CN105473562A - 制造4-炔丙基化氨基苯并噁嗪酮类的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制造式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类的方法,包括下列步骤:步骤a)通过使炔丙醇与亚硫酰氯任选在催化剂存在下反应而制备炔丙基氯;以及步骤b)使在步骤(a)中制备的炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮反应;其中各变量根据说明书定义。
Description
本发明涉及一种制备式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类的方法,其在制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类中的用途以及一种制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类的方法。
炔丙基氯(3-氯丙炔)是制备一系列中间体和电解助剂所要求的有价值中间体,但也作为在药物和作物保护用活性化合物的制备中引入炔丙基的试剂。
WO99/46226公开了一种生产炔丙基氯的连续方法,其中将光气用作氯化剂。光气是高度有毒的物质,需要深度安全措施。此外,必须将过量光气与所需炔丙基氯分离以能够将后者用于随后的炔丙基化反应。该分离例如可以通过经由汽提塔的深度蒸馏实现。
因此,仍有改进空间,具体就经济、安全和生态方面而言。
WO2010/145992公开了一种通过首先烷基化硝基-苯并嗪酮类的4位并随后还原硝基取代基而制备氨基苯并嗪酮类的方法。
本发明的一个任务是要提供一种制造式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类的改进方法,其避免了炔丙基氯的深度制备、提纯、运输和/或储存。
本发明的另一任务是要提供一种制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类的改进方法。
惊人地发现通过使炔丙醇与亚硫酰氯在催化剂存在下反应而得到的炔丙基氯可以直接用于制备式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类而无需进一步提纯。
溶解于炔丙基氯中的副产物(例如HCl和SO2)以及剩余的亚硫酰氯均不干扰炔丙基化步骤(b)。
此外,已经发现在2位带有至少一个卤原子且在6位带有游离氨基的苯并嗪酮类可以在苯并嗪酮环的4位炔丙基化。
相应的式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类可以以高产率和优异区域选择性得到。
本发明方法还打开了在4位引入取代基之前还原硝基的可能性。
因此,本发明在苯并嗪酮类的合成中允许更多灵活性,因为它允许引入与将芳族硝基转化成相应氨基的反应条件不相容的取代基。
因此,本发明涉及一种制造式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类的方法:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;和
W为O或S;
其包括如下步骤:
(a)通过使炔丙醇与亚硫酰氯任选在催化剂存在下反应而制备炔丙基氯以及
(b)使在步骤(a)中制备的炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮或其盐任选在碱存在下反应:
其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义。
在本发明的另一方面,提供了一种制备式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类的方法:
其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义;
R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;
R6为H或C1-C6烷基;和
Z为O或S。
在本发明的另一方面,提供了式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类在制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类中的用途。
本发明方法以优异产率得到式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类并且因此可以用于以高产率和纯度合成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类。
如本文所述的式(II)的NH-苯并嗪酮类也可以以其盐形式使用。合适的通常是阳离子对该反应没有不利影响的式(II)的NH-苯并嗪酮的那些盐。
优选的阳离子是碱金属的离子,优选锂、钠、钾、铷和铯离子,碱土金属的离子,优选镁、钙和钡离子,过渡金属的离子,优选钛、锰、铁、铜、银和锌离子,以及元素硼、铝和锡的离子。
尤其优选以其碱金属或碱土金属盐形式使用如本文所述的式(II)的NH-苯并嗪酮类。
特别优选碱金属阳离子,优选锂、钠和钾。
在本发明各变量的定义中提高的有机结构部分,例如R1-R6像术语卤素一样为各基团成员的单独列举的集合性术语。
术语卤素在每种情况下表示氟、氯、溴或碘。所有烃链,即所有烷基,可以是直链或支化的,前缀Cn-Cm在每种情况下表示该基团中的可能碳原子数。
