CZ306115B6 - Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové - Google Patents
Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ306115B6 CZ306115B6 CZ2012-872A CZ2012872A CZ306115B6 CZ 306115 B6 CZ306115 B6 CZ 306115B6 CZ 2012872 A CZ2012872 A CZ 2012872A CZ 306115 B6 CZ306115 B6 CZ 306115B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- amino
- trifluorophenyl
- trifluoromethyl
- process according
- Prior art date
Links
- KEFQQJVYCWLKPL-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoate Chemical class OC(=O)CC(N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F KEFQQJVYCWLKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- -1 halide anion Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2C(C(F)(F)F)=NN=C21 FMTDZGCPYKWMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004747 1,1-dimethylethoxycarbonyl group Chemical group CC(C)(OC(=O)*)C 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- OOHUOYPEBUGEJR-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1CNCC2=NC(C(F)(F)F)=NC=C21 OOHUOYPEBUGEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUAXCHGULMWHIO-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(CC(O)=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F TUAXCHGULMWHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N piperazin-1-yl(pyridin-2-yl)methanone Chemical compound C=1C=CC=NC=1C(=O)N1CCNCC1 IULDWWUGMGLWOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine Chemical compound COC1=NC(Cl)=NC(OC)=N1 GPIQOFWTZXXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQCSCRYRCRORET-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCN2C(C(F)(F)F)=NN=C21 AQCSCRYRCRORET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- TUAXCHGULMWHIO-SECBINFHSA-N (3r)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F TUAXCHGULMWHIO-SECBINFHSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N (3r)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F PNXSHNOORJKXDW-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- NTKDCNGQGOYAOO-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O.CCOC(C)=O NTKDCNGQGOYAOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJXSYWKHBQVAHK-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid Chemical class CCC(C(O)=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1F DJXSYWKHBQVAHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCVFQWBCNZKAJY-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC(F)=C(F)C=C1F WCVFQWBCNZKAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-methylpyrido[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2C(C)=C(Br)C=NC2=N1 BHHMPZQRVWVAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 1
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 1
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 1
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N methoxycyclopentane Chemical compound COC1CCCC1 SKTCDJAMAYNROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004360 trifluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Řešením je způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové, obecného vzorce 1, které jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidásy-4 (DPP-4). Ve vzorci 1 je Pg běžně používaná chránicí skupina a R je NR1R2, kde R1 a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C.sub.1-6.n.alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu. Reakce se provádí za použití kondenzačního činidla obecného vzorce 3, kde X je halogenidový aniont, v prostředí polárního organického rozpouštědla.
Description
Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové
Oblast techniky
Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenylbutanové obecného vzorce 1, které jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4).
Pg je běžně používaná chránící skupina, zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl a
Rje NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu.
Dosavadní stav techniky
Deriváty kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1, jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), jakými je například 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfcnyl)-butyl)-3-trifluormethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (SITAGLIPT1N), 7-[l-oxo-3[(R)-amino]-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl]-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 7[ 1 -oxo-3 [(R)-am ino]-4-(2,4,5-trifluorfeny l)-butyl]-4-(pyrid-2-ylkarbony l)-piperazin.
Inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) se získá z příslušného derivátu kyseliny 3-amino-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1 odstraněním chránící skupiny Pg a lze ho dále převést na farmaceuticky akceptovatelnou sůl vhodnou pro přípravu léčiva.
Intermediáty výše jmenovaných DPP-4 inhibitorů se připravují kondenzací kyseliny 3-amino-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové, která má amino skupinu chráněnou vhodnou ochrannou skupinou, s příslušným organickým aminem. Tato reakce se provádí pomocí kondenzačního činidla.
Jako kondenzační činidlo lze použít drahý a jak je všeobecně známo i málo stabilní karbonyldiimidazol (CD1), který během vteřin zreaguje s vodou za vzniku oxidu uhličitého a dvou ekvivalentů imidazolu. Z těchto důvodů je nutné ho skladovat za vyloučení vzdušné vlhkosti a reakce používající CDI vyžadují bezvodé reakční podmínky a drahá bezvodá rozpouštědla.
