ES2646548T3 - Proceso para la fabricación de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas - Google Patents

Proceso para la fabricación de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas Download PDF

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ES2646548T3 ES14730545.2T ES14730545T ES2646548T3 ES 2646548 T3 ES2646548 T3 ES 2646548T3 ES 14730545 T ES14730545 T ES 14730545T ES 2646548 T3 ES2646548 T3 ES 2646548T3
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Maximilian Dochnahl
Michael Rack
Volker Maywald
Bernd Wolf
Roland Götz
Philip MÜLHEIMS
Rudolf HÄBERLE
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Abstract

Un procedimiento para la fabricación de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de fórmula (I),**Fórmula** en la que R1 es H o halógeno; R2 es halógeno; R3 es H o halógeno; y W es O o S; que comprende las siguientes etapas: (a) preparar cloruro de propargilo**Fórmula** haciendo reaccionar el alcohol propargílico**Fórmula** con cloruro de tionilo opcionalmente en presencia de un catalizador; y (b) hacer reaccionar el cloruro de propargilo preparado en la etapa (a) con una NH-benzoxazinona de fórmula (II),**Fórmula** o una sal del mismo, en la que R1, R2, R3 y W se definen como en la fórmula (I); opcionalmente en presencia de una base.

Description

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DESCRIPCION
Proceso para la fabricacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas
La invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I), a su uso en y a un procedimiento para la fabricacion de triazinon-benzoxazinonas de formula (IV).
El cloruro de propargilo (3-cloropropino) es un intermedio valioso que se requiere para preparar una serie de intermedios y auxiliares de electrolisis, pero tambien como un reactivo para introducir un radical propargilo en la preparacion de compuestos activos para productos farmaceuticos y proteccion de cultivos.
El documento WO 99/46226 describe un metodo continuo para producir cloruro de propargilo, en el que se usa fosgeno como agente de cloracion. El fosgeno es una sustancia altamente toxica, que necesita extensas medidas de seguridad. Ademas, es necesario separar el exceso de fosgeno del cloruro de propargilo deseado para poder usar el mismo en reacciones de propargilacion posteriores. Esta separacion se puede llevar a cabo, por ejemplo, mediante destilacion extensiva a traves de una columna de separacion.
De acuerdo con lo anterior, todavla hay margen de mejora, especlficamente en vista de los aspectos economicos, de seguridad y ecologicos.
El documento WO 2010/145992 describe un procedimiento para la preparacion de amino-benzoxazinonas por primera alquilacion de la posicion 4 de nitro-benzoxazinonas y luego la reduccion posterior del sustituyente nitro.
Una tarea de la invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la fabricacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) que evite una preparacion, purificacion, transporte y/o almacenamiento extenso de cloruro de propargilo. Otra tarea de la invencion es proporcionar un procedimiento mejorado para la fabricacion de triazinon-benzoxazinonas de formula (IV).
Sorprendentemente, se ha descubierto que el cloruro de propargilo obtenido haciendo reaccionar alcohol propargllico con cloruro de tionilo en presencia de un catalizador puede usarse directamente en la preparacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) sin purificacion adicional.
Ni los subproductos, que se disuelven en el cloruro de propargilo (como, por ejemplo, HCl y SO2) ni el cloruro de tionilo restante interfieren con la etapa de propargilacion (b).
Ademas, se ha encontrado que las benzoxazinonas que llevan al menos un atomo de halogeno en la posicion 2 y un grupo amino libre en la posicion 6 se pueden someter a propargilacion en la posicion 4 del anillo de benzoxazinona. Las amino-benzoxazinonas 4-propargiladas correspondientes de formula (I) se pueden obtener con altos rendimientos y excelente regioselectividad.
El procedimiento de la invencion tambien abre la posibilidad de reducir el grupo nitro antes de introducir el sustituyente en la posicion 4. Por consiguiente, la presente invencion permite una mayor flexibilidad en la slntesis de benzoxazinonas ya que permite la introduccion de sustituyentes que son incompatibles con las condiciones de reaccion en las que un grupo nitro aromatico se convierte en el grupo amino correspondiente.
De acuerdo con lo anterior, la presente invencion se refiere a un procedimiento para la fabricacion de amino- benzoxazinonas 4 propargiladas de formula (I),
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en la que
R1 es H o halogeno; R2 es halogeno;
R3 es H o halogeno; y
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W es O o S;
que comprende las siguientes etapas: (a) preparar cloruro de propargilo
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haciendo reaccionar el alcohol propargllico
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con cloruro de tionilo opcionalmente en presencia de un catalizador; y
(b) hacer reaccionar el cloruro de propargilo preparado en la etapa (a) con una NH-benzoxazinona de formula (II),
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o una sal del mismo,
en la que R1, R2, R3 y W se definen como en la formula (I); opcionalmente en presencia de una base.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona un procedimiento para preparar triazinon-benzoxazinonas de formula (IV),
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R5 es H, NH2, alquilo C1-C6 o alquinilo C3-C6; R6 es H o alquilo C1-C6; y Z es O o S.
En un aspecto adicional de la invencion, se proporciona el uso de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) en la fabrication de triazinon-benzoxazinonas de formula (IV).
El procedimiento de la invencion proporciona amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) con excelentes rendimientos, y, de este modo, se pueden usar en la slntesis de triazinon-benzoxazinonas de formula (IV) con altos rendimientos y purezas.
Las NH-benzoxazinonas de formula (II) como se describe en este documento tambien se pueden emplear en forma de sus sales. Son apropiadas, en general, aquellas sales de la NH-benzoxazinona de formula (II), cuyos cationes no tienen ningun efecto adverso sobre la reaction.
