JP2014507415A - シタグリプチンの中間体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
シタグリプチンの中間体である「t−ブチル(R)−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イルカルバメート」(下記反応スキーム1において化合物2)は、下記反応スキーム1のように製造され、これはアメリカ特許第6699871号に記載されている。
tert−ブチル (R)−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イルカルバメートの製造(RがBocである化学式2、tert−butyl (R)−4−(3-(trifluoromethyl)−5,6−dihydro−[1,2,4]triazolo[4,3−α]pyrazin−7(8H)−yl)−1−(2,4,5−trifluorophenyl)−4−oxobutan−2−ylcarbamate)
1H NMR δ 7.04(dd,1H,J=0.012),6.84(dd,1H,J=0.013),5.01(s,2H),4.90(NH),4.20(s,2H),4.10(t,2H),4.04(t,2H),3.97(m,1H),2.97(t,2H),2.70(t,2H),
mp:183.0〜183.5℃(毛細管融点測定装置であるメトラーFP90を利用して、昇温速度2℃/minで測定)
ベンジル (R)−4−(3−(トリフルオロメチル)−5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン−7(8H)−イル)−1−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−4−オキソブタン−2−イルカルバメートの製造(RがCbzである化学式2、benzyl (R)−4−(3−(trifluoromethyl)−5,6−dihydro−[1,2,4]triazolo[4,3−α]pyrazin−7(8H)−yl)−1−(2,4,5−trifluorophenyl)−4−oxobutan−2−ylcarbamate)
[1H NMR δ7.10〜7.34(m,5H),7.04(dd,1H,J=0.012),6.84(dd,1H,J=0.013),5.01(s,2H),4.90(NH),4.20(s,2H),4.10(t,2H),4.04(t,2H),3.97(m,1H),2.97(t,2H),2.70(t,2H)]
アメリカ特許登録第6,699,871号公報に記載された実施例7のSTEP A方法によるRはBocである化学式2の製造
ジクロロメタン(2.5ml)に(R)−3−Boc−アミノ−4−(2,4,5−トリフルオロフェニル)−ブタン酸(50.1mg、0.15mmol)を溶解して、3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジン(39.2mg、0.20mmol)を投入した後、0〜5℃を維持してHOBT(17.2mg、0.21mmol)添加して10分間反応させた。以後、0℃でEDC(48.3mg、0.25mmol)を投入して、常温に昇温させて14時間の間撹拌した。反応完了後、反応物を減圧真空で濃縮して100%エチルアセテートでカラムクロマトグラフィーして目的する化合物を精製して、29mgの表題の化合物を固体で得た(収率:47.5%)。
Claims (8)
- 有機溶媒の中で、下記化学式3の化合物を2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン及び第三級有機アミンの存在下で、3−(トリフルオロメチル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−α]ピラジンまたはその塩と反応させて下記化学式2の化合物を製造する方法。
- 化学式2及び化学式3において、Rが、BocまたはCbzであることを特徴とする請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 第三級有機アミンが、N−メチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリイソプロピルアミン又はキノリンであることを特徴とする請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 第三級有機アミンが、N−メチルモルホリンであることを特徴とする請求項3に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 有機溶媒が、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、トルエン及びジクロロメタンからなる群より選択されたものであることを特徴とする請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 反応が、0〜30℃の反応温度で実行されることを特徴とする請求項1に記載の化学式2の化合物の製造方法。
- 化学式2の化合物をエチルアセテート及びイソプロピルアルコールを利用して結晶化させることを特徴とする請求項1乃至請求項6のいずれか一項に記載の化学式2の化合物を製造する方法。
- 請求項1乃至請求項6のいずれか一項に記載の化学式2の化合物を製造する方法を含むことを特徴とするリン酸シタグリプチン一水和物の製造方法。
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