Dále lze jako kondenzační činidlo použít drahý a potenciálně nebezpečný (explozivní) 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) v kombinaci s l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidem (EDC), jakje popsáno například v patentovém dokumentu US6699871.
Kondenzační reakci lze dále provést pomocí 2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu za přítomnosti terciálního organického aminu. Tato možnost je popsána v patentovém dokumentu WO2012099381.
Všechny výše uvedené metody vyžadují (suchá) aprotická rozpouštědla jako je např. THF, DMF, dichlormetan, toluen.
Při ověřování dosud známých technik se ukázalo, že v případě použití CDI dochází k vylučování meziproduktu, aktivního amidu vzorce 2,
v podobě velmi obtížně míchatelné suspenze. To pak vede ke špatnému kontaktu reakčních složek a následně k nižší konverzi reakce a horší kvalitě produktu.
V případě použití HOBT-EDC činidla bylo dosaženo nízkého výtěžku, což bylo popsáno již v US6699871. A ve všech případech, tedy i při použití 2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (dle WO2012099381), je nutné reakční směs následně zpracovat extrakcí a produkt izolovat úplným zahuštěním z organického rozpouštědla a dále čistit krystalizací nebo jinou čisticí technikou.
Nutnost extrakce a krystalizace získaného produktu značně zvyšuje objemy použitých rozpouštědel i množství odpadů. Tyto operace, krystalizace i extrakce, podstatně prodlužují výrobní proces a vyžadují další technologická zařízení.
Izolace produktu úplným zahuštěním z organického rozpouštědla, jak je popisováno ve WO2011099381, je pro industrializaci procesu samozřejmě naprosto nevhodné.
Výše uvedené významné technologické nevýhody byly důvodem pro hledání výhodnějších reakčních podmínek.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález uvádí nový nečekaně vysoce ekonomický způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1, využitelných pro přípravu DPP-4 inhibitorů a to za pomoci velmi levného činidla 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorpholinium halogenidu obecného vzorce 3,
kde X je některý z halogenidových aniontů, zejména pak Cl aniont nebo Br aniont.
Tento způsob se vyznačuje především použitím malého objemu levných pomocných surovin a rozpouštědel, krátkým reakčním časem, snadnou izolací produktu a vysokým výtěžkem i kvalitou získaného produktu. Uvedené výhody činí tento způsob velmi vhodným pro průmyslovou výrobu.
-2CZ 306115 B6
Detailní popis vynálezu
Předložený vynález uvádí vysoce efektivní způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1,
kde Pg je běžně používaná chránící skupina, zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl a R je NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-e alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6-členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu. Derivátem aminokyseliny je jeho čistý R- nebo S- enantiomer.
Způsob je založen na reakci kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové vzorce 4,
kde Pg je běžně používaná chránící skupina zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl s příslušným organickým aminem obecného vzorce 5, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C|_6 alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4, 5, 6-členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména to může být derivát piperazinu, za použití kondenzačního činidla obecného vzorce 3,
kde X je některý z halogenidových aniontů, zejména pak Cl aniont nebo Br aniont.
-3 CZ 306115 B6
Organickým aminem je myšlen zejména sekundární amin, zejména pak některý z derivátů 3trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin, 2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 4-(pyrid-2-ylkarbonyl)-piperazin nebo jejich vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou. Použije se 3-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce 7 ve formě báze nebo jeho soli s kyselinou chlorovodíkovou.
(7)
Reakce se provádí v organickém rozpouštědle ze skupiny polárních rozpouštědel, zejména pak rozpouštědel mísitelných s vodou, jakými jsou některé ethery, ketony, nitrily nebo alkoholy. Zvláště vhodná jsou rozpouštědla ze skupiny nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol.
Reakci lze provést při teplotě v rozmezí -15 °C až teplota varu použitého rozpouštědla odpovídající použitému tlaku. S výhodou pak v rozmezí teplot 15 °C až teplota varu použitého rozpouštědla při normálním atmosférickém tlaku.
