CZ306115B6

CZ306115B6 - Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové

Info

Publication number: CZ306115B6
Application number: CZ2012-872A
Authority: CZ
Inventors: Jindřich Richter; Josef Jirman; Aleš Halama
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-12-04
Filing date: 2012-12-04
Publication date: 2016-08-10
Also published as: CZ2012872A3; WO2014086325A1

Abstract

Řešením je způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové, obecného vzorce 1, které jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidásy-4 (DPP-4). Ve vzorci 1 je Pg běžně používaná chránicí skupina a R je NR1R2, kde R1 a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C.sub.1-6.n.alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu. Reakce se provádí za použití kondenzačního činidla obecného vzorce 3, kde X je halogenidový aniont, v prostředí polárního organického rozpouštědla.

Description

Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové

Oblast techniky

Předmětem vynálezu je nový způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenylbutanové obecného vzorce 1, které jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4).

Pg je běžně používaná chránící skupina, zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl a

Rje NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu.

Dosavadní stav techniky

Deriváty kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1, jsou užitečné zejména jako pokročilé intermediáty některých inhibitorů dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4), jakými je například 7-(l-oxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfcnyl)-butyl)-3-trifluormethyl5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin (SITAGLIPT1N), 7-[l-oxo-3[(R)-amino]-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl]-2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 7[ 1 -oxo-3 [(R)-am ino]-4-(2,4,5-trifluorfeny l)-butyl]-4-(pyrid-2-ylkarbony l)-piperazin.

Inhibitor dipeptidyl peptidázy-4 (DPP-4) se získá z příslušného derivátu kyseliny 3-amino-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1 odstraněním chránící skupiny Pg a lze ho dále převést na farmaceuticky akceptovatelnou sůl vhodnou pro přípravu léčiva.

Intermediáty výše jmenovaných DPP-4 inhibitorů se připravují kondenzací kyseliny 3-amino-4(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové, která má amino skupinu chráněnou vhodnou ochrannou skupinou, s příslušným organickým aminem. Tato reakce se provádí pomocí kondenzačního činidla.

Jako kondenzační činidlo lze použít drahý a jak je všeobecně známo i málo stabilní karbonyldiimidazol (CD1), který během vteřin zreaguje s vodou za vzniku oxidu uhličitého a dvou ekvivalentů imidazolu. Z těchto důvodů je nutné ho skladovat za vyloučení vzdušné vlhkosti a reakce používající CDI vyžadují bezvodé reakční podmínky a drahá bezvodá rozpouštědla.

Dále lze jako kondenzační činidlo použít drahý a potenciálně nebezpečný (explozivní) 1-hydroxybenzotriazol (HOBT) v kombinaci s l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) karbodiimidem (EDC), jakje popsáno například v patentovém dokumentu US6699871.

Kondenzační reakci lze dále provést pomocí 2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu za přítomnosti terciálního organického aminu. Tato možnost je popsána v patentovém dokumentu WO2012099381.

Všechny výše uvedené metody vyžadují (suchá) aprotická rozpouštědla jako je např. THF, DMF, dichlormetan, toluen.

Při ověřování dosud známých technik se ukázalo, že v případě použití CDI dochází k vylučování meziproduktu, aktivního amidu vzorce 2,

v podobě velmi obtížně míchatelné suspenze. To pak vede ke špatnému kontaktu reakčních složek a následně k nižší konverzi reakce a horší kvalitě produktu.

V případě použití HOBT-EDC činidla bylo dosaženo nízkého výtěžku, což bylo popsáno již v US6699871. A ve všech případech, tedy i při použití 2-chloro-4,6-dimethoxy-l,3,5-triazinu (dle WO2012099381), je nutné reakční směs následně zpracovat extrakcí a produkt izolovat úplným zahuštěním z organického rozpouštědla a dále čistit krystalizací nebo jinou čisticí technikou.

