ES2874089T3 - Compuesto bicíclico y su uso para inhibir SUV39H2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en donde R1 es metoxi; R2 es metoxi; R3 es un átomo de halógeno; X1 es N o CR4; R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno e Y, en donde al menos uno de R5 y R6 es Y; Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR11R12, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf; R11 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1- C6)aminocarbonilo y di(alquil C1-C6)aminocarbonilo; R12 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1- C6, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, (alquil C1-C6)carbonilamino, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1- C6)aminocarbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C10)sulfonilamino, di(alquil C1-C6)fosfono, aralquilo C7-C14, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg; Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1- C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, - NR21R22, -CONR23R24, di(alquil C1-C6)fosfono, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg; Rc, Re y Rf se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, -N=CH-R25, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7-C14)sulfonilo, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilsulfonilo de a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)fosfono y oxo; Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1- C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7- C14)sulfonilo, (heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1- C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono; Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, di(alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (cicloalquil C3-C10)amino, (alquil C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3- C10)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heteroarilo de 5 a miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, y oxo; Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1- C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, N-(alcoxi C1-C6)carbonil-N-(alquil C1- C6)amino, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C8)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri; Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno e hidroxi, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alquil C1- C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C8)sulfonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C8)sulfonilamino y oxo; R21 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C10)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (aralquil C7-C14)sulfonilo, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1- C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono; R22 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R23 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg; R24 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra; R25 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf; R7 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; R8 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; y en donde un átomo de azufre incluido en el heterociclilo o heteroarilo puede estar oxidado para ser SO o SO2.
Description
DESCRIPCIÓN
Compuesto bicíclico y su uso para inhibir SUV39H2
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a un compuesto que tiene una actividad inhibidora contra SUV39H2 y a una composición farmacéutica que contiene el compuesto como un ingrediente activo.
TÉCNICA ANTERIOR
El nucleosoma, la unidad básica de empaquetamiento de ADN en eucariotas, que consiste en un arrollamiento de ADN de 147 pb en secuencia alrededor de un núcleo proteínico de histona, es una unidad fundamental de las estructuras de cromatina [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 1]. Las cuatro histonas nucleares (H3, H4, H2A y H2B) poseen colas N-terminales no estructuradas y estos extremos N de histonas se someten particularmente a una serie diversa de modificaciones postraduccionales: acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación, SUMOilación y ribosilación de ADP [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 2]. Estas modificaciones de las histonas provocan cambios dinámicos en la estructura de la cromatina y de ese modo afectan a la regulación de la transcripción, la replicación del ADN, la reparación del ADN y el empalme alternativo [Documentos No Relacionados con la Bibliografía de Patentes 3 y 4]. Entre estas marcas epigenéticas sobre las histonas, el proceso de metilación es particularmente crucial para la regulación de la transcripción [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 5]. Cinco residuos de lisina (H3K4, H3K9, H3K27, H3K36 y H4K20) están localizados en las colas N-terminales y son lisinas representativas que se pueden mono-, di- o trimetilar. Mientras que la metilación de H3K9, H3K27 y H4K20 principalmente reprime la transcripción, las marcas de metilación sobre H3K4 y H3K36 están asociadas con la inducción de la transcripción activa [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 6]. A modo de ejemplo, la metilación de la histona H3 en la lisina 9 (H3K9) es una de las modificaciones de histona más abundantes y estables, y está implicada tanto en la represión génica como en la formación de heterocromatina. H3K9 puede estar mono-, di- o trimetilado en H3K9, mientras que las regiones de eucromatina silenciosas están enriquecidas con respecto a H3K9 mono- y dimetilado [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 17]. En mamíferos, las regiones heterocromáticas están muy trimetiladas en H3K9, mientras que las regiones eucromáticas silenciosas están enriquecidas con respecto a H3K9 mono- y dimetilado [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 17]. La metilación de H3K9 se ha relacionado con la silenciación génica de novo y la metilación de ADN, y se hereda después de la mitosis de un modo acoplado a la metilación de ADN.
Se ha presentado previamente que algunas histona metiltransferasas y desmetilasas están profundamente implicadas en la carcinogénesis humana [Documentos No Relacionados con la Bibliografía de Patentes 7, 8, 9, 10, y 11]. A modo de ejemplo, se ha mostrado que SMYD3, PRMT1, PRMT6, SUV420H1 y SUV420H2 estimulan la proliferación de células a través de su actividad enzimática [Documentos Relacionados con la Bibliografía de Patentes 1,8, 9, 12, 13, 14 y 18].
SUV39H2, también conocida como KMT1B [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 15], es una histona metiltransferasa que contiene el dominio SET y se sabe que metila el residuo de lisina H3K9. Suv39h2, el homólogo murino de SUV39H2 humana, se ha aislado y caracterizado como el segundo gen Suv39h murino, y demostró compartir 59% de identidad con Suv39h1 [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 16]. La expresión de Suv39h2 está restringida a testículos de adulto, y la inmunolocalización de la proteína Suv39h2 endógena revela distribuciones enriquecidas en la heterocromatina durante la primera profase meiótica y en los estadios tempranos de la esperminogénesis. Durante la paquitena media, Suv39h2 se acumula específicamente dentro de la cromatina de los cromosomas sexuales silenciados presentes en el cuerpo XY. Además, la actividad como histona metiltransferasa de Suv39h2 parece representar un papel importante en la regulación de la dinámica de cromatina de orden superior durante la meiosis masculina [Documento No Relacionado con la Bibliografía de Patentes 16]. Por otra parte, se han presentado compuestos heterocíclicos que son útiles para tratar el cáncer debido a sus propiedades como inhibidores de SLC2A clase I [Documento Relacionado con la Bibliografía de Patentes 2].
LISTA DE CITAS
DOCUMENTO RELACIONADO CON LA BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES
1. WO2005/071102;
2. WO2014/187922.
DOCUMENTO NO RELACIONADO CON LA BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES
1. Strahl BD y cois. Nature 2000; 403: 41 -45;
2. Kouzarides T y cols. Cell 2007; 128: 693-705;
3. Huertas D y cols. Epigenetics 2009; 4: 31 -42;
4. Luco RF y cols. Science 2010; 327: 996-1000;
5. Kouzarides T y cols. Curr Opin Genet Dev 2002; 12: 198-209;
6. Peterson CL y cols. Curr Biol 2004; 14: R546-551;
7. Cho HS y cols. Cancer Res 2010;
8. Hamamoto R y cols. Nat Cell Biol 2004;6:731-40;
9. Hamamoto R y cols. Cancer Sci 2006;97:113-8;
10. Yoshimatsu M y cols. Int J Cancer 2011; 128: 562-573;
11. Hayami S y cols. Int J Cancer 2011; 128: 574-586;
12. Kunizaki M y cols. Cancer Res 2007;67:10759-65;
13. Silva FP y cols. Oncogene 2008;27:2686-92;
14. Tsuge M y cols. Nat Genet 2005;37:1104-7;
15. Allis CD y cols. Cell 2007; 131: 633-636;
16. O'Carroll D y cols. Mol Cell Biol 2000; 20: 9423-9433;
17. Martin C y cols. Nat Rev Mol Cell Biol 2005;6:838-49; y
18. Schneider R y cols. Trends Biochem Sci 2002;27:396-402.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Los presentes inventores se han esforzado en desarrollar un inhibidor eficaz de SUV39H2 y han encontrado que un compuesto puede inhibir selectivamente la actividad de SUV39H2.
La presente invención se refiere a los siguientes (1) a (12).
(1) Un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde
R1 es metoxi;
R2 es metoxi;
R3 es un átomo de halógeno;
X1 es N o CR4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno e Y, en donde al menos uno de R5 y R6 es Y;
Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR11R12, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;
R11 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C1ü)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo y di(alquil C 1-C6)aminocarbonilo;
R12 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, (alquil C1-C6)carbonilamino, amino, (alquil C1-C6)- amino, di(alquil C1-C6)amino, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C10)- sulfonilamino, di(alquil C1-C6)fosfono, aralquilo C7-C14, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, di(alquil C1-C6)fosfono, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
Rc, Re y Rf se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, -N=CH-R25, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)-alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1
C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil]alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7-Cu)sulfonilo, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)fosfono y oxo;
Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)aminocarbonil]alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil]alquilo(C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C10)-sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7-Cu)sulfonilo, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono;
Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, di(alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (cicloalquil C3-C1ü)-amino, (alquil C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C1ü)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, y oxo;
Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, N-(alcoxi C1-C6)carbonil-N-(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)-sulfonilo, (cicloalquil C3-Cs)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri;
Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno e hidroxi, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C8)sulfonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C8)sulfonilamino y oxo;
R21 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1 -C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C10)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (aralquil C7-C14)sulfonilo, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono;
R22 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
R23 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
R24 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
R25 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;
R7 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
R8 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; y
en donde un átomo de azufre incluido en el heterociclilo o el heteroarilo se puede oxidar para ser SO o SO2.
(2) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1), en donde el compuesto está representado por la Fórmula (Ib):
en la que R1, R2, R3, R5, R6, R7 y R8 son como se definen en (1).
(3) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1) o (2), en donde R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
(4) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (3), en donde R5 es Y y R6 es un átomo de hidrógeno.
(5) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (4), en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1 -ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
pirrolidin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
1.4- diacepan-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino en el que el resto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb;
piperidin-4-ilamino en el que el resto piperidin-4-ilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; y
ciclohexilamino en el que el resto ciclohexilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb. (6) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (4), en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1 -ilo sustituido en la posición 4 con heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
1.4- diacepan-1-ilo sustituido en la posición 4 con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra; pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo -NHR21, en el que R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra;
8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino en el que el resto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo está sustituido en la posición 8 con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra,
piperidin-4-ilamino en el que el resto piperidin-4-ilo está sustituido en la posición 1 con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra, y
ciclohexilamino en el que el resto ciclohexilo está sustituido en la posición 4 con un grupo -NHR21, en el que R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra.
(7) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (4), en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re,
pirrolidin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y
ciclohexilamino en el que el resto ciclohexilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb. (8) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (4), en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1 -ilo sustituido en la posición 4 con heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo -NHR21, en el que R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra; y
ciclohexilamino en el que el resto ciclohexilo está sustituido en la posición 4 con heteroarilamino de 5 a 10 miembros en el que el resto heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg.
(9) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1), que se selecciona del grupo que consiste en:
2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-metanosulfonamida;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]pirimidina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N,N-dimetil-piperacino-1-sulfonamida;
N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanosulfonamida;
N-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-1,1,1-trifluorometanosulfonamida;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
7-(4-(N,N-dimetilaminosulfonilamino)piperidin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina; (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fosfonato de dimetilo; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo;
(S)-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -metilpirrolidin-2-carboxamida;
(2-((2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzamido)etil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)anilina;
(S)-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamida;
N-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)-2-(metilamino)acetamida;
(S)-2-amino-1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)propan-1-ona;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
(4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-frans-amino)ciclohexil)carbamato de metilo; trifluoroacetato de frans-N-(4-((4-bencilpiperacin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-fluoropiridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-fenilpiperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
4-(4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piracin-2-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-amina;
N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1 -((1 -metil-1 H-imidazol-2-il)sulfonil)-piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-frans-N-(4-((4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)metil)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo; N1-bencil-N4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)morfolina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-3-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-amina; (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-N-bencil-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-amina; (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-amina; (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-nitrobencil)pirrolidin-3-amina; (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-metilbencil)pirrolidin-3-amina; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(10) El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según (1), que se selecciona del grupo que consiste en:
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2- (5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina; 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperidin-4-amina;
1- (5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)-W-metilpirrolidin-3- amina;
4- (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina;
2- (5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(1-((5-nitrotiofen-3-il)metil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-((1 R,3r,5S)-8-(piridin-4-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-((((1 s,4s)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo; y
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
(11) Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según uno cualquiera de (1) a (10).
(12) Una composición farmacéutica según (11) para el uso en el tratamiento o la prevención del un cáncer, tal como cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de esófago, osteosarcoma, cáncer de próstata y tumor de tejidos blandos.
DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES
Un objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto que tenga actividad inhibidora contra MELK, que sea útil para tratar enfermedades proliferativas tales como el cáncer, y una composición farmacéutica que comprenda el compuesto. Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un compuesto para el uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad proliferativa. Un objetivo adicional es proporcionar un procedimiento para preparar el compuesto.
Posteriormente en la presente, un compuesto representado por la fórmula (Ia) se denominará compuesto (Ia). Lo mismo se aplica a los compuestos representados por los otros números de fórmulas. Se debe apreciar que según se usa en la presente y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un(a)", "uno" y "el/la" incluyen la referencia plural a menos que el contexto dicte claramente otra cosa. Así, por ejemplo, la referencia a un "grupo" es una referencia a uno o más grupos, a menos que se apunte otra cosa.
En las definiciones de cada uno de los grupos de las fórmulas indicadas anteriormente, el "alquilo C1-C6" y la porción alquílica C1-C6 de "alcoxi C1-C6", "(alquil C1-C6)amino", "di(alquil C1-C6)amino", "(alquil C1-C6)carbonilo", "(alquil C1-C6)tio", "(alquil C1 -C6)sulfinilo", "(alquil C1-C6)sulfonilo" y similares significan un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono. Específicamente, ejemplos del "alquilo C1-C6" y la "porción alquílica C 1-C6" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-metilbutilo, 1 -etilpropilo, 2-metilbutilo, isopentilo, terc-pentilo, 1,2-dimetilpropilo, neopentilo, hexilo, 1 -metilpentilo, 1-etilbutilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 4-metilpentilo, isohexilo, 1,1 -dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-isopropilpropilo, 1 -etil-1 -metilpropilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-etilbutilo y 3-etilbutilo, pero no se limitan a estos.
En esta memoria descriptiva, la porción alquílica C1-C6 en cada grupo tiene la misma definición que la susodicha "porción alquílica C1-C6" a menos que se apunte otra cosa. En caso de que un grupo contenga varias porciones alquílicas C1-C6, las porciones alquílicas C1-C6 pueden ser iguales o diferentes.
Ejemplos específicos de "alcoxi C1-C6" incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, isobutiloxi, terc-butiloxi, butoxi, pentiloxi y hexiloxi, pero no se limitan a estos.
El "(alcoxi C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo monovalente representado por -C(=O)O-(alquilo C1-C6). Ejemplos específicos de "(alcoxi C1-C6)carbonilo" incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo y hexiloxicarbonilo, pero no se limitan a estos.
El término "(alquil C1-C6)carbonilo" se refiere a un grupo monovalente representado por -C(=O)-(alquilo C1-C6). Ejemplos específicos de "(alquil C1-C6)carbonilo" incluyen metilcarbonilo (es decir, acetilo), etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, isobutilcarbonilo, terc-butilcarbonilo, butilcarbonilo, pentilcarbonilo y hexilcarbonilo, pero no se limitan a estos.
Ejemplos específicos de "(alquil C1-C6)amino" incluyen metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino, pentilamino, pero no se limitan a estos.
Las porciones alquílicas de "di(alquil C1-C6)amino" pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos específicos de "di(alquil C1-C6)amino" incluyen dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino, di(secbutil)amino, di(terc-butil)amino, dipentilamino, etil(metil)amino, propil(metil)amino, isopropil(metil)amino, butil(metil)amino, isobutil(metil)amino, sec-butil(metil)amino, terc-butil(metil)amino y pentil(metil)amino, pero no se limitan a estos.
Ejemplos específicos de "un átomo de halógeno" incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "cicloalquilo C3-C10" se refiere a un grupo hidrocarbonado monocíclico saturado que tiene de tres a diez átomos de carbono, y un grupo hidrocarbonado cíclico puenteado que tiene de cuatro a diez átomos de carbono que se forma cuando dos o más hidrocarburos monocíclicos saturados comparten dos o más átomos de carbono. El término "cicloalquilo C3-C10" también abarca un grupo cicloalquilo condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Específicamente, ejemplos de "cicloalquilo C3-C10" incluyen grupos
hidrocarbonados monocíclicos saturados tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, y grupos hidrocarbonados cíclicos puenteados tales como adamantilo, pero no se limitan a estos.
En las definiciones de cada uno de los grupos de las fórmulas indicadas anteriormente, la porción cicloalquílica C3-C10 de "cicloalcoxi C3-C10", "(cicloalquil C3-C10)carbonilo", "(cicloalquil C3-C1ü)sulfonilo", "(cicloalquil C3-C1ü)sulfonilamino" y similares significa lo mismo que se describió anteriormente. Específicamente, ejemplos de "cicloalcoxi C3-C10" incluyen ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentoxi, ciclohexiloxi, cicloheptiloxi y ciclooctiloxi, y grupos hidrocarbonados cíclicos puenteados tales como adamantiloxi, pero no se limitan a estos.
El término "arilo C6-C10" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene de seis a diez átomos de carbono, y abarca un grupo carbocíclico aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo y 2,3-dihidro-1 H-indenilo, pero no se limitan a estos.
El término "aralquilo C7-C14" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo que tiene de 7 a 14 átomos de carbono. Ejemplos específicos incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1 -feniletilo, nafta-1-ilmetilo, nafta-2-ilmetilo y 2,3-dihidro-1H-inden-4-ilmetilo, pero no se limitan a estos.
En las definiciones de cada uno de los grupos de las fórmulas indicadas anteriormente, la porción aralquílica C7-C14 de "(aralquil C7-C14)sulfonilo" y similares significa lo mismo que se describe anteriormente. Específicamente, ejemplos de "(aralquil C7-C14)sulfonilo" incluyen bencilsulfonilo, pero no se limitan a este.
El término "heteroarilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático que tiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "heteroarilo de 5 a 10 miembros" abarca un grupo heterocíclico aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático o un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico, y también abarca un grupo carbocíclico aromático condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, isoindolilo, indolilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, oxazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, pirrolopiridinilo, pirrolopirimidinilo, imidazopiridinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, piridopirimidinilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo y pirrolo[2,3-b]piridilo, pero no se limitan a estos. Particularmente, se prefiere tienilo, pirrolilo, imidazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazolilo, 1 H-indazolilo, bencimidazolilo, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridilo o pirrolo[2,3-b]piridilo. El término "heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros" se refiere a un grupo que contiene un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros que son como se definen en lo precedente.
El término "heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico no aromático que tiene uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros" abarca un grupo heterocíclico no aromático condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático o un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico, y también abarca un grupo carbocíclico no aromático condensado con un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidilo (incluyendo piperidino), azepanilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, piperacinilo, homopiperacinilo, 1,4-diacepanilo, pirazolinilo, oxiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-2H-piranilo, 5,6-dihidro-2H-piranilo, oxazolidinilo, morfolinilo (incluyendo morfolino), tetrahidrotiofenilo, tetrahidro-2H-tiopiranilo, tioxazolidinilo, tiomorfolinilo, 2H-oxazolilo, 2H-tioxazolilo, dihidroindolilo, dihidroisoindolilo, dihidrobenzofuranilo, benzoimidazolidinilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo, 2,3-dihidrobenzoxazolilo, dihidrobenzotioxazolilo, benzodioxolinilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidro-2H-cromanilo, dihidro-1H-cromanilo, dihidro-2H-tiocromanilo, dihidro-1H-tiocromanilo, tetrahidroquinoxalinilo, tetrahidroquinazolinilo, dihidrobenzodioxanilo, oxetanilo, 1,2-dihidropiridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo e isoindolilo, pero no se limitan a estos. En particular, se prefiere azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino, piperidilo, piperacinilo, morfolino, morfolinilo, 1,2-dihidropiridilo, 1,2,5,6-tetrahidropiridilo, 1-azabiciclo[2.2.2]octan-3-ilo, 2,5-azabiciclo[2.2.1]heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,3-dihidrobencimidazolilo o piperidin-4-espiro-3'-pirrolidin-1-ilo.
El término "heterociclilo que contiene nitrógeno de 3 a 12 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico aromático o no aromático que tiene un átomo de nitrógeno y uno o más heteroátomos adicionales, preferiblemente de uno a tres heteroátomos, seleccionados del grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre. El término "heterociclilo que contiene nitrógeno de 3 a 12 miembros" abarca un grupo heterocíclico condensado con un anillo carbocíclico aromático o no aromático o un anillo heterocíclico aromático o no aromático para formar un grupo bicíclico. Ejemplos específicos incluyen aziridinilo, azetidinilo, pirrolilo, pirrolidinilo, piperidilo (incluyendo piperidino), azepanilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperacinilo y morfolinilo.
Sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (la) significan, por ejemplo, sales por adición de ácido, sales por adición de aminoácido o similares farmacéuticamente aceptables. Ejemplos específicos de las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto (Ia) incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como hidrocloruro, sulfato y fosfato, sales de ácidos orgánicos tales como acetato, maleato, fumarato, citrato y similares, y ejemplos de sales por adición de aminoácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales por adición tales como de lisina, glicina, fenilalanina, ácido aspártico o ácido glutámico. Particularmente, sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (Ia) incluyen sal de hidrocloruro, sal de dihidrocloruro y sal de trihidrocloruro.
Ejemplos de enfermedades que implican la sobreexpresión de SUV39H2, que se pueden tratar y/o prevenir mediante composiciones farmacéuticas que comprenden como un ingrediente activo un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención, incluyen cáncer, cáncer de mama, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cuello uterino, carcinoma colangiocelular, leucemia mieloide crónica (CML), cáncer colorrectal, endometriosis, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de hígado, cáncer pulmonar no microcítico (NSCLC), linfoma, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma renal y cáncer pulmonar microcítico (SCC), pero no se limitan a estas. Ejemplos del cáncer que se puede tratar y/o prevenir incluyen cáncer de mama, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de cuello uterino, carcinoma colangiocelular, CML, cáncer colorrectal, endometriosis, cáncer de esófago, cáncer gástrico, cáncer de hígado, NSCLC, linfoma, osteosarcoma, cáncer ovárico, cáncer pancreático, cáncer de próstata, carcinoma renal y SCC, pero no se limitan a estos. En una realización, los ejemplos de cáncer incluyen cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de esófago, osteosarcoma, cáncer de próstata y tumor de tejidos blandos.
El compuesto (Ia) incluye compuestos que pueden tener estereoisómeros tales como regioisómeros, isómeros geométricos, isómeros ópticos y tautómeros, y todos los posibles isómeros incluyendo ellos y sus mezclas se incluyen en la presente invención.
El compuesto (Ia) también incluye compuestos que tienen uno o más isótopos o radioisótopos estables menores tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O y similares, que se pueden preparar de acuerdo con procedimientos convencionales para preparar un compuesto con uno o más isótopos indicados anteriormente.
Por otra parte, el compuesto (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden existir en forma de solvato con agua (hidrato) o varios otros disolventes, y estos solvatos también se incluyen en la presente invención.
Ejemplos específicos de Compuesto (Ia) de la presente invención se muestran en las Tablas 1 y 2 (Ejemplos y Ejemplos de Referencia 1 a 460). Sin embargo, los compuestos de la presente invención no se limitan a estos.
Los compuestos indicados con * significan Compuestos de Referencia, que no están dentro del alcance de la invención.
Tabla 2
Los compuestos indicados con * significan Compuestos de Referencia, que no están dentro del alcance de la invención.
El compuesto (Ia) y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar individualmente según están; sin embargo, normalmente, se proporcionan deseablemente con diversos tipos de formulaciones farmacéuticas. Estas formulaciones farmacéuticas se usan para animales y seres humanos.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender como un ingrediente activo el compuesto (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables solo, o una mezcla con cualesquiera otros ingredientes activos para el tratamiento. Por otra parte, estas formulaciones farmacéuticas se producen mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo técnico de la formulación de fármacos al mezclar el ingrediente activo junto con uno o más tipos de vehículos (por ejemplo, diluyentes, disolventes y excipientes) farmacéuticamente aceptables.
Deseablemente, se usa para el tratamiento la vía de administración más eficaz, y ejemplos incluyen la vía oral o una vía parenteral tal como la vía intravenosa.
La forma de administración es, por ejemplo, comprimidos e inyecciones.
Los comprimidos son apropiados para la administración oral y se pueden producir usando excipientes tales como lactosa, desintegrantes tales como almidón, lubricantes tales como estearato magnésico, y aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa.
Las inyecciones son apropiadas para la administración parenteral, y se pueden producir usando, por ejemplo, disolventes o diluyentes tales como soluciones salinas, soluciones de glucosa o una mezcla de agua salada y solución de glucosa.
La dosis de compuesto (Ia) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el número de dosis difiere dependiendo de la forma de administración, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza del síntoma que se vaya a tratar o la gravedad, y similares, pero normalmente, para la administración oral, es de 0,01 mg a 1000 mg, preferiblemente en el intervalo de 0,05 mg a 100 mg para un adulto, y se administra de una a varias veces al día. En el caso de la administración parenteral, tal como la administración intravenosa, de 0,001 mg a 1000 mg, o preferiblemente de 0,01 mg a 100 mg, se administran a un adulto de una vez a varias veces al día. Sin embargo, estas dosis y el número de dosis variarán dependiendo de las diversas condiciones mencionadas anteriormente.
Los productos intermedios y los compuestos de interés en los siguientes Ejemplos se pueden aislar y purificar al someterlos a métodos de separación y purificación usados comúnmente en la química orgánica sintética a menos que se especifique otra cosa, y ejemplos incluyen filtración, extracción, lavado, secado, concentración, recristalización, y diversos tipos de cromatografías. Alternativamente, los productos intermedios se pueden someter a la siguiente reacción sin purificación.
Posteriormente en la presente, la presente invención se describirá específicamente con referencia a los Ejemplos, pero no se debe considerar que el alcance de la presente invención esté limitado a los mismos.
Por otra parte, en los Ejemplos mostrados posteriormente, a menos que se especifique otra cosa, si un grupo definido se altera bajo las condiciones del método de producción o es inadecuado para llevar a cabo el método, el compuesto de interés se puede producir al usar los métodos para introducir y retirar grupos protectores comúnmente usados en la química orgánica sintética (por ejemplo, "Protective Groups in Organic Synthesis", T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc., 1999). Por otra parte, el orden de los procedimientos de reacción tales como la introducción de sustituyentes se puede cambiar según sea necesario.
EJEMPLOS Abreviaturas
Parte experimental
A menos que se indique otra cosa, los reactivos y los disolventes se usaron según se recibían de proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 300 a 300 MHz y un espectrómetro Bruker AVANCE 400 a 400 MHz. Se usó tetrametilsilano como patrón interno para los espectros de protón. Se realizó cromatografía en capa fina usando placas de gel de sílice para TLC de Merck 60F254. La visualización de las placas de TLC se realizó usando luz UV (254 nm). Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Shimadzu LCMS-2010EV usando ionización por electropulverización e ionización química a presión atmosférica. Los análisis por HPLC se realizaron usando del Método 1 al Método 9.
Método de HPLC 1
Columna: SunFire C18 (4,6 x 150 mm, 5,0 gm)
Temperatura de la Columna: Ambiente
Detección: UV a 254 nm
Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo
Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA)
Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla A. Gradiente del Método 1
Método de HPLC 2
Columna: XTerra MS (4,6 x 150 mm, 5,0 gm)
Temperatura de la Columna: Ambiente
Detección: UV a 254 nm
Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo
Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA)
Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla B. Gradiente del Método 2
Método de HPLC 3
Columna: Luna C18(2) (4,6 x 250 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 254 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla C. Gradiente del Método 3
Método de HPLC 4
Columna: Alltima C18 (4,6 x 250 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 254 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla D. Gradiente del Método 4
Método de HPLC 5
Columna: XTerra RP (4,6 x 150 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 254 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla E. Gradiente del Método 5
Método de HPLC 6
Columna: Eclipse XDB C18 (4,6 x 150 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 220 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo: H2O (50:50) Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla F. Gradiente del Método 6
Método de HPLC 7
Columna: Eclipse XDB C18 (4,6 x 150 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 230 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo: H2O (50:50) Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla G. Gradiente del Método 7
Método de HPLC 8
Columna: Symmetry C18(2) (4,6 x 250 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 254 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo
Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla H. Gradiente del Método 8
Método de HPLC 9
Columna: Eclipse XDB C18 (4,6 x 150 mm, 5,0 pm) Temperatura de la Columna: Ambiente Detección: UV a 254 nm Diluyente de la Muestra: Acetonitrilo: H2O (50:50) Fase Móvil A: Agua (con 0,05% de TFA) Fase Móvil B: Acetonitrilo (con 0,05% de TFA)
Tabla I. Gradiente del Método 9
Esquema 1
Preparación de 1-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l) etanona 2;
Una solución de 1-(2,4-dimetoxifenil)etanona 1 (2,00 g, 0,11 mmol) en cloroformo (30 ml) se enfrió hasta 0°C y se añadió SO2Cl2 (1,50 g, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con cloroformo (100 ml) y se lavó con solución de bicarbonato sódico (2 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc al 10%/hexanos) para proporcionar 1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 2 (1,33 g, 56%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 57,65 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
Preparación de 2-bromo-1-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)etanona 3;
Se añadió tribromuro de tetrabutilamonio (TBATB, 3,0 g, 6,2 mmol) a una solución de 1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 2 (1,33 g, 6,2 mmol) en CH2Cl2/MeOH (20 ml/15 ml). La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se enfrió hasta 0°C y se agitó a 0°C durante 30 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con metanol frío para dar (836 mg, 46%) de la 2-bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 deseada como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,94 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,98 (s, 3H).
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 5a (Ejemplo 4):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (70 mg, 0,24 mmol) y 4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-amina 4a (39 mg, 0,24 mmol) en acetona (3 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con acetona y se secó bajo presión reducida para suministrar hidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a (45 mg, 43%) como un sólido rosa.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 13,03 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 4H), 2,08-1,98 (m, 4H): HPLC (Método 4) 98,7% (AUC), Ir = 19,02 min. APCI MS m/z 358 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-met¡l¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-am¡na 5b (Ejemplo 6):
El compuesto hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5b se preparó del mismo modo que el hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanquecino (40 mg, 41%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 513,40 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,79-7,68 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,83 (d, J = 4,8 Hz, 3H): HPLC (Método 2) >99% (AUC), Ir = 17,57 min.; ESI MS m/z 318 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M.M-d¡met¡l¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-am¡na 5c (Ejemplo 22):
El compuesto hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W,W-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5c se preparó del mismo modo que el hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (64% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 13,07 (s a, 1H), 8,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,09 (s a, 1H), 6.97 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,14 (s, 6H): HPLC (Método 4) >99% (AUC), Ir = 18,29 min.; ESI MS m/z 332 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-met¡lim¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 5d (Ejemplo de Referencia 76):
El compuesto hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridina 5d se preparó del mismo modo que el hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 14,19 (s, 1H), 8,76 (d, 1H, J = 6,9 Hz), 8,61 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 1,3, 6,8 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 2,55 (s, 3H): ESI MS m/z 303 [M h ]+.
Preparación de (2-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)et¡l)carbamato de ferc-butilo 5e;
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (221 mg, 0,754 mmol), bicarbonato sódico (90,4 mg, 1,07 mmol), (2-(1-(2-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 4e (230 mg, 0,718 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, CHCh/metanol 95:5) para dar (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 5e (100 mg, 33%) como un sólido verde.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,58-6,53 (m, 2H), 4,48 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (d, J = 12,6 Hz, 2H,), 3,23-3,15 (m, 2H), 2,81-2,72 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,50-1,46 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,42-1,30 (m, 3H).
Preparación de hidrocloruro de 2-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-il)etanamina 5f (Ejemplo 72):
Una solución de (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de tere-butilo 5e (70 mg) en HCl 4 M en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró; el residuo amarillo se recogió mediante filtración; el sólido se lavó con éter y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f (50 mg, 61%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,81 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s a, 3H), 7,29 (dd, J = 2,3, 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,09-3,96 (m, 8 H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,88-2,79 (m, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H), 1,75-1,65 (m, 1H), 1,58-1,49 (m, 2H), 1,26-1,14 (m, 2H); HPLC (Método 2) 94,9% (AUC), tR = 16,01 min.; APCI MS m /z415 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)morfolina 5g (Ejemplo 12):
El compuesto hidrobromuro de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 5g se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (58 mg, 44% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 8,58(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,79-3,76(m, 4H), 3,49-3,47 (m, 4H): HPLC (Método 4) 99,6% (AUC), /R = 17,83 min.; APCI MS m/z 374 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡per¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 5h (Ejemplo 25):
El compuesto hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5h se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (35 mg, 41% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,1 (s a, 1H), 8,49 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 6H); HPLC (Método 5) 98,9% (AUC), tR = 17,75 min; APCI MS m/z 372[M+H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)metanol 5¡ (Ejemplo 41):
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)metanol 5¡ se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. La sal obtenida se basificó con amoníaco acuoso, se lavó con agua, se filtró y se secó. El producto se obtuvo como un sólido blanco (58 mg, 8% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,56 (s, 1H) 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,80-3,72 (m, 2H), 3,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84-2,75 (m, 2H), 1,91-1,83 (m, 2H), 1,78 1,67 (m, 2H), 1,47-1,34 (m, 2H). HPLC (Método 5) >99% (AUC), tR = 15,65 min; ESI MS m/z 402[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(2-morfol¡noet¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-am¡na 5j (Ejemplo 70):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(2-morfolinoetil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5j se preparó del mismo modo que el (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de tere-butilo 5e y se obtuvo como un sólido blanco (9 mg, 7% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,4 (s, 1H) 4,55 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,22-3,19 (m, 2H), 2,62 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,50-2,48 (m, 2H. HPLC (Método 2) 97,9% (AUC), tR = 15,23 min; APCI MS m /z417[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡l)-¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-am¡na 5k (Ejemplo 64):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(2-(piperidin-1-il)etil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5k se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. La sal obtenida se basificó
con amoníaco acuoso, se lavó con agua, se filtró y se secó. El producto se obtuvo como un sólido blanco (60 mg, 42% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,22 (dd, J = 2,2, 7,2 Hz, 1H), 4,66-4,60 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 5,2, 11,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,40 (s a s, 4H), 1,58-1,54 (m, 2H), 1,49-1,42 (m, 2H); HPLC (Método 3) 94,7% (AUC), Ir = 15,62 min.; ESI MS 417 [(M+2) H]+
Preparación de hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanol 5l (Ejemplo 43):
Una solución de 2-bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (138 mg, 0,45 mmol) y 4-(pirrolidin-1 -il)piridin-2-amina 4l (100 mg, 0,45 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración, se trató con HCl en dioxano y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etanol 5l (55 mg, 48% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,99 (s a, 1H), 10,80 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,35 (dd, J = 7,76 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,38 (s a, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,88-3,79 (m, 2H), 3,74 3,43 (m, 4H), 3,29-3,15 (m, 4H); HPLC (Método 2) 98,3% (AUC), Ir = 14,95 min; ESI MS m /z417[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-ol 5m (Ejemplo de Referencia 20):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-ol 5m se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(2-(piperidin-1 -il)etil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 5k y se obtuvo como un sólido amarillo (11 % de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,56-6,48 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H); HPLC (Método 4) 96,77% (AUC), Ir = 17,12 min.; ESI MS m/z 305[M+h ]+.
Preparación (2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)et¡l)carbamato de terebutilo 5n (Ejemplo 28):
El compuesto (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)etil)carbamato de ferc-butilo 5n se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (80 mg, 49% de rendimiento).
Una solución de 5n (100 mg) en MeOH se añadió HCl en MeOH (1,2 N, 2,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La precipitación formada se recogió mediante filtración y el sólido obtenido se lavó con MeOH frío, se secó en un horno de vacío a 50°C durante 24 horas para dar el dihidrocloruro de (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)carbamato de ferc-butilo (Ejemplo 28) como un sólido blanco amorfo (80 mg, 71%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 14,15 (s, 1H), 11,36 (s, 1H), 8,63 (d, J = 7,7Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,36 (dd, J = 2,3, 7,7Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,26 - 4,12 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,73 -3,60 (m, 2H), 3,59-3,47 (m, 2H), 3,45 - 3,37 (m, 2H), 3,26 (s a, 4H), 1,40 (s, 9H); HPLC (Método 5) >99% (AUC), Ir = 15,30 min.; APCI MS m /z516 [M H]+.
Preparación de hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡llp¡perac¡n-1-¡l)etanamina 5o (Ejemplo 29):
El compuesto hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etanamina 5o se preparó del mismo modo que el hidrocloruro de 2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido blanco (22 mg, 50% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,97-3,75 (m, 2H), 3,56-3,37 (m, 8H); HPLC (Método 4) >99% (AUC), Ir = 15,36 min; ESI MS m/z 416[M+H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)carbamato de ferc-butilo
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 5p se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. y se obtuvo como un sólido blanco (35 mg, 14% de rendimiento).
