KR20120107791A

KR20120107791A - 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법

Info

Publication number: KR20120107791A
Application number: KR1020110025525A
Authority: KR
Inventors: 민연식; 심성보; 안광현
Original assignee: 주식회사 대희화학
Priority date: 2011-03-22
Filing date: 2011-03-22
Publication date: 2012-10-04

Abstract

본 발명은 환형 구아노신 3',5'-모노포스페이트 포스포디에스테라제 (cGMP PDE)에 강력하고 선택적인 저해활성을 나타내는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 유도체의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 {Process for preparing 5-(4-alkylpiperazinylsulfonylphenyl)-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one derivatives}

하기 화학식 1로 표시되는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물은 cGMP PDE 저해제로서 협심증, 고혈압, 심부전, 동맥경화, 뇌졸증, 만성천식, 발기부전 등의 치료제로서 잘 알려져 있다. 특히 이들 화합물을 대표하는 실데나필(sildenafil)은 발기부전 치료제인 비아그라™의 유효 활성성분이다.

[화학식 1]

상기 화학식 1에서, R₁은 수소원자 또는 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₂및 R₄는 서로 같거나 다른 것으로서 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기, C₁?C₆ 알킬기, 또는 C₁?C₆ 알콕시기를 나타낸다.

상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법은 국제특허공개 WO94/28902호, 국제특허공개 WO2007/141805호, 국제특허공개 WO2008/074512호, 유럽특허공개 제0463756호, 유럽특허공개 제0526004호, 미합중국특허등록 제5,719,283호 및 미합중국특허등록 제5,272,147호 등에 개시되어 있다.

예컨대, 국제특허공개 WO2008/074512호에는 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 아실 클로라이드 화합물(I)과 아민 화합물(II)을 염기 존재하에서 결합반응시켜 아마이드 화합물(III)을 제조하고, 포스포옥시클로라이드 (POCl₃)를 사용하여 50?120℃ 온도로 고리화 반응을 수행하여 환형 아마이드 화합물(IV)을 제조한 후, 0?50℃ 온도에서 클로로설폰산과 반응시켜 설포닐클로라이드 그룹(-SO₂Cl)을 도입한 다음, 트리에틸아민 염기 존재하에서 4-메틸피페라진과 반응시켜 실데나필을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 1]

상기 반응식 1에서는 반응원료물질로 아실 클로라이드(IX)를 사용하고 있는데, 아실 클로라이드(I)는 벤조산을 티오닐 클로라이드와 같은 할라이드 화합물로 활성화 시켜 제조하는데 이때의 반응온도가 저온을 유지하여야 하는 문제점이 있고, 아실 클로라이드 제조과정이나 제조 후에도 부식성이 강하고 유독 가스의 방출하므로 취급이 불편하다는 단점이 있다. 또한, 고리화 반응에서는 유독성이 강한 포스포옥시클로라이드 (POCl₃)를 반응시약으로 사용하고 있고, 고리화 반응 결과로 피라졸로피리미딘의 C7 위치에 클로로 원자가 치환된 고리형 아마이드 화합물(IV)이 중간체로 생성되며, 상기 클로로 그룹을 옥시(=O) 그룹으로 전환하기 위하여 산 또는 염기 존재하에서의 가열반응을 추가로 수행하는 등 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.

다른 제조방법으로서, 유럽특허 제0463756호에는 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 아실 클로라이드 화합물(I)과 아민 화합물(II)을 과량의 염기 존재하에서 결합반응시켜 아마이드 화합물(III)을 제조하고, 이를 과산화수소와 염기의 존재하에서 환류반응시켜 고리형 아마이드 화합물(VII)을 제조한 다음, 0℃ 온도에서 클로로설폰산과 반응시켜 설포닐클로라이드 그룹(-SO₂Cl)을 도입한 다음, C₁?C₃의 알카놀 존재하에서 4-메틸피페라진과 반응시켜 실데나필을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 2]

상기 반응식 2에 따른 제조방법 역시 반응원료물질로 아실 클로라이드(IX)를 사용하고 있으므로, 상기 반응식 1에서와 마찬가지로 취급이 용이하지 않은 문제가 있다.