Nutnost extrakce a krystalizace získaného produktu značně zvyšuje objemy použitých rozpouštědel i množství odpadů. Tyto operace, krystalizace i extrakce, podstatně prodlužují výrobní proces a vyžadují další technologická zařízení.

Izolace produktu úplným zahuštěním z organického rozpouštědla, jak je popisováno ve WO2011099381, je pro industrializaci procesu samozřejmě naprosto nevhodné.

Výše uvedené významné technologické nevýhody byly důvodem pro hledání výhodnějších reakčních podmínek.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález uvádí nový nečekaně vysoce ekonomický způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1, využitelných pro přípravu DPP-4 inhibitorů a to za pomoci velmi levného činidla 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4methylmorpholinium halogenidu obecného vzorce 3,

kde X je některý z halogenidových aniontů, zejména pak Cl aniont nebo Br aniont.

Tento způsob se vyznačuje především použitím malého objemu levných pomocných surovin a rozpouštědel, krátkým reakčním časem, snadnou izolací produktu a vysokým výtěžkem i kvalitou získaného produktu. Uvedené výhody činí tento způsob velmi vhodným pro průmyslovou výrobu.

-2CZ 306115 B6

Detailní popis vynálezu

Předložený vynález uvádí vysoce efektivní způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1,

kde Pg je běžně používaná chránící skupina, zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl a R je NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci-e alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6-členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména pak derivát piperazinu. Derivátem aminokyseliny je jeho čistý R- nebo S- enantiomer.

Způsob je založen na reakci kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové vzorce 4,

kde Pg je běžně používaná chránící skupina zejména pak t-butyloxykarbonyl (Boc), benzyloxykarbonyl (Cbz), acetyl nebo trifluoracetyl s příslušným organickým aminem obecného vzorce 5, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný C|_₆ alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4, 5, 6-členný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména to může být derivát piperazinu, za použití kondenzačního činidla obecného vzorce 3,

-3 CZ 306115 B6

Organickým aminem je myšlen zejména sekundární amin, zejména pak některý z derivátů 3trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin, 2-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 4-(pyrid-2-ylkarbonyl)-piperazin nebo jejich vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou. Použije se 3-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazin vzorce 7 ve formě báze nebo jeho soli s kyselinou chlorovodíkovou.

(7)

Reakce se provádí v organickém rozpouštědle ze skupiny polárních rozpouštědel, zejména pak rozpouštědel mísitelných s vodou, jakými jsou některé ethery, ketony, nitrily nebo alkoholy. Zvláště vhodná jsou rozpouštědla ze skupiny nižších alkoholů, jako je methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-ol.

Reakci lze provést při teplotě v rozmezí -15 °C až teplota varu použitého rozpouštědla odpovídající použitému tlaku. S výhodou pak v rozmezí teplot 15 °C až teplota varu použitého rozpouštědla při normálním atmosférickém tlaku.

Dále předmětný vynález se týká způsobu přípravy 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-í7]pyrazinu vzorce 8

reakcí kyseliny 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové vzorce 6

s 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4~triazol[4,3-a]pyrazinem, nebo jeho solí s kyselinou chlorovodíkovou vzorce 7, přičemž reakce se provádí za použití kondenzačního činidla 4(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu vzorce 9,

(9) v prostředí methanolu, nebo propan-2-olu.

-4CZ 306115 B6

Způsob přípravy podle vynálezu se vyznačuje snadnou izolací produktu, a to běžnými technikami používanými pro separaci suspenze, jako je filtrace, odstředění nebo dekantace. Zejména výhodná je filtrace produktu, který samovolně krystalizuje z reakční směsi. Reakční směs je před izolací produktu z reakční směsi možné naředit dalším rozpouštědlem podporujícím krystalizaci produktu. S výhodou se produkt izoluje filtrací po naředění reakční směsi vodou.