Dále předmětný vynález se týká způsobu přípravy 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-í7]pyrazinu vzorce 8
reakcí kyseliny 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové vzorce 6
s 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4~triazol[4,3-a]pyrazinem, nebo jeho solí s kyselinou chlorovodíkovou vzorce 7, přičemž reakce se provádí za použití kondenzačního činidla 4(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu vzorce 9,
(9) v prostředí methanolu, nebo propan-2-olu.
-4CZ 306115 B6
Způsob přípravy podle vynálezu se vyznačuje snadnou izolací produktu, a to běžnými technikami používanými pro separaci suspenze, jako je filtrace, odstředění nebo dekantace. Zejména výhodná je filtrace produktu, který samovolně krystalizuje z reakční směsi. Reakční směs je před izolací produktu z reakční směsi možné naředit dalším rozpouštědlem podporujícím krystalizaci produktu. S výhodou se produkt izoluje filtrací po naředění reakční směsi vodou.
Objasnění výkresu
Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny chlorovodíkové s 7-(loxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl)-3-trifluomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazinem (sitagliptin hydrochlorid) připravené podle příkladu 3.
Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny chlorovodíkové s 7-(l-oxo-3[(R)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl)-3-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazinem (sitagliptin hydrochlorid) připravené podle příkladu 3.
Seznam analytických metod
HPLC - systém s UV/VIS
Kolona: velikost: délka: 0,25 m, vnitřní průměr 4,6 mm stacionární fáze: X-Terra RP18 (5 pm) teplota: 55 °C
Mobilní fáze: A: 1 ml amoniaku R se zředí vodou R na 1000 ml, pH se upraví na hodnotu 10,0 pomocí hydroxidu sodného.
B: acetonitril R
Eluce: gradientová:
| Cas (min) | Mobilní fáze A (% V/V) | Mobilní fáze B (% V/V) |
| 0 | 85 | 15 |
| 20 | 40 | 60 |
| 22,5 | 60 | 40 |
| 25 | 85 | 15 |
| 30 | 85 | 15 |
Průtok: l,0ml/min
Detekce: spektrofotometrický detektor 210 nm
Nástřik: 15 μΐ
Teplota autosampleru: 15 °C
Měřicí parametry XRPD: Difraktogram byl naměřen na difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ =1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm,
-5CZ 306115 B6
Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.
Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byl naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N2 o průtoku 20 ml/min.
Příklady uskutečnění vynálezu
Uvedené příklady jsou pouze ilustrativní k prezentovanému vynálezu a neměly by být považovány za limitující rozsah a význam prezentovaného vynálezu
Příprava 3-[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-tf]pyrazinu.
Referenční příklad 1. (použití CDI) (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (1,74 g) se smíchá v suchém THF (20 ml) s karbonyldiimidazolem (CDI; 1,1 g). Reakční směs během 3 minut projde téměř čirým roztokem a opětovně prakticky ztuhne v celém objemu. Do vzniklé gelovité suspenze se přidá 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin (1 g) a suspenze se zahřeje na 60 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá 8 hodin. Postupně vznikne bílá míchatelná suspenze. Po ochlazení se reakční směs naředí ethylacetátem (20 ml) a destilovanou vodou (30 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (20 ml) a pak spojené organické fáze se pro myjí solankou (10 ml). Extrakt se vysuší a zahustí.
Získá se požadovaný produkt s výtěžkem 99 % a kvalitou podle HPLC < 90 %.
Referenční příklad 2. (použití CDI)
Prakticky stejný průběh i výsledek má reakce provedená v methyltetrahydrofuranu, acetonitrilu, dichlormetanu, toluenu i cyklopentyl methyl etheru.