Preparación de h¡drocloruro de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na 5q (Ejemplo 30):
El compuesto hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-amina 5q se preparó del mismo modo que el hidrocloruro de 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido blanco(10 mg, 52% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,06-4,01 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,41-3,22 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 1H), 2,05-1,93 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H); HPLC (Método 4) 96,3% (AUC), fR = 15,84 min; ESI MS m /z387[M+H]+.
Preparación de (2-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡lXmet¡l)am¡no)et¡l)carbamato de fercbutilo 5r (Ejemplo 48):
El compuesto (2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)(metil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo 5r se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4- dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (35 mg, 14% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37(s, 1H), 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,59- 6,58 (m, 2H), 6,52-6,51 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,52-3,50 (m, 2H), 3,34-3,32 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,47 (s, 9H); HPLC (Método 3) 98,8% (AUC), fR = 18,28 min; ESI MS m/z 461[M+H]+.
Preparación de hidrocloruro de N1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)-N1-met¡letano-1.2-diamina 5s (Ejemplo 54):
El compuesto hidrocloruro de W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W1-metiletano-1,2-diamina 5s se preparó del mismo modo que el hidrocloruro de 2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido blanco (20 mg, 51% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz 1H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,91-3,87(m, 2H), 3,27-3,24 (m, 5H); HPLC (Método 3) 97,5% (AUC), fR = 14,62 min; ESI MS m/z 361 [M+H]+.
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-ol 5t (Ejemplo 231):
El compuesto 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-ol 5t se preparó del mismo modo que el (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 5e y se obtuvo como un sólido blanco (206 mg, 71% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,70 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,78-3,76 (m, 1H), 3,65-3,64 (m, 2H), 2,94-2,92 (m, 2H), 1,88-1,86 (m, 2H), 1,59-1,57 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,9% (AUC), fR = 10,14 min; ESI MS m/z 388[M+H]+.
Esquema 2
Preparación de 1-(5-bromo-2.4-dimetox¡fen¡l)etanona 6;
Una solución de 1-(2,4-dimetoxifenil)etanona 1 (2,00 g, 11,0 mmol) y bromo (543 gl, 10,5 mmol) en cloroformo (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto 1-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)etanona 6 deseado (2,07 g, 72%) como un sólido blanquecino.
Preparación de 2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-il)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 9a (Ejemplo 1):
Una solución de 2-bromo-1-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)etanona 7 (124 mg, 0,367 mmol) y 4-(pirrolidin-1-il)piridin-2-amina 8 (60 mg, 0,367 mmol) en acetona (4 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con acetona. El sólido se suspendió en solución acuosa de amoníaco (10 ml) y se agitó durante 2 h. La base libre se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida para dar 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 9a (51 mg, 35%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,55 (s, 1H), 7,83 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,40-3,30 (m, 4H), 2,10-2,00 (m, 4H); HPLC (Método 2) >99% (AUC), Tr = 19,12 min; APCI MS m/z 404 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-met¡l¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-am¡na 9b (Ejemplo 11):
El compuesto hidrobromuro de 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-W-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina 9b se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino (44% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 513,02 (s a, 1H), 8,36 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,68-7,62 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,82 (dd, J = 2,1, 7,4 Hz, 1H), 6,30 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,8 Hz, 3H); HPLC (Método 4) >99% (AUC), ír = 17,98 min; ESI MS m/z 362 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-ol 9c (Ejemplo 7):
El compuesto 1-(2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-ol 9c se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (89% de rendimiento).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 7,4Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,0, 7,4Hz, 1 H), 6,19 (s, 1H), 4,99 (d, J = 3,7Hz, 1 H), 4,41 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,51 - 3,31 (m, 3H), 3,15 (d, J = 10,6Hz, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,96 - 1,86 (m, 1H); HPLC (Método 2) >99% (AUC), ír = 17,29 min.; ESI MS m/z 420 [(M+2)+H]+.
Esquema 3
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡np¡peracino-1-carbox¡lato de ferc-butilo 11 (Ejemplo 232):
Una mezcla de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (2,50 g, 8,49 mmol), 4-(2-aminopiridin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 10 (2,26 g, 8,09 mmol) y NaHCO3 (1,36 g, 16,18 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado obtenido se recogió mediante filtración y se lavó con agua, y se secó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 4%/DCM) para proporcionar 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1- carboxilato de ferc-butilo 11 (2,3 g, 60%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,81 (d, J = 1,8Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,3, 7,5Hz, 1 H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3 H), 3,60 (t, J = 4,9Hz, 4H), 3,18 (t, J = 5,2Hz, 4H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) 96,6% (AUC), Ir = 11,55 min.; ESI MS m /z473 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡midazof1.2-alp¡r¡d¡na 12 (Ejemplo 17):
Una solución de 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 11 (50 mg, 0,12 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar la sal de HCl del compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (38 mg, 48%) como un sólido pardo. La sal se neutralizó para la síntesis de 13. El compuesto se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se diluyó con agua y se extrajo al usar cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (38 mg, 48%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 514,00 (s a, 1H), 9,48 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4, 7,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,87 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,26 (s a, 4H); HPLC (Método 2) 95,3% (AUC), Ir = 14,95 min.; ESI MS m/z 373 [M h ]+ .
Preparación de la sulfonam¡da 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(met¡lsulfon¡l)-p¡perac¡n-1-¡n¡m¡dazof1.2-alpiridina 13a (Ejemplo 169):
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (28 ql, 0,242 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (60 mg, 0,16 mmol) y DIPEA (42 ql, 0,32 mmol) en diclorometano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en solución acuosa de amoníaco y se agitó durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM 9:1) para proporcionar la sulfonamida 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a deseada (43%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,50-3,25 (m, 8H), 2,83 (s, 3H). HPLC (Método 1) 97,7% (AUC), Ir = 10,45 min. ESI MS m/z 451 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(et¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡n¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 13b (Ejemplo 172):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(etilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (37% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,37 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,53-3,43 (m, 4H), 3,35-3,27 (m, 4H), 3,01 (c, J = 7,4 Hz, 2H), 1,41 (d, J = 7,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,7% (AUC), Ir = 10,68 min.; ESI MS m /z465 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(prop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡n¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡na 13c (Ejemplo 170):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(propilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (28% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,37 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,49-3,43 (m, 4H), 3,35-3,29 (m, 4H), 2,97-2,89 (m, 2H), 1,95 1,83 (m, 2H), 1,08 (t, J = 7,8 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), Ir = 11,02 min.; ESI MS m/z 479 [m H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡n-im¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 13d (Ejemplo 178):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il]-imidazo[1,2-a]piridina 13d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (39% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,36 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,58-3,48 (m, 4H), 3,32-3,26 (m, 4H), 3,25-3,18 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 6H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 10,93 min; ESI MS m /z479 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡clopropMsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 13e (Ejemplo 103):
Se añadió cloruro de ciclopropanosulfonilo (61 pl, 0,60 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-iI)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (75 mg, 0,20 mmol) en piridina (1,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar la sulfonamida 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13e deseada (60 mg, 63% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,76-6,73 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 4H), 3,38-3,33 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 1H), 1,05-0,92 (m, 4H); HPLC (Método 2) 97,6% (AUC), Ir = 18,47 min; ESI MS m /z477 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1M.M-dimet¡lp¡perac¡no-1-sulfonam¡da 13f (Ejemplo 171):
El compuesto 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-W,W-dimetilpiperacino-1-sulfonamida 13f se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (30% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,45-3,47 (m, 4H), 3,33-3,25 (m, 4H), 2,88 (s, 6H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 10,90 min; eS i MS m/z 480 [M H]+.
Preparación del compuesto 7-f4-(benc¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1pirid¡na 13g (Ejemplo 179):
El compuesto 7-[4-(bencilsulfonil)piperacin-1-il]-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridina 13g se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (44% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,47- 7,35 (m, 5H), 6,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,31-3,23 (m, 4H), 3,19 3,11 (m, 4H); HPLC (Método 1) 95,8% (AUC), Ir = 11,54 min.; ESI MS m /z527 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡perac¡no-1-carbox¡lato de metilo 13h (Ejemplo 99):
El compuesto 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de metilo 13h se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (70 mg, 81% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,23-3,18 (m, 4H); HPLC (Método 3) 97,5% (AUC), Ir = 17,22 min.; ESI MS m/z 431 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1-p¡perac¡no-1-carboxilato de etilo 13¡ (Ejemplo 107):
El compuesto 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piperacino-1-carboxilato de etilo 13¡ se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo verdoso (73% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59-6,53 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 7,0, 14,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,26-3,17 (m, 4H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H); HPLC (Método 2) 97,2% (AUC), Ir = 18,63 min.; ESI MS m /z445 [M H]+.
Preparación de f4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡np¡perac¡n-1-¡l}fosfonato de dimetilo 13i (Ejemplo 203):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol), trietilamina (130 gl, 0,90 mmol) y clorofosfato de dimetilo (42 gl, 0,33 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución de NH4OH (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar {4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacin-1-il|fosfonato de dimetilo 13j (40 mg, 31%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,35 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,86 (s,1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,37-3,28 (m, 4H), 3,24-3,17 (m, 4H). HPLC (Método 1) 98,0% (AUC), R = 10,35 min.; ESI MS m/z 481 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etil)p¡perac¡no-1-carboxilato de ferc-butilo 13k (Ejemplo 136):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (200 mg, 0,50 mmol), 4-(2-bromoetil)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (160 mg, 0,53 mmol) y carbonato potásico (140 mg, 1,00 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se destiló bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacin-1 -il)etil)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 13k (130 mg, 42%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,3, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,44 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,66 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,61-2,54 (m, 4H), 2,44 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 1,46 (s, 9H); HPLC (Método 1) 99,0% (AUC), Tr = 9,55 min. ; ESI MS m/z 585 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡perac¡n-1-¡l)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡midazo-f1.2-a1p¡r¡d¡na 131 (Ejemplo 142):
Una solución de 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacin-1 -il)etil)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 13k (120 mg) en HCl 4 M en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se retiró y el residuo amarillo se neutralizó con solución acuosa de amoníaco. El precipitado se recogió mediante filtración y el sólido se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperacin-1-il)etil)piperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 131 (90 mg, 91%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,14 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,30-3,27 (m, 4H), 3,01-2,92 (m, 4H), 2,72-2,65 (m, 4H), 2,64-2,55 (m, 8H); HPLC (Método 3) 98,0% (AUC), Tr = 14,88 min; ESI MS m /z485[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-metox¡et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 13m (Ejemplo 105):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (75 mg, 0,20 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (21 gl, 0,53 mmol) y ferc-butóxido sódico (48 mg, 0,50 mmol) en f-butanol (3 ml) se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m (46 mg, 51%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,38 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,58-6,50 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,70-2,62 (m, 6 H); HPLC (Método 3) 96,7% (AUC), fR = 15,36 min.; APCI MS m /z431[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-fluoroet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 13n (Ejemplo 104):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-fluoroetil)piperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 13n se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido blanquecino (47 mg, 56% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,30-3,25 (m, 4H), 2,80 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 2,75-2,69 (m, 5H); HPLC (Método 3) 97,37% (AUC), R = 15,36 min; APCI MS m /z419[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(3-metox¡prop¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 13o (Ejemplo 96):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(3-metoxipropil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 13n se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido amarillo claro (60 mg, 66% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,37 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,59-6,54 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,26 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85-1,76 (m, 2H); HPLC (Método 3) 96,6% (AUC), Tr = 15,47 min.; APCI MS m/z 445[M+H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)aceton¡tr¡lo 13p (Ejemplo 95):
El compuesto 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il-il)piperacin-1-il)acetonitrilo 13p se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido amarillo claro (30 mg, 37% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,83 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H,), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), 3,29 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,78 (t, J = 5,2 Hz, 4H); ESI MS m/z 412 [M+H]+.
Preparación de 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)propanon¡tr¡lo 13q (Ejemplo 108):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (75 mg, 0,50 mmol) y acrilonitrilo (21 pl, 0,40 mmol) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se lavó con solución acuosa diluida de amoníaco para suministrar 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanonitrilo 13q (65 mg, 76%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59-6,51 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,71-2,65 (m, 4H), 2,55 (t, J = 6,8 Hz, 2H); HPLC (Método 3) 97,6% (AUC), Tr = 15,44 min.; APCI MS m/z 426[m H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-¡soprop¡lp¡perac¡n-1-il)¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡na 13r (Ejemplo 100):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-isopropilpiperacin-1 -il)imidazo-[1,2-a]piridina 13r se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido blanquecino (45 mg, 52% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,37 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58-6,54 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,26 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 2,78-2,67 (m, 5H), 1,10 (s, 3H), 1,09 (s, 3H); HPLC (Método 2) 99,10% (AUC), Tr = 15,30 min; APCI MS m/z 415[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-c¡clopent¡lp¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡na 13s (Ejemplo 239):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol), 4-(2-bromoetil)piperacino-1-carboxilato de tere-butilo (59 mg, 0,40 mmol) y carbonato de cesio (200 mg, 0,60 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó hasta reflujo durante 16 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con
diclorometano. La fase orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-ciclopentilpiperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 13s (50 mg, 42%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,37 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,50 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,81 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,30-3,23 (m, 4H), 2,71-2,63 (m, 4H), 2,60-2,49 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 2H), 1,52-1,38 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,7% (AUC), ír = 9,32 min; ESI MS m /z441[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡na 13t (Ejemplo 135):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol), hidrocloruro de 1-(2-cloroetil)piperidina (92 mg, 0,50 mmol) y carbonato potásico (120 mg, 0,9 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13t (80 mg, 62%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,88 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,27-3,22 (m, 4H), 2,68-2,64 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 2H), 2,58-2,52 (m, 2H), 2,51-2,43 (m, 4H), 1,66-1,57 (m, 4H), 1,49-1,41 (m, 2H); HPLC (Método 3) 99,0% (AUC), ír = 15,13 min; ESI MS m/z 484[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡na 13u (Ejemplo 143):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13u se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4- dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13t y se obtuvo como un sólido blanquecino (80 mg, 63% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,36 (s, 1H), 7,92 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 4,30-4,27 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,63 (m, 4H), 3,24-3,16 (m, 4H), 2,80-2,78 (m, 2H), 2,64-2,55 (m, 2H), 1,83-1,77 (m, 4H); HPLC (Método 1) 96,7% (AUC), ír = 9,41 min; ESI MS m/z 470 [M+H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)(c¡clopent¡l)metanona 13v (Ejemplo 241):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (75 mg, 0,20 mmol), cloruro de ciclopentanocarbonilo (32 mg, 0,24 mmol) y trietilamina (60 mg, 0,6 mmol) en DCM (1,5 ml) se agitó a 0°C durante 1 h seguido por 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa de bicarbonato sódico extraída con diclorometano. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)(ciclopentil)metanona 13v (50 mg, 53%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,35 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,85-3,67 (m, 4H), 3,28-3,18 (m, 4H), 3,01-2,88 (m, 1H), 1,79-1,51 (m, 5H); HPLC (Método 1) 98,0% (AUC), ír = 11,06 min; ESI MS m/z 469 [M+H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona 13w (Ejemplo 238):
El compuesto (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)(ciclopropil)metanona 13w se preparó del mismo modo que la (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)(ciclopentil)metanona 13v y se obtuvo como un sólido blanquecino (46 mg, 39% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,31(m, 2H), 3,21(m, 2H), 2,01-1,98 (m, 1H), 0,75-0,72 (m, 4H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), ír = 10,49 min; ESI MS m/z 441[M+H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-l-¡l)-M.M-d¡met¡letanam¡na 13x (Ejemplo 88):
Una mezcla de hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacin-1 -il)etanamina 5o (100 mg, 0,24 mmol), cianoborohidruro sódico (121 mg, 1,92 mmol), formaldehído (37%) (0,1 ml) y ácido acético (110 pl, 1,92 mmol) en metanol (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y se obtuvo un sólido. El sólido se lavó con cloroformo y se suspendió en solución acuosa de amoníaco. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con agua para suministrar 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-W,W-dimetiletanamina 13x (51 mg, 53%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,33 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,60-6,54 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 4H), 2,58-2,48 (m, 4H), 2,30 (s, 6H); HPLC (Método 2) 94,0% (AUC), Tr = 14,89 min; APCI MS m/z 444[M+H]+.
Preparación de 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)propanoato de etilo 13y (Ejemplo 132):
El compuesto 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanoato de etilo 13y se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)etil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13t y se obtuvo como un sólido blanquecino (150 mg, 40% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla); 58,37 (s, 1H), 7,89(s, 1H), 7,86(s, 1H), 6,80(s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,56-6,52 (m, 1 H),4,19-4,12 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,26-3,23 (m, 4H), 2,78-2,76 (m, 2H),2,67 - 2,60 (m, 4H), 2,5-2,50 (m, 2H), 1,30-1,27 (m, 3H); HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), Tr = 9,27 min; ESI MS m /z473 [M+H]+.
Preparación de ác¡do 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)propano¡co 13z (Ejemplo 133):
Una mezcla de 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacin-1-il)propanoato de etilo 13y (80 mg, 0,17 mmol), hidróxido de litio (14 mg, 0,34 mmol) y agua (1,6 ml) en THF (1,6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró y el residuo se neutralizó con HCl diluido hasta (pH 6,0). El precipitado obtenido se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se secó para suministrar ácido 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanoico 13z (60 mg, 80%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,45 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,56-3,41 (m, 4H), 2,93-2,77 (m, 6H), 2,64-2,54 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,8% (AUC), Tr = 9,03 min; ESI MS m/z 445[M+H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-il)butanoato de metilo 13aa (Ejemplo 237):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (50 mg, 0,13 mmol), 4-bromobutanoato de metilo (29 mg, 0,16 mmol) y carbonato de cesio (87 mg, 0,26 mmol) en DMF (3 ml) se calentó hasta 80°C durante 3 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución de amoníaco y a continuación se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)butanoato de metilo 13aa (14 mg, 40%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,28-3,26 (m, 3H), 3,24 -3,22 (m, 3H), 2,48-2,46 (m, 2H), 2,36-2,34 (m, 4H); HPLC (Método 1) 96,5% (AUC), Tr = 9,30 min; ESI MS m/z 473 [M+H]+.
Preparación de ácido 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-p¡perac¡n-1-¡l)butano¡co 13ab (Ejemplo 240):
El compuesto ácido etil-4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacin-1-il)butanoico 13ab se preparó del mismo modo que el ácido 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanoico 13z y se obtuvo como un sólido blanquecino (29 mg, 55% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe with D2O): 58,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,26 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,92-3,91 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,52-3,48 (m, 4H), 3,21-3,18 (m, 2H), 2,42 2,38 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H). HPLC (Método 1) 99,4% (AUC), Tr = 9,11 min; ESI MS m /z459 [M+H]+.
Preparación de 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡peracin-1-¡l)propanam¡da 13ac (Ejemplo 137):
Se añadieron K2CO3 (80 mg, 0,60 mmol) y 3-bromopropionamida (60 mg, 0,40 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 3 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml) y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanamida 13ac (50 mg, 42% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,77-2,71 (m, 2H), 2,70-2,65 (m, 4H), 2,49-2,43 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Tr = 8,95 min; ESI MS miz 444 [M+H]+.
Preparación_____ de_____ met¡l-3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M-(2-(d¡met¡lam¡no)etil)propanam¡da 13ad (Ejemplo 158):
Una mezcla de ácido 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanoico 13z (60 mg, 0,13 mmol), A/,,W1-dimetiletano-1,2-diamina (12 mg, 0,14 mmol), TBTU (50 mg, 0,16 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (50 pl, 0,40 mmol) en DMF (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCMiMeOH 9:1) para suministrar 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-W-(2-(dimetilamino)etil)propanamida 13ad (15 mg, 22%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 6H), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,70-2,65 (m, 4H), 2,49-2,41 (m, 4H), 2,26 (m, 6H); HPLC (Método 1) 96,7% (AUC), Tr = 8,69 min; ESI MS m iz515 [M+H]+.
Preparación de (2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)et¡l)fosfonato de d¡et¡lo 13ae (Ejemplo 202):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol), carbonato de cesio (300 mg, 0,90 mmol) y (2-cloroetil)fosfonato de dietilo (88 pl, 0,33 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (50 ml), se lavó con solución de NH4OH (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCMimetanol 9:1) para suministrar (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae (30 mg, 21%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,35 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,59 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,18-4,07 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,32-3,25 (m, 4H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,65-2,63 (m, 4H), 2,06-1,96 (m, 2H), 1,37-1,34 (m, 6H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Tr = 9,34 min; ESI MS miz 537 [M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡d¡na 13af (Ejemplo 106):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (75 mg, 0,20 mmol), cianoborohidruro sódico (12,5 mg, 0,20 mmol) y paraformaldehído (9 mg) en metanol (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCMimetanol 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-metilpiperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13af (22 mg, 28%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCh); 58,36 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60-6,55 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,31-3,25 (m, 4H), 2,62-2,55 (m, 4H), 2,36 (s, 3H); ESI MS miz 387 [M+H]+.
Esquema 4
Preparación de f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡np¡rrolid¡n-3-¡l}carbamato de ferc-butilo 15 (Ejemplo 23):
El compuesto {1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il] pirrolidin-3-il)carbamato} de ferc-butilo 15 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 11 y se obtuvo como un sólido blanco (27% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCto): 58,17 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,46-6,42 (m, 1H), 4,78 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,23-2,22 (m, 1H), 2,03-1,99 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); HPLC (Método 2) 98,9% (AUC), fR = 17,04 min; ESI MS m/z 473 [M H]+.
Preparación de 1-f2-( 5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡llp¡rrol¡d¡n-3-am¡na 16 (Ejemplo 33):
El compuesto 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirrolidin-3-amina 16 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido verde (85% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDaOD): 58,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,75-3,69 (m, 1H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,45-3,39 (m, 1H), 3,18-3,15 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 1,96-1,88 (m, 1H); HPLC (Método 4) 96,4% (AUC), fR = 15,74 min; ESI MS m/z 373 [M H]+.
Preparación___________ de___________M-í1-r2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡rrol¡d¡n-3-iltciclopropanosulfonamida 17a (Ejemplo 63):
El compuesto W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirrolidin-3-il}ciclopropanosulfonamida 17 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (18% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,16 (s, H), 7,95 (s, H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,12-4,05 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,49-3,43 (m, 1H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,25-3,21 (m, 1H), 2,67-2,61 (m, 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,01 -1,93 (m, 2H), 1,02 0,93 (m, 4H); HPLC (Método 2) 96,7% (AUC), fR = 18,28 min.; ESI MS m /z477 [M H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a7p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metanosulfonam¡da 17b (Ejemplo 40):
El compuesto W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)metanosulfonamida 17b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1 -il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido verde claro (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,45 (d, J = 6,8Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,62-6,56 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86-3,79 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 1H), 3,53-3,42 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,36-2,20 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 1H); ESI MS m/z 451 [M H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)acetam¡da 17c (Ejemplo 37):
Una mezcla de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]pirrolidin-3-amina 16 (50 mg, 0,13 mmol), cloruro de acetilo (8,6 pl, 0,12 mmol) y trietilamina (37 pl, 0,6 mmol) en DCM (1,5 ml) se agitó a 0°C durante 1 h a temperatura ambiente y a continuación 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desactivó con solución de bicarbonato sódico extraída con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)acetamida 17c (28 mg, 59%) como un sólido verde.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,56-6,50 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,59-3,49 (m, 1H), 3,49-3,41(m, 1H), 3,27 3,24 (m, 1H), 2,37-2,26 (m, 1H), 2,09-2,00(m, 1H), 1,95 (s, 3H); HPLC (Método 2) 94,9% (AUC), ír = 16,98 min.; ESI MS m/z 415 [M H]+.
Preparación de 1-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea 17d (Ejemplo 38):
Una mezcla de (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de fenilo (65 mg, 0,17 mmol) y amoníaco en etanol (10 ml, 2,0 M) en etanol (1,5 ml) se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (DCM/MeOH 9:1) para suministrar 1-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)urea 17d (20 mg, 40%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,52-6,48 (m, 1H), 6,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 5,43 (s, 2H), 4,28-4,18 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,45 3,32 (m, 2H), 3,19-3,08 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 1,90-1,81 (m, 1H); HPLC (Método 2) 94,0% (AUC), ír = 16,67min.; ESI MS m/z 416 [M H]+.
Preparación de ((2S)-5-am¡no-1-((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo-M.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)am¡no)-1.5-d¡oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo 17e (Ejemplo 39):
Una mezcla de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-pirrolidin-3-amina 16 (100 mg, 0,27 mmol), ácido (S)-5-amino-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-5-oxopentanoico (132 mg, 0,54 mmol), HATU (305 mg, 0,80 mmol) y DIPEA (280 pl, 1,60 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar ((2S)-5-amino-1 -((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)-1,5-dioxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo 17e (80 mg, 50%) como un sólido verde claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,95-7,91 (m, 2H), 6,80 (s, 1H), 6,65-6,60 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,56-4,49 (m, 1H), 4,05-3,98 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,73-3,66 (m, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,37 3,31 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 3H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,42 (s, 9H); HPLC (Método 2) 96,0% (AUC), ír = 17,69 min.; ESI MS m/z 601 [M H]+.
Preparación de 3-am¡no-M-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡din-3-¡l)propanam¡da 17f (Ejemplo 50):
Una solución de (3-((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (75 mg, 0,16 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar 3-amino-W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)propanamida. La sal de hidrocloruro se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2
x 20 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró para dar 3-amino-A/-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)propanamida 17f (50 mg, 82%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,92-6,88 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 4,62 4,55 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,83-3,76 (m, 1H), 3,71-3,55 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 2H), 3,32 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H); ESI MS m /z444 [M H]+.
Preparación de 1-(2-am¡noet¡l)-3-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)urea 17g (Ejemplo 62):
El compuesto 1-(2-aminoetil)-3-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)urea 17g se preparó del mismo modo que la 3-amino-W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)propanamida 17f y se obtuvo como un sólido pardo (10 mg, 24% de rendimiento):
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,26 (d, J = 6,8, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (d, J = 6,8, 1H), 6,35-6,18 (m, 2H), 5,84 (s a, 1H), 4,26 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 2H), 3,12-2,94 (m, 4H), 2,22 2,11 (m, 1H), 1,90-1,79 (m, 1H); ESI MS m/z 459 [m H]+.
Esquema 5
Preparación de f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡n-p¡per¡d¡n-4-¡H carbamato de terc- but¡lo 18 (Ejemplo 14):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (200 mg, 0,681 mmol) y (1-(2-aminopiridin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (198 mg, 0,681 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó con acetona. El precipitado se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró, se resuspendió en una cantidad mínima de metanol, se concentró y se secó bajo presión reducida para dar {1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il} carbamato de ferc-butilo 18 (155 mg, 47%) como un sólido azul verdoso.
1H RM N (300 M Hz, CD Cla): 5 8 ,37 (s, 1H), 7 ,89 -7 ,85 (m, 2H ), 6 ,82 -6 ,79 (m, 1H), 6 ,58 (s, 1H), 6 ,53 (dd, J = 2,4, 7,7 Hz, 1H), 4 ,56 -4 ,35 (m, 1H), 3 ,99 (s, 3H ), 3 ,95 (s, 3H ), 3 ,70 -3 ,60 (m, 3H ), 2 ,98 -2 ,86 (m, 2H ), 2 ,11-2 ,01 (m, 2H ), 1 ,63 1,49 (m, 2H ), 1 ,45 (s, 9H ); H P LC (M é todo 4) 98 ,3% (A U C ), Ir = 19 ,17 m in .; A P C I MS m / z 487 [ m + H]+.
Preparación de 1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡rid¡n-7-¡np¡per¡d¡n-4-am¡na 19 (Ejemplo 15):
Una solución de {1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo 18 (50 mg, 0,103 mmol) en HCl 1 M en metanol (3 ml) se calentó a 55°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se trituró con acetato de etilo (2 x 2 ml) y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]piperidin-4-amina 19 (35 mg, 74%) como un sólido blanquecino. La sal se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-amina 19 con 65% de rendimiento global.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 2,5, 7,7 Hz, 1H), 6,90 6,86 (m, 2H), 4,26-4,16 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,58-3,42 (m, 1H), 3,26-3,14 (m, 2H), 2,24-2,13 (m, 2H), 1,79-1,64 (m, 2H); APCI MS m /z387 [M H]+.
Preparación___________ de___________ N-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡np¡per¡d¡n-4-illciclopropanosulfonamida 20a (Ejemplo 126):
Una solución de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-amina 19 (50 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (72 ql, 0,52 mmol) en diclorometano (3 ml) se cargó con cloruro de ciclopropilsulfonilo (36 mg, 0,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después de 16 h, la mezcla de reacción se concentró, se suspendió en solución acuosa de amoníaco y se agitó durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a (20 mg, 31% de rendimiento) como un sólido verde.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,35 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,29 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 1H), 2,99-2,90 (m, 2H), 2,50-2,42 (m, 1H), 2,19-2,11 (m, 2H), 1,75-1,63 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,06-1,00 (m, 2H). HPLC (Método 1) 94,0% (AUC), Ir = 10,75 min. APCI MS m/z 491 [M H]+.
Preparación de N-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡np¡per¡d¡n-4-¡l}metanosulfonam¡da 20b (Ejemplo 128):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}metanosulfonamida 20b se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido blanquecino (58% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,81 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (dd, J= 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,67 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 3,59-3,48 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,13 (d, J= 11,1 Hz, 2H), 1,74-1,62 (m, 2H); HPLC (Método 2) 98,1% (AUC), Ir = 17,73 min; APCI MS m/z 465 [M H]+.
Preparación de N-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡npiper¡d¡n-4-¡l}etanosulfonam¡da 20c (Ejemplo 173):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}etanosulfonamida 20c se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde (45% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (dd, J= 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,08 (dd, J= 7,3, 14,7 Hz, 2H), 2,96-2,89 (m, 2H), 2,16-2,11 (m, 2H), 1,72-1,62 (m, 2H), 1,40 (t, J= 7,3 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 95,2% (AUC), Ir = 10,61 min; ESI MS m/z 479 [M H]+.
Preparación_____ de_____M-f1-r2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l|propano-1-sulfonamida 20d (Ejemplo 174):
La W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}propano-1-sulfonamida 20d se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde (22% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,33 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,86- 6,83 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 4,44 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,68 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,55-3,44 (m, 1H), 3,07 2,99 (m, 2H), 2,98-2,88 (m, 2H), 2,15-2,07 (m, 2H), 1,91-1,82 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,07 (t, J= 7,4 Hz, 3H); ESI MS m/z 493 [M H]+.
Preparación de ^LM-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM .2-alp¡r¡d¡n-7-¡np¡per¡d¡n-4-¡l}-2-met¡lpropano-1-sulfonam¡da 20e (Ejemplo 185):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}-2-metilpropano-1 -sulfonamida 20e se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde amarillento (61% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,35 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,84 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,22 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (d, J = 13 Hz, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 2,96 2,89 (m, 4H), 2,33-2,23 (m, 1H), 2,13-2,06 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 2H), 1,12 (d, 6H, J= 6,7 Hz); HPLC (Método 1) 98,6% (AUC), tR = 11,09 min.; ESI MS m/z 507 [M H]+.
Preparación________ de________ M-f1-r2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡per¡d¡n-4-¡llM.M-dimetilsulfonamida 20f (Ejemplo 181):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}W,W-dimetilsulfonamida 20f se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde (44% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,83- 6,81 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,66 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,46-3,37 (m, 1H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,82 (s, 6H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,4% (AUC), tR = 10,83 min; ESI MS m/z 494 [M H]+.
Preparación_________ de_________N-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡per¡d¡n-4-¡l1-1-fenilmetanosulfonamida 20g (Ejemplo 175):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}-1-fenilmetanosulfonamida 20g se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde (11% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCL): 58,34 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,45-7,38 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,20-4,12 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,61 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,27-3,19 (m, 1H), 2,86-2,76 (m, 2H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,59-1,49 (m, 2H); ESI MS m /z541 [M H]+.
Preparación_______ de_______ M-f1-r2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1p¡per¡d¡n-4-¡lH.1.1-trifluorometanosulfonamida 20h (Ejemplo 176):
La W-{1-[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}-1,1,1-trifluorometanosulfonamida 20h se preparó del mismo modo que la W-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido verde (25% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,34 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84- 6,82 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,73-3,66 (m, 3H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,19-2,12 (m, 2H), 1,80-1,68 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,9% (AUC), tR = 11,66 min.; ESI MS m /z519 [M H]+.
Preparación de M-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡llpiper¡d¡n-4-¡l)acetam¡da 20i (Ejemplo 124):
La N-{1 -[2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}acetamida 20¡ se preparó del mismo modo que la N-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}ciclopropanosulfonamida 20a y se obtuvo como un sólido blanquecino (72% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,04-3,97 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,68 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 3,00-2,90 (m, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 1,57-1,49 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,2% (AUC), Tr = 10,09 min.; ESI MS m/z 429 [M H]+.
Preparación de 1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡n-M-pent¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na 20j (Ejemplo 129):
Una solución de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-amina 19 (50 mg, 0,129 mmol) y valeraldehído (11 mg, 0,129 mmol) en metanol (3 ml) se cargó con cianoborohidruro sódico (16 mg, 0,258 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con hidróxido amónico (10 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-N-pentilpiperidin-4-amina 20j (23 mg, 39% de rendimiento) como un sólido pardo amarillento.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,86 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,77-2,65 (m, 3H), 2,04 (d, J= 10,9 Hz, 2H), 1,64-1,50 (m, 4H), 1,39-1,27 (m, 4H), 0,90 (t, J= 6,8 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 97,4% (AUC), Tr = 9,74 min; APCI m S m/z 457 [M H]+.
Preparación de 1.1-d¡óx¡do de 2-(1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡np¡per¡d¡n-4-¡l}¡sot¡azol¡d¡na 20k (Ejemplo 182):
Se añadió cloruro de 3-cloropropano-1-sulfonilo (23 mg, 0,13 mmol) a una solución de 1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-piperidin-4-amina 19 (50 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (54 pl, 0,39 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y a continuación se concentró. El residuo se suspendió en amoníaco acuoso y se agitó durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar 55 mg de residuo en bruto. Una solución del residuo en bruto en DMF (3 ml) se cargó con NaH (7,5 mg, 0,31 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se desactivó con agua fría (10 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar el 1, 1 -dióxido de 2-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]piperidin-4-il}isotiazolidina 20k deseado (28 mg, 55% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, CDCta): 58,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,85- 6,82 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 3,67-3,60 (m, 1H), 3,29 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 3,17 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 2,95-2,88 (m, 2H), 2,40-2,31 (m, 2H), 2,07-1,98 (m, 2H), 1,95-1,82 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,1% (AUC), Tr = 10,69 min.; ESI MS m/z 491 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M.M-d¡metilp¡per¡d¡n-4-am¡na 20l (Ejemplo 92):
El compuesto 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N,N-dimetilpiperidin-4-amina 201 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-metilpiperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13af y se obtuvo como un sólido blanco (12% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,37 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 6,81 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,58-6,54 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,76 (d, J= 12,7 Hz, 2H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 7H), 1,95 (d, J= 12,8 Hz, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H); HPLC (Método 2) 96,5% (AUC), Tr = 15,45 min; APCI MS m /z415 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de metilo 20m (Ejemplo 122):
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de metilo 20m se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (59% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s a, 1H), 7,88 (d, J= 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,60 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71-3,62 (m, 6H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,5% (AUC), Ir = 10,61 min; ESI MS m /z445 [M+H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)p¡valam¡da 20n (Ejemplo 123):
El compuesto W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)pivalamida 20n se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (45% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,88 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,47 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 2H), 3,02-2,93 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,58 1,48 (m, 2H), 1,19 (s, 9H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), Ir = 10,98 min; ESI MS m/z 471[M+H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-4-¡l)fosforam¡dato de dimetilo 20o (Ejemplo 198):
El (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)fosforamidato de dimetilo 20o se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo (23% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,94-3,92 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,29-3,27 (m, 1H), 2,94-2,91 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 2H), 1,63-1,61 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,1% (AUC), Ir = 10,37 min; APCI MS m /z495 [M H]+.
Preparación de hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-met¡lp¡per¡d¡n-4-amina 20p (Ejemplo 24):
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de fere-butilo (145 mg, 2,31 mmol) se disolvió en 1 ml de HCl 1,2 M en metanol y se agitó durante 3 h. El disolvente se retiró para suministrar hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-metilpiperidin-4-amina 20p como un sólido blanco (76% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,82 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,42-3,41 (m, 1H), 3,29-3,21 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,36-2,30 (m, 2H), 1,73-1,69 (m, 2H); HPLC (Método 4) = 99,4% (AUC), Ir = 14,37 min; APCI MS m/z 401[M+h ]+.
