CN105153168A - N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

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李健之
马西来
池王胄
孙黎
刘海
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郑肖利
翟志军
李建勋
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Abstract

本发明涉及一种N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法。该方法步骤少，避开了较难操作的氢化反应，避免了硅胶柱层析分离，提高产率，降低生产成本。

Description

N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及化学药物的合成技术领域，具体而言，涉及一种治疗低钠血症、心力衰竭药物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐，商品名为Vaprisol，由AstellasPharma公司生产，是精氨酸加压素(AVP)V1a和V2受体的一种非肽类双重抑制剂。主要用于血容量正常的低钠血症、心力衰竭治疗。该药品的注射剂于2005年12月29日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。
其化学结构如下：
目前，本领域现有的盐酸考尼伐坦的合成路线如下式所示：
该路线是日本Yamanouchi制药厂开发的合成路线(专利JP1995505056)。合成的路线中，第一步氢化反应，反应条件苛刻，操作复杂，不利于工业化生产。最后一步引进咪唑环，采用了在苯并氮杂卓α位上引入卤素，再与盐酸乙脒发生亲核加成和胺的烃化反应生成咪唑环，但是，这样就会出现考尼伐坦和副产物4’-[(2-甲基-5,6-二氢-4H-噻唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-基)羰基]-2-苯基-N-苯甲酰苯胺的混合物，该混合物要用硅胶柱层析分离，得到考尼伐坦，影响产率很大，增加操作的复杂性和工作内容。
综上所述，本领域迫切需要开发一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业化生产的盐酸考尼伐坦合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种反应条件温和、产率高、操作简便，适合工业化生产的盐酸考尼伐坦合成方法。具体地，本发明提供了治疗低钠血症、心力衰竭药物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(中文名盐酸考尼伐坦，又名Vaprisol或者YM087)的合成方法具体内容为：以联苯-2-酰氯(II)为原料，经过两次酰化、溴化、与甲酰胺环化得到产物。
本发明的第一方面，提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，所述方法包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2以及HCl反应，得到式(I)化合物：
在另一优选例中，所述方法包括步骤：
(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(I)化合物。
在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与CH3C(O)NH2的摩尔比为1:1-2，优选为1:1.3-1.7。
在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，先用所述的式(V)化合物与引发剂进行反应，反应完毕后，加入氯胺和CH3C(O)NH2继续反应。
在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与氯胺的摩尔比为1:1.5-3.5，优选为1:1.8-2.2。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的引发剂选自下组：1,2-二溴乙烷，溴代十六烷，溴代环戊烷，碘，或其组合；
优选地，所述的反应在选自下组的催化试剂存在下进行：金属镁、丁基锂、三氯化铝，或其组合。
在另一优选例中，在所述的步骤(4.1)中，所述的式(V)化合物与所述的催化试剂的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述的步骤(4.1)中，所述的溶剂选自下组：无水乙醚，无水丙酮，无水四氢呋喃，无水异丙醚，DMSO，DMF，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，二氯甲烷，或其组合；优选无水乙醚，乙腈，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(4.2)中，所述的溶剂为乙醇。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)反应结束后，对所述的产物进行重结晶纯化。
在另一优选例中，所述的步骤(4)中，所述的重结晶溶剂选自下组：乙酸乙酯、正戊烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮，或其组合。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，或其组合；优选为氯仿。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的溴代试剂选自下组：液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(3)中，所述的反应温度为0～100℃，优选为5～50℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(3)中，所述的式(IV)化合物与溴代试剂的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:0.8-1.2。