다른 제조방법으로서 국제특허공개 WO2007/141805호에는 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 벤조산 화합물(IX)과 아민 화합물(II)을 커플링제를 이용하여 결합반응시킨 후에, 제조된 아마이드 화합물(X)을 염기 존재하에서 고리화 반응시켜 고리형 아마이드 화합물(XI)를 제조한 후, 하이드록시 보호기 도입반응하고 탈카르복실화 반응을 수행하여 실데나필을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 3]

상기 반응식 3에 따른 제조방법은 하이드록시 보호기 도입과정 및 탈카르복실화 과정 등을 포함하는 다단계 제조공정으로 이루어져 있고, 벤조산 화합물(IX)과 아민 화합물(II)간의 결합반응이 1,3-디사이클로헥실디이마드 (DCC), 3-에틸카보디이마이드, 1,1-카르보디이마이드와 같은 고가의 결합제를 사용하고 있으며, 반응 후 결합제 제거가 용이하지 않는 등의 문제로 여전히 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.

다른 제조방법으로서 국제공개특허 WO2001/98303호에는 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 알데하이드 화합물(III)과 아민 화합물(VII)을 결합반응시킨 후 일용기 반응(one-pot reaction)에 의해 탈수소화 반응을 수행하여 실데나필을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

[반응식 4]

상기 반응식 4에 따른 제조방법은 결합반응과 탈수소화 반응으로 구성되며, 이들 반응을 일용기 반응(one-pot reaction)으로 진행할 수 있으므로 공정을 크게 단순화시키는 효과가 있다. 하지만, 결합반응과 탈수소화 반응이 고온, 고압 및 불활성 기체의 기류 조건에서 반응을 수행하고 있으며, Pd/C 촉매를 이용한 탈수소화 반응은 산업적으로 이용하기에는 한계가 있다.

본 발명은 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물을 상업적으로 용이하게 제조할 수 있는 개선된 제조방법 제공을 목적으로 한다.

본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 산화 고리화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물을 직접 제조하는 방법에 관한 것이다.

[반응식 5]

상기 반응식 5에서, R₁은 수소원자 또는 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₂및 R₄는 서로 같거나 다른 것으로서 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기, C₁?C₆ 알킬기, 또는 C₁?C₆ 알콕시기를 나타낸다.

본 발명은 결합반응 및 고리화 반응을 일단계 공정으로 수행하며 목적화합물을 직접 합성할 수 있으므로, 공정을 단순화하는 효과가 있다.

본 발명은 반응원료물질로 아실 할라이드가 아닌 벤즈알데하이드 화합물을 사용하므로 유기산의 활성화에 필요한 독성시약을 사용하지 않으며, 고리화 반응 조건으로서 강산 또는 강염기를 사용하거나 고온 및 고압 조건을 회피하고 단순하고 온순한 반응 조건하에서 산화 고리화 반응을 수행하므로, 대량 생산에 유용한 효과가 있다.

본 발명은 반응 후에는 반응생성물 혼합물에 물을 투입하여 고체화(solidify)를 수행하여 목적물을 쉽게 회수하는 것이 가능하므로, 이 역시 대량 생산에 유용한 효과가 있다.

본 발명은 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 산화 고리화 반응시켜, 상기 화학식 1로 표시되는 목적 화합물을 직접 합성하는 방법을 그 특징으로 한다.

일반적으로 알데하이드 화합물과 디아미노피라졸 화합물을 고리화 반응하게 되면, C=N 이중결합이 존재하는 고리화합물(예를 들면, 피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물) 또는 C-N 단일결합이 존재하는 고리화합물(예를 들면 테트라하이드로-피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온 화합물)이 합성될 수 있을 것으로 예측될 수 있다. 따라서, 이들 고리화합물 중 목적하는 화합물이 주생성물로 합성될 수 있도록 하는 반응조건을 유지하는 것이 매우 중요하다.