Preparación de 2-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-A(.M-d¡met¡letanam¡na 20q (Ejemplo 94):
Una mezcla de 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina (120 mg, 0,28 mmol), cianoborohidruro sódico (145,2 mg, 2,31 mmol), formaldehído (37%) (117 pl) y ácido acético (132 pl, 0,23 mmol) en metanol (1,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el residuo se repartió entre agua y cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para suministrar 2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-W,W-dimetiletanamina 20q_(15 mg, 9%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H,), 7,84 (s, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 2,82-2,73 (m, 2H), 2,48-2,41 (m, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,85-1,77 (m, 2H), 1,57-1,48 (m, 3H), 1,45-1,32 (m, 3H); HPLC (Método 2) 95,9% (AUC), Ir = 16,21 min.; ESI MS m/z 443[M+H]+.
Esquema 6
Preparación de 7-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 22;
Una solución de 2-bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (678 mg, 2,31 mmol) y 4-bromopiridin-2-amina 21 (400 mg, 2,31 mmol) en acetona (10 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se filtró, se lavó con acetona y se secó bajo presión reducida. El compuesto hidrobromuro de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (500 mg, 48%) se obtuvo como un sólido blanquecino. La sal de HBr (450 mg, 1,0 mmol) se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida para dar 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (310 mg, 86% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,77 (dd, J = 0,6, 7,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,17-8,11 (m, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,6 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 4,00 (s, 3H); HPLC (Método 2) >99% (AUC), Ir = 17,43 min.; APCI MS m/z 369 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡n-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡no-1(2H)-carbox¡lato de ferc-butMo 24a:
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (100 mg, 0,272 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 23 (101 mg, 0,326 mmol) y Cs2COa (221 mg, 0,680 mmol) en DMF / H2O (2 ml / 0,4 ml) se desgasificó con nitrógeno y a continuación se añadió Pd(PPha)4 (16 mg, 0,136 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C en microondas durante 30 min y se vertió en agua (20 ml). El precipitado así obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexanos 2:10) para proporcionar 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo 24a (80 mg, 62%) como un sólido blanquecino.
1H RM N (400 M H z, CD Cla): 5 8 ,39 (s, 1H), 8 ,03 (s, 1H), 8 ,02 -7 ,98 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 6 ,88 (dd, J = 1,6, 7,1 Hz, 1H), 6 ,58 (s, 1H), 6,21 (s a, 1H), 4 ,16 -4 ,09 (m, 2H ), 4 ,00 (s, 3H ), 3 ,95 (s, 3H ), 3 ,66 (t, J = 5 ,6 Hz, 2H ), 2 ,56 (s a, 2H ), 1,50 (s, 9H ); H P LC (M é tod o 2) 97 ,6 % (A U C ), Ir = 22 ,16 m in .; ESI M S m / z 470 [M H]+.
Preparación de 5-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡llp¡r¡d¡n-3-am¡na 24b (Ejemplo 27):
La 5-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piridin-3-amina 24b se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 24a, al usar ácido (5-aminopiridin-3-il)borónico en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 23 y se obtuvo como un sólido blanquecino (24% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34 (s, H), 8,25 (s, H), 8,17 (d, J = 1,7 Hz, 1H) 7,97 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,25 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 1,5, 7,1 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); HPLC (Método 4) 96,3% (AUC), Ir = 15,74 min.; ESI MS m/z 381 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(3.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 24c (Ejemplo 118):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina 24c se preparó del mismo modo que 24a. al usar 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en lugar de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 23, y se obtuvo como un sólido blanquecino (33% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,45 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 0,7, 7,2Hz, 1 H), 7,52 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,2Hz, 1 H), 6,59 (s, 1H), 6,31 -6,27 (m, 1H), 4,3 9 - 4,35 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 - 3,94 (m, 5 H), 2,59 - 2,53 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 10,43 min.; ESI MS m /z371 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 24d (Ejemplo 112):
Se añadió Pd/C (10%, 10 mg) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina 25 (100 mg) en THF (8,0 ml, con una pocas gotas de MeOH). La suspensión resultante se desgasificó con hidrógeno durante 15 minutos y se dejó agitar durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite; y la Celite se añadió con MeOH. A continuación, el filtrado combinado se concentró para dar un material en bruto, que se trituró adicionalmente con CHCta al 20%/hexanos para dar el producto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 24d deseado como un sólido blanco (80 mg, 80%).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,39 (s, 1H), 8,03 - 7,99 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 6,65 (d, J= 7,4Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,24 (d, J= 12,3Hz, 2H), 2,83 - 2,74 (m, 2H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 1,91 (d, J = 13,1Hz, 2H), 1,72 -1,65 (m, 2H); HPLC (Método 2) 98,5% (AUC), Ir = 14,96 min.; ESI MS m /z372 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)-¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 25 (Ejemplo 52):
Una solución de 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de fercbutilo 24a (55 mg, 0,117 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, y el sólido se lavó con dioxano, y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo-[1,2-a]piridina 25 (25 mg, 48%) como un sólido blanquecino. La sal se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extrajo con cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar la base libre de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 25 como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,40 (s, 1H), 8,04 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 0,6, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 1,4, 7,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,18 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 2,58 (s, 2H); HPLC (Método 3) 98,9% (AUC), Ir = 17,32 min.; ESI MS m /z428 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡no-1(2H)-carbox¡lato de metilo 26a (Ejemplo 102):
El 4 -[2 -(5 -c lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il) im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in -7 - il]-5 ,6 -d ih id ro -p ir id in o -1 (2 H )-c a rb o x ila to de m e tilo 26a se p re p a ró de l m ism o m odo q u e e l 4 -[2 -(5 -c lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il) im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in -7 - il]p ip e ra c in o -1 -c a rb o x ila to de m etilo 13h y se o b tuvo co m o un só lido ve rd e a m a rille n to (52% de ren d im ien to ).
1H RM N (400 M Hz, CD Cla): 5 8 ,40 (s, 1H), 8 ,04 (d, J = 0 ,6 Hz, 1H), 8 ,02 (dd, J = 0,6, 7 ,2 Hz, 1H), 7 ,52 (s, 1H), 6 ,80 (dd, J = 1,4, 7 ,2 Hz, 1H), 6 ,59 (s, 1H), 6 ,22 (s, 1H), 4 ,18 (s, 2H ), 4,01 (s, 3H ), 3 ,96 (s, 3H ), 3 ,76 (s, 3H ), 3 ,75 -3 ,65 (m, 2H ), 2 ,58 (s, 2H ); H P LC (M é tod o 3) 98 ,9 % (A U C ), ír = 17 ,32 m in .; ESI MS m iz 428 [M H]+.
Preparación de 4-(2-f4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡rid¡n-7-¡n-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}etil)morfol¡na 26b (Ejemplo 144):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 25 (100 mg, 0,27 mmol), carbonato potásico (74 mg, 0,54 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (45 gl, 0,29 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se sometió a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través del taco filtrante y se enjuagó con DCM (10 ml). Los filtrados combinados se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combiflash (gel de sílice, DCMimetanol 9:1) para suministrar 4-(2-{4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il|etil)morfolina 26b (62 mg, 47%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CH3OD): 58,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,34 (s a, 1H), 4,32 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 4,17-4,14 (m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 6H), 2,83 (t, J= 5,2 Hz, 2H), 2,72-2,69 (m, 4H), 2,56-2,52 (m, 2H); HPLC (Método 2) 98,54% (AUC), ír = 15,69 min.; LCMS-ESI miz 481 [M-H]-.
Preparación de f4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡n-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l}fosfonato de d¡met¡lo 26c (Ejemplo 195):
El {4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidro piridin-1(2H)-il|fosfonato de dimetilo 26c se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 24a y se obtuvo como un sólido blanquecino (31% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 0,6 Hz, 7,1 Hz, 1H), 7,53 (s a, 1H), 6,90 (dd, J = 1,8 Hz, 7,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,27 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (dd, J = 3,0 Hz, 5,6 Hz, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,46-3,39 (m, 2H), 2,58-2,51 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 10,30 min. ESI MS miz 478 [M H]+.
Preparación_____de_____ 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)propanon¡tr¡lo 26d (Ejemplo 109):
El 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanonitrilo 26d se preparó del mismo modo que el 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)propanonitrilo 13q y se obtuvo como un sólido blanquecino (65% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 0,7, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 1,8, 7.2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,22 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,32-3,27 (m, 2H), 2,89- 2,78 (m, 4H), 2,66-2,56 (m, 4H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), ír = 15,31 min; ESI MS m iz423 [M+H]+.
Preparación_____de_____ 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-il)acetamida 26e (Ejemplo 110):
La 2-(4-(2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)acetamida 26e se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4- dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido blanquecino (42% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 6,91 (dd, J = 2,1, 7.2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 2,86 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,66-2,60 (m, 2H); HPLC (Método 3) 99,1% (AUC), ír = 15,10 min; ESI MS m iz427[M+H]+.
Preparación_____ de_____2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-il)acetonitrilo 26f (Ejemplo 111):
El 2 -(4 -(2 -(5 -C lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il) im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in -7 - il) -5 ,6 -d ih id ro p ir id in -1 (2 H )- il)a c e to n itr ilo 26f se p re pa ró del m ism o m odo q u e la 2 -(5 -c lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il)-7 -(4 -(2 -m e to x ie til)p ip e ra c in -1 - il) im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in a 13m y se o b tu vo com o un só lido b la n q u e c in o (43% de ren d im ien to ).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 0,7, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 6,90 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,40-3,35 (m, 2H), 2,89 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72-2,65 (m, 2H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), ír = 16,79 min; ESI MS m /z409 [M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1-(2-fluoroet¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡rid¡n-4-¡l)¡m¡dazof1.2-a1pirid¡na 26g (Ejemplo 113):
La 2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1-(2-fluoroetil)-1,2,3,6- tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 26g se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(3-metoxipropil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13n y se obtuvo como un sólido blanquecino (38% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 6,91 (dd, J= 7,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,71 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,59 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 4H), 2,67-2,61 (m, 4H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), ír = 15,32 min; ESI MS m /z416 [M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1-(3-metox¡prop¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazof1.2-a1pirid¡na 26h (Ejemplo 116):
La 2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1-(3-metoxipropil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 26h se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-metoxietil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 13m y se obtuvo como un sólido blanquecino (35% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,40 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 0,8, 7,2 Hz, 1H), 7,52 (s a, 1H), 6,91 (dd, J= 2,1, 7,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,26 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,23 - 3,20 (m, 2H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 4H), 1,91-1,81 (m, 2H); HPLC (Método 3)97,4% (AUC), ír = 15,43 min; ESI MS m/z 442 [M+H]+.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanona 26¡ (Ejemplo 120):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-imidazo[1,2-a]piridina 25 (70 mg, 0,18 mmol), anhídrido acético (73 gl, 0,36 mmol) y DIPEA (73 gl, 0,56 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM (10 ml). La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanona 26¡ (53 mg, 65%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,39 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (dd, J= 0,9, 7,3 Hz, 1H), 7,54 (s a, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,92 6,85 (m, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,29-6,16 (m, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 4,20-4,17 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 3,82 (m,1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 2H), 2,17 (s, 3H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 10,06 min; ESI MS m/z 412 [M+H]+
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-5.6-d¡hidrop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etanol 26j (Ejemplo 134):
El compuesto 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)etanol 26j se preparó del mismo modo que la 4-<2-{4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il}etil>morfolina 26b y se obtuvo como un sólido blanquecino (61% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,24 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,10-7,08 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,40 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,17 (m, 2H) 2,69-2,67 (m, 2H), 2,53-2,51 (m, 4H); HPLC (Método 2) >99% (AUC), ír = 14,78 min.; ESI MS m /z414 [M H]+.
Preparación______ de_____ 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-il)propanoato de etilo 26k (Ejemplo 140):
El c o m p u e s to 3 -(4 -(2 -(5 -c lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il) im id a zo [1 ,2 -a ]p ir id in -7 - il) -5 ,6 -d ih id ro p ir id in -1 (2 H )- il)p ro p a n o a to de e tilo 26k se p re pa ró de l m ism o m odo q u e la 4 -(2 -{4 -[2 -(5 -c lo ro -2 ,4 -d im e to x ife n il) im id a z o [1 ,2 -a ]p ir id in -7 - il]-5 ,6 -d ih id ro -p irid in-1 (2 H )-il}e til)m o rfo lin a 26b y se o b tu vo co m o un só lido b la n q u e c in o (56% de ren d im ien to ).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,46- 8,48(d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26-8,21 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,12-7,10 (m, 1H), 6,89 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 4,13-4,11 (m, 2H), 4,08-4,06 (m, 3H), 4,03-3,95 (m, 3H), 3,44-3,31 (m, 3H), 2,97 (s, 3H) 2,69-2,65 (m, 4H), 1,23-1,18 (m, 3H); HPLC (Método 1) 95,6% (AUC), Ir = 9,28 min. ESI MS m /z470 [M H]+.
Preparación de ácido 3-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-il)propanoico 261 (Ejemplo 141):
Una mezcla de 3-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoato de etilo 26k (70 mg, 0,14 mmol), hidróxido de litio (7 mg, 0,28 mmol) y agua (0,5 ml) en metanol (5 ml) se agitó a ta durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se acidificó con HCl diluido y el precipitado se recogió mediante filtración; se lavó con agua y se secó para suministrar ácido 3-(4-(2-(5-cloro- 2,4 dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-il)propanoico 261 (29 mg, 45%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-db): 511,80 (s a,1 H), 8,52- 8,49 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,75(m, 1H), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,43 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (m, 2H), 3,22 (m, 4H), 2,78 (m, 4H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 14,96 min.; ESI MS m/z 442 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)et¡l)-1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazof1.2-alpiridina 26m (Ejemplo 147):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 25 (100 mg, 0,27 mmol), carbonato de cesio (74 mg, 0,54 mmol) e hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)piperidina (50 mg, 0,29 mmol) en DMF (5 ml) se sometió a reflujo durante 16 h. La reacción se desactivó con agua y se basificó con solución de amoníaco (2 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y se lavó con agua. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1 -(2-(piperidin-1 -il)etil)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 26m (66 mg, 51%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 8,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,45(m, 1H), 7,13-6,93 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95(s, 3H), 3,21 (m, 2H), 2,80-2,78 (m, 3H), 2,72-2,68 (m, 5H), 2,66-2,64 (m, 2H) 1,62-1,60 (m, 5H), 1,48-1,44 (m, 3H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 8,83 min, ESI MS m/z 481 [M H]+.
Preparación_____ de____ (2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)etil)fosfonato de dietilo 26n (Ejemplo 194):
El (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etil)fosfonato de dietilo 26n se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo amarillento (35% de rendimiento).1
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,25 (s a, 1H), 4,19-4,06 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,86 - 2,72 (m, 4H), 2,62 (s a, 2H), 2,13-1,99 (m, 2H), 1,37-1,34 (m, 6H); HPLC (Método 1) 98,5% (AUC), Ir = 9,27 min; ESI MS m /z534[M+H]+.
Esquema 7
Preparación de 4-f2-f2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡n¡m¡dazoM .2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l}p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 31;
Una solución de 1-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]-2-bromoetanona 30 (132 mg, 0,359 mmol) y 4-(2-aminopiridin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 10 (100 mg, 0,359 mmol) en acetona (2 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó con acetona. El sólido se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 4-{2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 31 deseado (140 mg, 71%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,30 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,45-7,31 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,79-6,74 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,67-3,51 (m, 8H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), fR = 19,63 min.; ESI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡np¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 32;
Se cargó Pd/C (100 mg) a una solución de 31 (400 mg, 0,73 mmol) en THF. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante 6 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño taco de Celite y el taco se lavó con cloroformo. El filtrado orgánico combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 10:1) para proporcionar 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 32 (200 mg, 60%) como un sólido azul verdoso.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 57,79 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,74 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,63 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,23 (t, J= 5,1 Hz, 4H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 11,20 min.; ESI MS m/z 459 [M H]+.
Preparación de 4-(2-f5-cloro-2-f3-(d¡met¡lam¡no)propox¡1-4-metox¡fen¡n¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 33 (Ejemplo de Referencia 127):
Se añadió NaOfBu (126 mg, 1,39 mmol) a una mezcla de 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 32 (200 mg, 0,44 mmol) y cloruro de dimetilaminopropilo (93 mg, 0,52 mmol) en fBuOH. Después de agitar a 90°C durante 4 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2CL/MeOH (20 ml / 2 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/DCM/hidróxido amónico 1:10:0,1) para suministrar 4-<2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il>piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 (130 mg, 55%) como un sólido azul verdoso.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,38 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,64-3,56 (m, 4H), 3,23-3,15 (m, 4H), 2,54 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,20-2,08 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 3) 97,6% (AUC), fR = 10,00 min.; ESI MS m/z 544 [M H]+
Preparación de 3-í4-cloro-5-metox¡-2-r7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazor1.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l1fenox¡}-M.M-d¡met¡lpropan-1-amina 34 (Ejemplo de Referencia 139):
Una solución de 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 (35 mg, 0,064 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) se calentó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/DCM/hidróxido amónico 1:10:0,1) para suministrar 3-{4-cloro-5-metoxi-2-[7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenoxi}-W,W-dimetilpropan-1-amina 34 (20 mg, 71%) como un sólido verde azulado.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 7,90 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,22-3,17 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, 4H), 2,54 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,19-2,08 (m, 2H); HPLC (Método 3) 96,4% (AUC), fR = 14,35 min; ESI MS m /z444 [M H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-5-metox¡-2-f7-r4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡n-¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l}fenox¡)-M.M-dimetilpropan-1-amina 35a (Ejemplo de Referencia 155):
La 3-(4-cloro-5-metoxi-2-{7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1 -il]imidazo-[1,2-a]piridin-2-il}fenoxi)-W, W-dimetilpropan-1 -amina 35a se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (47% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,38 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J= 2,4, 7,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,45-3,30 (m, 8H), 2,84 (s, 3H), 2,58 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,22-2,10 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 9,21 min.; APCI MS m /z522 [M H]+.
Preparación_______de______ 3-(4-cloro-2-f7-f4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡rid¡n-2-¡l}-5-metoxifenox¡)M.M-d¡met¡lpropan-1-amina 35b (Ejemplo de Referencia 160):
La 3-(4-cloro-2-{7-[4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1 -il]imidazo[1,2-a]piridin-2-il}-5-metoxifenoxi)-W, W-dimetilpropan-1 -amina 35b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]-piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (57% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,84 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6.53 (dd, J= 2,4, 7,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,38-3,30 (m, 4H), 2,53 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 2,34-3,29 (m, 1H), 2,29 (s, 6H), 2,18-2,08 (m, 2H), 1,26-1,18 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Tr = 9,46 min; ESI MS m/z 548 [M H]+.
Preparación de 4-(2-f5-cloro-2-r3-(d¡met¡lam¡no)propox¡1-4-metox¡fen¡ll-¡m¡dazoH.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)M.M-dimetilpiperacino-1-sulfonamida 35c (Ejemplo de Referencia 196):
La 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W,W-dimetilpiperacino-1-sulfonamida 35c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo (37% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,43-3,40 (m, 4H), 3,29-3,27(m, 4H), 2,87 (s, 6H), 2,56 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 2,30(s, 6H), 2,18-2,13 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), Tr = 9,55 min.; ESI MS m/z 551 [M H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-2-(7-(4-(et¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-2-¡l)-5-metox¡fenox¡)-M.M-dimetilpropan-1-amina 35d (Ejemplo de Referencia 199):
La 3-(4-cloro-2-(7-(4-(etilsulfonil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W, W-dimetilpropan-1 -amina 35d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (58% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,37 (s, 1H), 7,95 (d, J= 7,6, 1H,), 7,93 (s, 1H), 6,83 (d, J= 2,4, 1H,), 6,58 (s, 1H), 6,52 (dd, J= 2,4, 7,6, 1H,), 4,19 (t, J= 6,4, 2H,), 3,93 (s, 3H), 3,50-3,45 (m, 4H), 3,34-3,29 (m, 4H), 3,01 (dd, J= 7,6, 15,2, 2H), 2,35 (t, J= 6,9, 2H,), 2,30 (s, 6H), 2,18-2,11 (m, 2H), 1,40 (t, J= 7,6, 3H,); HPLC (Método 1) 94,42% (AUC), Tr = 9,38 min.; APCI MS m/z 536[M H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-2-(7-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-2-il)-5-metox¡fenox¡)-M.M-dimetilpropan-1-amina 35e (Ejemplo de Referencia 197):
La 3-(4-doro-2-(7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W,W-dimetilpropan-1 -amina 35e se preparó del mismo modo que la 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1 -il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (22% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,37 (s, 1H), 8,00 (d, J= 7,3, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,82 (d, J= 2,2, 1H,), 6,57 (s, 1H), 6,53 (dd, J= 2,2, 7,3, 1H), 4,19 (t, J= 6,4, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,55-3,50 (m, 4H), 3,31-3,20 (m, 5H), 2,60 (t, J= 7,0, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,22-2,13 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 3H); HPLC (Método 1) 96,93% (AUC), fa = 9,57 min.; ESI MS m/z 550[M H]+.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona 35f (Ejemplo de Referencia 154):
El compuesto 1 -(4-(2-(5-doro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)etanona 35f se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etanona 26¡ y se obtuvo como un sólido blanquecino (66% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,36 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,19 (t, J= 6,5 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,81-3,77 (m, 2H), 3,68-3,63 (m, 2H), 3,26-3,19 (m, 4H), 2,53 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 2H). HPLC (Método 1) >99% (AUC), Tr = 8,93 min; ESI MS m/z 486[M+H]+
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2.2-dimet¡lpropan-1-ona 35g (Ejemplo de Referencia 156):
El compuesto 1 -(4-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-2,2-dimetilpropan-1-ona 35g se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etanona 26¡ y se obtuvo como un sólido blanquecino (52% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,80 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,19 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,80 (m, 4H), 3,24-3,19 (m, 4H), 2,59 (t, J= 7,1 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,21-2,13 (m, 2H), 1,32 (s, 9H); HPLC (Método 1) 99,0% (AUC), Ir = 9,58 min; ESI MS m/z 528[M+H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)-¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de metilo 35h (Ejemplo de Referencia 152):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de metilo 35h se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)etanona 26¡ y se obtuvo como un sólido blanquecino (72% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 0,9, 7,5 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,55 (dd, J= 2,1,7,52 Hz, 1H), 4,19 (t, J= 6,3 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,68-3,63 (m, 4H), 3,23-3,17 (m, 4H), 2,60 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 2,33 (s, 6H), 2,21 -2,13 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 9,29 min; ESI MS m /z502[M+H]+.
Preparación de (2-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)-¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1-i0eti0fosfonato de dietilo 35¡ (Ejemplo de Referencia 219):
El (2-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)etil)fosfonato de dietilo 35¡ se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo (12 mg, 8% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCta); 58,38 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,6, 1H,), 7,91 (s, 1H), 6,80 (d, J= 2,2, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (dd, J= 2,4,7,6, 1H), 4,22-4,06 (m, 6H), 3,93 (s, 3H), 3,25 (t, J= 4,9, 4H), 2,77-2,69 (m, 2H), 2,64 (t, J= 4,9, 4H), 2,57 (t, J= 7,0, 2H), 2,31 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,34 (t, J= 7,0, 6H); ESI MS m /z608 [M+H]+.
Esquema 8
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡n-1.4-d¡acepano-1-carboxilato de tere-butilo 37 (Ejemplo 184):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (200 mg, 0,681 mmol) y 4-(2-aminopiridin-4-il)-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 36 (198 mg, 0,681 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se recogió mediante filtración y se lavó con acetona. El precipitado se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El sólido se filtró. El sólido obtenido se destiló azeotrópicamente con metanol y se secó bajo presión reducida para dar 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 37 (155 mg, 47%) como un sólido azul verdoso.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,89-7,85 (m, 2H), 6,82-6,79 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J= 2,4, 7,7 Hz, 1H), 4,56-4,35 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 3H), 2,98-2,86 (m, 2H), 2,11-2,01 (m, 2H), 1,63-1,49 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); ESI MS m/z 487 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡na 38 (Ejemplo 189):
La 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 38 se preparó del mismo modo que la 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridina 25 y se obtuvo como un sólido blanquecino (82% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDaOD): 58,37 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H). 7,81 (s, 1H), 6,61 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,1, 7,7 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,63 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,59 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,00-1,90 (2H, m); ESI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(met¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡n¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 39a (Ejemplo 201):
El compuesto 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)-1,4-diacepan-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 39a se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido verde amarillento (46% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,67 (s a,1 H), 6,58 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95(s, 3H), 3,76-3,71 (m, 4H), 3,54 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,13-2,08 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,4% (AUC), Ir = 10,52 min. ESI MS m/z 465 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(et¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡n¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 39b (Ejemplo 206):
La 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(etilsulfonil)-1,4-diacepan-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 39b se preparó del mismo modo que la sulfonamida 2-(5-cloro-2,4- dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido verde amarillento (29% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,33 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,72(s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,77-3,71 (m, 4H), 3,56 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 7,4, 14,8 Hz, 2H), 2,14-2,08 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,3 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 96,5% (AUC), Ir = 10,73 min. ESI MS m/z 479 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l1¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 39c (Ejemplo 187):
La 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopropilsulfonil)-1,4-diacepan-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 39c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (33% de rendimiento)."^ RMN (300 MHz, CDCta): 58,30 (s, 1H), 7,91 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,51 (dd, J= 2,4, 7,4 Hz, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,79-3,67 (m, 4 H), 3,65-3,55 (m, 2H), 3,33 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,38-2,00 (m, 3H), 1,21-1,05 (m, 2H), 0,99-0,83 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,0% (AUC), Ir = 10,88 min; ESI MS m/z 491 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1-M.M-d¡met¡l-1.4-d¡acepano-1-sulfonamida 39d (Ejemplo 200):
La 4-[2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-W,W-dimetil-1,4-diacepano-1-sulfonamida 39d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido verde amarillento (51% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,35 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,64 (s a,1 H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95(s, 3H), 3,75-3,69 (m, 4H), 3,54 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 3,29 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,13-2,07 (m, 2H). HPLC (Método 2) 97,7% (AUC), Ir = 18,52 min. ESI MS m /z494 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)-7-f4-f(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l1-1.4-d¡acepan-1-¡n¡m¡dazoM.2-alpiridina 39e (Ejemplo 188):
La 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-{4-[(trifluorometil)sulfonil]-1,4-diacepan-1 -il}imidazo[1,2-a]piridina 39e se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido verde amarillento (61% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,62 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,54-3,92 (m, 8H), 1,82-2,04 (m, 2H); HPLC (Método 1) 99,0% (AUC), Tr = 11,69 min; ESI MS m/z 519 [m H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-1.4-d¡acepan-1-il)fosfonato de dimetilo 39f (Ejemplo 207):
El (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepan-1-il)fosfonato de dimetilo 39f se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,33 (s, 1H), 7,89 (d, J= 7,8 Hz, 1H,), 7,77 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,50 (dd, J= 2,3, 7,6 Hz, 1H,), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,60 (m, 10H), 3,43-3,36 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 2H), 2,04-1,97 (m, 2H); HPLC (Método 1) 94,08% (AUC), Tr = 10,37 min.; ESI MS m /z495 [M H]+.
Preparación de (2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)etil)fosfonato de dietilo 39g (Ejemplo 210):
El (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepan-1 -il)etil)fosfonato de dietilo 39g se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo (18% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,34 (s, 1H), 7,86 (d, J= 7,5 Hz, 1H,), 7,75 (s, 1H), 6,79 (s a, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 4,13-4,03 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,63-3,53 (m, 4H), 2,88-2,78 (m, 4H), 2,62 (t, J= 5,4 Hz, 2H), 2,03-1,89 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H); HPLC (Método 1) 96,35% (AUC), Tr = 9,47 min.; ESI MS m/z 551 [M H]+.
Esquema 9
Preparación_____ de____ 4-f2-f2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡l)¡midazof1.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡n-1.4-d¡acepano-1-carboxilato de ferc-butilo 40;
El 4-{2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 40 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato 11 y se obtuvo como un sólido pardo (99% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8,41 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 2H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 6,68 (s a, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,41 (dd, J= 2,2, 5,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,64-3,54 (m, 6H), 3,36-3,21 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). ESI MS m/z 563 [M H]+.
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡din-7-¡n-1.4-d¡acepano-1-carbox¡lato de ferc-butilo 41;
El 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 41 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1 -carboxilato 32 y se obtuvo como un sólido pardo (81% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,88 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,56-6,46 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,67-3,56 (m, 6H), 3,39-3,24 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). ESI MS m /z473 [M H]+.
Preparación de 4-(2-f5-cloro-2-f3-(d¡met¡lam¡no)propoxn-4-metox¡fen¡l}¡m¡dazof1.2-alpir¡d¡n-7-il)-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 42 (Ejemplo de Referencia 211):
El 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepano-1 -carboxilato de ferc-butilo 42 se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido amarillo claro (70% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,38 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,61 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,43 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 4,18 (f, J= 6,6 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 6H), 3,33-3,23(m,2H), 2,56 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,14 (c, J = 6,4 Hz, 2H), 2,01 (t, J= 5,9 Hz, 2H), 1,44-1,37 (m, 9H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 9,93 min.; ESI MS m/z 558 [M H]+.
Preparación de 3-f2-f7-(1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-2-¡l-4-cloro-5-metoxifenox¡}-M.M-d¡met¡lpropan-1-amina 43 (Ejemplo de Referencia 209):
La 3-{2-[7-(1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-4-cloro-5-metoxifenoxi}-W,W-dimetilpropan-1 -amina 43 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido amarillo claro (71% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8,38 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,62-6,55 (m, 2H), 6,47-6,41 (m, 1H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,66-3,55 (m, 4H), 3,05 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,97-1,89 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 9,93 min.; ESI MS m/z 558 [M H]+.
Preparación de 4-(2-f5-cloro-2-r3-(d¡met¡lam¡no)propox¡1-4-metox¡fen¡l}-¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M.M-d¡met¡l-1.4-diacepano-1-sulfonamida 44a (Ejemplo de Referencia 216):
La 4-(2-{5-Cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-W,W-dimetil-1,4-diacepano-1 -sulfonamida 44 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo verdoso (35% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8,35 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 2,1,7,4 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,75-3,70 (m, 4H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,29 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,70 (s, 8H), 2,41 (s, 6H), 2,28-2,20 (m, 2H), 2,13-2,05(m, 2H); HPLC (Método 1) 96,6% (AUC), fR = 9,52 min; ESI MS m/z 565 [M H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-2-(7-(4-(met¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡n-2-il)-5-metox¡fenox¡)-M.M-dimetilpropan-1-amina 44b (Ejemplo de Referencia 213):
El compuesto 3-(4-cloro-2-(7-(4-(metilsulfonil)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W,W-dimetilpropan-1-amina 44b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo-[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo verdoso (70% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCta): 5 8,37 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,8, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,61 (d, J = 2,3, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 2,6, 7,5, 1H), 4,19 (t, J = 6,3, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,70 (m, 4H), 3,56-3,52 (m, 2H), 3,27 (t, J = 6,0, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,55 (t, J = 7,2, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,16-2,09 (m, 4H); HPLC (Método 1) 93,74% (AUC), fR = 9,23 min.; ESI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación_____ de____ 3-(4-cloro-2-(7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡rid¡n-2-¡l)-5-metoxifenox¡)-Af.M-d¡met¡lpropan-1-amina 44c (Ejemplo de Referencia 212):
El compuesto 3-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W,W-dimetilpropan-1-amina 44c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo verdoso (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,37 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,62 (d, J = 2,4, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 2,7, 7,8, 1H), 4,19 (t, J = 6,7, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 4H), 3,62-3,57 (m, 2H), 3,32 (t, J = 5,9, 2H), 2,58 (t, J = 7,0, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,27-2,19 (m, 1H), 2,19-2,07 (m, 4H), 1,17-1,12 (m, 2H,), 094-0,88 (m, 2H); HPLC (Método 1) 93,82% (AUC), fR = 9,49 min.; ESI MS m/z 562 [M h ]+.
Preparación de 3-(4-cloro-2-(7-(4-(et¡lsulfon¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡din-2-¡l)-5-metox¡fenox¡)-M.M-dimetilpropan-1-amina 44d (Ejemplo de Referencia 215):
El compuesto 3-(4-cloro-2-(7-(4-(etilsulfonil)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)-N, N-dimetilpropan-1-amina 44d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo verdoso (30% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,37 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H,), 6,57 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,5, 7,6 Hz, 1H,), 4,19 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,55 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,98 (c, 2H, J = 7,5, 14,9Hz), 2,67 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,38 (s, 6H), 2,25-2,17 (m, 2H), 2,15-2,08 (m, 2H), 1,30 (t, 3H, J= 7,5Hz); ESI MS m/z 550[M H]+.
Preparación de (2-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)-¡m¡dazof1.2-a1pir¡d¡n-7-il)-1,4-diacepan-1-il)etil)fosfonato de dietilo 44e (Ejemplo de Referencia 214):
El compuesto (2-(4-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)- imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepan-1 -il)etil)fosfonato de dietilo se preparó del mismo modo que el (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)fosfonato de dietilo 13ae y se obtuvo como un sólido higroscópico pardo (15% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla); 58,38 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 2,5, 7,6 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,13-4,02 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,62-3,52 (m, 4H), 2,88-2,77 (m, 4H), 2,64-2,57 (m, 4H), 2,34 (s, 6H), 2,22-2,13 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 4H), 1,30 (t, J = 7,1Hz, 6H); HPLC (Método 1) 95,23% (AUC), Tr = 8,76 min.; ESI MS m/z 622[M H]+.
Esquema 10
Preparación de (1-f2-r2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡ll¡m¡dazoH.2-al-p¡r¡d¡n-7-¡llpiper¡d¡n-4-¡l)carbamato de ferc-butilo 45;
El (1-{2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]imidazo[1,2-a]-piridin-7-il}piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 45 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin--carboxilato de ferc-butilo 11 y se obtuvo como un sólido amarillo (73% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,41 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,74 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,45-7,35 (m, 3H), 6,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H), 4,47 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67-3,60 (m, 3H), 2,96 (m, 2H), 2,05 (d, J= 9,7 Hz, 2H), 1,57-1,47 (s, 2H), 1,45 (s, 9H). ESI MS m/z 563 [M H]+.
Preparación de f1-r2-(5-cloro-2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-al-p¡r¡d¡n-7-¡llpiper¡d¡n-4-¡llcarbamato de ferc-but¡lo 46;
El {1-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperidin-4-il}carbamato de ferc-butilo 46 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de fercbutilo 32 y se obtuvo como un sólido pardo amarillento (77% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,90 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,74 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 6,65-6,59 (m, 2H), 4,48 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,75-3,63 (m, 3H), 3,01-2,91 (m, 2H), 2,13-2,04 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Preparación de (1-(2-15-cloro-2-f3-(d¡met¡lam¡no)propox¡1-4-metox¡fen¡l}¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)carbamato de ferc-butilo 47 (Ejemplo de Referencia 148):
El (1 -(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de fercbutilo 47 se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido amarillo (68% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,53 (dd, J= 2,3, 7,5 Hz, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,18 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 2H), 2,56 (t, J= 14,4 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,19-2,05 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 10,03 min. APCI MS m/z 558 [M H]+.
Preparación de 1-(2-f5-cloro-2-f3-(d¡met¡lam¡no)propoxn-4-metox¡fen¡l}-¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perid¡n-4-amina 48 (Ejemplo de Referencia 150):
La 1-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-amina 48 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido amarillo (66% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCls): 58,38 (s, 1H), 7,88 (t, J = 3,9 Hz, 2H), 6,80 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J= 12,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,74-3,65 (m, 2H), 2,92-2,79 (m, 3H), 2,54 (t, J= 14,4 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,99-1,89 (m, 2H), 1,56-1,41 (m, 2H). APCI MS m /z458 [M H]+.