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Los cationes preferidos son los iones de los metales alcalinos, preferiblemente de litio, sodio, potasio, rubidio y cesio, de los metales alcalinoterreos, preferiblemente de magnesio, calcio y bario, de los metales de transicion, preferiblemente de titanio, manganeso, hierro y cobre, plata y zinc, y de los elementos boro, aluminio y estano.
Especialmente preferidas son las NH-benzoxazinonas de formula (II) como se describe en este documento, empleadas en forma de sus sales de metal alcali o de metal alcalino.
Se da preferencia particular a los cationes de metales alcalinos, preferiblemente litio, sodio y potasio.
Las unidades estructurales organicas mencionadas en la definition de las variables de acuerdo con la presente invention, por ejemplo, R1 a R6 son, como el termino halogeno, terminos colectivos para enumeraciones individuales de los miembros individuales del grupo. El termino halogeno indica en cada caso fluor, cloro, bromo o yodo. Todas las cadenas de hidrocarburo, esto es, todo alquilo, pueden ser de cadena lineal o ramificada, los prefijos Cn-Cm indicando en cada caso el numero posible de atomos de carbono en el grupo.
Ejemplos de tales significados son:
- alquilo C1-C4: por ejemplo, CH3, C2H5, n-propilo, CH(CH3)2 n-butilo, CH(CH3)-C2H5, CH2-CH(CH3)2 y C(CH3)3;
- alquilo C1-C6: alquilo C1-C4 como se menciona anteriormente, y tambien, por ejemplo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-etilpropilo, n-hexilo, 1, 1 -dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3- dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1-etil- 1-metilpropil o 1- etil-2-metilpropilo, preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo o n-hexilo;
- alquinilo C3-C6: por ejemplo 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-metil-2-propinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1 -metil-2-butinilo, 1 -metil-3-butinilo, 2-metil-3-butinilo, 3-metil-1 -butinilo, 1,1- dimetil-2-propinilo, 1 -etil-2-propinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo, 5-hexinilo, 1-metil-2-pentinilo, 1- metil-3-pentinilo, 1 -metil-4-pentinilo, 2-metil-3-pentinilo, 2-metil-4-pentinilo, 3-metil-1 -pentinilo, 3-metil-4-pentinilo, 4- metil-1-pentinilo, 4-metil-2-pentinilo, 1, 1 -dimetil-2-butinilo, 1,1-dimetil-3-butinilo, 1,2-dimetil-3-butinilo, 2,2-dimetil-3- butinilo, 3,3-dimetil-1 -butinilo, 1 -etil-2-butinilo, 1 -etil-3-butinilo, 2-etil-3-butinilo y 1-etil-1-metil-2-propinilo.
Las realizaciones preferidas de la invencion mencionadas en este documento a continuation se deben entender como preferidas ya sea independientemente una de otra o en combinacion una con la otra.
De acuerdo con una realization preferida de la invencion, tambien se da preferencia a la preparation de esas amino- benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I), en la que las variables, independientemente una de la otra o en combination una con la otra, tienen los siguientes significados:
R1 es preferiblemente H o F; en particular se prefiere H; tambien es preferiblemente halogeno, en particular se prefieren F o Cl, especialmente preferido F;
R2 es preferiblemente Cl o F, en particular se prefiere F;
R3 es preferiblemente H, Cl o F, en particular se prefieren H o F, especialmente preferido H; tambien es preferiblemente halogeno, en particular se prefiere F o Cl, especialmente preferido F;
W es preferiblemente O, tambien es preferiblemente S.
Tambien se da preferencia particular a la preparacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I.a), que corresponden a amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) en la que R2 es F y W es O:
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en la que las variables R1 y R3 tienen los significados, en particular los significados preferidos, como se definio anteriormente;
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mas preferencia a la preparacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formulas (I.a.1) a (I.a.7) de la tabla A enumeradas a continuacion, en la que las variables R1 y R3 juntas tienen los significados dados en una fila de la tabla A (amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formulas I.a.1 a I.a.7); y donde las definiciones de las variables R1 y R3 son de particular importancia para el procedimiento y los compuestos de acuerdo con la invencion no solo en combinacion una con la otra, sino tambien en cada caso por si mismos:
Tabla A
No.
R1 R3
I.a.1.
H H
I.a.2.
H F
I.a.3
F H
I.a.4.
F F
I.a.5.
F F
I.a.6.
Cl H
I.a.7.
Cl F
Se da una preferencia muy particular a la preparacion de la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I.a.5) como se definio anteriormente:
imagen7
El cloruro de propargilo se prepara haciendo reaccionar alcohol propargllico con cloruro de tionilo opcionalmente en presencia de un catalizador.
La reaccion de alcohol propargllico con cloruro de tionilo se lleva a cabo usualmente desde 0°C hasta el punto de ebullicion de la mezcla de reaccion, preferiblemente desde 30°C a 70°C, en particular preferiblemente desde 40°C a 50°C.
En una realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el alcohol propargllico y opcionalmente el catalizador se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente se adiciona el cloruro de tionilo, mas preferiblemente se adiciona un poco a la vez, en el recipiente de reaccion.
En otra realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el cloruro de tionilo y opcionalmente el catalizador se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y posteriormente se adiciona alcohol propargllico, mas preferiblemente se adiciona un poco a la vez, en el recipiente de reaccion.
La etapa (a) del procedimiento de acuerdo con la invencion se lleva a cabo opcionalmente en presencia de un catalizador, esto es, la presencia de un catalizador en la etapa (a) no es obligatoria.
En una realizacion de la invencion, la etapa (a) se lleva a cabo en ausencia de un catalizador.