본 발명의 제조방법에 의하면, C=N 이중결합이 존재하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 주생성물로 얻어지고, C-N 단일결합이 존재하는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물이 극히 낮은 수율로 생성되었다.

따라서, 본 발명은 산화 고리화 반응으로 이루어지는 단일 제조과정을 통해 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물로부터 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물을 고 수율로 수득하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 산화 고리화 반응 조건에 대해 좀 더 구체적으로 설명하면 다음과 같다.

본 발명의 산화 고리화 반응에 사용되는 산화제는 소디움바이설파이트 (NaHSO₃), 소디움 메타설파이트 (Na₂S₂O₅), 초산납, 및 옥손 중에서 선택하여 사용할 수 있다. 산화제는 상기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물를 기준으로 1 내지 5 당량 범위로 사용한다.

반응용매로는 통상의 유기용매를 사용할 수 있으나, 구체적으로는 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타아마이드, 아세토니트릴와 같은 유기용매, 또는 유기용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있다. 본 실시예에서는 디메틸포름아마이드를 용매로 주로 사용하였다.

반응온도는 30℃ 내지 130℃ 범위, 바람직하기로는 50℃ 내지 90℃ 온도 범위를 유지한다.

반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질이 모두 소모되었음을 확인 후 반응을 완결시키도록 한다.

상기한 바와 같은 본 발명의 제조방법에 의하면, 상기 화학식 4로 표시되는 부생성물은 극히 낮은 수율로 생성되므로 반응생성 혼합물에 물을 투입하여 상기 화학식 1로 표시되는 목적화합물을 고체 상태로 쉽게 여과하여 분리할 수 있다. 또한, 필요하다면 고체 상태로 수득한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 용매를 이용한 재결정화, 크로마토그래피 등 통상의 정제를 수행하여 고순도 제품으로 얻을 수도 있다.

이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.

[실시예]

실시예 1. 2-에톡시벤즈알데하이드의 합성

살리실 알데하이드 (12.2 g, 0.1 mol)을 2N 가성소다 용액 (55 mL)에 넣고 교반하다가 디에틸설페이트 (13.1 mL, 0.1 mol)를 천천히 가한 후 50℃ 온도에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 디클로로메탄으로 추출한 다음 농축하고, 분별증류하여 순수한 표제화합물 (10.7 g)을 얻었다.

수율 71 %; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.43 (t, 3H), 4.3 (q, 2H), 6.9-7.8 (m, 4H), 10.5 (s, 1H)

실시예 2. 2-에톡시벤즈알데하이드 디에틸아세탈의 합성

2-에톡시벤즈알데하이드 (23.75 g, 0.158 mol)와 에틸오르쏘 포메이트 (25.8 g, 0.174 mol)를 에탄올 (22 g, 0.48 mol)에 녹인 후 염산 1 mL을 투입하고 70℃ 온도에서 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응혼합물을 농축한 후 감압하에 증류하여 표제화합물 (30 g)을 얻었다.

수율 84 %; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.1 (t, 3H), 1.3 (t, 3H), 3.5 (q, 4H), 4.1 (q, 2H), 5.48 (s, 1H), 6.9-7.5 (m, 4H)

실시예 3. 2-에톡시-5-클로로설포닐벤즈알데하이드의 합성

2-에톡시벤즈알데하이드 디에틸아세탈 (1.6 g, 0.07 mol)에 클로로설폰산 (38 g, 0.325 mol)을 서서히 적가시킨 후 0℃ 온도에서 2시간 방치하였다. 반응 혼합물을 차가운 물에 투입하여 생성된 고체를 여과 건조시켜 표제화합물 (13.8 g)을 얻었다.