Objasnění výkresu

Na obr. 1 je znázorněna RTG prášková difrakce krystalické soli kyseliny chlorovodíkové s 7-(loxo-3[(R)-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl)-3-trifluomethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazinem (sitagliptin hydrochlorid) připravené podle příkladu 3.

Na obr. 2 je znázorněna DSC křivka krystalické soli kyseliny chlorovodíkové s 7-(l-oxo-3[(R)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl)-3-trifluormethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4triazolo[4,3-a]pyrazinem (sitagliptin hydrochlorid) připravené podle příkladu 3.

Seznam analytických metod

HPLC - systém s UV/VIS

Kolona: velikost: délka: 0,25 m, vnitřní průměr 4,6 mm stacionární fáze: X-Terra RP18 (5 pm) teplota: 55 °C

Mobilní fáze: A: 1 ml amoniaku R se zředí vodou R na 1000 ml, pH se upraví na hodnotu 10,0 pomocí hydroxidu sodného.

B: acetonitril R

Eluce: gradientová:

Cas (min)	Mobilní fáze A (% V/V)	Mobilní fáze B (% V/V)
0	85	15
20	40	60
22,5	60	40
25	85	15
30	85	15

Průtok: l,0ml/min

Detekce: spektrofotometrický detektor 210 nm

Nástřik: 15 μΐ

Teplota autosampleru: 15 °C

Měřicí parametry XRPD: Difraktogram byl naměřen na difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ =1.542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 až 40° 2Θ, velikost kroku: 0,01° 2Θ. Měření probíhalo na plochém práškovém vzorku, který byl umístěn na Si destičku. Pro nastavení primární optiky byly použity programovatelné divergenční clonky s ozářenou plochou vzorku 10 mm,

-5CZ 306115 B6

Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka Ά. Pro nastavení sekundární optiky byl použit detektor X'Celerator s maximálním otevřením detekční štěrbiny, Sollerovy clonky 0,02 rad a protirozptylová clonka 5,0 mm.

Záznam diferenční skenovací kalorimetrie (DSC) byl naměřeny na přístroji DSC Pyris 1 od firmy Perkin Elmer. Navážka vzorku do standardního Al kelímku byla mezi 3 až 4 mg a rychlost ohřevu 10 °C/min. Teplotní program, který byl použit je složen z 1 stabilizační minuty na teplotě 50 °C a poté z ohřevu do 250 °C rychlostí ohřevu 10 °C/min. Jako nosný plyn byl použit 4.0 N₂ o průtoku 20 ml/min.

Příklady uskutečnění vynálezu

Uvedené příklady jsou pouze ilustrativní k prezentovanému vynálezu a neměly by být považovány za limitující rozsah a význam prezentovaného vynálezu

Příprava 3-[( 1,1 -dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-tf]pyrazinu.

Referenční příklad 1. (použití CDI) (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (1,74 g) se smíchá v suchém THF (20 ml) s karbonyldiimidazolem (CDI; 1,1 g). Reakční směs během 3 minut projde téměř čirým roztokem a opětovně prakticky ztuhne v celém objemu. Do vzniklé gelovité suspenze se přidá 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin (1 g) a suspenze se zahřeje na 60 °C. Při této teplotě se reakční směs míchá 8 hodin. Postupně vznikne bílá míchatelná suspenze. Po ochlazení se reakční směs naředí ethylacetátem (20 ml) a destilovanou vodou (30 ml) a fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem (20 ml) a pak spojené organické fáze se pro myjí solankou (10 ml). Extrakt se vysuší a zahustí.

Získá se požadovaný produkt s výtěžkem 99 % a kvalitou podle HPLC < 90 %.

Referenční příklad 2. (použití CDI)

Prakticky stejný průběh i výsledek má reakce provedená v methyltetrahydrofuranu, acetonitrilu, dichlormetanu, toluenu i cyklopentyl methyl etheru.