Preparación_____ de____ 1-(2-f5-cloro-2-f3-(d¡met¡lam¡no)propox¡1-4-metox¡fen¡l}¡m¡dazo-f1.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)-M-pentilpiperidin-4-amina 49a (Ejemplo de Referencia 165):
La 1 -(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)-W-pentilpiperidin-4-amina 49 se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un jarabe amarillo espeso (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,38 (s, 1H), 7,89-7,87 (m, 2H), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 2,87-2,81 (m, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,55 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 2,30 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 2H), 2,04-1,98 (m, 2H), 1,53-1,48 (m, 3H), 1,36-1,28 (m, 4H), 0,92 0,88 (m, 4H); HPLC (Método 1) 97,1% (AUC), fR = 8,99 min.; APCI MS m /z528 [M H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)-¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-iPpivalamida 49b (Ejemplo de Referencia 162):
La N-(1 -(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)pivalam ida 49b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (33% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,38 (s, 1H), 7,91-7,87 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,1, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 5,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,02-3,95 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,68 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 3,01-2,92 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,0, 2 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,17-2,10 (m, 2H), 2,08-2,00 (m, 2H), 1,59-1,48 (m, 2H), 1,19 (s, 9H); APCI MS m /z542 [M H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)-¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)metanosulfonamida 49c (Ejemplo de Referencia 164):
La N-(1-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida 49c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (61% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls); 58,37 (s, 1H), 7,92-7,89 (m, 2H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz, 1H,), 6,51 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H,), 4,40 (d, J = 6,3 Hz, 1H,), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,58-3,48 (m, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,54 (t, J = 7,0 Hz, 1H,), 2,29 (s, 6H), 2,17-2,09 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 2H); APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación de N-(1-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazo-M.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)ciclopropanosulfonamida 49d (Ejemplo de Referencia 163):
La N-(-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)ciclopropanosulfonamida 49d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo-[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo (51% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H,), 7,91 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H,), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,63 (m, 2H), 3,59 3,50 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 2H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,49-2,42 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,19-2,11 (m, 4H), 1,75-1,66 (m, 2H), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,06-1,00 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,23% (AUC), ír = 9,42 min.; ESI MS m/z 562 [M H]+.
Esquema 11
Preparación de 2-f2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡n-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo-M.2-alp¡r¡d¡na 50a:
El compuesto 2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]-7-(pirrolidin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 50a se preparó del mismo modo que el 4-{2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il}piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 31 y se obtuvo como un sólido blanquecino (80% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 8,43 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52-7,48 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,37-3,31 (m, 4H), 2,06 2,01 (m, 4H); ESI MS m /z434 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo 50b;
El compuesto (1-(2-(2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 50b se preparó del mismo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin- 7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 5e y se obtuvo como un sólido blanquecino (74% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,42 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53-7,47 (m, 2H), 7,46-7,37 (m, 3H), 6.61 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 2,2,7,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,70 (s a, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 3,58 (m, 1H), 3,52-3,33 (m, 3H), 3,26-3,16 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,04-1,92 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); HPLC (Método 1) 95,2% (AUC), fR = 12,46 min.; ESI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 4-cloro-5-metox¡-2-f7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-2-¡nfenol 51a:
El 4-cloro-5-metoxi-2-[7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]fenol 51a se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato 32 y se obtuvo como un sólido pardo (76% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 57,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,39 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 4H), 2,09-2,03 (m, 4H); HPLC (Método 3) 97,56% (AUC), fR = 17,45 min.; ESI MS m/z 344 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazolM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-fero-butilo 51b;
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 51b se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 32 y se obtuvo como un sólido pardo (93% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 7,87 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,39-6,33 (m, 2H), 4,72 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,53-3,38 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 1H), 2,05 1,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9h ); HPLC (Igual que el Método 1, UV era 220 nM) 97,7% (AUC), fR = 11,37 min.; ESI Ms m/z 459 [M H]+.
Preparación de 3-f4-cloro-5-metox¡-2-r7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l1-fenoxil-M.M-d¡met¡lpropan-1-amina 52a (Ejemplo de Referencia 80):
La 3-{4-cloro-5-metoxi-2-[7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-fenoxi}-W;W-dimetilpropan-1-amina 52 se preparó del mismo modo que el 4-<2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il>piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (56% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,41 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,32 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,30 (s, 6H), 2,19 2,10 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 4H); HPLC (Método 3) 95,6% (AUC), fR = 15,89 min; APCI MS m /z429 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡rrol¡d¡n-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 52b;
El compuesto (1 -(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 52b se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido púrpura claro (52% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 7,89-7,84 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,5, 7,6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,18 (t, J = 6,5, 13 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,68-3,61 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,26-3,19 (m, 1H), 2,54 (t, J = 7,2, 14,4 Hz, 2H), 2,38-2,26 (m, 7H), 2,18-2,09 (m, 2H), 2,03 1,94 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); HPLC (Método 1) 98,2% (AUC), Ir = 10,04 min; ESI MS m /z544 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2-(3-(d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)pirrol¡d¡n-3-amina 52c (Ejemplo de Referencia 432):
El compuesto (1 -(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S-erc-butilo 52b se trató con TFA/CH2Cl2 durante 2 h a temperatura ambiente, se concentró y se basificó con hidróxido amónico para dar (S)-1-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina 52c como un sólido púrpura amorfo (95% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,40 (s, 1H), 7,88-7,82 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,5, 13,0 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,61 -3,50 (m, 2H), 3,42-3,36 (m, 1H), 3,11 3,05 (m, 1H), 2,54 (t, J= 6,8, 14,3 Hz, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,28-2,21 (m, 1H), 2,18-2,09 (m, 2H), 1,89-1,79 (m, 1H). HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 15,23 min; ESI m S m/z 444[M+H]+.
Esquema 12
Preparación de 4-(2-(2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-morfol¡na 53;
El compuesto 2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]-7-(pirrolidin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 50 se preparó del mismo modo que el 4-{2-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]imidazo[1,2-a]piridin-7-il|piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 31 y se obtuvo como un sólido blanquecino (94% de rendimiento).
Preparación de 4-cloro-5-metox¡-2-(7-morfol¡no¡m¡dazoM.2-a1p¡rid¡n-2-¡l)fenol 54:
El compuesto 4-cloro-5-metoxi-2-(7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)fenol 54 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato 32 y se obtuvo como un sólido blanquecino (62% de rendimiento).
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazo-H.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)morfol¡na 55a (Ejemplo de Referencia 84):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 55a se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (56% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,40 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 3,96 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,23-3,18 (m, 4H), 0,76-0,70 (m, 2H), 0,47 0,42 (m, 2H); HPLC (Método 3) 98,50% (AUC), fR = 18,03 min; APCI MS m /z414 [M H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-5-metox¡-2-(7-morfol¡no¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-2-¡l)-fenox¡)-M.M-d¡met¡lpropan-1-am¡na 55b (Ejemplo de Referencia 85):
El compuesto 3-(4-cloro-5-metoxi-2-(7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenoxi)-W;W-dimetilpropan-1-amina 55b se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (52% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,3 Hz,1 H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,85 (m, 4H), 3,23-3,27 (m, 4H), 2,57 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,20-2,11 (m, 2H); HPLC (Método 3) 98,13% (AUC), fR = 15,36 min; APCI MS m /z445 [M H]+.
Preparación de 2-(4-cloro-5-metox¡-2-(7-morfol¡no¡m¡dazori.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)-fenox¡)-Af.M-d¡met¡letanam¡na 55c (Ejemplo de Referencia 98):
El compuesto 2-(4-cloro-5-metoxi-2-(7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)-fenoxi)-W,W-dimetiletanamina 55c se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (63% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz,CDCla): 58,37 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,81 (s a, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 4,23-4,21 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,89-3,87 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 4H), 2,88-2,86 (m, 2H), 2,39 (s, 6H); HPLC (Método 3) 99,0% (AUC), fR = 15,19 min; ESI MS m/z 431[M+H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-(c¡clopent¡lox¡)-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazolH.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)morfolina 55d (Ejemplo de Referencia 90):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)morfolina 55d se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (30% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,59-6,51 (m, 2H), 4,97 4,91 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90-3,83 (m, 4H), 3,25-3,17 (m, 4H), 2,07-1,96 (m, 4H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,77-1,68 (m, 2H); HPLC (Método 2) 97,69% (AUC), fR = 19,79 min; APCI MS m /z428 [M H]+.
Esquema 13
Preparación de 2-(5-cloro-2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 56a (Ejemplo de Referencia 82):
La 2-(5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 56c se preparó del mismo modo que el 4-(2-{5-cloro-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-4-metoxifenil}imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 33 y se obtuvo como un sólido pardo (31% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,43 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,51 (s, 2H), 6,37-6,33 (m, 1H), 3,96 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,40-3,33 (m, 4H), 2,09-2,01 (m, 4H), 0,76-0,70 (m, 2H), 0,47-0,42 (m, 2H); ESI MS m/z 398 [M H]+.
Preparación de h¡drobromuro de 2-(5-bromo-2-(c¡cloprop¡lmetox¡)-4-metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-¡m¡dazof1.2-alpiridina 56b (Ejemplo de Referencia 53):
El hidrobromuro de 2-(5-bromo-2-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 56b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2-(ciclopropilmetoxi)-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 56a al usar la 2-bromo-1-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)etanona 7 y se obtuvo como un sólido blanco (39% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,04 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,06-4,97 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,48-3,40 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H). HPLC (Método 3) >99% (AUC), fR = 18,93 min; ESI MS m /z430[M+H]+.
Esquema 14
((1-(2-(5-Cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)carbamato de ferc-butilo 58;
El ((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperidin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo 58 se preparó del mismo modo que el (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de fercbutilo 5e y se obtuvo como un sólido blanquecino (74% de rendimiento).
H¡drocloruro de (1-(2-(5-Cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-metanam¡na 59 (Ejemplo 16):
El hidrocloruro de (1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)metanamina 59 se preparó del mismo modo que la 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido blanco (68% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 5 13,69 (s a, 1H), 8,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s a, 3H), 7,33 (dd, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,08 (s a, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,11 -3,02 (m, 2H), 2,78 2,70 (m, 2H), 2,00-1,84 (m, 3H), 1,33-1,21 (m, 2H); HPLC (Método 4) 96,3% (AUC), fR = 15,72 min; ESI MS m/z 401 [M+H]+.
1-(1-(2-(5-Cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)-M.M-d¡met¡lmetanam¡na 60a (Ejemplo 97):
La 1-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-W,W-dimetilmetanamina 60 se preparó del mismo modo que la 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-W,W-dimetiletanamina 13x y se obtuvo como un sólido pardo (7 mg, 6% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,61-6,55 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,74 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 2,79 (t, J= 10,7 Hz, 2H), 2,32-2,17 (m, 8H), 1,90 (d, J = 12,0Hz, 2H), 1,41-1,23 (m, 4H); ESI MS m /z429 [M+H]+.
M-((1-(2-(5-Cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazori.2-alpiridin-7-il)piperidin-4-il)metil)ciclopropanosulfonamida 60b (Ejemplo 149):
El compuesto N-((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)metil)ciclopropanosulfonamida 60b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (15 mg, 27% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla); 58,36 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,81 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,33 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,75 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,83-2,74 (m, 2H), 2,46-2,39 (m, 1H), 1,89 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 1,77-1,68 (m, 1H), 1,45-1,34 (m, 2H), 1,21-1,15 (m, 2H), 1,04-0,97 (m, 2H); HPLC (Método 1) 94,0% (AUC), Ir = 11,01 min APCI MS m/z 505[M+H]+
Esquema 15
(a partir de 63b)
Preparación de hidrobromuro de 2.4-dimetoxi-5-r7-(pirrolidin-1-il)imidazoM.2-alpiridin-2-illbenzonitrilo 63a (Ejemplo de Referencia 49):
El 2,4-dimetoxi-5-[7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]benzonitrilo 63a se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino (62% de rendimiento). El compuesto resultante se trató con HBr para obtener la sal de hidrobromuro deseada.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,97-6,91 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,12 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,44 (s, 4H), 2,03 (s, 4H). HPLC (Método 2) 97,12% (AUC), Ir = 18,09 min. ESI MS m/z 349 [M H]+.
Preparación de f1-f2-(5-ciano-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-alpiridin-7-illpirrolidin-3-illcarbamato de terebutilo 63b (Ejemplo de Referencia 71):
El {1-[2-(5-ciano-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-pirrolidin-3-il}carbamato de ferc-butilo 63b se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridino-carboxilato de ferc-butilo 11 y se obtuvo como un sólido verde (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,57 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,23 (dd, J = 4,1,9,9 Hz, 1H), 2,37-2,28 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,46 (s, 9H); ESI MS m/z 464 [M H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-metox¡-5-(7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-2-¡l)benzon¡trilo 63c (Ejemplo de Referencia 21):
El compuesto hidrobromuro de 2-metoxi-5-(7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)benzonitrilo 63c se preparó del mismo modo que 63a, a partir de 5-acetil-2-metoxibenzonitrilo en lugar de 5-acetil-2,4-dimetoxibenzonitrilo 61 a través de bromación y ciclación. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,50 (d, J = 7,5Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,11(d, J = 7,8Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,7Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,1Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,45 (s a, 4H), 2,03 (s a, 4H); HPLC (Método 4) >99% (AUC), R = 17,73 min.; ESI MS m/z 319 [M H]+.
Preparación de 5-f7-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-2-¡ll-2.4-dimetox¡benzon¡tr¡lo 64 (Ejemplo de Referencia 73):
El 5-[7-(3-aminopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il]-2,4-dimetoxibenzonitrilo 64 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido blanquecino (49% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (s a, 3H), 8,25 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,13 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,79-3,73 (m, 1H), 3,72-3,64 (m, 1H), 3,59-3,50 (m, 2H), 2,41-2,34 (m, 1H), 2,21-2,18 (m, 1H); HPLC (Método 2) 95,4% (AUC), Tr = 14,48 min; APCI MS m /z364 [M H]+.
Esquema 16
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(d¡fen¡lmet¡len)¡m¡dazoH.2-al-p¡rid¡n-7-am¡na 66;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (2,5 g, 6,80 mmol), benzofenonimina (1,8 g, 10,20 mmol), dibencilidenacetona-dipaladio (270 mg, 0,30 mmol), BINAp (500 mg, 0,80 mmol) y ferc-butóxido sódico (1,6 g, 17,0 mmol) se recogió en tolueno (37,5 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 18 h. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, hexano/EtOAc 7:3) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(difenilmetilen)imidazo-[1,2-a]piridin-7-amina 66 (2 g, 79%) como un sólido pardo.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-am¡na 67 (Ejemplo 151):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(difenilmetilen)imidazo[1,2-a]-piridin-7-amina 66 (1,5 g, 3,20 mmol) en THF (20 ml) se cargó con HCl concentrado (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se destiló bajo presión reducida. El residuo se trituró con MTBE, se filtró y se secó bajo presión reducida para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 67 como sal de HCl (960 mg, 98%) como un sólido pardo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,08 (s a, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,2 Hz, 7,3 Hz, 1H) 6,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); HPLC (Método 1) 95,8% (AUC), R = 10,08 min; ESI MS m/z 304 [M H]+.
Preparación de f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡n-carbamato de metilo 68a (Ejemplo 183):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 67 (100 mg, 0,30 mmol), trietilamina (130 gl, 0,90 mmol) y cloroformiato de metilo (25 gl, 0,33 mmol) en DCM (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se secó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar [2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il]carbamato de metilo 68a (40 mg, 33,3%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,07 (s a, 1H), 6,78 (s a, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H); HPLC (Método 3) 97,4% (AUC), Tr = 16,98 min.; ESI MS m/z 362 [M H]+.
Preparación de (3-ff2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡nam¡no}-3-oxoprop¡l)carbamato de ferc-butilo 68b (Ejemplo 157):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 63 (120 mg, 0,40 mmol) y W-Boc-beta-alanina (83 mg, 0,44 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,2 ml) se cargó con W,W-diisopropiletilamina (230 gl, 1,20 mmol) seguido por la adición gota a gota de anhídrido de ácido 1-propanofosfónico (50% en DMF) (190 gl, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml), el precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar (3-{[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo 68b (90 mg, 48%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 10,81 (s, 1H), 8,69 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,32 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,94 (t, J = 5,3 Hz , 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,60 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,37(s, 9H); HPLC (Método 1) 95,4% (AUC), Tr = 10,96 min.; ESI MS m /z475 [M H]+.
Preparación de 3-am¡no-M-r2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l1-propanam¡da 69 (Ejemplo 168):
Una mezcla de (3-{[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo 68b (50 mg, 0,10 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se basificó con solución acuosa de amoníaco (30%) para suministrar 3 amino-W-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]propanamida 69 (25 mg, 64%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (300 MHz, CHaOD): 58,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,79 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,3 Hz, 2H); HPLC (Método 1) 96,2% (AUC), fR = 8,95 min. ESI MS m/z 375 [M H]+.
Esquema 17
70e se sintetizó de un modo similar al de 70a-d, a partir del análogo bromado en 6 de 22
Preparación de dihidrocloruro de Alrl-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-a1piridin-7-il)etano-1.2-diamina 70a (Ejemplo 10):
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (200 mg, 0,54 mmol) y Cu2O (25 mg) en etilendiamina (3,0 ml) se calentó a 120°C durante dos horas. El disolvente se retiró. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol/amoníaco 9:0,8:0,2) para suministrar la base libre, que se convirtió en la sal de dihidrocloruro de N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,8 (s, 1H), 8,44 (d, J = 7,4Hz, 1H), 8,32 (s a, 3H), 8,12-8,04 (m, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,91 (dd, J = 1,8, 7,3Hz, 1 H), 6,54 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,52 - 3,46 (m, 2H), 3,08 (s a, 2H); HPLC (Método 4) 97,6% (AUC), ír = 15,65 min.; ESI MS m/z 347 [M H]+.
Preparación de M,-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-a1piridin-7-il)propano-1.3-diamina 70b (Ejemplo 35):
El compuesto N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)propano-1,3-diamina 70b se preparó del mismo modo que la N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a; y se obtuvo como un sólido blanco (16%).
1H RMN (400 MHz, CDaOD): 58,95 (s, 1H), 8,92 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,80 (s, 3H), 4,74 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 2H), 3,47 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,50-2,43 (m, 2H); HPLC (Método 4) >99% (AUC), ír = 15,79 min; ESI MS m/z 361[M+H]+.
Preparación de Af-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM ■2-a1p¡r¡din-7-¡l)-AI2.MB-d¡met¡letano-1.2-diamina 70c (Ejemplo 83):
El compuesto N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N2,N2-dimetiletano-1,2-diamina 70c se preparó del mismo modo que la 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetiletanamina 13x y se obtuvo como un sólido blanco (51%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,24- 6,20 (m, 1H), 4,56 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,19-3,14 (m, 2H), 2,61-2,57 (m, 2H), 2,26 (s, 6H); HPLC (Método 3) 97,3% (AUC), ír = 15,37 min; ESI MS m/z 375[m H]+.
Preparación de M-(2-((2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-a1piridin-7-il)amino)etil)acetamida 70d (Ejemplo m i
Una mezcla de N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a (100 mg, 0,28 mmol) y Ac2O (28 |dl) en piridina (2,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante cuatro horas. El disolvente se retiró. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol/amoníaco 9:0,8:0,2) para suministrar N-(2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)etil)acetamida 70d como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) : 58,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,63 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,40 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,37-3,32 (m, 2H), 1,96 (s, 3H); HPLC (Método 3) 94,7% (AUC), ír = 16,42 min.; ESI MS m/z 389[M+H]+.
Preparación de Alrl-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)etano-1.2-d¡am¡na 70e (Ejemplo 81):
El compuesto W1-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-6-¡l)etano-1,2-d¡am¡na 70e se preparó del mismo modo que la W1-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-7-¡l)etano-1,2-d¡am¡na 70a al usar 6-bromo-2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡ridma y se obtuvo como un sól¡do blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,35 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H) 4,02 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,11-3,08 (m, 4H); HPLC (Método 3) 98,2% (AUC), ír = 15,17 m¡n; ESI MS m /z347[M+H]+.
Esquema 18
Preparación de 2.4-d¡metox¡-5-(7-morfol¡no¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo 71a (Ejemplo de Referencia 93):
El 2,4-d¡metox¡-5-(7-morfol¡no¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-2-¡l)benzon¡tr¡lo 71a se preparó del m¡smo modo que la 2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na 9a y se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (50% de rend¡m¡ento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,35 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,85 (d, 7,6 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,78-3,72 (m, 4H), 3,24-3,18 (m, 4H); HPLC (Método 3) 98,5% (AUC), ír = 16,48 m¡n; ESI MS m /z365[M+H]+.
Preparación de 4-(2-(2.4-d¡metox¡-5-met¡lfen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 71b (Ejemplo de Referencia 861:
La 4-(2-(2,4-d¡metox¡-5-met¡lfen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 71b se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na 9a y se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (38% de rend¡m¡ento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,81- 6,76 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,79-3,71 (m, 4H), 3,23-3,14 (m, 4H), 2,14 (s, 3H); HPLC (Método 5) 97,5% (AUC), ír = 17,7 m¡n; ESI MS m /z465[m+H]+ .
Preparación de hidrobromuro de 4-(2-(5-fluoro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 71c; (Ejemplo 87)
La 4-(2-(5-fluoro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 71c se preparó del m¡smo modo que la 2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡na 9a y se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (70% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 613,25 (s a, 1H), 8,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 7,30 (m, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,50 - 3,45 (m, 4H); HPLC (Método 5) >99% (AUC), tR = 18,15 min; APCI MS m iz358[M+H]+.
Esquema 19
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metoxifenin-7-(pirrolidin-1-il)-imidazori.2-alpiridina 73;
El hidrobromuro de 2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridma 73 se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino (26% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 613,04 (s, 1H), 8,61 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,93 (s, 1 H), 6,27 (s, 1 H), 5,06-4,97 (m, 1 H), 3,94 (s, 3H), 3,48-3,40 (m, 4H), 2,06-1,99 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 3H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), íR = 18,93 min; ESI MS miz 430[M+H]+
Esquema 20
Preparación de (1-(2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metoxifenil)imidazo-1,2-a1piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ÍSHerc-butilo 74;
El compuesto (1 -(2-(5-bromo-2-isopropoxi-4-metoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)~tero~ butilo 74 se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino.
Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(2-(5-bromo-2-¡sopropox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)pirrolidin-3-amina 75 (Ejemplo de Referencia 59):
El hidrocloruro de (S)-1-(2-(5-bromo-2-¡sopropox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rid¡n-7-¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 75 se preparó del m¡smo modo que la 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[l,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etanam¡na 5f y se obtuvo como un sólido blanquec¡no (62% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz,CD3OD): 58,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,56-6,54 (m, 1H), 4,95-4,54 (m, 1H), 4,16-4,14 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95-3,93 (m, 1H), 3,79-3,78 (m, 1H), 3,57-3,56 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,30-2,28 (m, 2H), 1,49 (s, 6H); HPLC (Método 3) 98,1% (AUC), Ir = 16,02 m¡n; ESI MS m/z 445[M+H]+.
Esquema 21
(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (Si-ferc-butilo 77 (Ejemplo 44):
El (1 -(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-terc-but¡lo 77 se preparó del m¡smo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)carbamato de terc-but¡lo 5e, y se obtuvo como un sól¡do blanco (75 mg, 44% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz,CDaOD): 58,35 (s, 1H), 7,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,50-6,48 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 (s a, 1H), 4,45 (s a, 1H), 3,99 (s,3H), 3,98 (s,3H), 3,71-3,69 (m, 1H), 3,53-3,48 (m, 2H), 3,29 3,27 (m, 1H), 2,33-2,31 (m, 1H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,46(s, 9H); HPLC (Método 2) 94,1% (AUC), Ir = 19,68 m¡n; ESI MS m/z 473 [M+H]+.
Hidrocloruro de (S)-1-(2-(5-Cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-am¡na 78 (Ejemplo 47):
El h¡drocloruro de (S)-1-(2-(5-Cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 78 se preparó del m¡smo modo que la 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etanam¡na 5f y se obtuvo como un sól¡do blanco (35 mg, 72% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds); 5 13,70 (s, 1H), 8,58-8,44 (m, 4H), 8,27 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,03-6,94 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 4,09-3,95 (m, 7H), 3,80-3,64 (m, 2H), 3,61-3,50 (m, 2H), 2,42-2,33 (m, 1H), 2,26-2,17 (m, 1H); ESI MS m/z 373[M+H]+.
Preparación de (S)-M-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da (Ejemplo 404):
El compuesto (S)-W-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)p¡col¡nam¡da se preparó del m¡smo modo que el (2-((2-(4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)benzam¡do)et¡l)am¡no)-et¡l)carbamato de terc-but¡lo 236 (Ejemplo 248) y se obtuvo como un sól¡do pardo anaranjado (62%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 8,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,66-8,63 (m, 1H), 8,28 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,08 7,93 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,63-7,58 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,73-4,64 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,56-3,49 (m, 1H), 3,43-3,34 (m, 2H), 2,34-2,25 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1 H).). HPLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 95,5% (AUC), Ir = 10,99 min; ESI MS m/z 478[M+H]+.
Esquema 22
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1.4-d¡oxaesp¡rof4.51dec-7-en-8-¡l)-¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡na 80 (Ejemplo 117):
La 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)imidazo[1,2-a]piridina 80 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de terobutilo 24a y se obtuvo como un sólido blanquecino (120 mg, 40% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz,CDCla): 5 8,40(s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,30 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,21-6,19 (m, 1H), 4,00-3,96 (m, 10H), 2,72-2,70 (m, 2H), 2,52-2,50 (m, 2H), 1,96-1,94 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,6% (AUC), Ir = 10,78 min; ESI MS m/z 427[M+h ]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1.4-d¡oxaesp¡rof4.51decan-8-¡l)¡m¡dazo-f1.2-alp¡r¡d¡na 81:
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-imidazo[1,2-a]piridina 80 (50 mg, 0,117 mmol) y Pd/C (50 mg) en THF(10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con THF y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)imidazo[1,2-a]piridina deseado (25 mg) como un sólido blanquecino.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-c¡clohexanona 82 (Ejemplo 119):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-imidazo[1,2-a]piridina 80 (10 mg, 0,02 mmol) y TFA (2 ml) en agua (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida para dar el compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexanona 82 deseado (9 mg, 88%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 8,06-8,03 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 1,7, 7,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,10-3,01 (m, 1H), 2,57-2,51 (m, 4H), 2,33-2,35 (m, 2H), 2,02-1,90 (m, 2H); HPLC (Método 2) 94,06% (AUC), Ir = 17,36 min; ESI MS m/z 385 [M+H]+.
Esquema 23
Preparación de 4-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de terc-butilo 84;
El 4-(2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 77 se preparó del mismo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro- 2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 5e. y se obtuvo como un sólido blanco.
Preparac¡ón de 2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 85;
La 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 85 se preparó del mismo modo que la 2-(1 -(2 (5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido amarillo.
Preparación de 3-(4-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)-M.M-d¡met¡lpropan-1-am¡na 86a (Ejemplo 130):
Una mezcla de 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (100 mg, 0,30 mmol), hidrocloruro de W,W-dimetilpropan-1-amina (63 mg, 0,40 mmol) y carbonato de cesio (290 mg, 0,9 mmol) en DMF (2 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 3-(4-(2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacin-1-il)-W,W-dimetilpropan-1 -amina 86a (48 mg, 38%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 8,92-7,90 (m, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,53 (m, 1H), 4,19 (m, 2H), 4,15 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,76-3,72 (m, 4H), 3,23-3,20 (m, 4H), 2,37-2,34 (m, 2H), 2,22(s, 6H), 1,80-1,82 (m, 2H) ; HPLC (Método 1) 97,63% (AUC), fR = 9,42 min.; ESI MS m/z 502 [M+H]+.
Preparación de 4-(2-(4-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)met¡l)morfol¡na 86b (Ejemplo 131):
La 4-(2-(4-(2-(5-Bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)etil)morfolina 86b se preparó del mismo modo que la 3-(4-(2-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-W,W-dimetilpropan-1-amina 86a y se obtuvo como un sólido blanco (40 mg, 33%).
1H RMN (300 MHz,CDCl3): 88,36 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,28(m, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,73-3,71 (m, 4H), 3,69-3,67 (m, 4H), 3,22-3,19 (m, 4H), 2,68 2,66 (m, 2H), 2,54-2,52 (m, 4H); HPLC (Método 1) = 98,0% (AUC), ír = 9,40 min; ESI MS m/z 530[M+H]+.
Esquema 24
Preparación de 2-(4.5-d¡cloro-2-metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 88 (Ejemplo de Referencia 233):
El compuesto 2-(4,5-dicloro-2-metoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 88 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. La sal de ácido bromhídrico resultante se neutralizó con amoníaco diluido para obtener la base libre y como un sólido blanquecino (48 mg, 72%).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 88,48 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,42 (s a, 1H), 6,36 (dd, 1 H, J = 2,4Hz, 7,5), 3,97 (s, 3H), 3,38-3,33 (m, 4H), 2,07-2,03 (m, 4H); HPLC (Método 1) 99,73% (AUC), ír = 11,76 min.; APCI MS m/z 362 [M+H]+.
Esquema 25
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-metox¡-4-met¡lfen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de terc-but¡lo 90 ;
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 90 se preparó del mismo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-butilo 5e y se obtuvo como un sólido blanco (150 mg, 45% de rendimiento).
H¡drocloruro de 2-(5-cloro-2-metox¡-4-met¡lfen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 91 (Ejemplo 228): Una solución de 4-(2-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 90 (40 mg, 0,08 mmol) en HCl 4 M en dioxano (1,5 ml) se agitó a 55°C durante 1,5 h. El disolvente se retiró; el precipitado amarillo se lavó con éter y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 2-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-7-(piperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 91 (30 mg, 96% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 88,50 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,64 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,86 - 3,82 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 4H), 2,45 (s, 3H). HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), ír = 15,65 min; ESI MS m/z 357[M+H]+
Preparación de 2-(5-cloro-2-metox¡-4-met¡lfen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfonil)-p¡perac¡n-1 -iOimidazoH ,2-alpiridina 92 (Ejemplo 229):
El compuesto 2-(5-doro-2-metoxi-4-metilfenil)-7-(4-(cidopropilsulfonil)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 92 se preparó del mismo modo que la 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(cidopropilsulfonil)piperadn-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13e, y se obtuvo como un sólido blanco (19 mg, 37% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 88,33 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,59 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 7,59 Hz, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,36-3,32 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 2,3-2,26 (m, 1 H), 1,31 -1,20 (m, 2H), 1,15-1,01 (m, 2H). HPLC (Método 1) 98,9% (AUC), ír = 11,16 min; ESI MS m/z 461 [M+H]+.
Esquema 26
4-(2-(5-cloro-2-metox¡-4-met¡lfen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)morfolina 93 (Ejemplo 230):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 93 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (89 mg, 59% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 88,33 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,55 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,55 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,23-3,18 (m, 4H), 2,40 (s, 3H); HPLC (Método 2) >99% (AUC), ír = 18,15 min; ESI MS m/z 358[M+H]+.
Esquema 27
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-¡m¡dazol¡d¡n-2-ona 94 (Ejemplo 138):
Se añadió 1,1-carbonildiimidazol (48 mg, 0,3 mmol) a una solución de A/,-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-etano-1,2-diamina 70a (75 mg, 0,20 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trituró con acetonitrilo para proporcionar el compuesto 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)imidazolidin-2-ona 94 deseado (50 mg, 62%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,93-3,85 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), tR = 9,96 min; ESI MS miz 373 [M+H]+.
Preparación_______________ de_______________ 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-3-(3-(d¡met¡lam¡no)prop¡l)¡m¡dazol¡d¡n-2-ona 95 (Ejemplo 167):
Se añadió NaH al 60% (40 mg, 1,50 mmol) seguido por cloruro de /V,W-dimetilaminopropilo (60 mg, 0,4 mmol) a una solución de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-imidazolidin-2-ona 94 (100 mg, 0,30 mmol) en W,W-dimetilformamida (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución de cloruro sódico al 10% (20 ml) y se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCMimetanol) para suministrar 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(3-(dimetilamino)propil)imidazolidin-2-ona 6 (25 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,26 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,94-3,89 (m, 2H), 3,64-3,56 (m, 2H), 2,48-2,39 (m, 2H), 2,31 (m, 6H), 1,87-1,74 (m, 2H). HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), tR = 9,16 min; ESI MS miz 458[m+H]+.
Esquema 28
Preparación de (2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-carbamato de ferc-but¡lo 96;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (1,00 g, 2,70 mmol), carbamato de terobutilo (470 mg, 4,00 mmol), acetato de paladio (220 mg, 0,10 mmol), Xanthpos (170 mg, 0,30 mmol) y carbonato de
cesio (2,2 g, 6,8 mmol) se recogió en 1,4-dioxano (20 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 3 h. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, hexano/EtOAc 7:3) para suministrar (2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)carbamato de ferc-butilo (800 mg, 87%) como un sólido amarillo.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-am¡na 97;
Una mezcla de (2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-carbamato de ferc-butilo 96 (4,0 g, 9,90 mmol) y ácido trifluoroacético (20 ml) en diclorometano (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El disolvente se destiló bajo presión reducida y el residuo se basificó con solución acuosa de amoníaco (30%) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 4 (2,95 g, 89%) como un sólido amarillo claro. A continuación, el compuesto 4 se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (10 ml) y se concentró bajo presión reducida para suministrar el compuesto del epígrafe 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina como sal de HCl.
Preparación de (S)-2.6-d¡am¡no-N-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)im¡dazoM ■2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)hexanam¡da 98a (Ejemplo 247):
Se añadió HATU (150 mg, 0,40 mmol) seguido por diisopropiletilamina (160 mg, 1,2 mmol) a una mezcla de sal de HCl de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 4 (120 mg, 0,40 mmol) y ácido (140 mg, 0,40 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió mediante filtración. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Combiflash (gel de sílice, MeOH/DCM) para suministrar la forma protegida con bis-boc de (S)-2,6-diamino- W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida como un sólido blanquecino. El compuesto se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) y se concentró bajo presión reducida para suministrar (S)-2,6-diamino-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a (30 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,32 (d, J=7,4Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,08 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,03 (s, 3H) 3,95 (s, 3H), 3,57(t, J= 6,4 Hz, 1H), 2,94 (t, J= 7,4 Hz, 2H), 1,91 -1,81 (m, 1H), 1,71 -1,66 (m, 3H), 1,58-1,47 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,9% (AUC), fR = 8,52 min; ESI MS m /z432[M+H]+.
Preparación_____ de_____(S)-2-amino-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-3-(1H-¡ndol-3-¡l)propanam¡da 98b (Ejemplo 250):
El compuesto (S)-2-amino-A/-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-(1 H-indol-3-il)propanamida 98b se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-diamino-A/-(2-( 5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (30 mg, 20% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 10,82 (s, 1H), 8,42 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,59 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,95 (t, J= 7,1 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,69-3,62 (m, 1H), 3,20-3,12 (m, 1H), 2,97-2,88 (m, 1H). HPLC (Método 1) 94,1% (AUC), fR = 9,81 min; ESI MS m/z 490[M+H]+.
Preparación de (S)-N-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1 ■2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡rrol¡d¡n-2-carboxam¡da 98c (Ejemplo 244):
El compuesto (S)-A/-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-pirrolidin-2-carboxamida 98c se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (60 mg, 39% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 510,23 (s a, 1H), 8,44 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,09 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84-3,79 (m, 1H), 2,96 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,89-1,78 (m, 1H), 1,76-1,65 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,1% (AUC), fR = 8,50 min; ESI MS m/z 401[M+H]+.
Preparación de (S)-2-am¡no-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-3-met¡lbutanam¡da 98d (Ejemplo 252):
El compuesto (S)-2-amino-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilbutanamida 98d se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido amarillo (25 mg, 22% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 8,43 (d,J=7,43 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,04 (m,1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,16-3,11 (m, 1H), 2,00-1,91 (m, 1H), 0,94 (d, J= 6,80 Hz, 3H), 0,87 (d, J= 6,80 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), Ir = 9,31 min; ESI MS m /z403 [M+H]+.
Preparación_________ de_________ (2S.3S)-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-3-met¡l-2-(metilamino)pentanamida 98e (Ejemplo 266):
El compuesto (2S,3S)-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metil-2-(metilamino)pentanamida 98e se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido pardo amarillento (40 mg, 21% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz,CDaOD): 58,31 (d, J=7,2Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,11 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,01 (s a, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,82-1,58 (m, 2H), 1,44-1,17 (m, 1H), 1,08-0,82 (m, 6H); HPLC (Método 1) 96,7% (AUC), Ir = 9,54 min; ESI MS m /z431[M+H]+.
Preparación de (S)-N-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-1-met¡lpirrol¡d¡n-2-carboxam¡da 98f (Ejemplo 263):
Se añadió HATU (190 mg, 0,50 mmol) seguido por DIPEA (150 mg, 1,2 mmol) a una mezcla de sal de HCl de 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 97 (120 mg, 0,40 mmol) y ácido (65 mg, 0,50 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua y el precipitado se recogió mediante filtración. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, MeOH/DCM) para suministrar y se obtuvo como un sólido amarillo (50 mg, 34% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz,CDCl3): 59,49 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,02 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,32 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,46-2,41 (m, 1H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 1,89-1,79 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 9,08 min; ESI MS m/z 415[M+H]+.