En otra realizacion de la invencion, la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
Como catalizador para la reaccion, es posible usar todos los catalizadores apropiados. El catalizador se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en oxidos de fosfina, sales de guanidinio, alquilureas de cadena abierta y clclica, alquilacetamidas y N, N-dialquilformamidas y tambien mezclas de los mismos.
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El catalizador se selecciona preferiblemente de al menos una de las formamidas de formula (X) o ureas de formula (XI)
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en las que
R7, R8, R9, R10, R11 y R12 independientemente unos del otro son alquilo C1-C6, o R7 y R8, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12 independientemente unos del otro forman juntos una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 a 4 atomos de oxlgeno o nitrogeno; y
n tiene un valor medio desde 0 a 3.
De acuerdo con una realizacion preferida de la invencion, tambien se da preferencia a los catalizadores seleccionados de al menos una de las formamidas de formula (X) o ureas de formula (XI), en las que las variables, independientemente una de otra o en combinacion una con la otra, tienen los siguientes significados:
R7 y R8 son preferiblemente alquilo C2-C6;
en particular preferiblemente alquilo C3-C5;
o juntos forman una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 o 2 atomos de oxlgeno o nitrogeno;
tambien en particular preferiblemente son radicales identicos seleccionados entre n-butilo e isobutilo; n tiene un valor medio desde 0 a 3,
preferiblemente desde 0.5 a 2.5, en particular desde 1 a 2;
R9, R10, R11 y R12 son preferiblemente alquilo C1-C4, en particular se prefieren seleccionados de metilo o etilo; o R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12, independientemente unos del otro forman juntos una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpidos por 1 o 2 atomos de oxlgeno o nitrogeno.
En una realizacion de la invencion, el catalizador es una mezcla que comprende al menos una formamida de formula (X) y al menos una urea de formula (XI), en la que los sustituyentes son como se definieron anteriormente.
En otra realizacion, el catalizador es preferiblemente al menos una formamida de formula (X)
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en la que
R7 y R8 son, independientemente uno del otro, alquilo C1-C6,
preferiblemente alquilo C2-C6;
en particular preferiblemente alquilo C3-C5;
o juntos forman una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 a 4, preferiblemente 1 o 2, atomos de oxlgeno o nitrogeno; y
n tiene un valor medio desde 0 a 3,
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preferiblemente desde 0.5 a 2.5, en particular desde 1 a 2.
R7 y R8 son en particular preferiblemente radicales identicos seleccionados entre n-butilo e isobutilo.
Se da preferencia particular al uso de diisobutilformamida como catalizador.
En general, la formamida pura de formula (X) se introduce en la mezcla de reaccion en la que se genera el aducto de HCl durante la formation del cloruro de propargilo.
En otra realization de la invention, el catalizador preferiblemente al menos una urea de formula (XI)
O
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en la que
R9, R10, R11 y R12 independientemente unos del otro son alquilo C1-C6, preferiblemente alquilo C1-C4; en particular se prefiere seleccionado de metilo o etilo; o
R7y R8, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12 independientemente unos del otro forman una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 a 4, preferiblemente 1 o 2, atomos de oxlgeno o nitrogeno.
La cantidad del catalizador utilizado es habitualmente desde 0.1 a 10% en moles;
preferiblemente desde 1 a 5% en moles;
en particular preferiblemente desde 2 a 3.5% en moles;
basado en la cantidad de alcohol de formula (XI).
En una realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el alcohol propargllico se usa en exceso con respecto al cloruro de tionilo.
En otra realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el alcohol propargllico y el agente de halogenacion se usan en cantidades equimolares.
En otra realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, el cloruro de tionilo se usa en exceso con respecto al alcohol propargllico.
Preferiblemente, la relation molar del alcohol propargllico al cloruro de tionilo esta en el intervalo de 1.5: 1 a 0.9: 1, preferiblemente de 1.1: 1 a 0.9: 1.
La reaccion se puede llevar a cabo en presencia de un diluyente inerte. En principio, son apropiados todos los solventes que son capaces de disolver el alcohol propargllico y el cloruro de tionilo al menos parcialmente y de preferencia completamente en las condiciones de reaccion.
El diluyente se usa preferiblemente en una cantidad desde 100 a 400% en peso, en particular preferiblemente de 150 a 250% en peso, basado en la cantidad de alcohol propargllico utilizado.
Ejemplos de solventes apropiados son hidrocarburos alifaticos tales como pentano, hexano, ciclohexano y mezclas de alcanos C5-C8, hidrocarburos aromaticos tales como benceno, clorobenceno, tolueno, cresoles, o-, m- y p-xileno, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, 1,2-dicloroetano, cloroformo, tetracloruro de carbono y clorobenceno,
esteres tales como acetato de etilo y acetato de butilo; cetonas tales como acetona, metil etil cetona, dietil cetona, tert-butil metil cetona, ciclohexanona;
Los solventes preferidos son hidrocarburos aromaticos como se definio anteriormente.
Los solventes mas preferidos son mezclas de isomeros de tolueno y xileno y tambien mezclas de los mismos.
El termino solvente como se usa en este documento tambien incluye mezclas de dos o mas de los compuestos anteriores.
El experto puede determinar facilmente el final de la reaccion por medio de metodos de rutina. Despues de 5 completar o completar parcialmente la reaccion, la solucion resultante se puede usar tal como se obtuvo. No es necesario un tratamiento previo antes de transferir el cloruro de propargilo obtenido en la etapa (b). Preferiblemente, el cloruro de propargilo preparado en la etapa (a) se usa directamente en la etapa (b) sin purification adicional.