Referenční příklad 3. (použití 2-chloro-4,6-dimethoxy-l ,3,5-triazinu) (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (3g) se rozpustí v tetrahydrofuranu (30 ml) a do vzniklého roztoku se přidá N-methylmorfolin (3g). Vzniklá suspenze se ochladí na 0 až 5 °C a při této teplotě se přidá 2-chloro-4,6-dimethoxy1,3,5-triazin a suspenze se míchá při stejné teplotě další 1 hodinu. Pak se přidá 3-(trifluormethyl)~5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid a směs se míchá, dokud teplota nevystoupí na laboratorní teplotu. Po dosažení úplné konverze se reakční směs naředí dichlormethanem (30 ml) a extrahuje se vodou (30 ml). Organická fáze se oddělí a promyje se roztokem uhličitanu (30 ml) a solankou (30 ml). Odpařením organických rozpouštědel se získá

-6CZ 306115 B6 surový produkt. Po krystalizaci ze směsi ethylacetát-propan-2-ol (2:1; 18 ml) se získá požadovaný produkt s výtěžkem 94 % a kvalitou podle HPLC > 99 %.

Referenční příklad 4. (použití l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid hydrochloridu 5 (EDC) s 1-hydroxybenzotriazol (HOBT))

Do roztoku 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochloridu (5,6 g), diisopropylethylaminu (6,2 g), 1-hydroxybenzotriazolu (4,4 g) a EDC*HC1 (5,6 g) v N,N-dimethylformamidu (32 ml) se přikape roztok (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)10 amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové kyseliny (8 g) v N,N-dimethylformamidu (32 ml) při 0 až 5 °C. Vzniklý roztok se míchá dalších 12 hodin při laboratorní teplotě. Poté se většina N,Ndimethylformamidu oddestiluje za sníženého tlaku. Hnědý zbytek se rozmíchá v 10% vodném roztoku uhličitanu sodného (20 ml) a produkt se extrahuje do ethylacetátu (3x 20 ml). Spojené extrakty se pro myjí vodou (15 ml) a přefiltrují se přes vrstvu karborafinu a zahustí do sucha. 15 Krystalizaci zahuštěného zbytku ze směsi ethylacetát-propan-2-ol (2:1; 40 ml) se získá požadovaný produkt s 80% výtěžkem a kvalitou podle HPLC <97 %.

Příklad 1 (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (10 g) se smíchá s 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloridem (10 g) v metanolu (100 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklého roztoku se přidá 3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid (7 g) a do míchané suspenze se 25 přidá triethylamin (4,7 ml). Během 2 až 3 minut vznikne roztok, který se dál míchá při laboratorní teplotě. Po přibližně 1 hodině se začne vylučovat bílá suspenze produktu. Reakční směs se zahřeje na 50 °C a do vzniklého roztoku se přidá destilovaná voda (35 ml) a za míchání se během 2 h reakční směs ochladí na 15 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 15 ml směsi metanol/voda (2:1).

Po usušení se získá požadovaný produkt s výtěžkem 96 % a kvalitou podle HPLC > 99 %.

Příklad 2 (3R)-3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]^l-(2,4,5-trifluorfenyl)butanová kyselina (10 g) se smíchá s 4-(4,6-dimethoxy-l,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloridem (10 g) v propan-2-olu (100 ml) při laboratorní teplotě. Do vzniklé suspenze se přidá 3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochlorid (7 g) a do míchané suspenze se přidá triethylamin (4,7 ml). Reakční směs se zahřeje na 60 °C. Reakční směs se při této teplotě 40 udržuje dalších 10 minut a poté se do vzniklého roztoku přidá destilovaná voda (35 ml) a za míchání se během 2 h reakční směs ochladí na 15 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje a promyje 15 ml směsi propan-2-ol/voda (2:1).

Po usušení se získá požadovaný produkt s výtěžkem 94 % a kvalitou podle HPLC > 98 %.