Preparación de ((2S.3R)-1-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1-p¡r¡d¡n-7-il)am¡no)-3-met¡l-1-oxopentan-2-iPcarbamato de ferc-butilo 98h (Ejemplo 257):
El ((2S,3R)-1 -((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-3-metil-1 -oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo 98h se preparó del mismo modo que la forma protegida con bis-boc de (S)-2,6-diamino-A/-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida durante la síntesis de (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (50 mg, 33% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz,CDCl3): 58,84 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,95 (d, J= 7,3Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,86 (s a, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,24 (s a, 1H), 4,11 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 1,96 (s a, 1H), 1,48 (s, 9H), 1,31 1,20 (m, 2H), 1,02 (d, J= 6,8 Hz, 3H), 0,93 (t, J= 7,3 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,8% (AUC), Ir = 11,85 min; ESI MS m/z 517[M+H]+.
Preparación de (2S.3fí)-2-am¡no-N-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-al-p¡rid¡n-7-¡l)-3-met¡lpentanam¡da 98h (Ejemplo 258):
El compuesto (2S,3fí)-2-amino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-3-metilpentanamida 98h se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (25 mg, 20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,43 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (s, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,28-1,09 (m, 1H), 0,90 (s, 3H), 0,93 (s, 3H); HPLC (Método 1) 98,8% (AUC), Ir = 9,5 min; ESI MS m/z 417[M+H]+.
Preparación de (2-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-am¡no)-2-oxoetil)carbamato de fercbutilo 98¡ (Ejemplo 161):
El compuesto (2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo 98¡ se preparó del mismo modo que la forma protegida con bis-boc de (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)hexanamida y se obtuvo como un sólido amarillo (60 mg, 43% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,50 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,11 (d, J= 6,2 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,28 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,93-3,90 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 3) 96,9% (AUC), Tr = 17,5 min; ESI MS m/z 461[M+H]+.
Preparación de 2-am¡no-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-acetam¡da 98j (Ejemplo 166): El compuesto (2-am¡no-W-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-acetam¡da 98j se preparó del mismo modo que la (S)-2,6-d¡am¡no-A/-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)hexanam¡da 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (30 mg, 77% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,44 (d, J=7,3Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,04 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,34 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), Tr = 8,8 min; ESI MS m/z 361 [M+H]+.
Preparación de (1-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo 98k (Ejemplo 253):
El compuesto (1-((2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo 98k se preparó del mismo modo que la forma protegida con bis-boc de (S)-2,6-diamino-W-(2-(5-cloro-2,4-d¡metoxifen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)hexanam¡da durante la síntesis de (S)-2,6-diam¡no-W-(2-(5-cloro-2,4-d¡metoxifen¡l)-¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)hexanam¡da 98a y se obtuvo como un sólido blanquecino (70 mg, 50% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz,CDCla): 58,87 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,00 (s a, 1H), 4,34 (s a, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,45 (d, J= 7,0 Hz, 3H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Tr = 11,05 min; ESI MS m/z 475[M+H]+.
Esquema 29
Preparación de 1-et¡l-3-metox¡benceno 100:
Se añadió carbonato potásico (11,30 g, 81,80 mmol) seguido por yodometano (7,53 g, 53,10 mmol) a una solución de 3-etilfenol 99 (5,00 g, 40,9 mmol) en acetona (50 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se recogió en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con solución de hidróxido sódico al 10% (100 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto 1-etil-3-metoxibenceno 100 deseado (5,00 g, 90%) como un líquido amarillo claro.
Preparación de 1-(2-et¡l-4-metoxifen¡l)etanona 101:
Se añadió cloruro de acetilo (2,78 g, 35,5 mmol) seguido por triflato de escandio (1,2 g, 2,4 mmol) a una solución de 1-etil-3-metoxibenceno 100 (3,25 g, 23,7 mmol) en nitrometano (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) para suministrar 1-(2-etil-4-metoxifenil)etanona 101 (550 mg, 23%) como un líquido amarillo claro.
Preparación de 1-(5-cloro-2-etil-4-metox¡fen¡l)etanona 102:
Se añadió cloruro potásico (250 mg, 3,40 mmol) seguido por oxone (2,1 g, 3,40 mmol) a una solución de 1-(2-etil-4-metoxifenil)etanona 101 (550 mg, 3,10 mmol) en una mezcla de agua / acetonitrilo 1:1 (11 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, EtOAc/hexano) para suministrar 1-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)etanona 102 (250 mg, 38%) como un líquido incoloro.
Preparación de 2-bromo-1-(5-cloro-2-et¡l-4-metox¡fen¡l)etanona 103:
Una mezcla de 1-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)etanona 102 (250 mg, 1,20 mmol) y bromuro de tetrabutilamonio (580 mg, 1,20 mmol) en DCM/MeOH 3:1 (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/hexano) para suministrar 2-bromo-1-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)etanona 103 (270 mg, 79%) como un semisólido naranja.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-et¡l-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazo^1■2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de terebutilo 104:
Una mezcla de 2-bromo-1-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)etanona 103 (260 mg, 0,90 mmol), 4-(2-aminopiridin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (250 g, 0,90 mmol) y NaHCO3 (230 mg, 2,70 mmol) en DMF (5 ml) se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua. El precipitado así obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El precipitado se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 104 (300 mg, 71,4%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de 2-(5-cloro-2-et¡l-4-metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazo-^1■2-alp¡r¡d¡na 105 (Ejemplo de Referencia 260):
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 104 (200 mg, 0,40 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar la sal de HCl del compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 105 deseado (120 mg, 71%) como un sólido amarillo. El compuesto se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y el sólido precipitado se filtró para dar la base libre de 2-(5-cloro-2- etil-4-metoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 105 como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz,CDCla): 57,91 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,23-3,17 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 1,23 (t, J= 7,6 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 97,3% (AUC), fR = 9,24 min; ESI MS m/z 371[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2-et¡l-4-metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazo^1■2-alp¡r¡d¡na 106 (Ejemplo de Referencia 261):
Una solución de 2-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 105 (120 mg, 0,30 mmol) y DIPEA (120 mg, 0,90 mmol) en diclorometano (2 ml) se cargó con cloruro de ciclopropilsulfonilo (60 mg, 0,40 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Después de 3 h, la mezcla de reacción se concentró, se suspendió en amoníaco acuoso y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar
la sulfonamida 2-(5-cloro-2-etil-4-metoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 106 deseada (70 mg, 46%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz,CDCl3): 57,96 (d, J= 7,38 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,92 (s a, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,60 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,51 -3,46 (m, 4H), 3,39-3,34 (m, 4H), 2,94-2,86 (m, 2H), 2,34-2,26 (m, 1H), 1,26-1,19 (m, 5H), 1,06-1,00 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), Ir = 11,06 min; ESI MS m /z475[M+H]+.
Esquema 30
Preparación_______ de______ 4-(4-cloro-2-(7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-¡m¡dazoH.2-alp¡rid¡n-2-¡l)-5-metoxifenoxi)butanoato de etilo 108:
Se añadieron K2CO3 (0,9 g, 4,66 mmol) y 4-bromobutanoato de etilo (0,4 ml, 2,59 mmol) a una solución de 4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenol 107 (1,0 g, 2,16 mmol) en acetona (15 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 24 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml) y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)butanoato de etilo 108 (80%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,37 (s, 1 H), 7,96 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,85 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6.56 (dd, J= 2,2, 7,8 Hz, 1H), 4,20-4,12 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,49-4,47 (m, 4H), 3,35-3,32 (m, 4H), 2,58 (t, J=6,7 Hz, 2H), 2,30-2,26 (m, 3H), 1,25 (t, J= 6,9 Hz, 3H), 1,16-1,12 (m, 2 H), 1,03-0,96 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,3%; APCI MS m/z 577 [M H]+.
Preparación_______ de______ 2-(4-cloro-2-(7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-al-p¡r¡d¡n-2-¡l)-5-metoxifenoxi)etanamina 108b (Ejemplo de Referencia 234):
El compuesto (2-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)etil)carbamato de ferc-butilo 108a se preparó de un modo similar al del 4-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)butanoato de etilo 108. al usar (2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo como el reactivo alquilante, con 80% de rendimiento. El (2-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)etil)carbamato de ferc-butilo 108a se trató con TFA/CH2Cl2 para suministrar la base libre de 2-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)etanamina 108b. después de la neutralización con NaOH, como un sólido blanquecino (60% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,22 (s, 1 H), 7,99 (d, J= 7,4Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 6,90 (d, J= 2,2Hz, 1 H), 6,58 (s, 1 H), 6.56 (dd, J= 2,2, 7,6Hz, 1H), 4,22 (t, J= 5,1Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,49-4,47 (m, 4 H), 3,39-3,35 (m, 4 H), 3,27 (t, J=5,3Hz, 2 H), 2,32-2,30 (m, 1 H), 1,24-1,18 (m, 2 H), 1,05-0,96 (m, 2 H); HPLC (Método 2) 95,4% (AUC), Ir = 15,93 min; ESI MS m/z 506 [M H]+.
Esquema 31
Preparación de ácido 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alpir¡d¡n-7-¡l)benzo¡co 111 (Ejemplo 246):
Se añadieron éster borónico (403 mg, 1,62 mmol), CS2O3 (660 mg, 4,0 mmol) y catalizador de Pd (40 mg, 0,057 mmol) a una solución de 22 (300 mg, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se calentó en microondas durante 30 min a 90°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con MeOH al 10%/CH2Cl2 (2 x 25 ml) y agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar ácido 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)- benzoico 111 (70% de rendimiento) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,47 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,4 Hz, 2 H), 7,76-7,79 (m, 3H), 7,26 (dd, J= 1,9, 7,3 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H); HPLC (Método 1) 98,8%; .ESI MS m/z 409 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(p¡rrol¡d¡n-2-¡lmet¡l)benzam¡da 112a (Ejemplo 248):
Se añadieron EDC (28 mg, 0,15 mmol), HOBt (26 mg, 0,2 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,3 mmol) y 2-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo (24 mg, 0,12 mmol) a una solución de ácido 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-benzoico 111 (40 mg, 0,1 mmol) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se extrajo con MeOH al 10%/CH2Cl2 (2 x 25 ml) y se lavó con agua. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron bajo presión reducida para dar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida protegida con boc como un sólido amarillo.
Además, el compuesto sólido: 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida protegida con boc (50 mg, 0,08 mmol) se añadió en HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) y MeOH (1 ml). La
reacción se agitó a 50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/hidróxido amónico/DCM 1:0,1:10) para dar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-A/-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a como un sólido amarillo (60% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,45 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,97 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,24 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,58-3,41 (m, 2H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,92-2,84 (m, 1H), 2,02-1,92 (m, 1H), 1,91-1,73 (m, 2H), 1,62-1,50 (m, 1H); APCI m /z491 [M H]+; HPLC (Método 1) >99%.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-M)-N-(p¡rrol¡d¡n-2-¡lmet¡l)benzam¡da 112b (Ejemplo 249):
La 4-(2-(5-Cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112b se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (36% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,42 (d, J= 7,1 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1H), 8,13 (s, 1 H), 7,93 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,81 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7,75 (s, 1 H), 7,21 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,77 (s, 1 H), 4,84-4,81 (m, 1H), 4,03 (s, 3 H), 3,95 (s, 3H), 3,28 319 (m, 1H), 3,18-3,07 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,30-2,18 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H); HPLC (Método 1) 98,4%. APCI MS m/z 477 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-N-(p¡per¡d¡n-3-¡lmet¡l)benzam¡da 112c (Ejemplo 251):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piperidin-3-ilmetil)benzamida 112c se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,47 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,94 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,27 (d, J= 6,8 Hz,1 H), 6,82 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3 H), 3,18-3,09 (m, 1H), 3,08-2,95 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 1H), 1,99-1,83 (m, 2H) , 1,82-1,69 (m, 1H), 1,63-1,47 (m, 1H), 1,22-1,18 (m, 1H); HPLC (Método 1) 98,1%; APCI MS m /z505 [M H]+.
Preparación de (4-am¡nop¡per¡d¡n-1-¡l)(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo-M.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)metanona 112d (Ejemplo 259):
El compuesto (4-aminopiperidin-1-il)(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)fenil)metanona 112d se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (32% de rendimiento global).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,48 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,95 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7,79 (s, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,06 (s, 3 H), 3,97 (s, 3H), 3,26-3,17 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,29-2,00 (m, 2H), 1,72-1,60 (m, 2H); HPLC (Método 1) 94,1%; APCI MS m /z491 [M H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-fen¡l)(p¡perac¡n-1-¡l)metanona 112e (Ejemplo 254):
El compuesto (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-fenil)(piperacin-1-il)metanona 112e se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (28% de rendimiento global).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,0Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m, 3H), 3,79-3,49 (m, 4H), 3,00-2,79 (m, 1H); HPLC (Método 1) 94,22%, fa = 9,31 min.; APCI-MS m /z477 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alpiridin-7-il)-M-(piperidin-4-il)benzamida 112f (Ejemplo 268):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a/piridin-7-il)-N-(piperidin-4-il)benzamida 112f se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (31% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,0Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 3H), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,02 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,12-4,10 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (m, 3H), 3,14 3,11 (m, 2H), 2,81 -2,74 (m, 2H), 2,15-2,05 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,68%, Ir = 9,47 min.; APCI-MS m/z 491 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(p¡per¡d¡n-4-¡lmet¡l)benzam¡da 112g (Ejemplo 267):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piperidin-4-ilmetil)benzamida 112g se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (17 mg, 32% de rendimiento global).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,43 (s, 1H), 8,17 (d, J=7,0Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,88-7,85 (m, 3H), 7,72 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,25 (m, 1H) 4,12-4,10 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,12-3,09 (m, 2H), 2,65-2,59 (m, 2H), 1,78-1,75 (m, 3H), 1,27-1,19 (m, 3H); HPLC (Método 1) 97,36%, Ir = 9,5 min.; ESI-MS m/z 505 [M H]+.
Preparación______de______M-(3-am¡no-2-h¡drox¡prop¡l)-4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)benzamida 112h (Ejemplo 256):
El compuesto N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzamida 112h se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (28% de rendimiento global).
1H RMN (400 MHz, CDaOD): 58,51 (s, 1H), 8,31 (s, 1 H), 8,16 (s, 1H), 8,0 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,89 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,28 (d, J= 6 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,06 (s, 4H), 4,04 (s. 3H), 3,55-3,47 (m, 2H), 3,13-3,09 (m, 1H), 2,92 2,87 (m, 1H); HPLC (Método 1) 99,03%, Ir = 9,34 min.; APCI-MS m /z481 [M H]+.
Preparación de N-(3-am¡noprop¡l)-4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo-M.2-a1p¡r¡din-7-¡l)benzam¡da 112¡ (Ejemplo 265):
El compuesto N-(3 -aminopropil)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)benzamida 112¡ se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzamida 112a y se obtuvo como un sólido pardo (30 mg, 46% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDaOD): 58,46 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 2H), 7,86-7,84 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,24 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,50 (t, J= 12,4 Hz, 2H), 2,80 (t, J= 6,9 Hz, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,26%, Ir = 9,39 min.; ESI-MS m/z 465 [M H]+.
Esquema 32
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a7p¡rid¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-2-¡l)metanol 113 (Ejemplo 235):
Una mezcla de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (197 mg, 0,67 mmol), (4-(2-aminopiridin-4-il)piperacin-2-il)metanol (200 mg, 0,96 mmol) y NaHCO3 (161 g, 1,92 mmol) en etanol (15 ml) se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 15%/CHCh) para proporcionar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-2-il)metanol (90 mg, 23%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,28 (d, J = 7,4, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,76 (dd, 1H, J= 2,3, 7,6), 6,60 (d, J= 2,1, 1H), 4,66 (t, 1H, J= 5,3), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,63 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,42 3,35 (m, 2H), 3,02-2,96 (m, 1H), 2,81-2,72 (m, 2H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,40-2,32 (m, 2H); HPLC (Método 2) 98,25% (AUC), ír = 11,35min.; APCI MS m/z 403 [M H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡din-7-¡l)-1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-2-¡l)metanol 114 (Ejemplo 236):
El compuesto (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metanol 114 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanquecino (8 mg, 10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 58,33 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,50 (s, 1H,), 6,49 (s, 1H), 4,10 (s a, 1H), 4,05 -3,85 (m, 9H), 3,85-3,80 (m, 2H), 3,65-3,55 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,25-3,10 (m, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,55-2,45 (m, 1H), 1,28-1,25 (m, 2H), 1,15-1,03 (m, 2H); HPLC (Método 2) 96,04% (AUC), ír = 14,06 min.; APCI MS m/z 507 [M H]+.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-4-metox¡-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-1-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-2-¡l)metanol 114b (Ejemplo de Referencia 262):
El compuesto (4-(2-(5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metanol 114b se preparó del mismo modo que el (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -(ciclopropilsulfonil) piperacin-2-il)metanol 114 al usar 2-bromo-l-(5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-l-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (30% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 57,95 (d, J= 6,7 Hz, 1H), 7,94 (s, 1 H), 7,45 (s, 1H), 6,84 (d, J= 2,2Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 2,4, 7,5Hz, 1H), 4,13 - 4,06 (m, 1H), 4,04 - 3,98 (m 1H), 3,95 - 3,89 (m, 4H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 3,59 -3,45 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 3,8, 12,7Hz, 1 H), 3,04 (td, J = 4,1, 11,8Hz, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,51 -2,45 (m, 1H), 1,24 -1,20 (m, 2H), 1,06 - 1,01 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,5% (AUC), ír = 10,36 min.; ESI MS m /z491 [M H]+.
Preparación de 2-((4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-1-(c¡clopropilsulfon¡l)p¡perac¡n-2-¡l)metoxi)-M.M-d¡met¡letanam¡na 115a (Ejemplo 245):
Una mezcla de (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metanol 114 (80 mg, 0,15 mmol), W,W-dimetiletanamina (72 mg, 0,47 mmol) y NaH (5,7 g, 0,23 mmol) en THF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La reacción se desactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El disolvente se retiró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH al 15%/CHCl3) para proporcionar 2-((4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1-(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metoxi)-W,W-dimetiletanamina (11 mg, 12%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,36 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,82 (d, J= 2,4Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 6.55 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,01(s, 3H) 3,96 (s, 3H), 3,90-3,84 (m, 1H), 3,81-3,75 (m, 3H), 3,65 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,56 (d, J= 12,3 Hz, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,67-2,56 (m, 2H), 2,55-2,48 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,22-1,17 (m, 2H), 1,03-0,98 (m, 2H); HPLC (Método 1) 93,78% (AUC), ír = 9,55 min.; APCI MS m/z 578 [M H]+.
Preparación_____________ de_____________2-((4-(2-(5-cloro-4-metox¡-2-met¡lfen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-1-(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-i0metoxi)-M.M-dimetiletanamina 115b (Ejemplo de Referencia 264):
El compuesto 2-((4-(2-(5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metoxi)-W,W-dimetiletanamina 115b se preparó del mismo modo que la 2-((4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1-(ciclopropilsulfonil)piperacin-2-il)metoxi)-W,A/-dimetiletanamina 115a al usar 2-bromo-1-(5-cloro-4-metoxi-2-metilfenil)etanona en lugar de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3. El producto se obtuvo como un sólido verde amarillento (25 mg, 33% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,94 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 7,46 (s, 1 H), 6,82 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,59 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 3,80-3,78 (m, 3H), 3,64 (t, J= 11,16 Hz, 2H), 3,55-3,53 (m, 1H), 3,41 -3,38 (m, 1H), 3,04-2,96 (m, 2H), 2,61-2,51 (m, 2H), 2,50 (s, 4H), 2,33 (s, 6H), 1,25-1,19 (m, 2H), 1,02-1,00 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,48%, ír = 9,55 min.; APCI-MS m/z 562 [M H]+.
Esquema 33
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-c¡clohexanam¡na 116 (Ejemplo 125):
Una mezcla de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-ciclohexanona 82 (200 mg, 0,53 mmol), acetato amónico (123 mg, 1,60 mmol) y cianoborohidruro sódico (99 mg, 1,60 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se lavó con solución de amoníaco diluida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 10:1) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexanamina 116 (200 mg, 86%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,38 (s, 1H), 8,02-7,96 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 6,62 (dd, J= 1,6, 7,0 Hz, 1H,), 6,58 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,80 (s a, 1H), 2,55-2,46 (m, 1H), 2,08-1,95 (m, 4H), 1,59-1,46 (m, 2H), 1,38-1,26 (m, 2H); APCI MS m/z 386[M+H]+.
Esquema 34
Preparación______ de______ 2-(5-cloro-4-metoxi-2-((metiltio)metoxi)fenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)im idazori,2-a1piridina 117 (Ejemplo de Referencia 255):
El compuesto 2-(5-cloro-4-metoxi-2-((metiltio)metoxi)fenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 117 se preparó del mismo modo que el 4-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridin-2-il)-5-metoxifenoxi)butanoato de etilo 108 y se obtuvo como un sólido blanquecino (59% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 68,40-8,38 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,84-6,82 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 5,54 (s, 2H), 3,92-3,90 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 8H), 2,69-2,66 (m, 1 H), 2,22 (s, 3H), 1,00-0,96 (m, 4H); ESI MS miz 523 [M H]+.
Esquema 35
Preparación de 5-yodopiridin-2-amina 119;
Se añadieron gránulos de yodo (8,09 g, 31,8 mmol) a una solución de 2-aminopiridina 118 (5,00 g, 53,0 mmol) en dimetilsulfóxido (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con solución de tiosulfato sódico al 10% (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (250 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOHiDCM) para suministrar 5-yodopiridin-2-amina 119 (2,8 g, 24%) como un sólido amarillo oscuro. Preparación de 2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)-6-vodoimidazon.2-a1piridina 120;
Una solución de 2-bromo-1 -(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)etanona (3,50 g, 12,0 mmol) y 5-yodopiridin-2-amina 119 (2,50 g, 11,4 mmol) en acetona (25 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se filtró y se lavó con acetona. El precipitado se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina 120 (4,00 g, 85%) como un sólido blanquecino.
Preparación de hidrocloruro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-6-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-al-p¡r¡d¡na 121a (Ejemplo 115):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-yodoimidazo[1,2-a]piridina 120 (200 mg, 0,50 mmol), N-Boc-piperacina (110 mg, 0,60 mmol), yoduro de cobre(I) (14 mg, 0,075 mmol), etilenglicol (60 mg, 1,00 mmol) y fosfato potásico (320 mg, 1,50 mmol) se recogió en 2-propanol (2 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó hasta 85°C durante 30 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, MeOH/DCM) y el compuesto se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para suministrar sal de hidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 121a (30 mg, 17%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,34 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,83 (s a, 2H), 6,99 (s, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 8H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 8,89 min; APCI MS m /z373 [M+H]+.
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-6-¡l)p¡per¡d¡n-4-am¡na 121b (Ejemplo 121):
La 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piperidin-4-amina 121b se preparó del mismo modo que la sal de HCl de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 121a. La sal de HCl de 1-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)piperidin-4-amina 121b obtenida se suspendió en amoníaco acuoso (2 ml) y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó bajo presión reducida para dar 1-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-6-il)piperidin-4-amina 121b (30 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDaOD): 58,13 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39 (d, J = 7,2, 1H), 7,22 (d, J= 7,4, 1H), 6,79 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60-3,50 (m, 2H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,04-1,94 (m, 2H), 1,67 1,53 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 8,96 min; ESI MS m /z387[M+H]+.
Esquema 36
Preparación de 4-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 123;
Se añadió N-bromosuccinimida (160 mg, 0,90 mmol) a una solución de 4-(2-aminopiridin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 122 (250 mg, 0,90 mmol) en DMF(5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se desactivó con solución de tiosulfato sódico al 10% (100 ml) y se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto 4-(2-amino-5-bromopiridin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 123 deseado (150 mg, 47%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1-p¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 124:
Se añadió 2-bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona (620 mg, 2,10 mmol) seguida por bicarbonato sódico (520 mg, 6,20 mmol) a una solución de 4-(2-amino-5-bromopiridin-4-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 123 (750 mg, 2,10 mmol) en W,W-dimetilformamida (15 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con agua (25 ml) y el precipitado se filtró, se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 124 (800 mg, 69%) como un sólido blanquecino.
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)-¡m¡dazoM.2-a1p¡rid¡na 125 (Ejemplo 217):
Una solución de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de fercbutilo 124 (800 mg, 1,50 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina (600 mg, 92%) como un sólido amarillo. El sólido se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extrajo usando cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 125 como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,86 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,00-2,86 (m, 8H). HPLC (Método 1) 96,7% (AUC), fR = 9,17 min; ESI MS m /z453 [M+H]+.
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 126;
El compuesto 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 126 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido amarillo (600 mg, 75% de rendimiento).
Preparación de M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-6-il)etano-1.2-diamina 127 (Ejemplo 225):
El compuesto W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)-piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)etano-1.2- diamina 127 se preparó del mismo modo que la W1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]pir¡d¡n-7-¡l)etano-1.2- diamina 70a y se obtuvo como un sólido amarillo (30 mg, 9% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,33 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,56 (s a, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 4H), 3,10-3,06 (m, 8H), 2,36-2,32(m, 1H), 1,23-1,21(m, 2H), 1,19-1,07(m, 2H); HPLC (Método 1) 92,02% (AUC), fR = 9,60 min.; ESI MS m/z 535 [M H]+.
Esquema 37
Preparación de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazoH ,2-a1piridin-7-il)morfolina 126;
El compuesto 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 126 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (430 mg, 61%).
Preparación de W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazoH,2-a1-piridin-6-il)etano-1,2-diamina 127a (Ejemplo 89):
El compuesto /V1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)etano-1,2-diamina 127a se preparó del mismo modo que la Alr1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a y se obtuvo como un sólido naranja (170 mg, 32%).
1H RMN (400 MHz, CDOb): 58,34 (s, 1H), 7,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,26 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,85 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,81 (m, 4H), 3,07-3,03 (m, 4H), 3,01-2,98 (m, 4H); HPLC (Método 2) 92,6% (AUC), Tr = 21,68 min.; ESI MS miz 342 [M H]+.
Preparación de N-(2-((2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazoH.2-a1-piridin-6-il)amino)etil)acetamida 127b (Ejemplo 224):
El compuesto N-(2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]-piridin-6-il)amino)etil)acetamida 127b se preparó del mismo modo que para suministrar N-(2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)etil)acetamida 70d. El producto se obtuvo como un sólido blanco (28 mg, 51% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDOb): 58,34 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,73 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,91-3,88 (m, 4H), 3,64-3,62 (m, 2H), 3,18-3,16 (m, 2H), 2,98-2,97 (m, 4H), 2,03 (S, 3H); HPLC (Método 1) 97,46% (AUC), Tr = 11,44 min.; ESI MS miz 474 [M H]+.
Preparación de W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-8-fluoro-7-morfolinoimidazo-H,2-a1piridin-6-il)etano-1,2-diamina 127c (Ejemplo 208):
El compuesto Al1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-8-fluoro-7-morfolinoimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)etano-1,2-diamina 127c se preparó del mismo modo que 127a, siguiendo la secuencia desde la 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 usando 5-bromo-3-fluoro-4-morfolinopiridin-2-amina. El producto deseado se obtuvo como un sólido blanquecino (17% para 2 etapas).
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 58,15 (d, J = 3,0Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (t, J= 5,4Hz, 4H), 3,48 (t, J= 6,2Hz, 2H), 3,28 - 3,17 (m, 6H); HPLC (Método 1) 98,7% (AUC), Tr = 9,18 min.; ESI MS miz 450 [M H]+.
Esquema 38
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)-7-morfol¡no¡midazo-1.2-a1p¡rid¡n-6-¡l)but-3-¡n-1 -iPcarbamato de ferc-butilo 128:
Una mezcla de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 126 (275 mg, 0,60 mmol), but-3-in-1-ilcarbamato de ferc-butilo (154 mg, 0,91 mmol), yoduro de cobre(I) (5,7 mg, 0,03 mmol), tri-ferc-butilfosfina (24,5 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (323 gl, 2,42 mmol) se recogió en acetonitrilo (10 ml) y se desgasificó con argón. Se añadió Pd(PPh3)4 (70 mg, 0,06 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo durante 16 h. La masa de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con DCM (20 ml) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se destiló bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, MeOH/DCM) para suministrar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)but-3-in-1 -il)carbamato de ferc-butilo 126 (150 mg, 45%) como un sólido blanquecino.
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-morfol¡noim¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)but¡l)carbamato de fercbutilo 129;
Una solución de (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)but-3-in-1-il)carbamato de fercbutilo 128 (140 mg, 0,25 mmol) en THF(10 ml) y metanol (1 ml) se cargó con Pd/C (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco pequeño de Celite y se lavó con cloroformo. El filtrado orgánico combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 10:1) para proporcionar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)butil)carbamato de ferc-butilo 128 (88 mg, 78%) como un sólido amarillo claro.
4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-morfol¡noim¡dazof1.2-a1piridin-6-il)butan-1 -amina 130 (Ejemplo de Referencia 114):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)butan-1-amina 130 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. La sal obtenida se basificó con amoníaco acuoso, se lavó con agua, se filtró y se secó. El producto se obtuvo como un sólido blanco (62 mg, 87% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, CDCL): ó 8,37 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,83 (m, 4H), 2,97-2,92 (m, 4H), 2,76 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,77-1,67 (m, 2H), 1,58 1,51 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,10% (AUC), fR = 9,25 min.; APCI MS m /z445 [M+H]+.
Esquema 39
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-morfol¡no¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5.6-d¡h¡drop¡r¡d¡no-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 131;
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-morfolinoimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)-5,6-dihidropiridino-1 (2H)-carboxilato de ferc-butilo 131 se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]-5,6-dihidropiridino-1(2H)-carboxilato de ferc-butilo 24a. El producto se obtuvo como un sólido blanco (100 mg, 54% de rendimiento).
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-6-(1.2.3.6-tetrah¡drop¡r¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)morfol¡na 132 (Ejemplo 101):
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)morfolina 132 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. El producto se obtuvo como un sólido blanquecino (25 mg, 64% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 14,9 (s a, 1H), 9,50 (s a, 2H), 8,52 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,99 (s, 1 H),6,09 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,80-3,73 (m, 6H), 3,32-3,26 (m, 2H), 3,20-3,15 (m, 4H), 2,73-2,67 (m, 2H); ESI MS m /z455 [M+H]+.
Esquema 40
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-metox¡¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡d¡na 133;
El compuesto 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metoxiimidazo-[1,2-a]piridina 133 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a. El producto se obtuvo como un sólido blanco (310 mg, 52% de rendimiento).
Preparación de N1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-metox¡¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)etano-1.2-d¡am¡na 134 (Ejemplo 75):
El compuesto N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-6-il)etano-1,2-diamina 134 se preparó del mismo modo que para suministrar N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a. El producto se obtuvo como un sólido blanco (39 mg, 27% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,33 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,84 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 3,11-3,06 (m, 4H); HPLC (Método 2) 98,70%, tn = 15,37 min.; ESI-MS miz 377 [M H]+.
Preparación de (2-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenil)-7-metox¡¡m¡dazof1.2-al-piridin-6-i0amino)etil)carbamato de metilo 135 (Ejemplo de Referencia 91):
El compuesto (2-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metoxiimidazo-[1,2-a]piridin-6-il)amino)etil)carbamato de metilo 135 se preparó del mismo modo que para suministrar N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a. El producto se obtuvo como un sólido naranja (25 mg, 28% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,33 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,57 (m, 3H), 4,99 (s a, 1H), 4,14-4,10 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (m, 3H), 3,92 (m, 3H), 3,71 (m, 3H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,23-3,21 (m, 2H); HPLC (Método 3) 98,91%, tn = 17,16 min.; ESI-MS miz 435 [M H]+.
Esquema 41
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-il)¡m¡dazo-f1.2-alp¡r¡d¡na 136;
El compuesto 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 136 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (490 mg, 57%).
Preparación de M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-6-¡l)etano-1.2-d¡am¡na 137 (Ejemplo 60):
El compuesto A/1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridin-6-il)etano-1,2-diamina 137 se preparó del mismo modo que la N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a y se obtuvo como un sólido naranja (45 mg, 15%).
1H RMN (400 MHz, CD3ÜD): 58,04 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 6H), 3,21-3,19 (m, 2H), 2,01-1,98 (m, 4H). HPLC (Método 3) 96,12% (AUC), Tr = 15,79 min; ESI MS miz 416[M+H]+.
Esquema 42
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)-7-metilimidazoH.2-a1piridina 138;
El compuesto 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]-piridina 138 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 5a y se obtuvo como un sólido blanco (198 mg, 49%).
Preparación de N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metilimidazoH,2-a1piridin-6-il)etano-1,2-diamina 139 (Ejemplo de Referencia 78):
El compuesto /V1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-metilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)etano-1,2-diamina 139 se preparó del mismo modo que la N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)etano-1,2-diamina 70a y se obtuvo como un sólido naranja (58 mg, 30%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,35 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,26-7,24 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (m, 6H), 3,81-3,80 (s a, 1H), 3,08-3,06 (m, 4H), 2,27 (S, 3H); HPLC (Método 3) 97,21%, Tr = 15,28 min.; APCI-MS m /z 361 [M H]+.
Esquema 43
Preparación de í2-H-(2-aminopirim idin-4-il)piperidin-4-il1etil}carbamato de ferc-butilo 143;
Un tubo cerrado herméticamente se carga con 2-amino-4-cloropirimidina (200 mg, 1,60 mmol) y [2-(piperidin-4-il)etil]carbamato de tere-butilo 141 (430 mg, 1,90 mmol) en 1-butanol (2 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El precipitado se recogió
mediante filtración y se secó bajo presión reducida para suministrar {2-[1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il]-etil}carbamato de íerc-butilo 143 (230 mg, 46%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de (2-l1-f2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenihim idazof1.2-alpirim idin-7-illpiperidin-4-ill-etil)carbamato de ferc-butilo 144 (Ejemplo 61):
Una solución de {2-[1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbamato de íerc-butilo 143 (200 mg, 0,60 mmol) en W,A/-dimetilformamida (2 ml) se cargo con 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona (200 mg, 0,70 mmol) seguida por bicarbonato sódico (150 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con agua (25 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar (2-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-il}etil)carbamato de íerc-butilo 144 (220 mg, 69%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02-2,88 (m, 4H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,15-1,02 (m, 2H). HPLC (Método 3) 94,8% (AUC), ír = 18,72 min; ESI MS m/z 516 [M H]+.
Esquema 44
Preparación de 4-(2-aminopirimidin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 146;
Una mezcla de 4-cloropirimidin-2-amina 145 (3,0 g, 23,0 mmol) y piperacino-1 -carboxilato de í-butilo (5,2 g, 27,8 mmol) en n-butanol (30 ml) se calentó a 120°C durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido se lavó con solución de NH4OH y se filtró para suministrar 146 (5,00 g, 78,1%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 7,78 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,00-5,98 (m, 3H), 3,51-3,47 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de 4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡llp¡perac¡no-1-carbox¡lato de terc-butilo 147 (Ejemplo 145):
Una mezcla de 4-(2-aminopirimidin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 146 (500 mg, 1,79 mmol), bicarbonato sódico (300 mg, 3,58 mmol) y 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona (525 mg, 1,96 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se filtró con el taco filtrante. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 7:3) para suministrar 147 (517 mg, 61%) como un sólido blanco:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,69-3,63 (m, 4H), 3,46-3,41 (m, 4H), 1,43 (s, 9H). HPLC 94,04% (AUC), fR = 11,32 min. ESI MS m/z 474 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡m¡d¡na 148 (Ejemplo 153):
Una mezcla de 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 147 (510 mg, 1,36 mmol) y ácido clorhídrico en metanol (5,00 ml, solución 1,25 molar) en metanol (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido se lavó con solución de NH4OH y se filtró y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina 148 (365 mg, 91%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,82-3,69 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 4H), m/z 374 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 149a (Ejemplo 146):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 148 (100 mg, 0,26 mmol), piridina (65 ql, 0,78 mmol) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (41 ql, 0,29 mmol) en DCM (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149a (29 mg, 22%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, CH3OD): 58,69 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,93-3,87 (m, 4H), 3,37-3,33 (m, 4H), 2,68-2,65 (m, 1H), 1,04-0,93 (m, 4H); HPLC (Método 1) 98,51% (AUC), fR = 10,59 min.; ESI MS m/z 478 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 149b:
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 148 (100 mg, 0,26 mmol), trietilamina (100 ql, 0,80 mmol) y cloruro de ciclopentanosulfonilo (50 ql, 0,29 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (50 ml), se lavó con solución de NH4OH (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1 ) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentil-sulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b (88 mg, 71%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,86-6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82-3,74 (m, 4H), 3,70-3,64 (m, 1H), 3,35-3,64 (m, 3H), 3,22-3,18 (m, 1H), 2,01 -1,91 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, 2H), 1,59-1,50 (m, 2H). HPLC (Método 1) 92,04% (AUC), fR = 11,09 min; ESI MS m/z 506 [M H]+.