在另一优选例中，所述方法包括：
(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；
(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(2.1)和/或(2.2)中，所述的惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、二氧六环、乙腈、三氯乙烯、二苯醚、二氯甲烷、氯仿、苯、四氯化碳、四氢呋喃，或其组合；优选二氯甲烷、氯仿，或其组合。
在另一优选例中，所述的步骤(2.1)的产物不经过分离，直接用于步骤(2.2)。
在另一优选例中，在所述步骤(2.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选草酰氯，氯化亚砜，或其组合；和/或
在所述步骤(2.2)中，所述的碱性催化剂选自下组：三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(2.1)中，反应温度为-10～40℃，优选为0～5℃。
在另一优选例中，在所述步骤(2.2)中，反应温度为-10～80℃，优选为-5～50℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(2.1)中，所述的式(III)化合物与氯化试剂的摩尔比为1:10-20，优选为1:12-16。
在另一优选例中，在所述的步骤(2.2)中，所使用的1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮与步骤(2.1)中所使用的式(III)化合物的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:0.8-1.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(2.2)中，所使用的碱性催化剂与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮的摩尔比为2-4:1-3，优选为2.5-3.5:1.5-2.5。
在另一优选例中，所述的方法还包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的惰性溶剂选自下组：三氯乙烯、二苯醚、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲苯、苯、四氯化碳，或其组合；优选二氯甲烷、氯仿，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。
在另一优选例中，在所述步骤(1)中，反应温度为0～50℃，优选为10～40℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物与4-氨基苯甲酸的摩尔比为1:0.5-2，优选为1:0.8-1.5。
在另一优选例中，在所述的步骤(1)中，所述的式(II)化合物与碱性催化剂的摩尔比为1:1-3，优选为1:1.5-2.7。
本发明的第二方面，提供了一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物；
(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；
(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物；
(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(V)化合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，克服了现有技术中合成制备盐酸考尼伐坦路线的不足之处，设计了一种新的盐酸考尼伐坦合成路线。该路线具有操作简单，反应条件温和，路线短，副产物少，总收率高等特征，因此适合工业化生产。
术语
在本文中，“式(I)化合物”、“盐酸考尼伐坦”和“N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐”可互换使用，均指具有如下式(I)所示结构的化合物：
盐酸考尼伐坦的制备
本发明的盐酸考尼伐坦的制备方法，优选地包括用式(V)化合物和乙酰胺以及盐酸反应，得到式(I)化合物的步骤。
在本发明的一种优选实施方式中，所述的方法包括下列步骤：
(1)4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)的合成
联苯-2-酰氯(II)溶于适当溶剂中，依次加入适量的碱催化剂和4-氨基苯甲酸，在适宜温度下进行反应，反应完成后，应用适当的溶剂进行洗涤得到目的产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)。
其中：在反应过程中，合适的溶剂为三氯乙烯，二苯醚，二氯甲烷，氯仿，甲苯，苯，四氯化碳，优选二氯甲烷，氯仿；合适的碱催化剂为乙二胺，三乙醇胺，吗啉，吡啶，环己胺，乙醇胺，三乙胺，优选三乙胺，吡啶；反应温度为0～50℃，优选为10～40℃
洗涤步骤中，所使用的溶剂选自下组：碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、碳酸钠溶液、磷酸二氢钾溶液，或其组合；优选为饱和食盐水和碳酸氢钠溶液。
(2)4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)的合成