Referenční příklad 3. (použití 2-chloro-4,6-dimethoxy-l ,3,5-triazinu) (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (3g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a do vzniklého roztoku se přidá N-methylmorfolin (3g). Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a při této teplotě se přidá 2-chloro-4,6-dimethoxy1,3,5-triazin a suspenze se míchá při stejné teplotě další 1 hodinu. Pak se přidá 3-(trifluormethyl)~5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid a směs se míchá, dokud teplota nevystoupí na laboratorní teplotu. Po dosažení úplné konverze se reakční směs naředí dichlormethanem (30 ml) a extrahuje se vodou (30 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se roztokem uhličitanu (30 ml) a solankou (30 ml). Odpařením organických rozpouštědel se získá
-6CZ 306115 B6 surový produkt. Po krystalizaci ze směsi ethylacetát-propan-2-ol (2:1; 18 ml) se získá požadovaný produkt s výtěžkem 94 % a kvalitou podle HPLC > 99 %.
Referenční příklad 4. (použití l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu 5 (EDC) s 1-hydroxybenzotriazol (HOBT))
Do roztoku 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochloridu (5,6 g), diisopropylethylaminu (6,2 g), 1-hydroxybenzotriazolu (4,4 g) a EDC*HC1 (5,6 g) v N,N-dimethylformamidu (32 ml) se přikape roztok (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)10 amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové kyseliny (8 g) v N,N-dimethylformamidu (32 ml) při 0 až 5 °C. Vzniklý roztok se míchá dalších 12 hodin při laboratorní teplotě. Poté se většina N,Ndimethylformamidu oddestiluje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se rozmíchá v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (20 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 20 ml). Spojené extrakty se pro myjí vodou (15 ml) a přefiltrují se přes vrstvu karborafinu a zahustí do sucha. 15 Krystalizaci zahuštěného zbytku ze směsi ethylacetát-propan-2-ol (2:1; 40 ml) se získá požadovaný produkt s 80% výtěžkem a kvalitou podle HPLC <97 %.
Příklad 1 (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (10 g) se smíchá s 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloridem (10 g) v metanolu (100 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku se přidá 3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid (7 g) a do míchané suspenze se 25 přidá triethylamin (4,7 ml). Během 2 až 3 minut vznikne roztok, který se dál míchá při laboratorní teplotě. Po přibližně 1 hodině se začne vylučovat bílá suspenze produktu. Reakční směs se zahřeje na 50 °C a do vzniklého roztoku se přidá destilovaná voda (35 ml) a za míchání se během 2 h reakční směs ochladí na 15 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 15 ml směsi metanol/voda (2:1).
Po usušení se získá požadovaný produkt s výtěžkem 96 % a kvalitou podle HPLC > 99 %.
Příklad 2 (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (10 g) se smíchá s 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloridem (10 g) v propan-2-olu (100 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklé suspenze se přidá 3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid (7 g) a do míchané suspenze se přidá triethylamin (4,7 ml). Reakční směs se zahřeje na 60 °C. Reakční směs se při této teplotě 40 udržuje dalších 10 minut a poté se do vzniklého roztoku přidá destilovaná voda (35 ml) a za míchání se během 2 h reakční směs ochladí na 15 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 15 ml směsi propan-2-ol/voda (2:1).
Po usušení se získá požadovaný produkt s výtěžkem 94 % a kvalitou podle HPLC > 98 %.
Příklad 3
Příprava 7-(l-oxo-3-[(Rý-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl) -3-trifluormethyl-5,6,7,8tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochloridu.
3-[( 1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin, připravený podle příkladu 1, (14,7 g) se rozpustí v metanolu (150 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml). Reakční směs se mírně refluxuje dokud se nedosáhne úplné konverze. Po té se oddestilují přibližně 4/5 metha
-7 CZ 306115 B6 nolu a do reakční směsi se při 55 °C přidá propan-2-ol (180 ml) a reakční směs se pomalu dochladí na laboratorní teplotu. Získá se krystalický produkt s výtěžkem 92 % a bodem tání 165 až 167,5 °C.
Uvedená sůl v RTG difraktogramu vykazuje charakteristické píky : 6,6; 8,0; 13,7; 15,9; 18,1; 22,6; 27,1°2θ ±0,2° 2Θ.