Preparación_____ de_____4-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l1-M.M-d¡met¡lp¡perac¡no-1-sulfonamida 149(c) (Ejemplo 180):
El compuesto 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]-W,W-dimetilpiperacino-1-sulfonamida 149c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (39 mg, 31%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8,52 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,86 (s, 6H). HPLC (Método 3) 98,13% (AUC), R = 17,39 min; ESI MS m/z 481 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1-¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡na 149(d) (Ejemplo 205):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (52 mg, 41%).
1H RMN (400 MHz, CH3OD): 5 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,85-3,81 (m, 4H), 3,47-3,43 (m, 4H), 3,38-3,34 (m, 1H), 1,34 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). ESI MS m/z 480 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(prop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1-¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 149e (Ejemplo 191):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(propilsulfonil)piperacin-1-il]-imidazo[1,2-a]pirimidina 149e se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (48 mg, 38%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,30-3,26 (m, 4H), 3,09-3,02 (m, 2H), 1,73-1,68 (m, 2H), 1,80-1,60 (m, 3H). HPLC (Método 1) 99,08% (AUC), Tr = 10,82 min. ESI MS m /z480 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(et¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 149f (Ejemplo 190):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(etilsulfonil)piperacin-1-il]-imidazo[1,2-a]pirimidina 149f se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (42 mg, 34%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 4H), 3,32-3,26 (m, 4H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,23-1,19 (m, 3H). HPLC (Método 1) 98,69% (AUC), Tr = 10,48 min. ESI MS m/z 466 [M H]+.
Preparación_____ de____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-f(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l1-p¡perac¡n-1-¡l}¡m¡dazoM.2-a1pirimidina 149g:
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 148 (55 mg, 0,14 mmol), trietilamina (63 pl, 0,44 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (66 pl, 0,22 mmol) en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se concentró bajo presión reducida. El compuesto en bruto se diluyó con cloruro de metileno (8 ml), se lavó con solución de NaHCO3 (3 ml) y salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-{4[(trifluorometil)sulfonil]piperacin-1-il}imidazo[1,2-a]pirimidina 149g (20 mg, 31%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 5 8,49 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87-3,83 (m, 4H), 3,59-3,84 (m, 4H). HPLC (Método 1) 97,23% (AUC), Tr = 11,43 min. ESI MS m/z 506 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 149h (Ejemplo 177):
El compuesto dimetil-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(metilsulfonil)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina 149h se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (42 mg, 31%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,49 (S, 1H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,39 (d, J = 7,7, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,88-3,85 (m, 4H), 3,32-3,30 (m, 4H), 2,79 (s, 3H); HPLC (Método 1) 96,8%, ír = 10,23 min.; ESI-MS m/z 452 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de metilo 149¡ (Ejemplo 159):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 148 (100 mg, 0,26 mmol), carbonocloridato de metilo (25 pl, 0,26 mmol) y carbonato de cesio (173 mg, 0,52 mmol) en DMF (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución de amoníaco y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se redujo hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/MeOH 9:1) para suministrar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de metilo 149¡ (72 mg, 68%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,56-8,54 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77-6,75 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,67 (m, 4H), 3,64 (s, 3H), 3,50-3,48 (m, 4H). HPLC (Método 1) 97,38% (AUC), ír = 10,33 min. ESI MS m/z 432 [M H]+.
Preparación___________de__________ (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡rim¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)(c¡clopent¡l)metanona 149j (Ejemplo 243):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 148 (100 mg, 0,26 mmol), DIPEA (93 pl, 0,53 mmol) y cloruro de ciclopentanocarbonilo (49 pl, 0,29 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La reacción se desactivó con agua. Se obtuvo un sólido. El sólido blanco se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacin-1-il)(ciclopentil)metanona (58 mg, 51%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 13,78 (s a, 1H), 8,71 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,89-3,85 (m, 4H), 3,71-3,64 (m, 4H), 3,05-2,98 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,70-1,54 (m, 6H); HPLC (Método 1) 94,73%, tn = 10,82 min.; ESI-MS m/z 470 [M h ]+ .
Preparación___________de__________ (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-il)-p¡perac¡n-1-¡l)(c¡cloprop¡l)metanona 149k (Ejemplo 242):
La (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)-piperacin-1 -il)(ciclopropil)metanona 149k se preparó del mismo modo que la (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacin-1-il)(ciclopentil)metanona 149¡ y se obtuvo como un sólido blanquecino (28 mg, 25%).
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)fosfonato de dimetilo 1491 (Ejemplo 218):
El compuesto (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacin-1-il)fosfonato de dimetilo 149l se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 149b y se obtuvo como un sólido blanquecino (42 mg, 31%).
1H RMN (400 MHz, DMSO): 58,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,63-3,61 (m, 4H), 3,60 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,50-2,49 (m, 4H); HPLC (Método 1) 94,8%, tn = 10,12 min.; ESI-MS m/z 482 [M H]+.
Preparación de sal de HCl de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazof1.2-a lpirim idina 150a:
Una mezcla de 149a (120 mg, 0,25 mmol) y ácido clorhídrico en metanol (2 ml) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró bajo presión reducida para suministrar la sal de HCl de 2-(5
cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]pirimidina 150(a) (111 mg, 86%) como un sólido blanco:
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 5 13,99 (s a, 1H), 8,83-8,75 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 7,32-7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,96-3,91 (m, 4H), 3,40-3,35 (m, 4H), 2,72-2,64 (m, 1H), 1,03-0,95 (m, 4H); HPLC (Método 1) 95,8% (AUC), Tr = 10,64 min. ESI MS m /z478 [M H]+.
Preparación de sal de HCl de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-f4-(c¡clopentMsulfon¡l)-p¡perac¡n-1-¡l1¡m¡dazoM.2-a lpirim idina 150(b) (Ejemplo 204):
Una mezcla de 149a (70 mg, 0.25 mmol) y ácido clorhídrico en metanol (1 ml) en metanol (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La reacción se concentró bajo presión reducida para suministrar la sal de HCl de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-ii]imidazo[1,2-a]pirimidina 150(b) (69 mg, 93%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,85 (s a, 1H), 8,74 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,96-3,87 (m, 4H), 3,73-3,67 (m, 1H), 3,42- 3,35 (m, 4H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,86-1,76 (m, 2H), 1,71-1,62 (m, 2H), 1,61-1,51(m, 2H). HPLC (Método 1) 96,0% (AUC), Tr = 10,61 min. ESI MS m/z 506 [M H]+.
Esquema 45
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡din-4-¡l)carbamato de terebutilo 152 (Ejemplo 36):
Una mezcla de (1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 151 (1,00 g, 3,40 mmol), bicarbonato sódico (859 mg, 10,2 mmol) y 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)etanona 3 (1,00 g, 3,40 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80°C durante 3 h. La reacción se vertió en agua de hielo y el sólido se recogió mediante filtración. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 8:2) para suministrar 152 (769 mg, 48%) como un sólido blanco: 1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,35-4,31 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,09-3,01(m, 2H), 1,82-1,78(m, 2H),1,39 (s, 9H), 1,38-1,20 (m, 2H); HPLC 95,62% (AUC), Tr = 11,31 min. ESI MS m /z488 [M h ]+.
Preparación de hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-piper¡d¡n-4-am¡na 153 (Ejemplo 42):
Una mezcla de (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 152 (50 mg, 0,10 mmol) y ácido clorhídrico en metanol (5,00 ml, solución 1,25 molar) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido se lavó con agua y se filtró y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 8:2) para suministrar hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-amina 153 (35 mg, 89%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,39(s a, 3H), 8,09 (s, 1H), 8,02(s, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,50-3,27 (m, 5H), 2,12-2,10 (m, 2H), 1,64-1,57(m, 2H), m /z388 [M H]+.
Preparación__________de_________ M-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-piper¡d¡n-4-¡l)metanosulfonam¡da 154(a) (Ejemplo 192):
Una mezcla de hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-amina 153 (100 mg, 0,21 mmol), trietilamina (121 pl, 0,84 mmol) y cloruro de metilsulfonilo (36 pl, 0,32 mmol) en DCM (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)-metanosulfonamida 154(a) (42 mg, 41%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,77 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30(d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,15-3,12 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 1,94-1,90 (m, 2H), 1,50-1,36 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,02% (AUC), fR = 10,24 min.; ESI MS m/z 466 [M H]+.
Preparación de M-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-p¡per¡d¡n-4-¡l)propano-1-sulfonam¡da 154(b) (Ejemplo 193):
El compuesto N-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)propano-1 -sulfonamida 154(b) se preparó del mismo modo que la N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)metanosulfonamida 154a y se obtuvo como un sólido blanquecino (41 mg, 38%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (m, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,82 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,34 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,86 (s, 6H), 1,95- 1,85(m, 2H), 0,99 (t, J = 7,4 Hz, 3H); HPLC (Método 3) 94,08% (AUC), fR = 10,70 min; ESI MS m /z494 [M H]+.
Esquema 46
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-butilo 156 (Ejemplo 26):
Una mezcla de (1-(2-aminopirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 155 (600 mg, 2,14 mmol), bicarbonato sódico (216 mg, 2,57 mmol) y 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (751 mg, 2,57 mmol) en DMF (8 ml) se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se vertió en agua de hielo y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 8:2) para suministrar 156 (570 mg, 57%) como un sólido blanco:
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 8,48 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13(s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,24- 7,22(m, 1H), 6,85(s, 1H), 6,40(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14(s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,69-3,34 (m, 4H), 2,19-2,09 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). HPLC (Método 3) 97,0% (AUC), fR = 18,66 min. ESI MS m /z474 [M H]+.
Preparación de h¡drocloruro de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 157 (Ejemplo 34):
Una mezcla de (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 156 (550 mg, 1,16 mmol) y HCl en metanol (5,00 ml, solución 1,25 molar) en metanol (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró bajo presión reducida. El sólido se lavó con agua y se filtró y el residuo se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 8:2) para suministrar 2-(5-cloro-,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 157(380 mg, 60%) como un sólido amarillo.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 13,80-13,71 (s a, 1H), 8,74-8,71 (m, 4H), 8,14 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,96-6,94 (m, 2H),4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,91-3,64(m, 5H), 2,49-2,20 (m, 2H). HPLC (Método 3) 95,0% (AUC), fR = 15,83 min. ESI MS m/z 374 [M H]+.
Esquema 47
Preparación de hidrobromuro de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡din-7-¡l)-morfol¡na 158a (Ejemplo 79):
Una solución de 2-bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (96 mg, 0,33 mmol) y 4-morfolinopirimidin-2-amina (50 mg, 0,3 mmol) en acetona (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el precipitado blanco se filtró, se lavó con acetona, se trató con agua, se filtró y se secó bajo presión reducida para dar hidrobromuro de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)morfolina 158a (30 mg, 27%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 13,64 (s a, 1H), 8,69 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,87-3,78 (m, 4H), 3,77-3,71 (m, 4H). HPLC (Método 3) >99% (AUC), Ir = 16,76 min; ESI MS m/z 375[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-am¡na 158b (Ejemplo 8):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (140 mg, 0,47 mmol) y pirimidino-2,4-diamina (50 mg, 0,45 mmol) en acetona (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se trató con amoníaco diluido. El precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina 158b (95 mg, 36%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,36 (d, 1H, J = 7,2Hz), 8,09 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,22 (d, 1H, J = 7,2Hz), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H); ESI MS m /z305[M+H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-il)-p¡perac¡n-1-¡l)etanol 158c (Ejemplo 45):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (146 mg, 0,49 mmol) y 2-(4-(2-aminopirimidin-4-il)piperacin-1-il)etanol (100 mg, 0,48 mmol) en acetona (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se trató con HCl diluido, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para dar 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)piperacin-1 -il)etanol 158c (92 mg, 42%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 14,00 (s a, 1H), 11,50 (s a, 1H), 8,82-8,80 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,32 7,30 (m, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,60-4,56 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,84-3,70 (m, 3H), 3,39-3,20(m, 8H); ESI MS m/z 418[M+H]+.
Preparación de hidrobromuro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo-f1.2-a1p¡r¡m¡d¡na 158d (Ejemplo 9):
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (47 mg, 0,16 mmol) e hidrobromuro de 4-pirrolidinopirimidin-2-amina (25 mg, 0,15 mmol) en acetona (5 ml) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se filtró, se lavó con acetona, se filtró y se secó bajo presión reducida para dar hidrobromuro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina 158d (55 mg, 71%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 5 13,63 (s, 1H), 8,63 (d, 1H, J = 7,6Hz), 8,07 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 7,6Hz), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,65-3,54 (m, 4H), 2,08-1,93 (m, 4H); ESI MS m /z359[M+H]+.
Esquema 48
Preparación de 4-(2-(2-(benc¡lox¡)-5-cloro-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡peracino-1-carbox¡lato de ferc-butilo 159:
Una solución de 1-[2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil]-2-bromoetanona 30 (728 mg, 1,96 mmol), NaHCO3 (300 mg, 3,58 mmol) y 4-(2-aminopirimidin-4-il)-piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 1,79 mmol) en DMF (10 ml) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua; el precipitado amarillo se filtró y se lavó con agua. el sólido se filtró y se secó bajo presión reducida para dar el compuesto 4-(2-(2-(benciloxi)-5-cloro-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 159 deseado (738 mg, 75%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO): 58,50 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,96 (s, 1H), 6,72 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,66 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); HPLC (Método 1) 99,35%, fR = 12,08 min.; ESI-MS m/z 550 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo 160:
Una solución de 159 (1,00 g, 1,80 mmol) en THF se cargó con Pd/C (300 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de H2 (1 atm) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño taco de Celite y se lavó con cloroformo. El filtrado orgánico combinado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCM/MeOH 10:1) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 160 (600 mg, 71%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,74-3,72 (m, 4H), 3,58-3,56 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) = 99,2% (AUC), Ir = 10,95 min; ESI MS m/z 460[M+H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2-(3-d¡met¡lam¡no)propox¡)-4-metox¡fenM)-¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de fere-butilo 161:
Una mezcla de 4-(2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de fere-butilo 160 (100 mg, 0,20 mmol) y cloruro de dimetilaminapropilo (63 mg, 0,40 mmol) en IBuOH se cargó con NaOlBu (76 mg, 0,80 mmol). Después de agitar a 80°C durante 24 h, la mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2/MeOH (20 ml / 2 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/hidróxido amónico/DCM 1:0,1:10) para suministrar 4-(2-(5-cloro-2-hidroxi-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de fere-butilo 161 (30 mg, 25%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 8,82 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,75-3,69 (m, 4H), 3,56-3,51 (m, 4H), 3,31- 3,25 (m, 2H), 2,83 (s, 6H), 2,56-2,47 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) 98,9% (AUC), Ir = 9,81 min; ESI MS m/z 545[M+H]+.
Preparación de 3-(4-cloro-5-metox¡-2-(7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡m¡din-2-¡l)fenox¡)-M.M-d¡met¡lpropan-1-am¡na 162 (Ejemplo de Referencia 186):
Una solución 4-(2-(5-cloro-2-(3-(dimetilamino)propoxi)-4-metoxifenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de fere-butilo 161 (250 mg, 0,50 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico y se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, metanol/hidróxido amónico/DCM 1:0,1:10) para suministrar 3-(4-cloro-5-metoxi-2-(7-(piperacin-1 -il)-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)fenoxi)-W,W-dimetilpropan-1 -amina 162 (130 mg, 65%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,55 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,28-4,16 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,67-3,55 (m, 4H), 2,90-2,71 (m, 4H), 2,21 (s, 6H), 2,10-1,99 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 8,20 min; ESI MS m/z 445[M+H]+.
Preparación______ de______3-(4-cloro-2-(7-(4-(c¡clopent¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5-metox¡fenox¡)-M.M-d¡met¡lpropan-1-am¡na 163a (Ejemplo de Referencia 227):
La 3-(4-cloro-2-(7-(4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W,W-dimetilpropan-1-amina 163a se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanco (38% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh ): 5 8,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,87-3,82 (m, 4H), 3,52-3,48 (m, 5H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,34 (s, 6H), 2,21 -2,13 (m, 2H), 2,05-1,96 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 2H), 1,64-1,55 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), Ir = 9,79 min; ESI MS m/z 577[M+H]+.
Preparación_______de_______3-(4-cloro-2-(7-(4-(¡soprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-il)¡m¡dazof1.2-a1-p¡rim¡d¡n-2-¡l)-5-metox¡fenox¡)-M.M-d¡met¡lpropan-1-am¡na 163b (Ejemplo de Referencia 226):
La 3-(4-cloro-2-(7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-5-metoxifenoxi)-W,W-dimetilpropan-1 -amina 163b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-[4-(metilsulfonil)piperacin-1-il]imidazo[1,2-a]- piridina 13a y se obtuvo como un sólido blanco (2,20 g, 44% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CD3OD): 5 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 6,78-6,75 (m, 2H), 4,27 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,87-3,76 (m, 4H), 3,53-3,42 (m, 4H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,78 (s, 6H), 2,31-2,19 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). HPLC (Método 1) 95,1% (AUC), Ir = 9,45 min; ESI MS m /z551[M+H]+.
Esquema 49
Preparación de hidrocloruro de 2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-am¡na 164a (Ejemplo 2):
Una solución de 2-bromo-1-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)etanona 7 (62 mg, 0,0,21 mmol) y pirimidino-2,4-diamina 164a (20 mg, 0,18 mmol) en acetona (5 ml) se calentó hasta reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente; el precipitado blanco se filtró y se lavó con acetona. El precipitado se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con agua. El sólido se convirtió en sal de HCl al tratarlo con HCl diluido. El precipitado obtenido se secó bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina 164a (18 mg, 44%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,54- 8,52(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s a, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 6,92(s, 3H), 6,71-6,68(d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H). HPLC (Método 3) 97,8% (AUC), Ir = 16,84 min; APCI MS m/z 351 [M 2+ H]+.
Preparación de 2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡na 164b (Ejemplo 3):
El compuesto 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]-pirimidina 164b se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina 164a y se obtuvo como base libre (51% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,48-3,46 (m, 4H), 1,88-1,84 (m, 4H). HPLC (Método 4) = 96,3% (AUC), Ir = 18,48 min. ESI MS m/z 405 [M 2+ H]+.
Preparación de (3-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent¡l)carbamato de terc-but¡lo 164c (Ejemplo 13):
El compuesto (3-(2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)ciclopentil)carbamato de ferc-butilo 164c se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-dimetoxi-fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-amina 164a y se obtuvo como base libre (200 mg, 77% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,48 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,13 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,61-3,53 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,39-3,32 (m, 1H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 1H). HPLC (Método 4) 97,8% (AUC), Ir = 18,76 min; APCI MS m/z 520[M+H]+.
Preparación de hidrocloruro de 3-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-c¡clopentanam¡na 164d (Ejemplo 19):
El compuesto hidrocloruro de 3-(2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡rim¡d¡n-7-¡l)c¡clopentanam¡na 164d se preparó del m¡smo modo que la 3-am¡no-W-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da 17f y se obtuvo como sal de h¡drocloruro (70 mg, 76% de rend¡m¡ento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 513,86 (s a, 1H), 8,72 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 8,13 (s, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,93-3,81 (m, 3H), 3,80-3,64 (m, 2H), 2,45-2,17 (m, 2H). HPLC (Método 5) 98,3% (AUC), Tr = 14,38 m¡n; APCI MS m /z420[M+H]+.
Preparación de M-(3-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-c¡clopent¡l)acetamida 164e (Ejemplo 66):
El compuesto W-(3-(2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-c¡clopent¡l)acetam¡da 164d se preparó del m¡smo modo que la (4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)(c¡clopent¡l)metanona 13t y se obtuvo como base l¡bre como un sól¡do amar¡llo (50 mg, 61% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,49 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,43 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 4,36 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,71-3,67 (m,1H), 3,59-3,57 (m,2H), 3,45 (s a, 1H), 2,20-2,12 (m,1H), 1,95-1,85 (m,1H), 1,82 (s, 3H). HPLC (Método 3) 98,1% (AUC), Tr = 16,34 m¡n; ESI MS m/z 460[M+H]+.
Preparación de (3-((3-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)carbamato de tere-butilo 164f (Ejemplo 65):
El compuesto (3-((3-(2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent¡l)am¡no)-3-oxoprop¡l)carbamato de ferc-but¡lo 164f se preparó del m¡smo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de ferc-but¡lo 5e y se obtuvo como un sól¡do pardo (70 mg, 50% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,51 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,74 (s a, 1H), 6,48 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 4,37 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,76-3,66 (m,1H), 3,65-3,52 (m,2H), 3,44-3,33 (m, 1H), 3,13-3,10 (m,2H), 2,26-2,24 (m,3H), 1,96- 1,86 (m, 1H), 1,36 (s, 9H); HPLC (Método 3) 95,7% (AUC), Tr = 17,34 m¡n; ESI MS m/z 589[M+H]+.
Preparación de hidrocloruro de 3-am¡no-M-(3-(2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-il)ciclopentil)propanamida 164g (Ejemplo 68):
El compuesto h¡drocloruro de 3-am¡no-W-(3-(2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)c¡clopent¡l)propanam¡da 164g se preparó del m¡smo modo que la 3-am¡no-W-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da 17f y se obtuvo como sal de h¡drocloruro como un sól¡do amar¡llo claro (30 mg, 64% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,74 (s, 1H), 8,70-8,59 (m, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00-7,85 (m, 3H), 6,93 (s, 1H), 6,92-6,83 (s a, 1H), 4,52-4,37 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,86-3,78 (m,2H), 3,77-3,66 (m, 2H), 3,62 3,42 (m,2H), 3,05-2,94 (m,2H), 2,35-2,14 (m,1H), 2,14-1,95 (m, 1H). HPLC (Método 5) 96,1% (AUC), tR = 15,42 m¡n; ESI MS m/z 489[M+H]+.
Preparación de (2-((2-(5-bromo-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-il)am¡no)et¡l)carbamato de terebutilo 164h (Ejemplo 18):
El compuesto (2-((2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo 164h se preparó del m¡smo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)et¡l)-carbamato de ferc-but¡lo 5e y se obtuvo como un sól¡do pardo (100 mg, 25% de rend¡m¡ento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,35 (d, J= 7,3 Hz,1 H), 8,24 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,66 (s a, 1H), 6,91 (s a, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,32 (d, J= 7,3 Hz, 1H) 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,42-3,33 (m, 2H), 3,21-3,11 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); HPLC (Método 4) 96,4% (a Uc ), Tr = 18,45 m¡n.; APCI MS m/z 494[M+H]+.
Esquema 50
Preparación de ((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l)carbamato de ferc-butilo 166 (Ejemplo 32):
Una solución de ((1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo 165 (120 mg, 0,39 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)etanona (107 mg, 0,42 mmol) seguida por bicarbonato sódico (39 mg, 0,46 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 90°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se desactivó con agua (25 ml), el precipitado se recogió mediante filtración y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar ((1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo 166 (135 mg, 69%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,48(d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,12(s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,88- 6,85(m, 2H), 6,75(d, J= 7,6 Hz, 1H), 4,43-4,39(m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 2,95-2,86 (m, 4H), 1,71-1,68 (m, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,10-1,06 (m, 2H); HPLC (Método 3) 99,12% (AUC), fR = 19,01 min.; ESI MS m/z 502 [M H]+.
Preparación de h¡drocloruro de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)metanam¡na 167 (Ejemplo 31):
Una mezcla de ((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)metil)carbamato de ferc-butilo 166 (90 mg, 1,79 mmol) y ácido clorhídrico en metanol (2,00 ml, solución 1,25 molar) en metanol (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se concentró bajo presión reducida para suministrar hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)metanamina 167 (78 mg, 92%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe): 58,89-8,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s a, 3H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,29-7,27 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,39(m, 3H), 3,17-3,15 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 2H), 2,06(m, 1H), 1,96-1,91 (m, 2H), 1,30-1,19 (m, 2H). HPLC (Método 3) 97,5% (AUC), fR = 15,83 min. ESI MS m/z 402 [M H]+.
Esquema 51
Preparación de {2-M-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l1et¡l}carbamato de ferc-butilo 169:
Una solución de 2-amino-4-cloropirimidina (200 mg, 1,60 mmol) en 1-butanol (2 ml) se cargó con [2-(piperidin-4-il)etil]carbamato de ferc-butilo 168 (430 mg, 1,90 mmol) y el recipiente de reacción se cerró bien. La mezcla de reacción se calentó hasta 120°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el disolvente se retiró bajo presión reducida. El residuo se suspendió en amoníaco acuoso (10 ml) y se agitó durante 2 h. El precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida para suministrar {2-[1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il]etil}carbamato de ferc-butilo 169 (230 mg, 46%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 57,71 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,75 (s a, 1H), 5,99 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,88 (s, 2H), 4,27 (d, J= 13,1 Hz, 2H), 2,95 (dd, J= 6,7 Hz, 13,3 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,60-1,43 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,34-1,25 (m, 2H), 1,07-0,90 (m, 2H). ESI MS m/z 321 [M H]+.
Preparación de(2-f1-f2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-7-¡llp¡per¡d¡n-4-¡Het¡l)carbamato de ferc-but¡lo 170 (Ejemplo 61):
Una solución de {2-[1-(2-aminopirimidin-4-il)piperidin-4-il]etil} carbamato de ferc-butilo 169 (200 mg, 0,60 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se cargó con 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona (200 mg, 0,70 mmol) seguida por bicarbonato sódico (150 mg, 1,80 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se desactivó con agua (25 ml) y el precipitado se filtró y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar (2-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il]piperidin-4-il}etil)carbamato de ferc-butilo 170 (220 mg, 69%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,49 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,77 (t, J= 5,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,02-2,88 (m, 4H), 1,81 -1,72 (m, 2H), 1,66-1,54 (m, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,15-1,02 (m, 2H). HPLC (Método 3) 94,8% (AUC), fR = 18,72 min; ESI MS m/z 516 [M H]+.
Preparación de 2-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)etanam¡na 171 (Ejemplo 67):
Una mezcla de (2-{1-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il]piperidin-4-il}etil)carbamato de fercbutilo (70 mg, 0,13 mmol), y ácido clorhídrico en dioxano (5,00 ml, solución 4,00 molar) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se concentró bajo presión reducida para suministrar hidrocloruro de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-il)piperidin-4-il)metanamina 171 (30 mg, 53%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 513,68 (s a, 1H), 8,66 (d, J= 7,61 Hz, 1H), 8,14-8,05 (m, 4H), 8,03 (s, 1H), 7,26 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,85 (s a, 1H), 4,38 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,16-3,13 (m,2H), 2,82 (s a, 2H), 1,9 1,70 (m,3H), 1,60-1,50 (m,2H), 1,20-1,07 (m,2H). ESI MS m/z 416[M+H]+.
Esquema 52
Preparación de 5-(7-am¡no¡m¡dazoM.2-alp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2.4-d¡metox¡benzonitr¡lo 174 (Ejemplo de Referencia 46):
El 5-(7-aminoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2,4-dimetoxibenzonitrilo 174 se preparó del mismo modo que la 2-(5-bromo-2,4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazo-[1,2-a]pir¡d¡na 9a y se obtuvo como un sólido blanquecino (58% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-db): 58,37 (d, J= 7,2 Hz,1H), 7,79 (s, 1H), 6,91-6,81 (m, 3H), 6,26 (d, J= 7,2 Hz, 1H) 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H); HPLC (Método 3) 95,6% (AUC), ír = 15,14 min; ESI MS miz304[M+H]+.
Preparación de h¡drocloruro de 5-(7-am¡no¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2.4-d¡metox¡benzon¡tr¡lo (Ejemplo de Referencia 46):
El hidrocloruro de 5-(7-aminoimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2,4-dimetoxibenzonitrilo se preparó del mismo modo que la 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido blanquecino (92% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 513,57 (s a, 1H), 8,53 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 8,37-8,24(m, 2H), 8,22 (s, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,70 (d, J = 7,4 Hz,1 H), 4,10 (s, 3H), 4,04 (s, 3H). HPLC (Método 3) 97,3% (AUC), ír = 15,59 min; ESI MS miz 296[M+H]+.
Esquema 53
Preparación de (1-(2-(5-c¡ano-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l) carbamato de terebutilo 175b (Ejemplo de Referencia 74):
El compuesto (1-(2-(5-ciano-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 175b se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 11 y se obtuvo como un sólido amarillo (15 mg, 66% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,48 (d, J= 7,53 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,23 (s a, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,42 (d, J= 7,53 Hz, 1H) 4,13 (s a, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 1H), 3,6-3,57 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 2,20-2,10 (m,1H), 1,97-1,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). HPLC (Método 5) 97,5% (AUC), Ir = 17,7 min; ESI MS m/z 465[M+H]+.
(7-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-benzon¡trilo 175a
(Ejemplo de Referencia 69):
El compuesto 2,4-dimetoxi-5-(7-(pirrolidin-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-benzonitrMo 175a se preparó del mismo modo que el 4-[2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il]piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 11 y se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 29% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 513,66 (s a, 1H), 8,63 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 3,65-3,56 (m, 4H), 2,08-1,96 (m, 4H). HPLC (Método 5) >99% (AUC), Ir = 17,1 min; ESI m S m/z 350[M+H]+.
Preparación de 5-(7-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2.4-d¡metox¡benzon¡tr¡lo 176;
El 5-(7-(3-aminopirrolidin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)-2,4-dimetoxibenzonitrilo 176 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 y se obtuvo como un sólido blanquecino (76% de rendimiento).
Esquema 54
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-al-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo 178 (Ejemplo 56):
El (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 178 se preparó del mismo modo que el (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de fercbutilo 5e y se obtuvo como un sólido amarillo (30 mg, 72% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,48 (d, J = 7,6 Hz,1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,23 (s a, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,6 Hz,1 H), 4,13 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,40-3,32 (m, 1H) 2,22-2,08 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,40 (s, 9H). HPLC (Método 3) 94,5% (AUC), Ir = 17,99 min; ESI MS m/z 474[M+H]+.
Preparación de hidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)-p¡rrolid¡n-3-amina 179 (Ejemplo 58):
El hidrocloruro de fS)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-amina 179 se preparó del mismo modo que la 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido blanquecino (50 mg, 54% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 513,83 (s a, 1H), 8,71 (d, J= 7,56 Hz, 1H), 8,69-8,55 (m,3H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,98-6,92 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,92-3,81 (m,3H), 3,79-3,66 (m,2H), 2,46-2,31 (m,1H), 2,29-2,16 (m,1H) HPLC (Método 3) 96,2% (AUC), Ir = 15,13 min; ESI MS m/z 374[M+H]+.
Esquema 55
Preparación de ((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (R)-ferc-but¡lo 181 (Ejemplo 57):
El (1-(2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (R)-terc-butilo 181 se preparó del mismo modo que el (2-(1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de terc-butilo 5e y se obtuvo como un sólido amarillo (20 mg, 80% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,48 (d, J = 7,4 Hz,1H), 8,12 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,23 (s a, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,4 Hz,1 H), 4,13 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,73-3,56 (m, 2H), 3,55-3,32 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H), 1,40 (s, 9H); ESI MS m/z 474[M+H]+.
H¡drocloruro de (R)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 182 (Ejemplo 55):
El hidrocloruro de (fí)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-amina 182 se preparó del mismo modo que la 2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanamina 5f y se obtuvo como un sólido amarillo (50 mg, 90% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 13,85 (s a, 1H), 8,83 - 8,64 (m,4H), 8,13 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,80-3,66 (m,2H), 2,46-2,18 (m,2H); HPLC (Método 3) 98,8% (AUC), Ir = 15,13 min; ESI MS m/z 374[M+H]+.
Esquema 56
Preparación de 4-(2-am¡no-5-bromop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peracino-1-carbox¡lato de ferc-butilo 184:
Se añadió N-bromosuccinimida (1,28 g, 7,20 mmol) a una solución de 4-(2-aminopirimidin-4-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 3 (2,00 g, 7,20 mmol) en cloroformo (60 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se desactivó con solución de tiosulfato sódico al 10% (100 ml) y se extrajo con cloroformo (100 ml). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para proporcionar el compuesto 4-(2-amino-5-bromo-pirimidin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 184 deseado (1,60 g, 62%) como un sólido amarillo claro.
Preparación de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo 185;
Se añadió 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)etanona 3 (1,23 g, 4,20 mmol) seguida por bicarbonato sódico (1,06 g, 12,60 mmol) a una solución de 4-(2-amino-5-bromopirimidin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 184 (1,50 g, 4,20 mmol) en DMF (30 ml). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se desactivó con agua (25 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración, se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 185 (1,60 g, 69%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,51 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,63-3,57 (m, 4H), 3,55-3,49 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), fñ = 11,75 min; ESI MS m /z537[M+H]+.
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazo-f1.2-alp¡r¡m¡d¡na 186 (Ejemplo 220):
Una solución de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de fercbutilo 185 (100 mg, 0,18 mmol) en HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar la sal de HCl de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 7 (60 mg, 73%) como un sólido amarillo. El compuesto se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extrajo usando cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidina 186 como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 59,08 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,37 3,33 (m, 4H), 2,91-2,86 (m, 4H). HPLC (Método 1) 98,9% (AUC), fñ = 9,01 min; ESI MS m /z454[M+H]+.
Preparación de 6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡l-sulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a lpirim idina 187:
Una solución de 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]pirimidina 7 (700 mg, 1,50 mmol) y diisopropiletilamina (450 mg, 4,50 mmol) en diclorometano (15 ml) se cargó con cloruro de ciclopropanosulfonilo (240 mg, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se suspendió en amoníaco acuoso y se agitó durante 2 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM) para suministrar 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclo-propilsulfonil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]pirimidina 187 (500 mg, 58%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,66 (m, 4H), 3,52-3,46 (m, 4H), 2,33-2,25 (m, 1H), 1,24-1,15 (m, 2H), 1,05-0,98 (m, 2H). HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), ír = 10,98 min; ESI MS m/z 556[M+H]+.
Preparación_____ de_____ N1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)-p¡peracin-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1pirimidin-6-il)etano-1.2-diamina 188 (Ejemplo 222):
Se añadió óxido de cobre(I) (10 mg) a una solución de 6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]pir'imidina 187 (100 mg, 0,20 mmol) en etilendiamina (1 ml) y se calentó a 100°C durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)etano-1,2-diamina 188 (10 mg, 10%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,54 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 5,51 (s a, 1H), 5,33 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86-3,80 (m, 4H), 3,40-3,30 (m, 6H), 3,17-3,14 (m, 2H), 2,28-2,19 (m, 1H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,01-0,94 (m, 2H). HPLC (Método 1) 97,4% (AUC), ír = 9,66 min; ESI MS m/z 536[M+H]+.
Esquema 57
Preparación de 4-(6-((2-am¡noet¡l)am¡no)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡m¡d¡n-7-il)p¡perac¡no-1-carboxilato de ferc-butilo 189 (Ejemplo 221):
Se añadió óxido de cobre (40 mg) a una solución de 4-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 6 (400 mg, 0,70 mmol) en etilendiamina (4 ml) y se calentó a 100°C durante 2 h. Después de 2 h, la mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía Combi-flash (gel de sílice, DCM/metanol 9:1) para suministrar 4-(6-((2-aminoetil)amino)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 189 (40 mg, 10%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,53 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,78-3,61 (m, 4H), 3,56-3,47 (m, 4H), 3,37-3,29 (m, 2H), 3,17-3,11 (m, 2H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) 95,2% (AUC), ír = 10,11 min; ESI MS m/z 532[M+H]+.
Preparación de N1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-al-p¡r¡m¡d¡n-6-¡l)etano-1.2-diamina 190 (Ejemplo 223):
Una mezcla de 4-(6-((2-aminoetil)amino)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 189 (20 mg, 0,03 mmol) y HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, se lavó con dioxano y se secó bajo presión reducida para dar la sal de HCl del compuesto 190 deseado (15 mg, 93%) como un sólido amarillo. El sólido se suspendió en 10 ml de amoníaco acuoso, se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se extrajo usando cloroformo (2 x 20 ml). La capa orgánica se secó y se concentró para dar N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidin-6-il)etano-1,2-diamina 190 como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,16 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,54 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,53 -3,50 (m, 4H), 2,83 - 2,72 (m, 6H); HPLC (Método 1) 95,0% (AUC), fR = 8,47 min; ESI MS m iz432[m+H]+.