该类含义的实例是:
-C1-C4烷基:例如CH3、C2H5、正丙基、CH(CH3)2、正丁基、CH(CH3)-C2H5、CH2-CH(CH3)2和C(CH3)3;
-C1-C6烷基:如上所述的C1-C4烷基以及还有例如正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基,优选甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1,1-二甲基乙基、正戊基或正己基;
-C3-C6炔基:例如1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基和1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
本文在下面所提到的本发明的优选实施方案必须理解为相互独立地或相互组合地是优选的。
根据本发明的优选实施方案,还优选制备如下那些式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类,其中各变量相互独立地或相互组合地具有下列含义:
R1优选为H或F;特别优选H;
还优选为卤素,特别优选F或Cl,尤其优选F;
R2优选为Cl或F,特别优选F;
R3优选为H、Cl或F,特别优选H或F,尤其优选H;
还优选为卤素,特别优选F或Cl,尤其优选F;
W优选为O,
还优选为S。
还特别优选制备式(I.a)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类,其对应于其中R2为F且W为O的式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类:
其中变量R1和R3具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
最优选制备下面所列表A的式(I.a.1)-(I.a.7)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类,其中变量R1和R3一起具有表A的一行中所给含义(式I.a.1-I.a.74-炔丙基化氨基苯并嗪酮类);并且其中变量R1和R3的定义不仅相互组合地而且在每种情况下单独地对于本发明方法和化合物特别重要:
表A
序号 | R1 | R3 |
I.a.1. | H | H |
I.a.2. | H | F |
I.a.3. | F | H |
I.a.4. | F | F |
I.a.5. | F | F |
I.a.6. | Cl | H |
I.a.7. | Cl | F |
非常特别优选制备如上所定义的式(I.a.5)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮:
炔丙基氯通过使炔丙醇与亚硫酰氯任选在催化剂存在下反应而制备。
炔丙醇与亚硫酰氯的反应通常在0℃至反应混合物的沸点,优选30-70℃,特别优选40-50℃下进行。
在本发明的一个实施方案中,首先将炔丙醇和任选催化剂加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,并且随后向反应容器中加入亚硫酰氯,更优选一次一点地加入。
在本发明方法的另一实施方案中,首先将亚硫酰氯和任选催化剂加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,并且随后向反应容器中加入炔丙醇,更优选一次一点地加入。
本发明方法的步骤(a)任选在催化剂存在下进行,即在步骤(a)中催化剂的存在不是强制的。
在本发明的一个实施方案中,步骤(a)在不存在催化剂下进行。
在本发明的另一实施方案中,步骤(a)在催化剂存在下进行。
作为该反应的催化剂,可以使用所有合适的催化剂。该催化剂优选选自膦氧化物、胍盐、开链和环状烷基脲、烷基乙酰胺和N,N-二烷基甲酰胺以及还有其混合物。
该催化剂优选选自至少一种的式(X)的甲酰胺类或式(XI)的脲类:
其中
R7、R8、R9、R10、R11和R12相互独立地为C1-C6烷基,或
R7和R8、R9和R10、R10和R11或R11和R12相互独立地一起形成C4-C5亚烷
基链,它们各自可以被1-4个氧或氮原子间隔;以及
n具有0-3的平均值。
根据本发明的优选实施方案,还优选催化剂选自至少一种式(X)的甲酰胺类或式(XI)的脲类,其中各变量相互独立地或相互组合地具有下列含义:R7和R8优选为C2-C6烷基;
特别优选C3-C5烷基;
或者一起形成C4-C5亚烷基链,它们各自可以被1或2个氧或氮原子间隔;
还特别优选为选自正丁基和异丁基的相同基团;
n具有0-3的平均值,
优选0.5-2.5,
尤其是1-2;
R9、R10、R11和R12优选为C1-C4烷基,
特别优选选自甲基或乙基;
或者R9和R10、R10和R11或R11和R12相互独立地一起形成C4-C5亚烷基
链,它们各自可以被1或2个氧或氮原子间隔。
在本发明的一个实施方案中,该催化剂为包含至少一种式(X)的甲酰胺类和至少一种式(XI)的脲类的混合物,其中各取代基如上所定义。
在另一实施方案中,该催化剂优选为至少一种式(X)的甲酰胺类:
其中
R7和R8相互独立地为C1-C6烷基,
优选C2-C6烷基;
特别优选C3-C5烷基;
或者一起形成C4-C5亚烷基链,它们各自可以被1-4个,优选1或2个氧
或氮原子间隔;和
n具有0-3的平均值,
优选0.5-2.5,
尤其是1-2。
R7和R8特别优选为选自正丁基和异丁基的相同基团。
特别优选将二异丁基甲酰胺用作催化剂。