氯化试剂溶于适当的溶剂中，缓慢加入4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)，在适宜温度下进行反应，反应完成后，旋干得到氯化产物；再将氯化产物和适当的碱性催化剂加入溶于适当溶剂中的1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮中，在适当温度下进行反应，反应完成后加入适当溶剂清洗，之后得到目的产物4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)。
其中：反应中，合适的溶剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，三氯乙烯，二苯醚，二氯甲烷，氯仿，苯，四氯化碳，四氢呋喃，优选二氯甲烷，氯仿；合适的氯化试剂为氯气，草酰氯，氯化亚砜，三氯化磷，三氯氧磷，五氯化磷，优选草酰氯，氯化亚砜；反应温度为-10～80℃，优选为-5～50℃。
清洗步骤所使用的溶剂选自下组：碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、碳酸钠溶液、磷酸二氢钾溶液，或其组合；优选为饱和食盐水和/或碳酸氢钠溶液。
(3)α-溴代酮(V)的合成
将溴化试剂加入溶于适当溶剂的4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)中，在适当的温度下进行反应，反应完成后加入适当溶剂清洗，之后选用适当溶剂重结晶得到目的产物α-溴代酮(V)。
其中：合适的溶剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，优选氯仿；合适的溴化剂为溴化铜，溴化氢，N-溴代丁二酰亚胺(NBS),溴化二甲基溴代硫(DMBS)，溴化钠，溴化钾，溴化铵，氯化溴；反应温度为0～100℃，优选为5～50℃。
清洗步骤所使用的溶剂选自下组：碳酸氢钠溶液、饱和食盐水、碳酸钠溶液、磷酸二氢钾溶液、纯水、10％重碳酸钠溶液，或其组合；优选为纯水、10％重碳酸钠溶液，或其组合。
重结晶步骤所使用的溶剂选自下组：乙醇、丙酮、二氧六环、四氢呋喃、叔丁醇、正丁醇、正戊烷、乙酸乙酯，或其组合；优选为乙醇。
(4)N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)的合成
将金属镁和引发剂加入溶于适当溶剂中，适当速度加入α-溴代酮(V)，在适当的温度下进行反应，反应完成，合适的速度加入氯胺，加入适当溶剂清洗，过滤，滤饼加入适当溶剂后与乙酰胺，在适当温度下反应，适当溶剂洗涤后得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺，再将一定浓度的盐酸溶于适当溶剂中加入其中后进行反应，得到最终产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)。
其中：合适的溶剂为无水乙醚，无水丙酮，无水四氢呋喃，无水异丙醚，DMSO，DMF，甲苯，二甲苯，二氧六环，乙腈，二氯甲烷，优选无水乙醚，乙腈；合适的引发剂为1,2-二溴乙烷，溴代十六烷，溴代环戊烷，碘；反应温度为0～150℃，优选为0～90℃。
在另一优选例中，在所述的步骤(4)反应结束后，对所述的产物进行重结晶纯化。所述的重结晶溶剂没有特别的限制，可以为选自下组的溶剂：乙酸乙酯，正戊烷，四氢呋喃，二氧六环，丙酮，或其组合。
与现有技术相比，本发明的主要优点包括：
与以往文献报道的合成方法相比较，本发明反应具有操作简单，收率高，反应条件温和等优点，因此适合工业化生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：
(1)4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)的合成
将联苯-2-酰氯(II)(10g，46.3mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，滴入加入三乙胺(8.4g,83.3mmol)的4-氨基苯甲酸(7.6g,55.6mmol)二氯甲烷(300ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液依次经饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，过滤，收集得到目的产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(13.1g,收率为89％)。
(2)4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)的合成
将4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(5g,15.7mmol)溶于冰的二氯甲烷(60ml)中，此时加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯(28g,220.6mmol)，维持温度搅拌一小时，旋干溶剂，剩余物重新溶于二氯甲烷(10ml)中。滴入加入三乙胺(2.9g，28.3mmol)的1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(3.0g,18.8mmol)的二氯甲烷(150ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液一次经饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，之后无水硫酸钠干燥，过滤，收集得到目的产物4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(6.4g,收率为89％)。
(3)α-溴代酮(V)的合成
将液溴(3.5g,21.7mmol)加入溶于氯仿(100ml)的4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(10g,21.7mmol)中，控制内温在5-30摄氏度下搅拌一小时，之后反应液依次用纯水、10％重碳酸钠溶液洗涤，旋干溶剂后，将剩余物溶于乙醇中，加热回流，冷却至15至30摄氏度，滤除固体，得到目的产物α-溴代酮(V)(10.3g,收率为88％)。