No obstante, si se desea una purificacion, la mezcla de reaccion se puede tratar mediante los metodos habituales para este fin por medio de tecnicas estandar. Los ejemplos de los mismos incluyen destilacion, rectification y 10 eliminacion de gases disueltos.
Con respecto a las variables dentro de las NH-benzoxazinonas de formula (II) necesarias para la etapa (b) del procedimiento de acuerdo con la invention, las realizaciones particularmente preferidas de las NH-benzoxazinonas de formula (II) corresponden, ya sea independientemente una de la otra o en combination una con la otra, con las de las variables de R1, R2, R3 y W de formula (I).
15 Tambien se da preferencia particular a las NH-benzoxazinonas de formula (II.a) (corresponde a la formula (II) en la que R2 es F y W es O),
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en la que las variables R1 y R3 tienen los significados, en particular los significados preferidos, como se definio anteriormente;
20 mas preferencia a las NH-benzoxazinonas de las formulas (II.a.1) a (II.a.6) de la tabla B enumerada a continuation, en la que las variables R1 y R3 juntas tienen los significados dados en una fila de la tabla B (NH-benzoxazinonas de formulas II.a.1 a II.a.6); y donde las definiciones de las variables R1 y R3 son de particular importancia para el procedimiento y los compuestos de acuerdo con la invencion no solo en combinacion una con la otra, sino tambien en cada caso por si mismos:
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Tabla B
No.
R1 R3
II.a.1.
H H
II.a.2.
H F
II.a.3.
F H
II.a.4.
F F
II.a.5.
Cl H
II.a.6.
Cl F
Se da preferencia muy particular a la NH-benzoxazinona de formula (II.a.4) como se definio anteriormente:
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En una realizacion preferida de la invention, se emplea la NH-benzoxazinona de formula (II).
En otra realizacion preferida de la invencion, se emplea una sal de la NH-benzoxazinona de formula (II).
La NH-benzoxazinona de formula (II) necesaria para el procedimiento de acuerdo con la invencion se puede preparar como se describe con mas detalle a continuation.
Preferiblemente, la NH-benzoxazinona de formula (II) o una de sal de los mismos se usa en cantidad subestequiometrica con respecto al cloruro de propargilo. La relation molar particularmente preferida de la NH- benzoxazinona de formula (II) o una sal de la misma al cloruro de propargilo esta en el intervalo de 1: 1 a 1: 2, se prefiere desde 1:1 a 1:1.3, se prefiere especialmente desde 1:1 a 1:1.1, mas preferiblemente 1:1.1, tambien mas preferida 1: 1.
En una realizacion preferida de la invencion, se emplea una sal de la NH-benzoxazinona de formula (II), y la reaction de la sal de la NH-benzoxazinona de formula (II) con el cloruro de propargilo se lleva a cabo en ausencia de una base.
En otra realizacion preferida de la invencion, se emplea la NH-benzoxazinona de formula (II), y la reaccion de la NH- benzoxazinona de formula (II) con el cloruro de propargilo se lleva a cabo en presencia de una base.
Ejemplos de bases apropiadas son carbonatos tales como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, carbonato de bario; hidrogenocarbonatos tales como hidrogenocarbonato de litio, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio; hidroxidos tales como hidroxido de litio, hidroxido de sodio, hidroxido de potasio, hidroxido de magnesio, hidroxido de calcio, hidroxido de bario, hidroxido de aluminio; oxidos tales como oxido de litio, oxido de sodio, oxido de potasio, oxido de magnesio, oxido de calcio, oxido de bario, oxido de hierro, oxido de plata; hidruros tales como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio, hidruro de calcio; fosfatos tales como fosfato de potasio, fosfato de calcio; alcoxidos tales como alcoxidos de sodio, potasio o magnesio.
Las bases preferidas se seleccionan del grupo que consiste en carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidroxidos, oxidos, fosfatos y alcoxidos.
Las bases preferidas se seleccionan del grupo que consiste en carbonatos, hidroxidos y alcoxidos; las bases particularmente preferidas son carbonatos.
El termino base como se usa en este documento tambien incluye mezclas de dos o mas, preferiblemente dos de los compuestos anteriores. Se da preferencia particular al uso de una base.
Si se emplea una base, preferiblemente la base se usa en exceso con respecto a la NH-benzoxazinona de formula (II). Particularmente preferido el numero de equivalentes de bases con respecto a la NH-benzoxazinona de formula (II) esta en el intervalo de 2: 1 a 1: 1.1, especialmente se prefiere desde 1.7: 1 a 1: 1, mas preferiblemente de 1.3:1 a 1:1.
Preferiblemente, la reaccion del cloruro de propargilo con la NH-benzoxazinona de formula (II) y una base o con una sal de la NH-benzoxazinona de formula (II) se lleva a cabo en un solvente.
Ejemplos de solventes apropiados son solventes aproticos dipolares tales como N, N-dimetilformamida (DMF), N, N- dimetilacetamida (DMAC), 1-metil-2-pirrolidinona (NMP), 1,3-dimetil-2- imidazolidinona (DMI), N, N'-dimetilpropileno urea (DMPU), dimetilsulfoxido (DMSO), acetonitrilo, acetona, metil etil cetona, metil butil cetona, ciclohexanona, sulfolano, nitrometano; esteres tales como acetato de etilo; eteres tales como dibutileter, tert-butil metil eter (TBME), tetrahidrofurano (THF), dioxano; alcoholes tales como metanol, etanol, isoproponal, tert-butanol; hidrocarburos halogenados tales como cloroformo, diclorometano, dicloroetano, tetracloruro de carbono; hidrocarburos alifaticos tales como hexanos, ciclohexano; hidrocarburos aromaticos tales como benceno, tolueno, cresoles, clorobenceno. Los solventes preferidos incluyen acetato de etilo, N, N-dimetilformamida (DMF) o N, N-dimetilacetamida (DMAC).