Příklad 3

Příprava 7-(l-oxo-3-[(Rý-amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butyl) -3-trifluormethyl-5,6,7,8tetrahydro-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin hydrochloridu.

3-[( 1,1-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]-3-(trifluormethyl)5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazolo[4,3-a]pyrazin, připravený podle příkladu 1, (14,7 g) se rozpustí v metanolu (150 ml) a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (15 ml). Reakční směs se mírně refluxuje dokud se nedosáhne úplné konverze. Po té se oddestilují přibližně 4/5 metha

-7 CZ 306115 B6 nolu a do reakční směsi se při 55 °C přidá propan-2-ol (180 ml) a reakční směs se pomalu dochladí na laboratorní teplotu. Získá se krystalický produkt s výtěžkem 92 % a bodem tání 165 až 167,5 °C.

Uvedená sůl v RTG difraktogramu vykazuje charakteristické píky : 6,6; 8,0; 13,7; 15,9; 18,1; 22,6; 27,1°2θ ±0,2° 2Θ.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy derivátů kyseliny 3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenyl)-butanové obecného vzorce 1

F (1) kde Pg je chránící skupina vybraná ze skupiny t-butyloxykarbonyl-Boc, benzyloxykarbonylCbz, acetyl nebo trifluoracetyl a R je NR1R2, kde RI a R2 je stejný nebo rozdílný substituent, kterým může být vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný Ci ₆ alkyl a případně R1 spolu s R2 tvoří substituovaný nebo nesubstituovaný 4,5,6ělenný heterocyklus obsahující alespoň jeden atom dusíku, zejména piperazin, reakcí kyseliny vzorce 4

F s příslušným organickým aminem obecného vzorce 5,

HN.

r₂ (5) nebo jeho solí s organickou nebo anorganickou kyselinou, kde RI a R2 má shora uvedený význam, vyznačující vzorce 3, se tím, že se reakce provádí za použití kondenzačního činidla obecného

-8CZ 306115 B6 kde X je některý z halogenidových aniontů, zejména pak Cl aniont nebo Br aniont, a reakce se provádí v prostředí polárního organického rozpouštědla.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že polární organické rozpouštědlo je zvoleno ze skupiny alkoholů.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že nižší alkohol je zvolen ze skupiny methanol, ethanol, propan-l-ol nebo propan-2-oI.
4. Způsob přípravy podle nároku 3, vyznačující se tím, že nižším alkoholem je methanol, nebo propan-2-ol.
5. Způsob přípravy podle nároků laž4, vyznačující se tím, že derivátem aminokyseliny definované v nároku 1 je jeho čistý R- nebo čistý S- enantiomer.
6. Způsob přípravy podle nárokuůl až 5, vyznačující se tím, že chránící skupina Pg derivátu kyseliny je t-butyloxykarbonyl-Boc.
7. Způsob přípravy podle nároků laž6, vyznačující se tím, že organickým aminem je sekundární amin, zejména zvolený ze skupiny 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydrol,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin, 2-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin nebo 4-(pyrid-2-ylkarbonyl)-piperazin, nebo jeho vhodná sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou.
8. Způsob přípravy podle nároku 7, vyznačující se tím, že se použije 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8--tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-a]pyrazin vzorce 7 ve formě báze, nebo jeho soli s kyselinou chlorovodíkovou

(7)
9. Způsob přípravy 3-[( 1, l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanoyl]3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,2,4-triazol[4,3-a]pyrazinu vzorce 8

reakcí kyseliny 3-[(l,l-dimethylethoxykarbonyl)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenyl)butanové vzorce 6

-9CZ 306115 B6 s 3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-l,2,4-triazol[4,3-«|pyrazinem vzorce 7, nebo jeho solí s kyselinou chlorovodíkovou

(Ό vyznačující se tím, že se reakce provádí za použití kondenzačního činidla 4-(4,6dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorfolinium chloridu vzorce 9,

v prostředí methanolu, nebo propan-2-olu.