(4)N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)的合成
在干燥氮气气氛下，将金属镁(0.5g,18.5mmol)和几粒碘加入溶于无水乙醚(10ml)中，先缓慢将α-溴代酮(V)(10g,18.5mmol)的无水乙醚溶液(50ml)滴入几滴上述溶液中，待碘的颜色消失后，继续滴加，完毕后回流20min，冰浴冷却，加至氯胺(1.9g，37mmol)中，加入正己烷(100ml)，过滤。将滤饼加入乙酰胺(1.7g，27.8mmol)的乙腈(20ml)溶液中，回流1.5小时，降至室温后，浓缩，剩余物重新溶于氯仿(20ml)中，一次经过纯水、饱和食盐水洗涤后，加入乙酸乙酯(10ml)，过滤得到固体，将其溶于乙醇(20ml)中。冰浴下，将溶于乙醇(10ml)的4N盐酸(4ml)滴加到上述溶液中，完成后反应液过滤后乙醇洗涤滤液，过滤析出固体，干燥得到最终产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)(3.96g，收率为40％)。
实施例2：
(1)4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)的合成
将联苯-2-酰氯(II)(15g，69.4mmol)溶于二氯甲烷(40ml)中，滴入加入三乙胺(12.6g,124.9mmol)的4-氨基苯甲酸(11.4g,83.3mmol)二氯甲烷(400ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液依次经过饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，过滤，收集得到目的产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(19.6g,收率为89％)。
(2)4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)的合成
将4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(7g,22mmol)溶于冰的二氯甲烷(80ml)中，此时加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯(39g,309mmol)，维持温度搅拌一小时，旋干溶剂，剩余物重新溶于二氯甲烷(20ml)中。滴入加入三乙胺(4g，39.6mmol)的1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(4.3g,26.4mmol)的二氯甲烷(200ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液一次经饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，之后无水硫酸钠干燥，过滤，收集得到目的产物4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(9.0g,收率为89％)。
(3)α-溴代酮(V)的合成
将液溴(4.2g，26.1mmol)加入溶于氯仿(120ml)的4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(12g,26.1mmol)中，控制内温在5-30摄氏度下搅拌一小时，之后反应液依次用纯水、10％重碳酸钠溶液洗涤，旋干溶剂后，将剩余物溶于乙醇中，加热回流，冷却至15至30摄氏度，滤除固体，得到目的产物α-溴代酮(V)(12.4g,收率为88％)。
(4)N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)的合成
在干燥氮气气氛下，将金属镁(0.35g,14.8mmol)和几粒碘加入溶于无水乙醚(10ml)中，先缓慢将α-溴代酮(V)(8g,14.8mmol)的无水乙醚溶液(50ml)滴入几滴上述溶液中，待碘的颜色消失后，继续滴加，完毕后回流20min，冰浴冷却，加至氯胺(1.5g,29.6mmol)中，加入正己烷(80ml)，过滤。将滤饼加入乙酰胺(1.3g,22.2mmol)的乙腈(20ml)溶液中，回流1.5小时，降至室温后，浓缩，剩余物重新溶于氯仿(20ml)中，一次经过纯水、饱和食盐水洗涤后，加入乙酸乙酯(10ml)，过滤得到固体，将其溶于乙醇(20ml)中。冰浴下，将溶于乙醇(10ml)的4N盐酸(3ml)滴加到上述溶液中，完成后反应液过滤后乙醇洗涤滤液，过滤析出固体，干燥得到最终产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)(3.2g，收率为40％)。
实施例3：
(1)4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)的合成
将联苯-2-酰氯(II)(12g，55.5mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，滴入加入三乙胺(10.1g,99.9mmol)的4-氨基苯甲酸(9.1g,66.6mmol)二氯甲烷(300ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液一次经饱和碳酸氢钠、盐水洗涤过滤，收集得到目的产物4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(15.7g,收率为89％)。
(2)4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)的合成