Los solventes mas preferidos incluyen acetato de etilo o N, N-dimetilformamida (DMF).
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El termino solvente como se usa en este documento tambien incluye mezclas de dos o mas de los compuestos anteriores.
La reaccion del cloruro de propargilo con la NH-benzoxazinona de formula (II) y una base o con una sal de la NH- benzoxazinona de formula (II) se lleva a cabo generalmente a una temperatura en el intervalo desde 0 a 150 °C, preferiblemente en el intervalo desde 20 a 100 °C, mas preferiblemente en el intervalo de 50 a 85 °C.
Despues de completarse o completarse parcialmente la reaccion, la mezcla respectiva se puede tratar por medio de tecnicas estandar. Los ejemplos de los mismos incluyen filtracion, tratamiento acuoso, evaporacion de solventes y/u otros compuestos volatiles. Estos metodos tambien se pueden combinar entre si.
En una realizacion preferida, la mezcla de reaccion se lleva a la temperatura ambiente y se somete a un tratamiento acuoso. La fase organica se puede secar, por ejemplo, por destilacion azeotropica.
En una realizacion, el producto bruto se purifica, por ejemplo, mediante cristalizacion, recristalizacion o cromatografla en columna.
En otra realizacion, el producto bruto se usa sin purificacion adicional.
La pureza de la amino-benzoxazinona 4-propargilada (I) es preferiblemente al menos 95%, mas preferiblemente al menos 98%, determinada por HPLC, si el compuesto (I) se alsla y no se usa como una solucion en la siguiente etapa.
Las amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) son utiles en la slntesis de triazinon-benzoxazinonas de formula (IV):
Las triazinon-benzoxazinonas de formula (IV) se pueden preparar haciendo reaccionar las amino-benzoxazinonas 4- propargiladas de formula (I) con 1, 1 '-carbonildiimidazol (CDI) y un compuesto de (tio)urea de formula (V):
en
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el que
R1, R2, R3, R5, R6, W y Z se definen como en la formula (IV) anterior.
Preferiblemente, la reaccion de la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y el compuesto (tio)urea de formula (V) para obtener la triazinon-benzoxazinona de formula (IV) se lleva a cabo en presencia de una base.
De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del procedimiento de la invencion, las triazinon- benzoxazinonas de formula (IV) se obtienen mediante
(a) hacer reaccionar el alcohol propargllico con cloruro de tionilo en presencia de un catalizador para obtener cloruro de propargilo;
(b) hacer reaccionar el cloruro de propargilo obtenido en la etapa (a) con una NH-benzoxazinona de formula (II),
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en la que R1, R2, R3 y W se definen como anteriormente;
con una base para obtener la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I)
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en la que R1, R2, R3 y W se definen como anteriormente; y
(c) hacer reaccionar la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I) con 1, 1 '-carbonildiimidazol (CDI) y un compuesto de (tio)urea de formula (V) para obtener la triazinon-benzoxazinona de formula (IV).
En otra realizacion del procedimiento de acuerdo con la invencion, la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I) se convierte adicionalmente en una triazinon-benzoxazinona de formula (IV),
imagen16
en la que
R1 es H o halogeno;
R2 es halogeno;
R3 es H o halogeno;
R5 es H, NH2, alquilo C1-C6 o alquinilo C3-C6;
R6 es H o alquilo C1-C6;
W es O o S; y Z es O o S;
Mediante
(c) la reaccion de la amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I) con 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) y un compuesto de (tio)urea de formula (V),
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en la que R5, R6 y Z se definen como en la formula (IV); para obtener la triazinon-benzoxazinona de formula (IV).
En una realizacion preferida, la etapa (c) se lleva a cabo en presencia de una base.
Las NH-benzoxazinonas de formula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos dinitro de formula (VI- 1) con un agente reductor para dar compuestos diamino de formula (VII) y posteriormente tratar los compuestos diamino de formula (VII) con un acido:
imagen18
RC, RD son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo Ci- C6,cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, (alquilo Ci-C6)amino-alquilo C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, en el que el anillo de fenilo y el de bencilo estan independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,
o RC y RD junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo de 3 a 6 miembros, saturado o aromatico, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales del grupo O, S y N, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6; y
R1, R2, R3 y W se definen como en la formula (II) anterior.
De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del procedimiento de la invention, las amino- benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) se preparan mediante
(a) hacer reaccionar un compuesto dinitro de formula (VI-1) con un agente reductor para obtener un compuesto diamino de formula (VII);
(b) tratar el compuesto diamino de formula (VII) con un acido para obtener una NH-benzoxazinona de formula (II);
(c) hacer reaccionar el alcohol propargllico con cloruro de tionilo para obtener cloruro de propargilo; y
(d) hacer reaccionar el cloruro de propargilo obtenido en la etapa (c) con la NH-benzoxazinona de formula (II) obtenida en las etapas
(a) y (b) con una base para obtener una amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I).
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Los compuestos dinitro de formula (VI-1) se pueden obtener haciendo reaccionar haloacetamidas de formula (VIII) con fenoles de formula (IX) en presencia de una base para dar ariloxiacetamidas de formula (VI) y, si RA y/o RB en la formula (VI) son H, tratando posteriormente las ariloxiacetamidas de la formula (VI) con HNO3/H2SO4:
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en las que
RA, RB son independientemente H o NO2
L* es halogeno;
R1, R2, R3 y W se definen como en la formula (II) anterior; y
RC y RD se definen como anteriormente.