Esquema 58
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-clp¡r¡m¡d¡n-7-am¡na 195a (Ejemplo de Referencia 51):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-c]pirimidin-7-amina 195 se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(pirrolidin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 5a. El sólido se basificó con amoníaco acuoso, se lavó con agua, se recogió mediante filtración y se secó. El producto se obtuvo como un sólido blanco (52 mg, 18% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,96 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,15 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H); HPLC (Método 3) 95,12% (AUC), fR = 16,24 min; ESI MS miz 305[M+H]+.
Preparación de 4-(6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 194b;
Una mezcla de 6-cloropirimidin-4-amina (680 mg, 5,25 mmol), piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (1,17 g, 6,30 mmol) y DIPEA (2,6 ml, 16 mmol) en n-butanol (5 ml) se calentó a 140°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, DCMimetanolihidróxido amónico 10:1:0,1) para suministrar 4-(6-aminopirimidin-4-il) piperacino-1 -carboxilato de fercbutilo 194b (0,81 g, 55%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,00 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,60-3,53 (m, 4H), 3,53-3,46 (m, 4H), 1,47 (s, 9H); ESI MS miz 280[M+H]+.
Preparación de (1-(6-am¡nop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)carbamato de (S)-tere-butilo 194c:
El compuesto (1-(6-aminopirimidin-4-il) pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-/ere-butilo 194c se preparó del mismo modo que el 4-(6-aminopirimidin-4-il) piperacino-1-carboxilato de /ere-butilo 194b y se obtuvo como un sólido pardo claro (78% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 5 7,92 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 4,23-4,13 (m, 1H), 3,71-3,59 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,28-3,19 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,99-1,88 (m, 1H),1,44(s, 9H); ESI MS m/z 280[M+H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-e]p¡r¡m¡d¡n-7-il)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de terebutilo 195b:
El compuesto 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-e]pirimidin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de /ere-butilo 195b se preparó del mismo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de /ere-butilo 5e y se obtuvo como un sólido blanquecino (51%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,68 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,60-3,55 (m, 4H), 3,52-3,45 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) 96,80% (AUC), /R = 11,66 min; ESI MS m/z 474[M+H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-e]p¡r¡m¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)carbamato de (S)-tere-butilo 195c (Ejemplo 387):
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-e]pirimidin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-fere-butilo 195c se preparó del mismo modo que el (2-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etil)carbamato de /ere-butilo 5e y se obtuvo como un sólido verde amarillento (72%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,64 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,71 (s a, 1H), 4,37 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,78-3,72 (m, 1H), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,40-3,33 (m, 2H), 2,36-2,26(m, 1H), 2,03-1,94 (m. 1H), 1,46 (s, 9H). HPLC (Método 1) 94,3% (AUC), /R = 11,43 min; ESI MS m /z474[M+H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-c1p¡r¡m¡d¡na; (Ejemplo 390):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-e]pirimidina se preparó del mismo modo que la (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirrolidin-3-amina 240r a partir del 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-e]pirimidin-7-il)piperacino-1-carboxilato de /ere-butilo 195b y se obtuvo como un sólido verde amarillento (70% de rendimiento para 2 etapas).1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,69 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,63 (t, J = 4,8, 10,2 Hz, 4H), 3,45 (t, J = 5,2, 10 Hz, 4H), 2,32-2,24 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 2H), 1,04-0,97 (m, 2H). HPLC (Método 1) 98,9% (AUC), /R = 10,99 min; ESI MS m/z 478[M+H]+.
Esquema 59
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 197;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (5,00 g, 13,6 mmol), piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 196 (3,80 g, 20,4 mmol), (±) BINAP (850 mg, 1,37 mmol) y f-BuONa (4,00 g, 41,6 mmol) en tolueno (100 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación, esta mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (650 mg, 0,71 mmol) y se desgasificó de nuevo con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 5 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 197 (5,40 g, 84%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,37 (s, 1H), 7,91 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,61-3,58 (m, 4H), 3,22-3,20 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 473 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 12;
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 7 (5,40 g, 11,4 mmol) en CH2Cl2 (125 ml) se cargó con HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (55 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (55 ml), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)-imidazo[1,2-a]piridina 12 (4,0 g, 93%) como un sólido pardo.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,12 (s a, 4H), 2,83 (s a, 4H); ESI+APCI MS m/z 373 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-fen¡lp¡perac¡n-1-il)-¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 198a (Ejemplo 282):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 12 (200 mg, 0,54 mmol), ácido fenilborónico (132 mg, 1,08 mmol) y piridina (0,10 ml, 1,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se desgasificó con oxígeno durante 15 min. A continuación, esta mezcla se cargó con Cu(OAc)2 (98 mg, 0,54 mmol) y se desgasificó de nuevo con oxígeno
durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-fenilpiperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 198a (25 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,29 (s, 1H), 7,95 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,31 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,98 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 6,92 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 6,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,45 3,41 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 4H); HPLC (Método 6) 92,0% (AUC), ír = 13,88 min.; ESI+APCI MS m /z449 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡na 198b (Ejemplo 276):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (200 mg, 0,54 mmol) y carbonato de cesio (350 mg, 1,07 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 2-fluoropiridina (80 mg, 0,82 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 150-160°C durante 24 h en un tubo cerrado herméticamente. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió y se evaporó hasta sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 198b (12 mg, 5%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,15 (dd, J= 1,4, 4,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,59 7,54 (m, 1H), 6,91 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,69-6,65 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,67-3,63 (m, 4H), 3,36-3,32 (m, 4H); ESI+APCI MS m /z450 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡na 198c (Ejemplo 296):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]-piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol), 3-bromopiridina (64 mg, 0,41 mmol), (±)BINAP (17 mg, 0,027 mmol) y í-BuONa (78 mg, 0,81 mmol) en Dm E (2 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (13 mg, 0,014 mmol) y se desgasificó de nuevo con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 5 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-3-il)-piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 198c (60 mg, 50%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,38 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04-8,03 (m, 2H), 7,41 (dd, J= 1,7, 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 6,89 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,74 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,40-3,36 (m, 8H); HPLC (Método 6) 95,2% (AUC), ír = 11,65 min.; ESI+APCI MS m /z450 [M H]+.
Preparación de 6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)n¡cot¡non¡tr¡lo 198d (Ejemplo 293):
Una solución de 2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (150 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) en DMF (3 ml) se cargó con 6-cloronicotinonitrilo (111 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CL) para proporcionar 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 198d (35 mg, 18%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 2,4, 9,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,84 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 5,2 Hz, 4H); HPLC (Método 6) 96,3% (AUC), ír = 13,70 min.; ESI+APCI MS m/z 475 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡rac¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡rid¡na 198e (Ejemplo 285):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piracin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 198e se preparó del mismo modo que el 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 198d y se obtuvo como un sólido blanquecino (21% de rendimiento) usando 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)
imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol), 2-cloropiracina (62 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1.2 mmol) en DMF (2 ml).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,40 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,13-8,11 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 6,89-6,86 (m, 2H), 6,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,76-3,73 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 4H); HPLC (Método 6) 95,9% (AUC), Ir = 13,00 min.; ESI+APCI MS m /z451 [M H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-pir¡m¡d¡n-4-am¡na 198f (Ejemplo 286):
El compuesto 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacin-1-il)pirimidin-4-amina 198f se preparó del mismo modo que el 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 198d y se obtuvo como un sólido blanquecino (24% de rendimiento) usando 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol), 2-cloropirimidin-4-amina (70 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) en DMF (2 ml).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,39 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,78 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,55 (s a, 2H), 5,79 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,82-3,79 (m, 4H), 3,36-3,32 (m, 4H); HPLC (Método 6) 96,5% (AUC), Ir = 11,82 min.; ESI+APCI MS m /z466 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na 198g (Ejemplo 279):
El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-piperacin-1-il)pirimidin-2-amina 198g se preparó del mismo modo que el 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 198d y se obtuvo como un sólido blanquecino (20% de rendimiento) usando 2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il) imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol), 4-cloropirimidin-2-amina (70 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) en DMF (2 ml).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,80 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,87 6,83 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,12 -6,07 (m, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,70 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H); HPLC (Método 6) 96,9% (AUC), Ir = 11,75 min.; ESI+APCI MS m/z 466 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 198h (Ejemplo 281):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-fluoropiridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 198h se preparó del mismo modo que el 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 198d y se obtuvo como un sólido blanquecino (51% de rendimiento) usando 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol), 2,6-difluoropiridina (62 mg, 0,54 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) en DMF (2 ml).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (c, J= 8,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J= 2,5, 8,2 Hz, 1H), 6,72 (d, 1,8 Hz, 1H), 6,31 (dd, J = 2,7, 7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,36-3,33 (m, 4H); HPLC (Método 1) 95,7% (AUC), Ir = 14,19 min.; ESI+APCI MS m/z 468 [M H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)n¡cotinon¡tr¡lo 198¡ (Ejemplo 283):
Una solución de 2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il) imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol) y N-metilmorfolina (0,2 ml, 1,8 mmol) en DMSO (2 ml) se cargó con 2-cloronicotinonitrilo (75 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió y se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo 9¡ (45 mg, 35%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,45 (dd, J= 1,8, 4,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 5,7, 7,6 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,99-6,94 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,82-3,78 (m, 4H), 3,43-3,39 (m, 4H); HPLC (Método 6) 94,0% (AUC), Ir = 13,78 min.; ESI+APCI MS m /z475 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 198i (Ejemplo 292):
Se añadió ácido acético (0,1 ml) a una solución del compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)-imidazo[1,2-a]piridina 12 (100 mg, 0,27 mmol) y 4-piridinocarboxaldehído (86 mg, 0,80 mmol) en CH2Cl2 y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (84 mg, 1,3 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se retiró bajo presión reducida, el residuo se basificó con solución acuosa de bicarbonato sódico y el material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 198j (25 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,53 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 8,31 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 6,0, 19,6 Hz, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,25 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,54 (t, J= 4,4 Hz, 4H); HPLC (Método 6) 96,2% (AUC), Tr = 11,05 min.; ESI+APCI MS m/z 464 [M H]+.
Esquema 60
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 200;
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina 12 (1,00 g, 2,68 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4,02 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con 2,4-dicloropirimidina 199 (400 mg, 2,69 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se agitó durante 1 h. El precipitado se filtró, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 200 (600 mg, 46%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s a, 4H), 3,36-3,33 (m, 4H); ESI+APCI MS m /z485 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)-M.M-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-am¡na 201a (Ejemplo 297):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 200 (50 mg, 0,10 mmol) en N,N-dimetilamina 2,0 M en THF (2,0 ml) se agitó a 60-70°C en un tubo cerrado herméticamente durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y el precipitado se recogió mediante filtración. El sólido se purificó adicionalmente mediante trituración en DMF con agua para proporcionar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-amina 201a (13 mg, 25%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,72 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,06 (s, 6H); HPLC (Método 6) >99% (AUC), Ir = 12,05 min.; ESI+APCI MS m /z494 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)piperac¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alpirid ina 201b (Ejemplo 295):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 200 (50 mg, 0,10 mmol) en piperidina (0,5 ml) se sometió a irradiación con microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se agitó durante 30 min. El precipitado se recogió mediante filtración para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 201 b (30 mg, 54%) como un sólido blanquecino después de secar bajo presión reducida.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,10 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,66 (m, 8H), 3,31 (s a, 4H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,49-1,46 (m, 4H); HPLC (Método 7) 91,4% (AUC), Ir = 12,54 min.; ESI+APCI MS m/z 534 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-2-il)morfolina 201c (Ejemplo 294):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)-piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 200 (50 mg, 0,10 mmol) en morfolina (0,5 ml) se sometió a irradiación con microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se agitó durante 30 min. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para suministrar 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)morfolina 201c (45 mg, 81%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (dd, J= 2,2, 7,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s a, 4H), 3,63 (s, 8H), 3,31 (s a, 4H); HPLC (Método 7) 93,5% (AUC), Ir = 11,93 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Esquema 61
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-met¡lp¡peracino-1-carbox¡lato de ferc-butilo 203 (Ejemplo 275):
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a] piridina 22 (200 mg, 0,544 mmol), 2-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 202 (218 mg, 1,09 mmol), Xanthphos (34 mg, 0,059 mmol) y f-BuOK (181 mg, 1,62 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol) y se desgasificó de nuevo con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se calentó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 203 (90 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4. 22-4,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3. 83-3,79 (m, 1H), 3,70 -3. 60 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H); HPLC (Método 6) 97,0% (AUC), Ir = 14,23 min.; ESI+APCI MS m/z 487 [M H]+.
Esquema 62
Preparación de frans-MM2-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazoM ■2-alp¡r¡d¡n-7-il)-c¡clohexano-1,4-diamina 205;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (1,00 g, 2,73 mmol), frans-ciclohexano-1.4- diamina 204 (311 mg, 2,73 mmol), Pd2(dba)3 (125 mg, 0,13 mmol), BINAP (170 mg, 0,27 mmol) y ferc-butóxido sódico (786 mg, 8,19 mmol) se recogió en tolueno (20 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH3OH/CH2Cl2) para obtener frans-NP-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 205 (500 mg, 46%) como un sólido verde.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,01 -1,99 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [m H]+.
Preparación de (4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-frans-ciclohex¡l)carbamato de metilo) 206a (Ejemplo 277):
Una mezcla de W1 *-(2-(5-cloro-2,4-dimetox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina 205 (250 mg, 0,62 mmol), trietilamina (260 gl, 1,86 mmol) y cloroformiato de metilo (71 gl, 0,93 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida; el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CI210:1) para suministrar ((4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-fransamino)ciclohexil)carbamato de metilo) 206a (100 mg, 35%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,10 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,18 3,16 (m, 1H), 2,04 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,85 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 1,39-1,30 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 2H); HPLC (Método 8) >99% (AUC), fR = 13,19 min.; ESI+APCI MS m/z 459 [M h ]+.
Preparación de ^ 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-ffans-c¡clohexano-1.4- diamina 206b (Ejemplo 287):
Una mezcla de ^-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina 205 (100 mg, 0,25 mmol), 2-bromopiridina (44 mg, 0,28 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,013 mmol), BINAP (15 mg, 0,025 mmol) y ferc-butóxido sódico (72 mg, 0,75 mmol) se recogió en tolueno (5,0 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2CI2 (10 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CI2) para suministrar N1-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-WL(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina 206b (13 mg, 9%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,53 (s a, 1H), 6,46-6,40 (m, 2H), 6,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,77-3. 63 (m, 1H), 2,05 (t, J= 10,8 Hz, 4H),1,38-1,26 (m, 4H); HPLC (Método 6) 93,4% (AUC), fR = 11,91 min.; ESI+APCI MS m/z 478 [M H]+.
Preparación de M,'benc¡l-AI4-(2-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazoM ■2-alp¡rid¡n-7-¡l)-ffans-c¡clohexano-1,4-diamina 206c (Ejemplo 291):
Una mezcla de N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina 205 (200 mg, 0,50 mmol), trietilamina (228 pl, 1,63 mmol), DMAP (10 mg, 0,081 mmol) y bromuro de bencilo (8 pl, 0,7 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CL (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3ÜH/CH2Cl2) para suministrar N1-bencil-N4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-fransciclohexano-1,4-diamina 206c (25 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,40-7,32 (m, 4H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,29 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s a, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,04 (t, J = 13,6 Hz, 4H), 1,37-1,29 (m, 2H), 1,20-1,11 (m, 2H); HPLC (Método 6) 93,1% (AUC), Tr = 12,18 min.; ESI+APCI MS m/z 491 [M H]+.
Esquema 63
Preparación de (frans-M-(4-((4-benc¡lp¡perac¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohex¡l)-2-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alpiridin-7-amina 208;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (100 mg, 0,27 mmol), hidrocloruro de frans-4-((4-bencilpiperacin-1 -il)metil)ciclohexanamina 207 (94 mg, 0,29 mmol), Pd2(dba)3 (12 mg, 0,013 mmol), BINAP (15 mg, 0,024 mmol) y ferc-butóxido sódico (100 mg, 1,04 mmol) se recogió en tolueno (5 ml) y se desgasificó con argón. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (20 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH3OH/CH2Cl2) para obtener frans-N-(4-((4-bencilpiperacin-1 -il)metil)-ciclohexil)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 208 (50 mg, 32%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33-7,21 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,34 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,17-3,14 (m, 1H), 2,35 (s a, 7H), 2,09 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 10,4 Hz, 2H), 1,80 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,52-1,45 (m, 1H), 1,18 -1,09 (m 2H), 1,04-0,93 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 574 [M H]+.
Preparación de 2.2.2-trifluoroacetato de frans-M-(4-((4-benc¡lp¡perac¡n-1-¡l)metil)c¡clohex¡l)-2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoí1.2-a1piridin-7-amina 208a (Ejemplo 278):
Una mezcla de frans-N-(4-((4-bencilp¡perac¡n-1-¡l)met¡l)ciclohex¡l)-2-(5-cloro-2,4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 208 (100 mg, 0,17 mmol) y ácido trifluoroacético (1,0 ml) en CH2Cl2 (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, el residuo se trituró con pentano para suministrar frans- N-(4-((4-bencilpiperacin-1-il)metil)ciclohexil)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina como sal de TFA 208a (40 mg, 33%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, D2O): 57,84 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52-7,47 (m, 5H), 7,33 (s, 1H), 6,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,52 (s a, 8H), 3,29 (s a, 1H), 3,11 (d, J = 6,4
Hz, 2H), 2,12 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,87 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 1,31-1,20 (m, 4H); HPLC (Método 8) 97,5% (AUC), Tr = 10,08 min.; ESI+APCI MS m/z 574 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-frans-M-(4-(p¡perac¡n-1-¡lmet¡l)-c¡clohex¡l)¡m¡dazolM.2-alp¡r¡d¡n-7-amina 209;
Una mezcla de frans-A/-(4-((4-bend lpiperad n-1 -il)metil)cid ohexil)-2-(5-d oro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 208 (200 mg, 0,34 mmol) y 10% Pd/C (50 mg) en CH3OH (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de hidrógeno (1 atm). La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el catalizador se lavó con CH3OH (2 x 20 ml) y el filtrado se concentró bajo presión reducida para suministrar 2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)-frans-W-(4-(p¡peradn-1-¡lmet¡l)ddohex¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-am¡na 209 (100 mg, 60%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,22 (s a, 1H), 3,16 (s, 2H), 2,67 (s a, 3H), 2,23 2,16 (m, 4H), 2,07-2,03 (m, 4H), 1,81 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,49 (s a, 1H), 1,31-1,09 (m, 2H), 1,04-0,96 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 483 [M H]+.
Preparación____________de___________ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-frans-M-(4-((4-(met¡lsulfon¡l)-p¡perac¡n-1-¡l)met¡l)c¡clohex¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-am¡na 210 (Ejemplo 289):
Una mezcla de 2-(5-doro-2,4-d¡metox¡fen¡l)-frans-W-(4-(p¡peradn-1 -ilmetiO-ciclohexiOimidazo^ ^-a^irid in^-am ina 209 (200 mg, 0,41 mmol), trietilamina (125 |l, 1,24 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (38 |l, 0,49 mmol) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-doro-2,4-d¡metox¡fen¡l)-frans-W-(4-((4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)met¡l)c¡dohex¡l)¡m¡dazo-[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-am¡na 210 (45 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,12-8,10 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,35 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,17 (s a, 1H), 3,10 (s a, 4H), 2,86 (s, 3H), 2,43 (s a, 4H),2,16 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,51 (s a, 1H), 1,23-1,11 (m, 2H), 1,07-0,98 (m, 2H); HPLC (Método 6) >99% (AUC), Tr = 11,73 min.; ESI+APCI MS m/z 562 [M H]+.
Esquema 64
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)an¡l¡na 212;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 22 (3,00 g, 8,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina 211 (2,12 g, 9,67 mmol) y Cs2CO3 (6,60 g, 20,5 mmol) en DMF/H2O (30 ml/3 ml) se desgasificó con argón y se cargó con Pd(PPh3)4 (470 mg, 0,41 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se vertió en agua (20 ml), el precipitado así obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó bajo presión reducida para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)anilina 212 (2,1 g, 67%) como un sólido amarillo.
H RMN (400 MHz, CDCla): 58,42 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 0,4, 6,8 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 1,2, 6,4 Hz, 2H), 7,01 (dd, J = 1,6, 6,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,0, 6,8 Hz, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H).
Preparación_________ de_________(2-((4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)am¡no)-2-oxoet¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butUo 214;
Una mezcla de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)anilina 212 (500 mg, 1,31 mmol), ácido 2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)acético 213 (250 mg, 1,31 mmol), HATU (800 mg, 2,10 mmol) y DIPEA (0,75 ml, 4,31 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y MTBE, se secó bajo vacío para suministrar (2-((4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)fenil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo 214 (450 mg, 62%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 5. 9,29-9,24 (m, 1H), 7,80-7,78 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,21-7,17 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 3,51 (s a, 5H), 3,43 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 0,90 (s a, 9H).
Preparación de h¡drocloruro de M-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-2-(met¡lam¡no)acetam¡da 215 (Ejemplo 273):
Se añadió HCl 4,0 M en dioxano (2 ml) a una solución de (2-((4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)fenil)amino)-2-oxoetil)(metil)carbamato de terc-butilo 214 (100 mg, 0,18 mmol) en dioxano (2 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El precipitado se filtró, se lavó con MTBE y se secó bajo presión reducida para suministrar el hidrocloruro de W-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)-2-(metilamino)acetamida 215 (60 mg, 68%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 511,11 (s, 1H), 9,05 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (s, 1H)), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 4,10 (s, 3H), 4,01 (s a, 5H), 2,65 (t, J = 5,2 Hz); HPLC (Método 9) 95,8% (AUC), fa = 11,44 min.; ESI+APCI MS m/z 450 [M H]+.
Esquema 65
Preparación de (1-(metox¡(met¡l)am¡no)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 218;
Una solución de ácido (S)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)propanoico 216 (5,00 g, 26,4 mmol) en CH2CI2 (50 ml) se enfrió hasta -15°C y se añadió hidrocloruro de W,0-dimetilhidroxilamina 217 (2,81 g, 28,8 mmol) seguida por NMM (2,90 g, 28,6 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno. A continuación, se añadió en porciones EDCbHCl (5,56 g, 29,0 mmol) a la mezcla de reacción mientras se mantenía la temperatura a -15°C y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (50 ml) y se lavó con agua (60 ml) y la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para proporcionar (1-(metoxi (metil) amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terebutilo 218 (4,0 g, en bruto).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 57,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,41-4,36 (m, 1H), 3,71(s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,14 (d, J= 7,2 Hz, 3H).
Preparación de (1-(4-bromofen¡l)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 220:
Una solución de 1,4-dibromobenceno 219 (6,00 g, 25,4 mmol) en THF seco (40 ml) se enfrió hasta -78°C bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió lentamente a la solución n-BuLi (2,5 M, 10,3 ml, 25,8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 45 min., se formaba una precipitación blanca durante el período. Una solución de (1-(metoxi(metil)-amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tere-butilo 218 (1,50 g, 6,46 mmol) en THF (20 ml) se añadió lentamente a la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante otras 2 h antes de que se desactivara con solución saturada de NH4Cl (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y la capa orgánica se concentró y el producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, EtOAc al 10%/hexanos) para dar (1-(4-bromofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-tere-butilo 220 (320 mg, 15%).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 57,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99-4,96 (m, 1H), 1,33 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenil)-7-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-il)imidazoM ,2-alpiridina 221:
Se añadió 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) 221a (3,82 g, 15,0 mmol) seguido por KOAc (4,01 g, 41,0 mmol) a una solución de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 5 (5,00 g, 13,6 mmol) en DME (100 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 min y a continuación se añadió Pd(dppf)Cl2 (516 mg, 0,70 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó durante 10 minutos más. El matraz de reacción se cerró herméticamente y se agitó a 120°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida para dar el producto en bruto que se trituró adicionalmente con hexano (100 ml) para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina 221 (4.0 g, 71%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,53 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,97 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 1,32 (s, 12H).
Preparación de (1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo^1.2-al-p¡r¡d¡n-7-¡l)fen¡l)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo 222;
Se añadió solución de Na2CO3 (2 M, 1,08 ml, 2,16 mmol) a una solución de (1-(4-bromofenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo 220 (237 mg, 0,72 mmol) y 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridina 221 (300 mg, 0,72 mmol) en DME (10 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con argón durante 10 minutos y a continuación se añadió Pd(PPh3)4 (42 mg, 0,036 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 4 h bajo atmósfera de argón. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, EtOAc al 60% / hexanos) para dar (1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo 222 (100 mg, 26%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,27(s, 1H), 8,09-7,99 (m, 5H), 7,38-7,34 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 5,13-5,05 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Preparación de hidrocloruro de (S)-2-am¡no-1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-il)fenil)propan-1-ona 223 (Ejemplo 274):
Se añadió lentamente HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml) a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno a una solución de (1-(4-(2-(5-cloro-2,4 dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)fenil)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo 222 (70 mg, 0,13 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h y se evaporó. El sólido resultante se trituró con MTBE (3 ml) para dar hidrocloruro de (S)-2-amino-1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)propan-1 -ona 223 (20 mg, 35%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 5,12-5,07 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 1,52 (d, J = 7,6 Hz, 3H); HPLC (Método 6) 96,1% (AUC), Tr = 11,55 min.; ESI+APCI MS m /z435 [M+H]+.
Esquema 66
Preparación de 4-((2-clorop¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)piper¡d¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 226;
Una solución de 4-hidroxipiperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 225 (7,65 g, 38,0 mmol) en THF (60 ml) se cargó con NaH (2,00 g, 50,0 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a 0°C y se agitó durante 1 h. Una solución de 2-cloro-4-fluoropiridina 224 (5,50 g, 41,8 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota a la mezcla de reacción anterior a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió agua (70 ml) a la mezcla de reacción a 0°C y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 226 (8,5 g, 72%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,18 (s, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 2,0, 5,6 Hz, 1H), 4,58-4,53 (m, 1H), 3,71-3,65 (m, 2H), 3,40-3,34 (m, 2H), 1,98-1,91 (m, 2H), 1,80-1,75 (m, 2H), 1,47 (s, 9H); ESI+APCI MS miz 313 [M H]+.
Preparación de 4-((2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)ox¡)p¡per¡d¡no-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo 227;
Una corriente estacionaria de argón se hizo pasar a través de una mezcla de 4-((2-cloropiridin-4-il)oxi)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 226 (8,00 g, 25,6 mmol), Pd2(dba)3 (470 mg, 0,51 mmol) y XPhos (490 mg, 1,03 mmol) en THF (100 ml). Se añadió LiHMDS (1,0 M, 54 ml, 54 mmol) lentamente a la mezcla desgasificada resultante a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, se diluyó con HCl 1N (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 90 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se trituró con n-pentano para proporcionar 4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)-piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 227 (6,0 g, 80%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,89 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,24 (dd, J = 2,0, 6,0 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,50 4,46 (m, 1H), 4,39 (s a, 2H), 3,69-3,63 (m, 2H), 3,38-3,31 (m, 2H), 1,93-1,88 (m, 2H), 1,77-1,70 (m, 2H), 1,46 (s, 9H); ESI+APCI MS miz 294 [M H]+.
Preparación de 4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)ox¡)piper¡d¡no-1-carbox¡lato de te re -b u t i lo 228;
Una solución de 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 3 (6,00 g, 20,4 mmol) y 4-((2-aminopiridin-4-il)oxi)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo 227 (6,20 g, 21,1 mmol) en acetona (80 ml) se sometió a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido formado se filtró y se lavó con acetona y hexano. El sólido se suspendió en una mezcla de solución saturada de NaHCO3 y CH2Cl2 y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar 4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo 228 (8,5 g, 85%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 4,69-4,65 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,73-3,67 (m, 2H), 3,22-3,17 (m, 2H), 2,00-1,97 (m, 2H), 1,59-1,51 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); ESI+APCI MS m /z488 [M H]+.
Preparación de d¡h¡drocloruro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(p¡per¡d¡n-4-¡lox¡)¡m¡dazo-f1.2-alp¡r¡d¡na 229;
Una solución de 4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo 228 (8,50 g, 17,4 mmol) en dioxano (50 ml) se cargó con HCl 4,0 M en dioxano (20 ml), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida, el sólido formado se filtró y se lavó con CH2Cl2 y n-hexano y se secó bajo presión reducida para dar el dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-iloxi)imidazo[1,2-a]piridina 229 (7,6 g, 95%) como un sólido blanco. La sal se neutralizó para la síntesis de 230c (El compuesto 229 se suspendió en solución saturada de NaHCO3 y el CH2Cl2 se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La capa orgánica se separó y se concentró bajo presión reducida para dar la base libre 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-iloxi)imidazo[1,2-a]piridina 229a como un sólido blanquecino).
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,00-4,97 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,39-3,33 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 2,27 2,22 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 388 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-((1-(t¡ofen-2-¡lsulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡na 230a (Ejemplo de Referencia 280):
Se añadió cloruro de tiofeno-2-sulfonilo (159 mg, 0,871 mmol) a 0°C a una solución de dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-iloxi)imidazo-[1,2-a]piridina 229 (200 mg, 0,434 mmol) y trietilamina (0,31 ml, 2,2 mmol) en CH2Cl2 (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se suspendió en solución saturada de NaHCO3 y exceso de CH2Cl2 y se agitó durante 1 h. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1-(tiofen-2-ilsulfonil)-piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina 230a (50 mg, 21% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 2,8, 5,2 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,2, 4,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 4,60-4,56 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,35-3,30 (m, 2H), 2,93-2,87 (m, 2H), 2,09-2,06 (m, 2H), 1,76-1,67 (m, 2H); HPLC (Método 6) 98,8% (AUC), fR = 12,88 min.; ESI+APCI MS m/z 534 [M H]+.
Preparación_______ de_______ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-((1-((1-met¡l-1H-¡m¡dazol-2-il)sulfon¡l)p¡per¡d¡n-4-il)oxi)im idazoM.2-alpiridina 230b (Ejemplo de Referencia 288):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1 -((1 -metil-1 H-imidazol-2-il)-sulfonil)piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina 230b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1 -(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina 230a y se obtuvo como un sólido blanco (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,04 (d, J = 2,0Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 4,70-4,66 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61-3,57 (m, 2H), 3,34-3,33 (m, 2H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,79-1,71 (m, 2H); HPLC (Método 6) >99% (AUC), fR = 13,11 min.; ESI+APCI MS m/z 532 [M H]+.
Preparación de 4-(4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)ox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na 230c (Ejemplo de Referencia 284):
Se añadió 4-cloropirimidin-2-amina (67 mg, 0,52 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperidin-4-iloxi)imidazo-[1,2-a]piridina 229a (100 mg, 0,258 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml, 1,3 mmol) en DMf (3 ml). La mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó dos veces con agua enfriada con hielo, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)piperidin-1 -il)pirimidin-2-amina 230c (30 mg, 24%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,76 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 2,4, 7,2 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 4,78-4,74 (m, 1H), 4,06-3,97 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,38-3,31 (m, 2H), 2,05-2,03 (m, 2H), 1,63-1,56 (m, 2H); HPLC (Método 6) 97,0% (AUC), Tr = 11,75 min.; ESI+APCI MS m/z 481 [M H]+.
Esquema 67
Preparación de (1-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-3-met¡l-1-oxobutan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo 232;
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 67 (300 mg, 0,99 mmol) y ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-metilbutanoico 231 (652 mg, 3,00 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,0 ml) se cargó con N,N-diisopropiletilamina (1,1 ml, 6,3 mmol) seguido por la adición de HATU (1,70 g, 4,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCb/metanol 9,5:0,5) para suministrar (1 -((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo 232 (350 mg, 70%) como un sólido pardo.
ESI MS m/z 503 [M+H]+.
Preparación de (S)-2-am¡no-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)-3-met¡lbutanam¡da 233;
Una mezcla de (1 -((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)amino)-3-metil-1 -oxobutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo 232 (350 mg, 0,696 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se basificó con solución acuosa de amoníaco (30%) para suministrar (S)-2-amino-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilbutanamida 233 (175 mg, 62%) como un sólido pardo.
ESI MS m/z 403 [M+H]+.
Preparación_______ de_______(5)-N-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazori.2-a1piridin-7-il)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamida 234 (Ejemplo 272):
Una solución de (S)-2-amino-A/-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]-piridin-7-il)-3-metilbutanamida 233 (100 mg, 0,248 mmol) y formaldehído (37% en MeOH) (200 pl, 2,48 mmol) en metanol (5 ml) se cargó con AcOH catalítico y cianoborohidruro sódico (47 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa de amoníaco (30%) (10 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH 9:1) para proporcionar para suministrar (S)-A/-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)-3-metilbutanamida 234 (40 mg, 37% de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCU): ó 8,60 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,03 (d, J = 0,64 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 2,6, 7,2 Hz, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 2,61 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 2,34 (s, 6H), 2,25 2,16 (m, 2H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 95,3% (AUC), Tr = 9,44 min.; ESI MS miz 431 [M H]+.
Esquema 68
Preparación________________de_______________ (2-((2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazoM,2-a1piridin-7-il)benzamido)etil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo 236 (Ejemplo 269):
Una mezcla de ácido 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzoico 111 (200 mg, 0,489 mmol) y (2 ((2-aminoetil)amino)etil)carbamato de tere-butilo 235 (145 pl, 0,73 mmol) en A/,A/-dimetilformamida (5,0 ml) se cargó con A/,A/-diisopropiletilamina (250 pl, 1,44 mmol) seguido por la adición de EDC*HCl (140 mg, 0,73 mmol) y HOBt (131 mg, 0,98 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua (10 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua y se secó bajo presión reducida. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/metanol 9:1 con 0,5 ml de solución acuosa de amoníaco (30%) por 100 ml) para suministrar (2-((2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzamido)etil)-amino)etil)carbamato de tere-butilo 236 (130 mg, 45%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, CDCL): ó 8,42 (s, 1H), 8,09 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (s a, 1H), 6,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,25 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,75-3,68 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 2H), 3,39 (td, J = 5,5, 10,8 Hz, 2H), 2,98 (td, J = 5,5, 10,8 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); HPLC (Método 1) 96,3% (AUC), Tr = 10,00 min.; ESI MS m/z 594 [M H]+.
Esquema 69
Preparación de N-((1 H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-¡m¡dazof1.2-a1piridin-7-il)anilina 238 (Ejemplo 270):
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)anilina 212 (75 mg, 0,20 mmol) y 1 H-imidazol-2-carbaldehído 237 (22 mg, 0,23 mmol) en metanol (5 ml) se cargó con AcOH catalítico y cianoborohidruro sódico (47 mg, 0,75 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se diluyó con solución acuosa de amoníaco (30%, 10 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCh/MeOH 9:1) para suministrar N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)anilina 238 (60 mg, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo verdoso.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,58 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 1,8, 7,1 Hz, 1H), 6,99 (s a, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,45 (s a, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H); HPLC (Método 1) 97,5% (AUC), ír = 9,67 min.; ESI MS m /z460 [M H]+.
Esquema 70
Preparación de 4-(3-bromo-2-(2-cloro-4.5-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡no-1-carboxilato de ferc-butilo 239a (Ejemplo 271):
Se añadió lentamente TBATB (488 mg, 1,01 mmol) a una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 197 (400 mg, 0,846 mmol) en CH2Ch/MeOH (3 ml/1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 (30 ml), se lavó con agua (2 x 10 ml) y a continuación salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, 20% EtOAc/hexanos) para proporcionar 4-(3-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 239a como un sólido blanco (350 mg, 75%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,83 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,61(m, 4H), 3,21 (m, 4H), 1,49 (s, 9H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 11,77 min.; ESI MS m/z 553 [(M+2)+H]+.
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-3-vodo¡m¡dazoM.2-a1-p¡r¡d¡n-7-¡l)piperac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 239b (Ejemplo 290):
Una suspensión de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 7 (142 mg, 0,300 mmol) en acetonitrilo (8 ml) se cargó con N-yodosuccinimida (95 mg, 0,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con una pequeña cantidad de acetonitrilo para suministrar un sólido amarillo que se recristalizó en metanol para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-yodoimidazo[1,2-a]-piridin-7-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 239b (120 mg, 67%) como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,10 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 2,4, 7,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,49-3,47 (m, 4H), 3,25-3,23 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); HPLC (Método 1) 94,2% (AUC), ír = 11,86 min.; ESI MS m/z 599 [M H]+.
Esquema 71
Preparación de trih idrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-alpiridin-7-il)-M-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a (Ejemplo 298):
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina (1,0 g, 2,69 mmol), isonicotinaldehído (316 mg, 2,95 mmol), 60 ml de metanol y HOAc (154 gl, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos antes de que se añadiera NaCNBH3 (186 mg, 2,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y a continuación se diluyó con diclorometano (500 ml). La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, seguido por agua y a continuación salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/hidróxido amónico 90:9:1) para suministrar (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (1,0 g, 80%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,56 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,35 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (s a, 1H), 6,32 (dd, J= 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H); ESI MS m/z 464 [M H]+.