将4-(2–苯基-苯甲酰胺基)苯甲酸(III)(10g,31.5mmol)溶于冰的二氯甲烷(30ml)中，此时加入催化量的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和草酰氯(56g，442.6mmol)，维持温度搅拌一小时，旋干溶剂，剩余物重新溶于二氯甲烷(50ml)中。滴入加入三乙胺(5.7g，56.8mmol)的1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮(6.1g，37.8mmol)的二氯甲烷(400ml)冰溶液中，在室温下进行反应两个小时后，反应液一次经饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，之后无水硫酸钠干燥，过滤，收集得到目的产物4’-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(12.9g,收率为89％)。
(3)α-溴代酮(V)的合成
将液溴(5.2g,32.6mmol)加入溶于氯仿(150ml)的4-(5-氧-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-1-羰基)-2-苯基苯酰替苯胺(IV)(15g,32.6mmol)中，控制内温在5-30摄氏度下搅拌一小时，之后反应液依次用纯水、10％重碳酸钠溶液洗涤，旋干溶剂后，将剩余物溶于乙醇中，加热回流，冷却至15至30摄氏度，滤除固体，得到目的产物α-溴代酮(V)(15.5g,收率为88％)。
(4)N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)的合成
在干燥氮气气氛下，将金属镁(0.54g,22.2mmol)和几粒碘加入溶于无水乙醚(15ml)中，先缓慢将α-溴代酮(V)(12g,22.2mmol)的无水乙醚溶液(60ml)滴入几滴上述溶液中，待碘的颜色消失后，继续滴加，完毕后回流20min，冰浴冷却，加至氯胺(2.3g,44.4mmol)中，加入正己烷(100ml)，过滤。将滤饼加入乙酰胺(1.9g,33.3mmol)的乙腈(30ml)溶液中，回流1.5小时，降至室温后，浓缩，剩余物重新溶于氯仿(20ml)中，一次经过纯水、饱和食盐水洗涤后，加入乙酸乙酯(10ml)，过滤得到固体，将其溶于乙醇(20ml)中。冰浴下，将溶于乙醇(10ml)的4N盐酸(5ml)滴加到上述溶液中，完成后反应液过滤后乙醇洗涤滤液，过滤析出固体，干燥得到最终产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺盐酸盐(I)(4.8g，收率为40％)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(4)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2以及HCl反应，得到式(I)化合物：
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(I)化合物。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的步骤(4)中，所述的引发剂选自下组：1,2-二溴乙烷，溴代十六烷，溴代环戊烷，碘，或其组合；
优选地，所述的反应在选自下组的催化试剂存在下进行：金属镁、丁基锂、三氯化铝，或其组合。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述的溴代试剂选自下组：液溴、溴化铜、溴化氢、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、溴化二甲基溴代硫(DMBS)、溴化钠、溴化钾、溴化铵、氯化溴，或其组合。
6.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法包括：
(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；
(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，在所述步骤(2.1)中，所述的氯化试剂选自下组：氯气、草酰氯、氯化亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、五氯化磷，或其组合；优选草酰氯，氯化亚砜，或其组合；和/或
在所述步骤(2.2)中，所述的碱性催化剂选自下组：三乙胺、乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。
8.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的方法还包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述的碱催化剂选自下组：乙二胺、三乙醇胺、吗啉、吡啶、环己胺、乙醇胺、三乙胺，或其组合；优选三乙胺、吡啶，或其组合。
10.一种盐酸考尼伐坦的制备方法，其特征在于，包括步骤：
(1)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，用式(II)化合物与4-氨基苯甲酸反应，得到式(III)化合物；
(2.1)在惰性溶剂中，用式(III)化合物和氯化试剂反应，得到氯化产物4-(2-苯基-苯甲酰胺基)苯甲酰氯；
(2.2)在惰性溶剂中，在碱性催化剂存在下，用所述的氯化产物与1-(4-硝基苯甲酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮反应，得到式(IV)化合物；
(3)在惰性溶剂中，用式(IV)化合物与溴代试剂反应，得到式(V)化合物；
(4.1)在惰性溶剂中，在引发剂和氯胺存在下，用式(V)化合物与CH3C(O)NH2反应，得到目的产物N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺；
(4.2)用所述N-[4-(2-甲基-4,5-二氢-3H-咪唑并[4,5-d][1]苯并氮杂卓-6-甲酰基)苯基]-2-苯基苯甲酰胺与盐酸反应，得到式(V)化合物。
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