El fenol de formula (IX) que se convierte en la ariloxiacetamida de formula (VI) tambien se puede usar en la forma de una sal, por ejemplo, en forma de su metal alcalino o sal de metal alcalino, preferiblemente en forma de su sal de sodio, potasio, magnesio o calcio. Si se usa una sal del fenol de formula (IX), no es necesaria la adicion de una base.
De acuerdo con lo anterior, en una realizacion preferida adicional del procedimiento de la invencion, la aminobenzoxazinona 4-propargilada de formula (I) se prepara mediante
(a) hacer reaccionar una haloacetamida de formula (VIII) con un fenol de formula (IX) en presencia de una base para obtener una ariloxiacetamida de formula (VI);
(b) si RA y/o RB en la formula (VI) son H:
hacer reaccionar la ariloxiacetamida de formula (VI) con HNO3/H2SO4 para obtener un compuesto dinitro de formula (VI-1);
(c) hacer reaccionar el compuesto dinitro de formula (VI-1) con un agente reductor para obtener un compuesto diamino de formula (VII);
(d) tratar el compuesto diamino de formula (VII) con un acido para obtener una NH-benzoxazinona de formula (II);
(e) hacer reaccionar el alcohol propargllico con cloruro de tionilo para obtener cloruro de propargilo; y
(f) hacer reaccionar el cloruro de propargilo obtenido en la etapa (e) con la NH-benzoxazinona de formula (II) obtenida en las etapas
(a) a (d) con una base para obtener una amino-benzoxazinona 4-propargilada de formula (I).
Con respecto a las variables dentro de los compuestos de formulas (IV), (V), (VI), (VI-1), (VII), (VIII) o (IX), las realizaciones particularmente preferidas de los compuestos de las formulas (IV), (V), (VI), (VI-1), (VII), (VIII) o (IX) corresponden, ya sea independientemente una de otra o en combinacion una con la otra, con las de las variables de
R1, R2, R3 y W de formulas (I) o (II), o tienen, ya sea independientemente uno del otro o en combinacion una con la otra, los siguientes significados:
RC y RD preferiblemente son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, cianoalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo,
5 en el que el anillo de fenilo y el de bencilo estan independientemente uno del otro no sustituido o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,
o RC y RD junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado o aromatico de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 heteroatomo adicional del grupo O y N, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes alquilo C1-C6; en particular se prefieren independientemente uno del otro alquilo 10 C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4 o bencilo,
en el que el anillo bencilo no esta sustituido o esta sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4, especialmente preferido es el anillo bencilo no sustituido,
o RC y RD junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo saturado de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente 1 atomo de oxlgeno adicional, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 2 15 sustituyentes alquilo C1-C6;
L* es preferiblemente Cl, Br o I, en particular se prefiere CI o Br, especialmente preferido Br;
R5 es preferiblemente NH2, alquilo C1-C6 o alquinilo C3-C6; tambien preferiblemente H o alquilo C1-C6; mas preferiblemente alquilo C1-C6; lo mas preferiblemente alquilo C1-C4; en particular se prefiere CH3;
R6 es preferiblemente alquilo C1-C6; mas preferiblemente alquilo C1-C4; mas preferiblemente CH3;
20 Z es preferiblemente O, tambien es preferiblemente S.
La invencion se ilustra mediante los siguientes ejemplos sin limitarse a ellos ni a los mismos.
1. Preparation de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I)
Ejemplo 1 (a): cloruro de propargilo
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25 Se colocaron 222.7 g de cloruro de tionilo (1.87 mol) en un recipiente de reaction. Se adicionaron consecutivamente 200 g de tolueno y 6.22 g de N,N,N',N'-tetrametilurea (99%, 53 mmol) y la solution se calento a 40°C. Se adicionaron 100 g de alcohol propargllico (99%, 1.77 mol) durante 40 minutos con la evolution de los gases (HCl, SO2). Se continuo la agitation a 40 °C durante otras 2.5 h. La solucion se enfrio luego a temperatura ambiente y se analizo mediante GC: masa de la solucion 370.8 g, cloruro de propargilo al 33.4% correspondiente a un rendimiento 30 del 94%.
Las GC se registraron en un HP-7890 con la siguiente columna: J & W Scientific- 60 m DB- 624/ID = 0.25 mm,
FD = 1,4 pm.
Metodo: temperatura de inicio a 50 °C, rampa 7.5 °C/min, temperatura final 260 °C, durante 15 min. el cloruro de propargilo muestra un pico a 7.86 min.
35 Ejemplo 1 (b): 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil) -1,4-benzoxazin-3-ona
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Se colocaron 50.0 g de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-1,4-benzoxazin-3-ona (99.2%, 0.23 mol), 55 g de carbonato de potasio (0.40 mol) y 161.5 g de DMF en un segundo recipiente de reaccion a temperatura ambiente. La suspension se calento a 70 °C. Se adicionaron 63.4 g de solucion de cloruro de propargilo (63.4 g, 33.4%) (0.28 mol) obtenido del ejemplo 1 (a) en 15 minutos cuando la temperatura interna alcanzo 50 °C. La suspension se agito durante otras 2 5 h a 70 °C. La mezcla se enfrio a 50°C y se adicionaron 39 g de acido clorhldrico acuoso (32%) durante 30 minutos para controlar la evolucion del gas. Se adicionaron 614 g de agua y la temperatura se llevo a 25 °C. La agitacion se continuo durante 30 min. El producto precipitado se filtro, se lavo con 50 g de agua cuatro veces y se seco en un horno. Rendimiento: 52.8 g de 6-amino-2,2,7-trifluoro-4-(prop-2-inil)-1,4-benzoxazin-3-ona (98.6%, 0.20 mol, rendimiento 89.4%) como un solido de color blanco crema.