通常将式(X)的纯甲酰胺类引入反应混合物中,其中在形成炔丙基氯的过程中产生HCl加合物。
在本发明的另一实施方案中,该催化剂优选为至少一种式(XI)的脲类:
其中
R9、R10、R11和R12相互独立地为C1-C6烷基,
优选C1-C4烷基;
特别优选选自甲基或乙基;或者
R7和R8、R9和R10、R10和R11或R11和R12相互独立地一起形成C4-C5亚烷基链,它们各自可以被1-4个,优选1或2个氧或氮原子间隔。
所用催化剂的量通常基于式(XI)的醇的量为0.1-10mol%,优选1-5mol%,特别优选2-3.5mol%。
在本发明的一个实施方案中,炔丙醇相对于亚硫酰氯过量使用。
在本发明方法的另一实施方案中,炔丙醇和卤化剂以等摩尔量使用。
在本发明方法的另一实施方案中,亚硫酰氯相对于炔丙醇过量使用。
炔丙醇与亚硫酰氯的摩尔比优选为1.5:1-0.9:1,优选1.1:1-0.9:1。
该反应可以在惰性稀释剂存在下进行。原则上合适的是所有在反应条件下能够至少部分,优选完全溶解炔丙醇和亚硫酰氯的溶剂。
稀释剂优选基于所用炔丙醇的量以100-400重量%,特别优选150-250重量%的量使用。
合适溶剂的实例是脂族烃如戊烷、己烷、环己烷以及C5-C8链烷烃的混合物,芳族烃如苯、氯苯、甲苯、甲酚类、邻二甲苯、间二甲苯和对二甲苯,卤代烃如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳和氯苯,酯如乙酸乙酯和乙酸丁酯;酮如丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、叔丁基甲基酮、环己酮;优选的溶剂是如上所定义的芳族烃。
更优选的溶剂是甲苯和二甲苯异构体混合物以及还有其混合物。
本文所用术语溶剂还包括上述化合物中两种或更多种的混合物。
反应的结束可以容易地由熟练技术人员借助常规方法确定。
在该反应完全或部分完全之后,可以直接使用所得溶液。在将所得炔丙基氯转移步骤(b)中之前后处理不是必要的。优选将在步骤(a)中制备的炔丙基氯不经进一步提纯而直接用于步骤(b)中。
然而,若需要提纯,则可以通过常用于该目的的方法借助标准技术后处理反应混合物。其实例包括蒸馏、精馏和汽提溶解的气体。
对于本发明方法的步骤(b)所必需的式(II)的NH-苯并嗪酮类中的变量,式(II)的NH-苯并嗪酮类的特别优选实施方案相互独立地或相互组合地对应于式(I)的变量R1、R2、R3和W的那些。
还特别优选式(II.a)的NH-苯并嗪酮类(对应于其中R2为F且W为O的式(II)):
其中变量R1和R3具有如上所定义的含义,尤其是优选含义;
最优选下面所列表B的式(II.a.1)-(II.a.6)的NH-苯并嗪酮类,其中变量R1和R3一起具有表B的一行中所给含义(式II.a.1-II.a.6的NH-苯并嗪酮类);并且其中变量R1和R3的定义不仅相互组合地而且在每种情况下单独地对于本发明方法和化合物特别重要:
表B
序号 | R1 | R3 |
II.a.1. | H | H |
II.a.2. | H | F |
II.a.3. | F | H |
II.a.4. | F | F |
II.a.5. | Cl | H |
II.a.6. | Cl | F |
非常特别优选如上所定义的式(II.a.4)的NH-苯并嗪酮:
在本发明的一个优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并嗪酮。
在本发明的另一优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并嗪酮的盐。
本发明方法所需式(II)的NH-苯并嗪酮可以按如下进一步所述制备。
优选式(II)的NH-苯并嗪酮或其盐相对于炔丙基氯以亚化学计算量使用。特别优选式(II)的NH-苯并嗪酮或其盐与炔丙基氯的摩尔比为1:1-1:2,优选1:1-1:1.3,尤其优选1:1-1:1.1,更优选1:1.1,还更优选1:1。
在本发明的一个优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并嗪酮的盐且式(II)的NH-苯并嗪酮的盐与炔丙基氯的反应在没有碱存在下进行。
在本发明的另一优选实施方案中,使用式(II)的NH-苯并嗪酮且式(II)的NH-苯并嗪酮与炔丙基氯的反应在碱存在下进行。
合适碱的实例是碳酸盐如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、碳酸钡;碳酸氢盐如碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾;氢氧化物如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钡、氢氧化铝;氧化物如氧化锂、氧化钠、氧化钾、氧化镁、氧化钙、氧化钡、氧化铁、氧化银;氢化物如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙;磷酸盐如磷酸钾、磷酸钙;醇盐如钠、钾或镁醇盐。
优选的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐和醇盐。
优选的碱选自碳酸盐、氢氧化物和氧化物;特别优选碱为碳酸盐。
本发明所用术语碱还包括上述化合物中两种或更多种,优选两种的混合物。特别优选使用一种机碱。
若使用碱,则优选该碱相对于式(II)的NH-苯并嗪酮过量使用。
特别优选碱当量数相对于式(II)的NH-苯并嗪酮为2:1-1:1.1,尤其优选1.7:1-1:1,更优选1.3:1-1:1。