수율 78 %; 융점 48-50℃; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.3 (t, 3H), 4.1 (q, 2H), 7.4-8.2 (m, 3H), 10.4 (s, 1H)

실시예 4. 2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일-설포닐)벤즈알데하이드의 합성

2-에톡시-5-클로로설포닐벤즈알데하이드 (11.45 g, 0.046 mol)를 디클로로메탄 (70 mL)에 녹인 후 트리에틸아민 (4.6 g, 0.0455 mol)과 1-메틸피페라진 (4.6 g, 0.046 mol)을 20℃ 온도를 유지하면서 서서히 투입하였다. 반응혼합물은 2시간동안 교반한 후, 유기층을 물로 세척하고 농축하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체는 에탄올을 사용하여 재결정하여 고체상의 표제화합물 (12.6 g)을 얻었다.

수율 95 %; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 1.5-1.6 (t, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.4-2.5 (m, 4H), 2.9-3.1 (m, 4H), 4.2-4.3 (q, 2H), 7.0-8.2 (m, 3H), 10.5 (s, 1H)

실시예 5. 5-[2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일-설포닐)페닐]-1-메칠-3-프로필-1,6-디하이드로-7H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온의 합성

2-에톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일-설포닐)벤즈알데하이드 (936 mg, 3 mol)과 4-아미노-1-메틸-3-프로필-1H-피라졸로-5-카르복스아마이드 (546 mg, 3 mmol)를 디메틸포름아마이드 (30 mL)에 넣고 교반한 후 소디움바이설파이트 (NaHSO₃; 374 mg, 3.6 mmol)를 투입하고 80℃ 온도에서 10시간동안 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고 물 (60 mL)을 투입하여 생성된 고체를 여과하고, 에틸아세테이트와 헥산 (3:1)의 혼합용액 (40 mL)으로 재결정하여 표제화합물을 얻었다.

수율 73 %; ¹H NMR (CDCl₃, 200 MHz) δ 0.87-0.89 (t, 3H), 1.3-1.4 (t, 3H), 1.6-1.9 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 2.3-2.5 (m, 4H), 2.7-2.9 (t 2H), 2.9-3.0 (m, 4H), 4.15 (s, 3H), 4.15-4.3 (q, 2H), 7.4-7.43 (d, 1H), 7.8-7.9 (m, 2H), 12.21 (s, 1H)

Claims

하기 화학식 2로 표시되는 벤즈알데하이드 화합물과 하기 화학식 3으로 표시되는 아민 화합물을 산화 고리화 반응시켜 직접 제조하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1로 표시되는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법 ;
[화학식 2]

[화학식 3]

[화학식 1]

상기 화학식 1, 2, 또는 3에서,
R₁은 수소원자 또는 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₂및 R₄는 서로 같거나 다른 것으로서 C₁?C₆ 알킬기를 나타내고, R₃은 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 하이드록시기, 아민기, 설포닐기, C₁?C₆ 알킬기, 또는 C₁?C₆ 알콕시기를 나타낸다.
청구항 1에 있어서,
상기 산화 고리화 반응은 소디움바이설파이트 (NaHSO₃), 소디움 메타설파이트 (Na₂S₂O₅), 초산납, 및 옥손 중에서 선택된 산화제 존재하에서 수행하는 것을 특징으로 하는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 산화 고리화 반응은 디메틸포름아마이드, 디메틸아세타아마이드, 아세토니트릴 중에서 선택된 유기용매, 또는 상기에서 선택된 유기용매와 물의 혼합용매 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법.
청구항 1 내지 3항 중에서 선택된 어느 한 항에 있어서,
상기 산화 고리화 반응은 소디움바이설파이트 존재하에서 50?130℃ 온도 및 디메틸포름아마이드 용매 조건에서 수행하는 것을 특징으로 하는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법.
청구항 1에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 실데나필 (sildenafil)인 것을 특징으로 하는 5-(4-알킬피페라지닐술포닐페닐)-피라졸로[4,3-d]피리미딘-7-온 화합물의 제조방법.