10 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) = 3,45 (s,1H), 4,74 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,26 (d, 1 H)
2. Preparation de NH-benzoxazinonas de formula (II)
Ejemplo 2.1
6-amino-2,2,7-trifluoro-4H-benzo-[1,4]-oxazin-3-ona a partir de 2,2-difluoro-2(2,4-dinitro-5-fluorofenoxi)]-N,N- dimetilacetamida
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A una solucion de 2,2-difluoro-2- (2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi) -N, N-dimetilacetamida (60,0 g, 186 mmol) en tolueno (432 g) se le adiciono Pd sobre carbon (5% de Pd, 50% de contenido de agua, 1.1 mmol). Despues de esto, se adiciono MeOH (492 g) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno (a una presion de 0.1 bar) a 45 °C, durante 2 h. Una vez completada la reaccion, se libero la presion, se adiciono HCl concentrado (36.5%, 22 g, 220 20 mmol) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 1 hora mas. El catalizador se separo por filtration, el pH se ajusto con NaOH a 9 y el MeOH se separo por destilacion a presion reducida. Despues de la adicion de agua (200 g) y agitacion durante 1 h, el precipitado se separo por filtracion, se lavo dos veces con agua (100 g) y se seco a 50°C a presion reducida. El producto se obtuvo como un solido de color marron claro (38.9 g, 90% de pureza por RMN, 160 mmol, 86% de rendimiento).
25 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) = 11.9 (bs, 1 H); 7.15 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 5.28
(bs, 2 H).
13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 8 (ppm) = 153.7 (t, J = 38 Hz); 146.1 (d, J = 235 Hz); 133.9 (d, J = 15 Hz); 127.3 (d, J = 11 Hz); 120.9 (d, J = 3 Hz); 113.1 (t, J = 260 Hz); 104.9 (d, J = 24 Hz); 102.4 (d, J = 5 Hz).
3. Preparacion de compuestos diamino de formula (VII)
30 Ejemplo 3.1
Slntesis de 2,2-difluoro-2-(2,4-diamino-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida
O
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imagen23
A una solucion de 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (22.0 g, 68.1 mmol) en tolueno (200 g) obtenido de acuerdo con el ejemplo 4.1, alternativa 2 se adiciono Pd/C (Pd al 10%, catalizador seco, 0.7 g, 35 0.7 mmol). Despues de esto, se adiciono MeOH (80 g) y la mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno (presion
de 0.1 bar) a 45 °C, durante 90 min. Una vez completada la reaccion, se libero la presion, el catalizador se separo por filtracion y el filtrado se evaporo a sequedad. El producto (17.3 g, 84% de pureza por RMN, 55.2 mmol, 81% de rendimiento) se obtuvo como un solido de color blanco crema. Si se desea, la pureza se puede aumentar mediante cromatografla (mezclas de ciclohexano SiO2/EtOAc).
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1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) = 6.79 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 6.16 (d, J = 8.5 Hz, 1 H); 4.95 (bs, 2 H); 4.60 (bs, 2 H); 3.19 (s, 3 H); 2.96 (bs, 3 H).
13C RMN (DMSO-d6, 125 MHz): 8 (ppm) = 158.3 (t, J = 35 Hz); 141.7 (d, J = 278 Hz); 137.6; 134.9 (d, J = 14 Hz); 123.9 (d, J = 9 Hz); 115.8 (t, J = 272 Hz); 109.2 (d, J = 22 Hz); 102.0 (d, J = 4 Hz); 36.9; 36.2.
4. Preparation de compuestos dinitro de formula (VI-1)
Ejemplo 4.1
Slntesis de 2,2-difluoro-2-(2,4-dinitro-5-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida
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Alternativa 1:
A una mezcla de H2SO4 (98%, 34.5 g, 345 mmol) y HNO3 (100%, 11.0 g, 175 mmol) a temperatura ambiente se le adiciono 2,2-difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (8.7 g, 37 mmol). La temperatura subio a 40 °C y se mantuvo a esa temperatura durante 3 h mas. La mezcla se vertio luego en 100 g de agua helada. El precipitado se recogio en 50 g de tolueno y la fase acuosa se extrajo con 25 g de tolueno. Las fases organicas combinadas se lavaron con solution saturada de NaHCO3 y agua. El producto en bruto (11.5 g, 82% de pureza por HPLC cuantitativa, 29 mmol, 78% de rendimiento) se obtuvo despues de la elimination de todos los volatiles como un solido de color amarillento. Material anallticamente puro, el material en bruto se podrla obtener despues de la recristalizacion a partir de ciclohexano/EtOAc (80:20).
Alternativa 2:
Se preparo una solution de 61.5 g de HNO3 (100%, 0.976 mol) y 433.7 g de H2SO4 (96%, 4.245 mol) a 0 - 20 °C mediante la adicion de HNO3 al acido sulfurico (cantidad de acido mixto: 495.2 g). Se introdujeron 100 g de 2,2- difluoro-2-(3-fluoro-fenoxi)-N,N-dimetil-acetamida (99%, 0,425 mol) en el recipiente de reaction a 0 °C. Se adicionaron 236.9 g del acido mixto (parte 1) a una velocidad para mantener la temperatura entre 0 y 10 °C. Se dosificaron 258.3 del acido mixto (parte 2) a 40 °C. Tras la adicion completa, la mezcla se mantuvo a 40 °C durante otras 9 h. Luego, se enfrio a 25 °C y se vertio en una mezcla de 1000 g de agua helada y 500 ml de tolueno. El reactor se enjuago con 100 g de agua y 50 g de tolueno. Las fases se separaron a 20 °C. La capa acuosa se extrajo con 240 g de tolueno y luego se descarto. Las capas organicas combinadas se lavaron 4 veces con 400 g de agua en cada caso (valor de pH final de la fase organica: 3). El agua en la fase organica restante se elimino destilando tolueno/agua a presion reducida. El producto se obtuvo como una solution en tolueno: 541.3 g (concentration del compuesto dinitro mediante HPLC cuantitativa: 22.3%, rendimiento: 88.1%).