优选炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮和碱或与式(II)的NH-苯并嗪酮的盐的反应在溶剂中进行。
合适溶剂的实例是偶极非质子溶剂,如N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMAC),1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI),N,N′-二甲基亚丙基脲(DMPU),二甲亚砜(DMSO),乙腈,丙酮,甲基乙基酮,甲基丁基酮,环己酮,环丁砜,硝基甲烷;酯如乙酸乙酯;醚如二丁醚、叔丁基甲基醚(TBME)、四氢呋喃(THF)、二烷;醇如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇;卤代烃如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳;脂族烃如己烷类、环己烷;芳族烃如苯、甲苯、甲酚类、氯苯。
优选的溶剂包括乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)或N,N-二甲基乙酰胺(DMAC)。
更优选的溶剂包括乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
本文所用术语溶剂还包括上述化合物中两种或更多种的混合物。
炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮和碱或与式(II)的NH-苯并嗪酮的盐的反应通常在0-150℃,优选20-100℃,更优选50-85℃下进行。
在该反应完全或部分完全之后,可以借助标准技术后处理相应混合物。其实例包括过滤、含水后处理、蒸发溶剂和/或其他挥发性化合物。这些方法也可以相互组合。
在一个优选实施方案中,使反应混合物达到室温并进行含水后处理。可以干燥有机相,例如通过共沸蒸馏。
在一个实施方案中,提纯粗产物,例如通过结晶、再结晶或柱层析提纯。
在另一实施方案中,粗产物无需进一步提纯而使用。
4-炔丙基化氨基苯并嗪酮(I)的纯度由HPLC测定优选为至少95%,更优选至少98%,若将化合物(I)分离且不作为溶液用于下一步中的话。
式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类可以用于合成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类:
式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类可以通过使式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应而制备:
其中
R1、R2、R3、R5、R6、W和Z如上面在式(IV)中所定义。
优选式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应以得到式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮在碱存在下进行。
因此,在本发明方法的进一步优选实施方案中,式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮类通过如下步骤得到:
(a)使炔丙醇与亚硫酰氯在催化剂存在下反应而得到炔丙基氯;
(b)使在步骤(a)中得到的炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮和碱反应:
其中R1、R2、R3和W如上所定义;
得到式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮:
其中R1、R2、R3和W如上所定义;以及
(c)使式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)
的(硫)脲化合物反应而得到式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮。
在本发明方法的另一实施方案中,通过如下步骤将式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮进一步转化成式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;
R5为H、NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;
R6为H或C1-C6烷基;
W为O或S;和
Z为O或S;
(c)使式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮与1,1’-羰基二咪唑(CDI)和式(V)的(硫)脲化合物反应:
其中R5、R6和Z如式(IV)中所定义;
得到式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮。
在优选实施方案中,步骤(c)在碱存在下进行。
式(II)的NH-苯并嗪酮类可以通过使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物并随后用酸处理式(VII)的二氨基化合物而制备:
其中
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代;
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;以及
