,s）,14.6（1H,b
r.） MS（EI）:498（M⁺） 処方例 本願化合物0.75gに乳酸0.1gおよび注射用水約300mlを
加えた液に乳糖100g（あるいはグリセリン26g）を約500
mlの注射用水に溶解させた液を加え撹拌する。この液を
60度に加温し溶解させる。室温まで冷却したのち全量を
1000mlとする。メンブランフィルターで濾過した後、2m
lアンプルに充填し、滅菌処理して本願化合物1.5mgを含
む注射剤を調製した。

＜5mg錠の製造法＞ 本願化合物25gを乳糖366gを混合した後、サンプルミ
ル（ホソカワミクロン製）で粉砕した。この混合粉砕物
391gとコーンスターチ91.5gを流動造粒コーティング装
置（大川原製作所製）中で均一に混合した後、10％ヒド
ロキシプロピルセルロース水溶液150gを噴霧して造粒し
た。乾燥後、24メッシュの篩を通し、これにステアリン
酸マグネシウム2.5gを加え、ロータリー打錠機（畑鉄工
所製）で6.5mmφ×7.8Rの臼杵を使用して１錠当たり100
mgの錠剤とした。この錠剤にコーティング装置（フロイ
ント産業製）を用いてヒドロキシプロピルセルロース1
2.5g、ポリエチレングリコール6000 2.5g,タルク3.5g及
び酸化チタン1.5gを含む水系のコーティング液154gを噴
霧し、１錠当たり4mgコートし、本願化合物5.0mgを含有
するフィルムコート錠とした。

以下に参考例１〜27及び実施例１〜41で合成した化合
物の構造を示す。

実施例42〜113 明細書記載の方法に基づいて、以下に示す構造の化合
物を合成する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＢＵ ＡＣＢ ＡＣＢ ＡＣＬ ＡＣＬ ＡＣＰ ＡＣＰ ＡＣＳ ＡＣＳ ＡＣＸ ＡＣＸ ＡＤＤ ＡＤＤ ＡＤＰ ＡＤＰ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０８ Ｃ０７Ｄ 498/04 １０８ 513/04 ３６１ 513/04 ３６１ (72)発明者 坂元 健一郎 茨城県つくば市二の宮２丁目５番９― 232 (72)発明者 山崎 敦城 茨城県水戸市三の丸１丁目７番27―506 (72)発明者 谷津 雄之 茨城県龍ヶ崎市平台２丁目11番７

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） （式中の記号は以下の意味を有する。 環B:置換基を有してもよく、少なくとも１つの窒素原子
   を有し、さらに酸素または硫黄原子を１つ有してもよ
   い、含窒素芳香族５員環 R¹,R²:同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低
   級アルキル基、低級アルキル基で置換されていてもよい
   アミノ基、又は低級アルコキシ基 A:単結合；式−NHCO−（CR³R⁴）_ｎ−で示される基 n:0又は１〜３の整数を意味する R³,R⁴:同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基
   （ただし、R³とR⁴が一緒になって炭素数２から７の低級
   アルキレン基を形成してもよい） 環C:置換基を有してもよいベンゼン環） で示される含窒素芳香族５員環縮合ベンズアゼピン誘導
   体又はその塩。
2. 【請求項２】４′−［（２−メチル−1,4,5,6−テトラ
   ヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼピン−６
   −イル）カルボニル］−２−フェニルベンズアニリドま
   たはその塩。
3. 【請求項３】４′−［（２−シクロプロピル−1,4,5,6
   −テトラヒドロイミダゾ［4,5−ｄ］［１］ベンズアゼ
   ピン−６−イル）カルボニル］−２−フェニルベンズア
   ニリドまたはその塩。
4. 【請求項４】請求項１の含窒素芳香族５員環縮合ベンズ
   アゼピン誘導体又はその塩を有効成分として含有するア
   ルギニンバソプレシン拮抗薬。
5. 【請求項５】４−（ビフェニル−２−イルカルボキサミ
   ド）安息香酸。