1H RMN (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) = 8.82 (d, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.52 (d, J = 11.0 Hz, 1 H); 3.26 (s, 3 H); 3.11 (s, 3 H).
13C RMN (CDCla, 100 MHz): 8 (ppm) = 157.1 (d, J = 276 Hz); 156.7 (d, J = 34 Hz); 147.6 (td, J = 3 Hz, J = 11 Hz); 136.9; 132.9 (d, J = 9 Hz); 124.2; 115.3 (t, J = 281 Hz); 111.7 (td, J = 3 Hz, J = 26 Hz); 36.8; 36.7.
Punto de fusion: 66 °C

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la fabricacion de amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I),
    imagen1
    en la que
    5 R1 es H o halogeno;
    R2 es halogeno;
    R3 * * es H o halogeno; y W es O o S;
    que comprende las siguientes etapas: 10 (a) preparar cloruro de propargilo
    imagen2
    haciendo reaccionar el alcohol propargllico
    imagen3
    con cloruro de tionilo opcionalmente en presencia de un catalizador; y 15 (b) hacer reaccionar el cloruro de propargilo preparado en la etapa (a) con una NH-benzoxazinona de formula (II),
    imagen4
    o una sal del mismo,
    en la que R1, R2, R3 y W se definen como en la formula (I); opcionalmente en presencia de una base.
    20 2. El procedimiento segun la reivindicacion 1, en el que el cloruro de propargilo preparado en la etapa (a) se usa
    directamente en la etapa (b) sin purificacion adicional.
  2. 3. El procedimiento segun las reivindicaciones 1 o 2, en el que en la etapa (a) el cloruro de tionilo y opcionalmente el
    catalizador se cargan inicialmente en un recipiente de reaccion, si es apropiado con el solvente deseado, y
    posteriormente se adiciona alcohol propargllico.
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  3. 4. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la etapa (a) se lleva a cabo en presencia de un catalizador.
  4. 5. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (a) el catalizador se selecciona del grupo que consiste en oxidos de fosfina, sales de guanidinio, alquilureas clclicas y de cadena abierta, alquilacetamidas y N, N-dialquilformamidas.
  5. 6. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (a) el catalizador se selecciona de al menos una de las formamidas de la formula (X) o ureas de la formula (XI)
    imagen5
    en las que
    R7, R8, R9, R10, R11 y R12 13 independientemente unos de otro son alquilo C1-C6, o R7 y R8, R9 y R10, R10 y
    R11, o R11 y R12 independientemente unos del otro forman juntos una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 a 4 atomos de oxlgeno o nitrogeno; y
    n tiene un valor medio de 0 a 3.
  6. 7. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que en la etapa (a) el catalizador se selecciona de al menos una urea de formula (XI)
    imagen6
    en la que
    R9, R10, R11 y R12 independientemente unos del otro son alquilo C1-C6, o R7 y R8, R9 y R10, R10 y R11, o R11 y R12
    independientemente unos del otro juntos forman una cadena de alquileno C4-C5, cada uno de los cuales puede estar interrumpido por 1 a 4 atomos de oxlgeno o nitrogeno.
  7. 8. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la etapa (b) se lleva a cabo en presencia de una base.
  8. 9. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la base usada en la etapa (b) se selecciona del grupo que consiste en carbonatos, hidrogenocarbonatos, hidroxidos, oxidos, fosfatos y alcoxidos.
  9. 10. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la base usada en la etapa (b) se selecciona de carbonatos.
  10. 11. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R1 y R3 son halogeno.
  11. 12. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R2 es F; y
    W es O.
  12. 13. El procedimiento segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, que comprende las siguientes etapas:
    a) hacer reaccionar un compuesto dinitro de formula (VI-1)
    imagen7
    en la que
    R1, R2, R3 y W se definen como en la reivindicacion 1; y
    RC, RD son independientemente uno del otro alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C1-C6, 5 cianoalquilo C1-C6, nitroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, (alquilo
    C1-C6)amino-alquilo C1-C6, di(alquilo C1-C6)amino-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, fenilo o bencilo, en el que el anillo de fenilo y el de bencilo estan independientemente uno del otro no sustituido o sustituido por 1 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halogeno, NO2, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,
    o RC y RD junto con el atomo de N al que estan unidos, representan un anillo de 3 a 6 miembros, saturado o 10 aromatico, que contiene opcionalmente 1 a 3 heteroatomos adicionales del grupo O, S y N, estando el anillo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes alquilo C1-C6
    con un agente reductor para obtener un compuesto diamino de formula (VII)
    imagen8
    en la que
    15 R1, R2, R3 y W se definen como en la reivindicacion 1, y
    rc y rd se definen como anteriormente;
    b) tratar el compuesto diamino de formula (VII) con un acido para obtener una NH-benzoxazinona de formula (II) como se define en la reivindicacion 1;
    c) hacer reaccionar alcohol propargllico con cloruro de tionilo para obtener cloruro de propargilo como se define en la 20 reivindicacion 1; y
    d) hacer reaccionar el cloruro de propargilo obtenido en la etapa c) con la NH-benzoxazinona de formula (II) obtenido en las etapas a) y b) con una base para obtener unas amino-benzoxazinonas 4-propargiladas de formula (I) como se define en la reivindicacion 1.
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