R1、R2、R3和W如上面在式(II)中定义。
因此,在本发明方法的进一步优选实施方案中,式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类通过如下步骤制备:
(a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物;
(b)用酸处理式(VII)的二氨基化合物而得到式(II)的NH-苯并嗪酮;
(c)使炔丙醇与亚硫酰氯反应而得到炔丙基氯;以及
(d)使在步骤(c)中得到的炔丙基氯与在步骤(a)和(b)中得到的式(II)的NH-苯并嗪酮和碱反应而得到式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮。
式(VI-1)的二硝基化合物可以通过使式(VIII)的卤代乙酰胺与式(IX)的酚在碱存在下反应以得到式(VI)的芳氧基乙酰胺并且若式(VI)中的RA和/或RB为H,则随后用HNO3/H2SO4处理式(VI)的芳氧基乙酰胺而得到:
其中
RA、RB独立地为H或NO2;
L*为卤素;
R1、R2、R3和W如上面在式(II)中所定义;以及
RC和RD如上所定义。
转化成式(VI)的芳氧基乙酰胺的式(IX)的酚还可以以盐的形式使用,例如以其碱金属盐或碱土金属盐形式,优选以其钠、钾、镁或钙盐形式。若使用式(IX)的酚的盐,则碱的加入是不必要的。
因此,在本发明方法的进一步优选实施方案中,式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮通过如下步骤制备:
(a)使式(VIII)的卤代乙酰胺与式(IX)的酚在碱存在下反应而得到式(VI)的芳氧基乙酰胺;
(b)若式(VI)中的RA和/或RB为H,则使式(VI)的芳氧基乙酰胺与HNO3/H2SO4反应而得到式(VI-1)的二硝基化合物;
(c)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应而得到式(VII)的二氨基化合物;
(d)用酸处理式(VII)的二氨基化合物而得到式(II)的NH-苯并嗪酮;
(e)使炔丙醇与亚硫酰氯反应而得到炔丙基氯;以及
(f)使在步骤(e)中得到的炔丙基氯与在步骤(a)-(d)中得到的式(II)的NH-苯并嗪酮和碱反应而得到式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮。
对于式(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物中的变量,式(IV)、(V)、(VI)、(VI-1)、(VII)、(VIII)或(IX)化合物的特别优选实施方案相互独立地或相互组合地对应于式(I)或(II)的变量R1、R2、R3和W的那些,或者相互独立地或相互组合地具有下列含义:
RC和RD优选相互独立地为C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,
其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-3个选自卤素、C1-C6烷基
或C1-C6烷氧基的取代基取代;
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个选自O和N的额外杂原子的饱和或芳族5或6员环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代;
特别优选相互独立地为C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C4烷基或苄基,
其中苄基环未被取代或被1-3个选自卤素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代,
尤其优选苄基环未被取代,
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1个额外氧原子的饱和5或6员环,其中该环任选被1-2个C1-C6烷基取代基取代;
L*优选为Cl、Br或I,特别优选Cl或Br,尤其优选Br;
R5优选为NH2、C1-C6烷基或C3-C6炔基;还优选H或C1-C6烷基;更优
选C1-C6烷基;最优选C1-C4烷基;特别优选CH3;
R6优选为C1-C6烷基;更优选C1-C4烷基;最优选CH3;
Z优选为O,还优选为S。
本发明由下列实施例说明而不限于此或受其限制。
1.制备式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类
实施例1(a):炔丙基氯
将222.7g亚硫酰氯(1.87mol)置于反应容器中。依次加入200g甲苯和6.22gN,N,N’,N’-四甲基脲(99%,53mmol)并将该溶液加热至40℃。在40分钟内加入100g炔丙醇(99%,1.77mol),释放出气体(HCl,SO2)。在40℃下继续搅拌另外2.5小时。然后将该溶液冷却至环境温度并通过GC分析:溶液质量370.8g,33.4%炔丙基氯对应于94%的产率。
GC在具有下列柱的HP-7890上记录:J&WScientific-60mDB-624/ID=0.25mm,FD=1.4μm。
方法:开始温度为50℃,升温速率为7.5℃/min,终止温度为260℃,保持15分钟。
炔丙基氯显示出在7.86min下的峰。
实施例1(b):6-氨基-2,2,7-三氟-4-(丙-2-炔基)-1,4-苯并嗪-3-酮