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1F (1) kde Pg je chránící skupina vybraná ze skupiny t-butyloxykarbonyl-Boc, benzyloxykarbonylCbz, acetyl nebo trifluoracetyl a R je NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci 6 alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6ělenný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména piperazin, reakcí kyseliny vzorce 4F s příslušným organickým aminem obecného vzorce 5,HN.r2 (5) nebo jeho solí s organickou nebo anorganickou kyselinou, kde RI a R2 má shora uvedený význam, vyznačující vzorce 3, se tím, že se reakce provádí za použití kondenzačního činidla obecného-8CZ 306115 B6 kde X je některý z halogenidových aniontů, zejména pak Cl aniont nebo Br aniont, a reakce se provádí v prostředí polárního organického rozpouštědla.
- 2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny alkoholů.
- 3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že nižší alkohol je zvolen ze skupiny methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-oI.
- 4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že nižším alkoholem je methanol, nebo propan-2-ol.
- 5. Způsob přípravy podle nároků laž4, vyznačující se tím, že derivátem aminokyseliny definované v nároku 1 je jeho čistý R- nebo čistý S- enantiomer.
- 6. Způsob přípravy podle nárokuůl až 5, vyznačující se tím, že chránící skupina Pg derivátu kyseliny je t-butyloxykarbonyl-Boc.
- 7. Způsob přípravy podle nároků laž6, vyznačující se tím, že organickým aminem je sekundární amin, zejména zvolený ze skupiny 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydrol,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin, 2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 4-(pyrid-2-ylkarbonyl)-piperazin, nebo jeho vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou.
- 8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8--tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin vzorce 7 ve formě báze, nebo jeho soli s kyselinou chlorovodíkovou(7)
- 9. Způsob přípravy 3-[( 1, l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazol[4,3-a]pyrazinu vzorce 8reakcí kyseliny 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové vzorce 6-9CZ 306115 B6 s 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-«|pyrazinem vzorce 7, nebo jeho solí s kyselinou chlorovodíkovou(Ό vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití kondenzačního činidla 4-(4,6dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu vzorce 9,v prostředí methanolu, nebo propan-2-olu.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-872A CZ306115B6 (cs) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové |
| PCT/CZ2013/000159 WO2014086325A1 (en) | 2012-12-04 | 2013-12-03 | A method of preparing 3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-872A CZ306115B6 (cs) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012872A3 CZ2012872A3 (cs) | 2014-06-11 |
| CZ306115B6 true CZ306115B6 (cs) | 2016-08-10 |
Family
ID=49955116
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-872A CZ306115B6 (cs) | 2012-12-04 | 2012-12-04 | Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ306115B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014086325A1 (cs) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110698539A (zh) * | 2019-10-14 | 2020-01-17 | 浙江大学 | 一种用于dpp-4活性检测的质谱探针及其制备方法和应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1085000A1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-03-21 | Tokuyama Corporation | Process for producing carboxylic acid derivative and condensing agent comprising quaternary ammonium salt |
| JP2002053562A (ja) * | 2000-08-11 | 2002-02-19 | Tokuyama Corp | 四級アンモニウム塩 |
| WO2003004498A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1586566A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-19 | Politechnika Lodzka | P-toluenosulfonate salt of N-Methyl-N-(3,5-dimathoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-morpholine and related compounds for use as condensing reagent in peptide synthesis |