在环境温度下将50.0g6-氨基-2,2,7-三氟-4H-1,4-苯并嗪-3-酮(99.2%,0.23mol)、55g碳酸钾(0.40mol)和161.5gDMF置于第二反应容器中。将该悬浮液加热至70℃。当内部温度达到50℃时,在15分钟内加入63.4g由实施例1(a)得到的炔丙基氯溶液(63.4g,33.4%(0.28mol))。将该悬浮液在70℃下再搅拌2小时。将该混合物冷却至50℃并在30分钟内加入39g盐酸水溶液(32%)以控制气体释放。加入614g水并使温度达到25℃。继续搅拌30分钟。将沉淀的产物过滤,用50g水洗涤4次并在烘箱中干燥。产量:52.8g6-氨基-2,2,7-三氟-4-(丙-2-炔基)-1,4-苯并嗪-3-酮(98.6%,0.20mol,产率89.4%),灰白色固体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=3.45(s,1H),4.74(s,2H),5.42(s,2H),6.85(d,1H),7.26(d,1H)
2.制备式(II)的NH-苯并嗪酮类
实施例2.1
由2,2-二氟-2(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)]-N,N-二甲基乙酰胺制备6-氨基-2,2,7-三氟-4H-苯并-[1,4]-嗪-3-酮
向2,2-二氟-2(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(60.0g,186mmol)在甲苯(432g)中的溶液中加入碳载Pd(5%Pd,50%水含量,1.1mmol)。然后加入MeOH(492g)并在45℃下将该混合物在氢气气氛(0.1巴压力)下搅拌2小时。在反应完成之后释放压力,加入浓HCl(36.5%,22g,220mmol)并将反应混合物加热至回流再保持1小时。滤出催化剂,用NaOH将pH调节为9并在减压下蒸除MeOH。在加入水(200g)并搅拌1小时之后滤出沉淀物,用水(100g)洗涤两次并在减压下于50℃干燥。以褐色固体得到产物(38.9g,NMR测定为90%纯,160mmol,86%产率)。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=11.9(bs,1H);7.15(d,J=11.0Hz,1H);6.55(d,J=8.5Hz,1H);5.28(bs,2H)。
13CNMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=153.7(t,J=38Hz);146.1(d,J=235Hz);133.9(d,J=15Hz);127.3(d,J=11Hz);120.9(d,J=3Hz);113.1(t,J=260Hz);104.9(d,J=24Hz);102.4(d,J=5Hz)。
3.制备式(VII)的二氨基化合物
实施例3.1
合成2,2-二氟-2-(2,4-二氨基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
向根据实施例4.1方案2得到的2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(22.0g,68.1mmol)在甲苯(200g)中的溶液中加入Pd/C(10%Pd,干催化剂,0.7g,0.7mmol)。然后加入MeOH(80g)并在45℃下将该混合物在氢气气氛(0.1巴压力)下搅拌90分钟。在该反应完成之后释放压力,滤除催化剂并将滤液蒸发至干。以灰白色固体得到产物(17.3g,NMR测定为84%纯,55.2mmol,81%产率)。需要的话可以通过层析(SiO2,环己烷/EtOAc混合物)提高纯度。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ(ppm)=6.79(d,J=11.0Hz,1H);6.16(d,J=8.5Hz,1H);4.95(bs,2H);4.60(bs,2H);3.19(s,3H);2.96(bs,3H)。
13CNMR(DMSO-d6,125MHz):δ(ppm)=158.3(t,J=35Hz);141.7(d,J=278Hz);137.6;134.9(d,J=14Hz);123.9(d,J=9Hz);115.8(t,J=272Hz);109.2(d,J=22Hz);102.0(d,J=4Hz);36.9;36.2。
4.制备式(VI-1)的二硝基化合物
实施例4.1
合成2,2-二氟-2-(2,4-二硝基-5-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺
方案1:
向H2SO4(98%,34.5g,345mmol)和HNO3(100%,11.0g,175mmol)在室温下的混合物中加入2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(8.7g,37mmol)。温度升至40℃并在该温度下再保持3小时。然后将该混合物倾于100g冰水上。将沉淀物在50g甲苯中吸收并将水相用25g甲苯萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。在除去所有挥发分之后以黄色固体得到粗产物(11.5g,由定量HPLC测定的纯度为82%,29mmol,78%产率)。在由环己烷/EtOAc(80:20)重结晶之后可以得到分析纯材料粗材料。
方案2:
在0-20℃下通过将HNO3加入硫酸中而制备61.5gHNO3(100%,0.976mol)和433.7gH2SO4(96%,4.245mol)的溶液(混合酸的量:495.2g)。在0℃下将100g2,2-二氟-2-(3-氟苯氧基)-N,N-二甲基乙酰胺(99%,0.425mol)填充到反应容器中。在保持温度为0-10℃的速率下加入236.9g混合酸(第一部分)。
在40℃下计量加入258.3混合酸(第二部分)。在完全加料之后将该混合物在40℃下再保持9小时。然后将其冷却至25℃并倾入1000g冰水和500ml甲苯的混合物中。将反应器用100g水和50g甲苯漂洗。在20℃下分离各相。将含水层用240g甲苯萃取,然后丢弃。将合并的有机层用水洗涤4次,每种情况下用400g水(有机相的最终pH值:3)。剩余有机相中的水通过在减压下蒸除甲苯/水而除去。以在甲苯中的溶液得到产物:541.3g(由定量HPLC测定的二硝基化合物浓度:22.3%;产率:88.1%)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ(ppm)=8.82(d,J=7.5Hz,1H);7.52(d,J=11.0Hz,1H);3.26(s,3H);3.11(s,3H)。
13CNMR(CDCl3,100MHz):δ(ppm)=157.1(d,J=276Hz);156.7(d,J=34Hz);147.6(td,J=3Hz,J=11Hz);136.9;132.9(d,J=9Hz);124.2;115.3(t,J=281Hz);111.7(td,J=3Hz,J=26Hz);36.8;36.7。
熔点:66℃。
Claims (14)
1.一种制造式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮类的方法:
其中
R1为H或卤素;
R2为卤素;
R3为H或卤素;和
W为O或S;
包括下列步骤:
(a)通过使炔丙醇与亚硫酰氯任选在催化剂存在下反应而制备炔丙基氯以及
(b)使在步骤(a)中制备的炔丙基氯与式(II)的NH-苯并嗪酮或其盐任选在碱存在下反应:
其中R1、R2、R3和W如式(I)中所定义。
2.根据权利要求1的方法,其中将在步骤(a)中制备的炔丙基氯不经进一步提纯而直接用于步骤(b)中。
3.根据权利要求1或2的方法,其中在步骤(a)中首先将亚硫酰氯和任选催化剂加入反应容器中,合适的话与所需溶剂一起,随后加入炔丙醇。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法,其中步骤(a)在催化剂存在下进行。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中在步骤(a)中所述催化剂选自膦氧化物、胍盐、开链和环状烷基脲、烷基乙酰胺和N,N-二烷基甲酰胺。
6.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中在步骤(a)中所述催化剂选自至少一种式(X)的甲酰胺类或式(XI)的脲类:
其中
R7、R8、R9、R10、R11和R12相互独立地为C1-C6烷基,或
R7和R8、R9和R10、R10和R11或R11和R12相互独立地一起形成C4-C5亚烷基链,它们各自可以被1-4个氧或氮原子间隔;以及
n具有0-3的平均值。
7.根据权利要求1-4中任一项的方法,其中在步骤(a)中所述催化剂选自至少一种式(XI)的脲类:
其中
R9、R10、R11和R12相互独立地为C1-C6烷基,或者
R7和R8、R9和R10、R10和R11或R11和R12相互独立地一起形成C4-C5亚烷基链,它们各自可以被1-4个氧或氮原子间隔。
8.根据权利要求1-7中任一项的方法,其中步骤(b)在碱存在下进行。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中在步骤(b)中使用的碱选自碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物、氧化物、磷酸盐和醇盐。
10.根据权利要求1-8中任一项的方法,其中在步骤(b)中使用的碱选自碳酸盐。
11.根据权利要求1-10中任一项的方法,其中R1和R3为卤素。
12.根据权利要求1-11中任一项的方法,其中R2为F且W为O。
13.根据权利要求1-12中任一项的方法,其中式(II)的NH-苯并嗪酮通过如下步骤制备:
a)使式(VI-1)的二硝基化合物与还原剂反应:
其中R1、R2、R3和W如权利要求1中所定义;以及
RC、RD相互独立地为C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6硝基烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、苯基或苄基,其中苯基和苄基环相互独立地未被取代或被1-5个选自卤素、NO2、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代;
或者RC和RD与它们所连接的N原子一起表示任选含有1-3个选自O、S和N的额外杂原子的饱和或芳族3-6员环,其中该环任选被1-3个C1-C6烷基取代基取代;
得到式(VII)的二氨基化合物:
其中R1、R2、R3和W如权利要求1中所定义;以及
RC和RD如上所定义;
b)用酸处理式(VII)的二氨基化合物而得到式(II)的NH-苯并嗪酮。
14.根据权利要求1-13中任一项的方法制备的根据权利要求1的式(I)的4-炔丙基化氨基苯并嗪酮在制造式(IV)的三嗪酮-苯并嗪酮中的用途。
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