| WO2012099381A2 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | St Pharm Co., Ltd. | Preparation method of intermediate of sitagliptin |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5510465B2 (ja) | 2010-02-09 | 2014-06-04 | 株式会社村田製作所 | 圧電デバイス、圧電デバイスの製造方法 |
-
2012
- 2012-12-04 CZ CZ2012-872A patent/CZ306115B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-12-03 WO PCT/CZ2013/000159 patent/WO2014086325A1/en active Application Filing
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1085000A1 (en) * | 1999-03-08 | 2001-03-21 | Tokuyama Corporation | Process for producing carboxylic acid derivative and condensing agent comprising quaternary ammonium salt |
| JP2002053562A (ja) * | 2000-08-11 | 2002-02-19 | Tokuyama Corp | 四級アンモニウム塩 |
| WO2003004498A1 (en) * | 2001-07-06 | 2003-01-16 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino tetrahydroimidazo (1, 2-a) pyrazines and tetrahydrotrioazolo (4, 3-a) pyrazines as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| EP1586566A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-10-19 | Politechnika Lodzka | P-toluenosulfonate salt of N-Methyl-N-(3,5-dimathoxy-2,4,6-triazinyl-1-)-morpholine and related compounds for use as condensing reagent in peptide synthesis |
| WO2012099381A2 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | St Pharm Co., Ltd. | Preparation method of intermediate of sitagliptin |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| M. KUNISHIMA, a kol. Formation of carboxamides by direct condensation of carboxylic acids and amines in alcohols using a new alcohol-and water-soluble condensing agent: DMT-MM. Tetrahedron, 2001, 57, 1551-1558. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2014086325A1 (en) | 2014-06-12 |
| CZ2012872A3 (cs) | 2014-06-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2019206032B2 (en) | Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-N-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as ATR kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof | |
| CN109071552B (zh) | 细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cdk4/6)通过cdk4/6抑制剂与e3连接酶配体的缀合的降解及使用方法 | |
| KR102405462B1 (ko) | Wee-1 카이네이즈 억제제로 유용한 피리미도피리미디논 | |
| AU2016228660B2 (en) | Substituted 2-hydrogen-pyrazole derivative serving as anticancer drug | |
| US10954240B2 (en) | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity | |
| TW201920185A (zh) | 吡唑并嘧啶酮化合物及其用途 | |
| Zatloukal et al. | Synthesis and in vitro biological evaluation of 2, 6, 9-trisubstituted purines targeting multiple cyclin-dependent kinases | |
| CA2944610C (en) | (5,6-dihydro)pyrimido[4,5-e]indolizines | |
| JP7230041B2 (ja) | Ｂ－ｒａｆキナーゼ阻害物質の結晶塩 | |
| AU2014225155A1 (en) | Pyridopyrimidine or pyrimidopyrimidine compound, preparation method, pharmaceutical composition and use thereof | |
| WO2018086585A1 (zh) | 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 | |
| AU2015274285B2 (en) | Pyrimidine compounds and methods using the same | |
| ES2874089T3 (es) | Compuesto bicíclico y su uso para inhibir SUV39H2 | |
| CA2474875C (en) | 1-[alkyl], 1-[(heteroaryl)alkyl] and 1-[(aryl)alkyl]-7-(pyrimidin-4-yl)-imidazo[1,2,-a]pyrimidin-5(1h)-one derivatives | |
| Shukla et al. | Synthesis, characterization and in vitro biological evaluation of a series of 1, 2, 4-triazoles derivatives & triazole based schiff bases | |
| CA2765942A1 (en) | Flavin derivatives | |
| CN114945574A (zh) | Btk抑制剂 | |
| CZ306115B6 (cs) | Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové | |
| EP3827005B1 (en) | Pyridopyrimidines as histamine h4-receptor inhibitors | |
| CN112041319B (zh) | 三唑、咪唑和吡咯稠合的哌嗪衍生物及其作为mGlu5受体的调节剂的应用 | |
| FI82456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-fenyl-1,2,4-tiadiazin-1-oxidderivat. | |
| JP2020530023A (ja) | 糖尿病の治療のためのｐｄｅ１阻害剤としての［１，２，４］トリアゾロ誘導体 | |
| Foks et al. | Studies on pyrazine derivatives. 38. Synthesis, reactions, and Tuberculostatic activity of pyrazinyl-substituted derivatives of hydrazinocarbodithioic acid | |
| WO2004101567A1 (fr) | Derives de 2-phenyl substitue -6,8-dialkyl-3h-imidazole [1,5a] [1,3,5] triazine-4- one, preparation et utilisation pharmaceutique associees | |
| EP3527209A1 (en) | Pharmaceutical 6,5 heterobicyclic ring derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20191204 |