A continuación, la base libre se convirtió en su sal de trihidrocloruro usando el siguiente procedimiento: la (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (1,0 g) se recogió en 10 ml de agua con HCl (solución acuosa 4 N, 2 ml). La solución se trató con ultrasonidos durante 5 minutos y a continuación se criosecó durante la noche. El trihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a deseado se obtuvo como un sólido amarillo (1,15 g, 93%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 513,74 (s a, 1H), 10,57 (s a, 1H), 10,41 (s a, 1H), 8,87 - 8,79 (m, 2H), 8,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,02 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,00 - 6,95(m, 2H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,92 - 3,75 (m, 5H), 3,58 - 3,49 (m, 2H); HPLC (Método 4) 98,8% (AUC), ír = 16,07 min.; ESI MS m/z 464 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-amina 240b (Ejemplo 299):
El compuesto (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-A/-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240b se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido pardo amorfo (25% de rendimiento*).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,56 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1H), 7,89 - 7,76 (m, 2H), 7,70 - 7,59 (m, 1H), 7,31 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,14(m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,36 - 6,27 (m, 1H), 4,06 - 3,87 (m, 8H), 3,62 - 3,48 (m, 3H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,28 - 3,18 (m, 1H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 2,04 - 1,93 (m, 1H); HPLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 94,2% (AUC), Ir = 9,49 min.; ESI m S m/z 464 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(p¡r¡d¡n-3-¡lmet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 240c (Ejemplo 300):
El compuesto (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240c se preparó del mismo modo que la base libre de tricloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (16% de rendimiento*).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 1H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s a, 1H), 6,34 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,62 - 3,50 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,23 - 3,18 (m, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H); HPLC (Método 1) 94,3% (AUC), Ir = 9,12 min.; ESI MS m /z464 [M H]+.
Preparación de (S)-M-benc¡l-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-amina 240d (Ejemplo 301):
El compuesto (S)-W-bencil-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina 240d se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (40% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,38 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,86 (s, 2H), 3,60 - 3,46 (m, 3H), 3,42 - 3,32 (m, 1H), 3,22 - 3,13 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H); HPLC (Método 1) 92,0% (AUC), Ir = 9,85 min.; ESI MS m/z 463 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(4-fluorobencM)p¡rrol¡d¡n-3-amina 240e (Ejemplo 302):
El compuesto (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(4-fluorobencil)pirrolidin-3-amina 240e se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (15% de rendimiento*).
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 3H), 3,41 - 3,33 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H); HPLC (Método 1) 95,0% (AUC), Ir = 9,99 min.; ESI MS m/z 481 [M H]+.
Preparación______________de_____________ (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡din-7-¡l)-M-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolid in-3-am ina 240f (Ejemplo 303):
El compuesto (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-A/-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-amina 240f se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (52% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,31 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 3,61 -3,49 (m, 3H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,22 - 3,17 (m, 1H), 2,30 - 2,21 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 1H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 10,43 min.; ESI MS m/z 531 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(4-n¡trobenc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 240g (Ejemplo 304):
El compuesto (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(4-nitrobencil)pirrolidin-3-amina 240g se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin--il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido pardo amarillento amorfo (44% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,37 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,85 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,50 (s a, 1H), 6,32 (dd, J= 2,3, 7,4 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,62 -3,50 (m, 3H), 3,44 - 3,36 (m, 1H), 3,24 - 3,17 (m, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 2,00 - 1,92 (m, 1H); HPLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 93,4% (AUC), ír = 10,06 min.; ESI Ms m/z 508 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(4-met¡lbenc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 240h (Ejemplo 305):
El compuesto (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(4-metilbencil)pirrolidin-3-amina 240h se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (50% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,38 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,22 (d, J= 8,0 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,30 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,20 - 3,15 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,29 - 2,20 (m, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 10,09 min.; ESI MS m/z 477 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)-M-(4-metox¡benc¡l)p¡rrol¡d¡n-3-am¡na 240¡ (Ejemplo 306):
El compuesto (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(4-metoxibencil)pirrolidin-3-amina 240¡ se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (53% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 2H), 6,89 - 6,85 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s, 1H), 6,31 (dd, J = 2,3, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 3H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,21 - 3,14 (m, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 1H), 1,98 - 1,89 (m, 1H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 9,95 min.; ESI MS m/z 493 [M H]+.
Preparación__________de__________ (4-(((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡rrol¡d¡n-3-il)amino)metil)fenil)carbamato de (S)-ferc-butilo 240¡ (Ejemplo 386):
El compuesto (4-(((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)metil)fenil)carbamato de (S)-ferc-butilo 240j se preparó del mismo modo que la (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (la base libre de 240a) y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (60% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCta): 58,39 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,5 Hz, 2H), 7,28-7,23 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,45 (s a, 2H), 6,31(dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,58-3,46 (m, 3H), 3,40-3,32 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,96-1,86 (m, 1H), 1,51 (s, 9H). HPLC (Método 1) 97,8% (AUC), ír = 10,54 min; ESI MS m/z 578[M+H]+.
Preparación__________de__________ (4-(((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡rrol¡d¡n-3-il)amino)metil)fenil)(metil)carbamato de (S)-ferc-butilo 240k (Ejemplo 394):
El compuesto (4-(((1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)metil)fenil)(metil)carbamato de (S)-ferc-butilo 240k se preparó del mismo modo que la (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (la base libre de 240a) y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (40% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,38 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,31 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,60 3,48 (m, 3H), 3,41-3,34 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,21-3,16 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,44 (s, 9H). HPLC (Método 1) 94,9% (AUC), ír = 10,59 min; ESI MS m/z 592[M+H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-alpiridin-7-il)-M-((2-fluoropiridin-4-il)metil)pirrolidin-3-am ina 2401 (Ejemplo 412):
El compuesto dihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-((2-fluoropiridin-4-il)metil)pirrolidin-3-amina 2401 se preparó del mismo modo que el trihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (60% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 513,52 (s, 1H), 10,30 (s a, 1H), 10,09 (s a, 1H), 8,56 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,33 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,61 (s a, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 4,37 (s a, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s a, 2H), 3,74 (s a, 1H), 3,58-3,48 (m, 1H), 2,44 (s a, 1H). HPLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 94,5% (AUC), Ir = 9,60 min; ESI Ms m/z 482[M+H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-alpiridin-7-il)-N-((2-cloropirid in-4-il)metil)pirrolid in-3-am ina 240m (Ejemplo 413):
El compuesto dihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-((2-cloropiridin-4-il)metil)pirrolidin-3-amina 240m se preparó del mismo modo que el trihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina 240a y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (65% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,58 (s, 1H), 10,26 (s a, 1H), 10,08 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,85 (s a, 1H), 7,69 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,01 -6,94 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 4,34 (s a, 2H), 4,09-3,95 (m, 7H), 3,84 (s a, 2H), 3,78-3,69 (m, 1H), 3,58-3,49 (m, 1H), 2,45 (s a, 1H). HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 9,71 min; ESI MS m/z 498[M+H]+.
Preparación___________de__________ 4-(((1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)im idazoM.2-alpiridin-7-il)pirrolidin-3-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡no-1-carbox¡lato de ÍSi-ferc-butilo 240n (Ejemplo 400):
El compuesto 4-(((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)metil)piperidino-1 -carboxilato de (S-erc-butilo 240n se preparó del mismo modo que la (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (la base libre de 240a) y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (40% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,48 (s a, 1H), 6,33 (dd, J = 2,2, 7,4 Hz, 1H), 4,11 (s a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,61 -3,54 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,751-2,62 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,93-1,83 (m, 1H), 1,70 (s a, 3H), 1,45 (s, 9H), 1,19-1,06 (m, 2H),. HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 10,28 min; ESI MS m/z 570[M+H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de (3S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-alpiridin-7-il)-M-(1-(piridin-4-¡l)et¡l)p¡rrol¡din-3-am¡na 240o (Ejemplo 407):
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina (50 mg, 0,134 mmol), 1-(piridin-4-il)etanona (18 mg, 0,147 mmol), 4 ml de metanol/THF (1:1) y HOAc (15,4 pl, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 3 horas antes de que se añadiera NaCNBH3 (10 mg, 0,147 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y a continuación se diluyó con diclorometano (500 ml). La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, seguido por agua y a continuación salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano/MeOH/hidróxido amónico 90:9:1) para suministrar (3S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(1-(piridin-4-il)etil)pirrolidin-3-amina que se convirtió en la sal de dihidrocloruro 240o (18 mg, 28%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,54 (s, 1H), 10,97-10,11 (m, 2H), 8,76 (s, 2H), 8,56 (t, J= 6,6, 13,8 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,00 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,97-6,90 (m, 1H), 6,39 (dd, J= 2,2, 16,2 Hz, 1H), 4,67 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,83-3,64 (m, 6H), 2,34 (s a, 2H), 1,68 (d, J = 6,7 Hz, 3H). HPLC (Método 1) 95,2% (AUC), Ir = 9,12 min; ESI MS m/z 478[M+H]+.
Preparación de (3S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazor1.2-a1piridin-7-il)-M-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-3-amina 240p (Ejemplo 416):
El compuesto (3S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(1-ciclohexiletil)pirrolidin-3-amina 240p se preparó del mismo modo que la (3S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(1-(piridin-4-il)etil)pirrolidin-3-amina (la base libre de la sal de dihidrocloruro 240o) y se obtuvo como un sólido blanquecino amorfo (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCb): 58,38 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,47 (s a, 1H), 6,33 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 1H), 3,41-3,32 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 2,30-2,16 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 3H), 1,71-1,63 (m, 3H), 1,35-1,09 (m, 5H), 1,08-0,94 (m, 5H). HPLC (Método 1) >99% (AUC), ír = 10,21 min; ESI MS miz 483 [M+H]+.
Preparación________ de_______ 4-(1-(((5)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazori.2-a1piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)etil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 240q (Ejemplo 425):
El compuesto 4-(1 -(((S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)etil)piperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo 240q se preparó del mismo modo que la (3S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(1-(piridin-4-il)etil)pirrolidin-3-amina (la base libre de la sal de dihidrocloruro 240o) y se obtuvo como un sólido amarillo claro (65% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): 58,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,43 (s a, 1H), 6,31 (dd, J = 2,2, 7,5 Hz, 1H), 4,15 (s a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,63-3,52 (m, 2H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,71-2,49 (m, 3H), 2,29-2,13 (m, 1H), 1,90-1,68 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,26-1,13 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 3H). HPLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 94,7% (AUC), ír = 10,34 min; ESI MS miz 584[M+H]+.
Preparación_____________ de_____________ (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazor1.2-a1piridin-7-il)-M-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirrolid in-3-am ina 240r (Ejemplo 421)
El compuesto 4-(((1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)amino)metil)piperidino-1 -carboxilato de (S-erc-butilo 240n se trató con TFAiCH2Cl2 durante 2 h a temperatura ambiente; se concentró y se basificó con hidróxido amónico para dar (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-A/-(piperidin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina, que se convirtió en (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-((1-(ciclopropilsulfonil)piperidin-4-il)metil)pirrolidin-3-amina 240r del mismo modo que la W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (17a. Ejemplo 63).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,38 (s, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,46 (s a, 1H), 6,32 (dd, J= 2,3, 7,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,86-3,78 (m, 2H), 3,61-3,54 (m, 1H), 3,54-3,45 (m, 2H), 3,42-3,34 (m, 1H), 3,16-3,10 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 2H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,29-2,19 (m, 2H), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,39-1,24 (m, 3H), 1,19-1,12 (m, 2H), 1,00-0,93 (m, 2H). HpLC (igual que el Método 1, excepto detección a 220 nm) 94,2% (AUC), ír = 9,79 min; ESI MS miz 574[M+H]+.
Esquema 2-1
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-((3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡perac¡n-1-il)¡m¡dazoH.2-alpiridina 302a (Ejemplo 336):
Se añadió ácido acético (0,2 ml) a una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-ajpiridina 301 (150 mg, 0,40 mmol), 3-fluoroisonicotinaldehído (75 mg, 0,60 mmol) en CH3OH (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (126 mg, 2,0 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 302a (25 mg, 13%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,56 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,30 (d, 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,54 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,24 (s a, 4H), 2,57 (s a, 4H), HPLC (Método 1) 98,2% (AUC), ír = 11,34 min; ESI+APCI MS m /z482 [M H]+.
Preparación de 7-(4-((3-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)met¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metoxifen¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 302b (Ejemplo 345):
La 7-(4-((3-bromopiridin-4-il)metil)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 302b se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 302a y se obtuvo como un sólido blanquecino (34% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 58,71 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 8,31(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,27 (s a, 4H), 2,62 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 91,7% (AUC), ír = 11,74 min; ESI+APCI MS m /z542 [M H]+.
Preparación de 5-((4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡rid¡n-7-¡l) p¡perac¡n-1-¡l)met¡l)p¡col¡nonitr¡lo 302c (Ejemplo 339):
El compuesto 5-((4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)metil)picolinonitrilo 302c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 302a y se obtuvo como un sólido blanquecino (16% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,73(s, 1H), 8,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,7 Hz, 3H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 2,1,7,5 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,24 (s a, 4H), 2,54 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 96,4% (AUC), ír = 11,47 min; ESI+APCI MS m/z 489 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡midazof1.2-a1p¡r¡d¡na (Ejemplo 352)
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(pirimidin-2-ilmetil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 302d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-((3-fluoropiridin-4-il)metil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 302a y se obtuvo como un sólido blanquecino (18% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,80(d, J= 5,2 Hz, 2H), 8,30 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,01(s, 1H), 7,42 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,22 (s a, 4H), 2,67 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), ír = 11,11 min; ESI+APCI MS m /z465 [M H]+.
Esquema 2-2
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-5-n¡tron¡cot¡non¡tr¡lo 303a (Ejemplo 349):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (100 mg, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,80 mmol) en DMF (3 ml) se cargó con 2-cloro-5-nitronicotinonitrilo (58 mg, 0,31 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80-90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-5-nitronicotinonitrilo 303a (25 mg, 18%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 59,15 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,84 (dd, J= 7,6, 2,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,15 (s a, 4H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 99,0% (AUC), fa = 14,11 min.; ESI+APCI MS m /z520 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 303b (Ejemplo 321):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pir'idina 1 (100 mg, 0,27 mmol), 2-cloro-5-metoxipiridina (42 mg, 0,29 mmol), (±)BINAP (17 mg, 0,027 mmol) y f-BuOK (90 mg, 0,80 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación, la mezcla se cargó con Pd(OAc)2 (9,0 mg, 0,013 mmol) y se desgasificó con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-3-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 303b (25 mg, 19%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,54-3,52 (m, 4H), 3,51-3,32 (m, 4H); HPLC (Método 1) 92,8% (AUC), Tr = 11,80 min.; ESI+APCI MS m/z 480 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 303c (Ejemplo 327):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-metilpiridin-2-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 303c se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(5-metoxipiridin-2-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 303b y se obtuvo como un sólido blanquecino (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,00 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 2H), 6,73 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,66-3,63 (m, 4H), 3,39-3,35 (m, 4H), 2,24 (s, 3H); HPLC (Método 1) 90,2% (AUC), tR = 11,77 min.; ESI+APCI MS m /z464 [M H]+.
Preparación de form¡ato de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-3-fluorop¡r¡d¡n-4-am¡na 303d (Ejemplo 365):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,3 mmol), 2-cloro-3-fluoropiridin-4-amina (286 mg, 2,0 mmol), (±)BINAP (84 mg, 0,1 mmol) y f-BuOK (376 mg, 3,3 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (122 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar formiato de 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-3-fluoropiridin-4-amina 303d (18 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 16,8 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz 1H), 6,85 (d, J = 9,9, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (s, 4H), 3,34 (s, 4H), HPLC (Método 1) 94,9% (AUC), tR = 11,75 min. ESI+APCI MS m/z 483 [M h ]+.
Preparación de 7-(4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡rid¡na 303e:
El compuesto 7-(4-(6-bromopiridin-2-il)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 303e se preparó del mismo modo que el 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-5-nitronicotinonitrilo 303a y se obtuvo como un sólido blanquecino (46% de rendimiento). ESI+APCI MS m/z 528 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoM.2-alpirid ina 303f (Ejemplo 381):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-(4-metilpiperacin-1 -il)piridin-2-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 303f se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(5-metoxipiridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 303b y se obtuvo como un sólido blanquecino (29% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,35 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,18-6,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,58 (s a, 4H), 3,43 (s a, 4H), 3,35 (s a, 4H), 2,43 (s a, 4H), 2,24 (s, 3H); HPLC (Método 1) 90,2% (AUC), tR = 12,21 min.; ESI+APCI MS m/z 548 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡col¡nonitr¡lo 303g (Ejemplo 330):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (150 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,2 mmol) en DMF (3 ml) se cargó con 4-cloropicolinonitrilo (67 mg, 0,48 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)picolinonitrilo 303g (40 mg, 21%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 2,4, 6 Hz, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,61 (s a, 4H), 3,37 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 91,4% (AUC), tR = 12,34 min.; ESI+APCI MS m /z475 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(3-fluorop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 303h (Ejemplo 322):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(3-fluoropiridin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 303h se preparó del mismo modo que el 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)picolinonitrilo 303g y se obtuvo como un sólido blanquecino (16% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,04 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,84 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (s a, 4H), 3,40 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 93,2% (AUC), R = 11,96 min.; ESI+APCI MS m/z 468 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-n¡trop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 303¡;
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,26 ml, 1,59 mmol) en DMF (4 ml) se cargó con 5-bromo-2-nitropiridina (130 mg, 0,64 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-nitropiridin-3-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 303¡ (110 mg, 41%) como un sólido amarillo claro. ESI+APCI MS m/z 495 [M H]+.
Preparación de 5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na 303¡ (Ejemplo 323):
Se añadió N iC b ^ O (212 mg, 0,89 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-nitropiridin-3-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 303¡ (110 mg, 0,22 mmol) en CH3OH (10 ml) enfriado a 0-5°C. La mezcla resultante se agitó durante 10 min y a continuación se cargó con NaBH4 (66 mg, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante otros 20 min. a la misma temperatura. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)piridin-2-amina 303j (10 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 3,2, 9,2 Hz, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,44 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 5,46 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,36 (s a, 4H), 3,09 (s a, 4H); ESI+APCI MS m /z465 [M H]+.
Esquema 2-3
Preparación de 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-1.3.5-tr¡ac¡n-2-¡l)morfolina 305a; (Ejemplo 449):
Se añadió morfolina (151,0 mg, 1,74 mmol) a una solución de 2,4-dicloro-1,3,5-triacina (200 mg, 1,34 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se desactivó con agua. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 4-(4-cloro-1,3,5-triacin-2-il)morfolina 304a (150 mg, en bruto), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 201 [M H]+.
Se añadió 4-(4-cloro-1,3,5-triacin-2-il)morfolina 304a (81 mg, 1,40 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (100 mg, 0,26 mmol) en CH3CN (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. antes de que se desactivara con agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/hidróxido amónico 90:9:1) para proporcionar 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-1,3,5-triacin-2-il)morfolina 305a como un sólido blanquecino (7,0 mg, 5%).
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe): 58,38 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,90 (d, J= 7,8, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,72 (d, J= 4,2 Hz, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,33 (s, 4H). HPLC (Método 4) 97,5% (AUC), ír = 12,41 min. ESI+APCI MS m/z 537 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M.M-d¡met¡l-1.3.5-tr¡ac¡n-2-am¡na 305b (Ejemplo 450):
Se añadieron hidrocloruro de N,N-dimetilamina (119 mg, 1,47 mmol) y DIPEA (518 mg, 4,0 mmol) a una solución de 2.4- dicloro-1,3,5-triacina (200 mg, 1,34 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y a continuación se desactivó con agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 4-cloro-N,N-dimetil-1,3,5-triacin-2-amina 304b (120 mg). El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 159 [M H]+.
El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-N,N-dimetil-1,3,5-triacin-2-amina 305b se preparó del mismo modo que la 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-il)morfolina 305a y se obtuvo como un sólido blanquecino (22% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe): 58,36 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,15(s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s a, 2H), 6,71 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s, 4H), 3,33 (s, 4H), 3,09 (s, 6H). HPLC (Método 4) 98,5% (AUC), ír = 12,00 min. ESI+APCIMS m /z495 [M H]+.
Preparación 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M-met¡l-1.3.5-tr¡ac¡n-2-amina 305c (Ejemplo 451):
El compuesto 4-cloro-N-metil-1,3,5-triacin-2-amina 304c se preparó del mismo modo que la 4-cloro-N,N-dimetil-1,3,5-triacin-2-amina 304b y el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 145 [M H]+.El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N-metil-1,3,5-triacin-2-amina 305c se preparó del mismo modo que la 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-il)morfolina 305a y se obtuvo como un sólido blanquecino (23% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,35 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s a, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,87 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (s a, 4H), 3,33 (s a, 4H), 2,78 (d, J = 4,5Hz, 3H). HPLC (Método 4) 95,1% (AUC), ír = 11,91 min. ESI+APCI MS m/z 481 [M H]+.
Esquema 2-4
Preparación de 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡peracin-1-¡l)-1.3.5-tr¡ac¡n-2-amina 307a (Ejemplo 361):
Se añadió 4,6-dicloro-1,3,5-triacin-2-amina 306a (266 mg, 1,61 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (300 mg, 0,80 mmol) en CH3CN (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se desactivó con agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH2Cl2/MeOH/hidróxido amónico 90:9:1) para dar 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a (120 mg, 29%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,38 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,43 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 6,91 -6,85 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,90- 3,80 (m, 4H), 3,40 - 3,30 (m, 4H). HPLC (Método 1) 91,4% (AUC), Tr = 13,0 min. ESI+APCI MS m /z501 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-morfol¡no-1.3.5-tr¡ac¡n-2-am¡na 307b (Ejemplo 379):
Se añadió morfolina (87 mg, 1,00 mmol) a una solución de 4,6-dicloro-1,3,5-triacin-2-amina 306a (150 mg, 0,90 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto 4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina 306b (150 mg). El compuesto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 216 [M H]+.
El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina 307b se preparó del mismo modo que el compuesto 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a y se obtuvo como un sólido blanquecino (7% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,87 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,36 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87- 3,75 (m, 4H), 3,69 - 3,54 (m, 8H), 3,28 - 3,20 (m, 4H). HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), Tr = 11,86 min. ESI+APCI MS m/z 552 [M H]+.
Preparación 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(p¡rrol¡d¡n-1-il)-1.3.5-triacin-2-amina 307c (Ejemplo 431):
El compuesto 4-cloro-6-(pirrolidin-1-il)-1,3,5-triacin-2-amina 306c se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina 306b y el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 200 [M H]+.
El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-amina 307c se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a y se obtuvo como un sólido blanquecino (10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,26 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,87 - 3,79, 3,49 - 3,35 (m, 4H), 3,38 - 3,21 (m, 4H), 1,86 (t, J= 6,4 Hz, 4H). HPLC (Método 5) 98,7% (AUC), R = 12,74 min. ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación________ de_______ 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1.3.5-triacin-2-amina 307d (Ejemplo 436):
El compuesto 4-cloro-6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1,3,5-triacin-2-amina 306d se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina 306b. el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 243 [M H]+.
El compuesto 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-6-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-amina 307d se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a y se obtuvo como un sólido blanquecino (6,4% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 8,85 (dd, J = 2,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,30 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,87 - 3,79 (m, 4H), 3,76 - 3,58 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 3,13 - 2,92 (m, 1H), 2,69 - 2,62 (m, 2H), 2,21 - 2,15 (m, 6H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,75 - 1,71 (m, 1H). HPLC (Método 1) 97,0% (AUC), Tr = 11,1 min. ESI+APCIMS m/z 579 [M H]+.
Preparación de 6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M12.MB-d¡met¡l-1.3.5-triacino-2.4-diamina 307e (Ejemplo 440):
Se añadieron hidrocloruro de dimetilamina (220 mg, 1,00 mmol) y DIPEA (703 mg, 5,45 mmol) a una solución de 4,6 dicloro-1,3,5-triacin-2-amina 306a (300 mg, 2,72 mmol) en THF (5,0 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se desactivó con agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para dar 6-cloro-W2,Ne-dimetil-1,3,5-triacino-2,4-diamina 306e (150 mg). El material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCIMS m/z 174 [M H]+. El compuesto 6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-^2, N2-dimetil-1,3,5-triacino-2,4-diamina 307e se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a y se obtuvo como un sólido blanquecino (22% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,36 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,14(s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,90 - 6,88 (m, 2H), 6,72 (s, 1 H),6,25 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,88 - 3,80 (m, 4H), 3,28 - 3,21 (m, 4H), 3,02 (s, 6H). HPLC (Método 5) 99,69% (AUC), Tr = 12,39 min. ESI+APCIMS m/z 510 [M H]+.
Preparación M2-(terc-but¡l)-6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)-1.3.5-triacino-2.4-diamina 307f (Ejemplo 446):
El compuesto W2-(ferc-butil)-6-cloro-1,3,5-triacino-2,4-diamina 306f se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina 306b. el material en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 202 [M H]+.
El compuesto N2-(ferc-butil)-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-1,3,5-triacino-2,4-diamina 307f se preparó del mismo modo que la 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-1,3,5-triacin-2-amina 307a y se obtuvo como un sólido blanquecino (14% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 (dd, J= 2,4 Hz, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz 1H), 6,06 (s a, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,85 - 3,78 (m, 4H), 3,30 - 3,23 (m, 4H), 1,36 (s, 9H). HPLC (Método 1) 99,2% (AUC), Tr = 12,69 min. ESI+APCI MS m /z538 [M H]+.
Esquema 2-5
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 6-oxa-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,69 mmol), 16 ml de metanol y 2 ml de agua. Se añadieron a esta solución NaN3 (877 mg, 13,5 mmol) y NH4Cl (647 mg, 12,1 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución de NaHCÜ3, seguida por agua y a continuación salmuera; se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron para suministrar 3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (575 mg, 93%) como un jarabe incoloro.
1H RMN (400 MHz, CDCh): 54,27-4,21 (m, 1H), 3,92 (s a, 1H), 3,76-3,55 (m, 2H), 3,49-3,27 (m, 2H), 2,65-2,37 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Preparación de hidrocloruro de frans-4-az¡dop¡rrol¡d¡n-3-ol;
Un matraz de fondo redondo de 50 ml se cargó con 3-azido-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de frans-ferc-butilo (570 mg, 2,49 mmol) y 5 ml de diclorometano. Se añadió a esta solución HCl/1,4-dioxano (4 M, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los disolventes en exceso se retiraron bajo presión reducida para suministrar el producto hidrocloruro de frans-4-azidopirrolidin-3-ol (400 mg, 95%) como un sólido pardo, que se llevó hasta la siguiente etapa sin purificación adicional.
Preparación de frans-4-am¡no-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol:
Una suspensión de 7-cloro-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (50 mg, 0,15 mmol), hidrocloruro de frans-4-azidopirrolidin-3-ol (28 mg, 0,17 mmol), (±) BINAP (12 mg, 0,01 mmol) y NaOf-Bu (45 mg, 0,46 mmol) en dioxano (5 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió rápidamente Pd2(dba)3 (5,6 mg, 0,006 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar frans-4-amino-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-ol (14 mg, 23%) como un sólido pardo claro.1
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,25 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 2,3, 7,5 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,15 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,97 (s a, 2H), 3,92 (s. 3H), 3,66-3,58 (m, 1H), 3,58-3,51 (m, 1 h ), 3,16-3,10 (m, 1H), 3,08-3,01 (m, 1H). HpLC (Igual que el Método 1, excepto la detección a 220 nM) 96,0% (AUC), fR = 9,21 min; ESI MS m/z 389[M+H]+.
Preparación_________ de_________ frans-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡din-7-¡l)-4-((p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)am¡no)p¡rrolid¡n-3-ol (Ejemplo 439):
El compuesto trans-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-4-((piridin-4-ilmetil)amino)pirrolidin-3-ol se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (Ejemplo 298) y se obtuvo como un sólido pardo (50%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,48 (dd, J = 1,6, 4,5 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,37 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J= 2,2, 7,4 Hz, 1H). 6,17 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 5,13 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,16 (s, H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,64-3,58 (m, 1H), 3,57-3,49 (m, 1H), 3,22-3,08 (m, 1H). ESI MS m/z 480[M+H]+.
Esquema 2-6
Preparación de (1-(2-am¡no-5-bromop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)carbamato de ferc-butilo:
Se añadió NBS (1,15 g, 6,47 mmol) en una porción a 0°C a una solución de (1-(2-aminopiridin-4-il) pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (1,80 g, 6,47 mmol) en 20 ml de DMF y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CHCl3 (4 x 100 ml). La capa orgánica se lavó con solución de NaHCO3, seguido por agua y a continuación salmuera; se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CHCl3/MeOH 9:1) para suministrar (1-(2-amino-5-bromopiridin-4-il) pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (700 mg, 30%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,93 (s, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,27 (s a, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,78-3,68 (m, 2H), 3,54-3,46 (m, 1H), 3,44-3,37 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H).
Preparación de (1-(6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo:
El compuesto (1-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo se preparó del mismo modo que el (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 77 (Ejemplo 44) y se obtuvo como un sólido pardo claro (765 mg, 47%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,33 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,35 (s a, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,60-3,52 (m, 1H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,38 2,27 (m, 1H), 1,95-1,86 (m, 1H), 1,46 (s, 9H).
Preparación de (S)-1-(6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrolid¡n-3-am¡na:
El compuesto (1-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo se trató con HCl 4 M en 1,4-dioxano durante 2 h; se concentró bajo presión reducida y a continuación se basificó con amoníaco acuoso para suministrar (S)-1-(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-amina como un sólido amarillo (78% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,35 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,72-3,65 (m, 1H), 3,65-3,60 (m, 1H), 3,60-3,54 (m, 1H), 3,44-3,36 (m, 1H), 3,27-3,22 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H).
Preparación______ de______(S)-1-(6-bromo-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)-M-(p¡r¡d¡n-4-¡lmet¡l)p¡rrolid¡n-3-am¡na (Ejemplo 438):
El compuesto (S)-1 -(6-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina se preparó del mismo modo que la base libre de trihidrocloruro de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina (Ejemplo 298) y se obtuvo como un sólido amarillo (48%).
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,58-8,51 (m, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,31-7,28 (m, 2H), 6,91 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,61-3,45 (m, 3H), 3,45-3,33 (m, 2H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,93 1,82 (m, 1H). HPLC (Método 2) 97,1% (AUC), Tr = 11,69 min; ESI MS m /z544[(M+2)+H]+.
Preparación_____ de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-6-(4-c¡anofen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-butilo:
El compuesto (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo se preparó del mismo modo que el ácido 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-benzoico y se obtuvo como un sólido amarillo (42%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,38 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,52 (s a, 1H), 4,14 (s a, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,12-3,02 (m, 2H), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,77-1,70 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Preparación de d¡h¡drocloruro de (S)-4-(7-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)benzonitr¡lo (Ejemplo 445):
El compuesto dihidrocloruro de (S)-4-(7-(3-aminopirrolidin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-6-il)benzonitrilo se preparó al tratar (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-6-(4-cianofenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo con HCl 4 M en 1,4-dioxano durante 2 h, se concentró bajo presión reducida y finalmente se liofilizó y se obtuvo como un sólido blanco (69%).
1H RMN (400 MHz, DMSO): 5 13,95 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J= 8,2 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 3,21 -3,12 (m, 1H), 3,06-2,97 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H). HPLC (Método 1) 97,3% (AUC), Tr = 9,62 min; APCI MS m/z 474[M+H]+.
Esquema 2-7
Síntesis de R-CI 308
Preparación______de_____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)p¡perac¡n-1-il)im idazon.2-a1piridina 309a (Ejemplo 358):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol), 5-bromo-2-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidina (165 mg, 0,64 mmol), B iNAP (33 mg, 0,05 mmol) y KOf-Bu (150 mg, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano (8,0 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió a la suspensión Pd2(dba)3 (49 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 309a (Ejemplo 358) (20 mg, 6,8%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,27 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,63 (s, 4H), 3,37 (s, 4H), 3,16(s, 4H), 2,38 (s, 4H), 2,22 (s, 3H). HPLC (Método 1) 92,31% (AUC), Ir = 12,03 min. ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 4-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡peracin-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡no-1-carboxilato de ferc-butilo 309b;
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (2,0 g, 5,3 mmol), 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (3,68 g, 10,8 mmol), BINAP (334 mg, 0,536 mmol) y NaOf-Bu (1,29 g, 13,4 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió a la suspensión Pd2(dba)3 (344 mg, 0,37 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar 4-(5-(4-(2-(5
cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 309b (670 mg, 20%) como un sólido pardo claro. Es I+ApCI MS m/z 635 [M h ]+ .
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)im¡dazoM.2-alpirid ina 309c (Ejemplo 344):
Se añadió cloruro de trimetilsililo (0,04 ml) a 0°C a una solución agitada de 4-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 309b (30 mg, 0,047 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2,0 ml) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura hasta el consumo de la materia prima según se indica mediante análisis de TLC. La mezcla de reacción anterior se concentró y se liofilizó para dar bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 309c (Ejemplo 344) (18 mg, 60%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,73 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 8,57 (d, J=7,6Hz, 1H), 8,34(s, 2H), 8,29(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,39 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,83(s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,85-3,84(m,4H), 3,67 (s, 4H), 3,22(s, 4H), 3,14(s, 4H). HPLC (Método 1) 94,80% (AUC), ír = 11,83 min. ESI+APCI MS m/z 534 [M H]+.
Preparación_____ de_____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(4-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)p¡peracin-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)piperacin-1-il)imidazoM.2-a1piridina 309d (Ejemplo 369):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 309c (100 mg, 0,18 mmol), W,W-diisopropiletilamina (80 pl, 0,47 mmol) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (20 pl, 0,49 mmol) en diclorometano (4,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para suministrar 2,2,2-trifluoroacetato de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 309d (Ejemplo 369) (10 mg, 7,3%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,58 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,41 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,75 (t, J= 4,4 Hz, 4H), 3,67 (t, J= 5,6 Hz, 4H), 3,25 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,22 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 2,63-2,59 (m, 1H), 1,01-0,91 (m, 4H), HPLC (Método 1) 95,71% (AUC), ír = 13,37 min. ESI+APCI MS m/z 638,8 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡peracin-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 309e (Ejemplo 333):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol), 5-bromo-2-(pirrolidin-1-il)pirimidina (236 mg, 1,00 mmol), BINAP (33 mg, 0,053 mmol) y KOf-Bu (180 mg, 1,6 mmol) en 1,4-dioxano (4,0 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió a la suspensión Pd(OAc)2 (18 mg, 0,026 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(pirrolidin-1-il) pirimidin-5-il) piperacin-1-il) imidazo[1,2-a]piridina 309e (Ejemplo 333) (12 mg, 4%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,04(s, 1H), 6,88 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,46-3,37(m, 8H), 3,12 (s, 4H), 1,93-1,89 (m, 4H). HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), ír = 12,25 min. ESI+APCI MS m/z 520,0 [M H]+.
Preparación de(1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)carbamato de ferc-butilo 308f;
Se añadió pirrolidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (634 mg, 3,4 mmol) a una solución de 5-bromo-2-cloropirimidina (600 mg, 3,1 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (1,35 ml, 7,7 mmol) en DMF (5 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con n-hexano y se secó para dar (1 -(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f (700 mg, 66%) como un sólido blanquecino. ESI+ApC i MS m/z 344 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309f:
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (300 mg, 0,81 mmol), (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f (550 mg, 1,6 mmol), [(f-Bu)3PH]BF4 (11 mg, 0,04 mmol) y NaOf-Bu (232 mg, 2,4 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió a la suspensión Pd(OAc)2 (9 mg, 0,04 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h antes de que se enfriara hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309f (38 mg, 7%) como un sólido amarillo claro. eS i+APCI MS m/z 633[M H]+.
il)pirim idin-2-il)pirrolidin-3-amina 309g (Ejemplo 378):
Se añadió TMS-Cl (0,1 ml) a una solución de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309f (75 mg, 0,11 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se trituró con n-pentano para proporcionar dihidrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-amina 309g (Ejemplo 378) (40 mg, 63%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 13,84 (s a, 1H), 8,62 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,4 - 8,29 (m, 6H), 8,06 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,75 - 3,56 (m, 9 H), 3,52 - 3,48 (m, 1H), 3,17 (m, 3H), 2,14-2,06 (m, 1H); HPLC (Método 1) 90,23% (AUC), fR = 11,49 min. ESI+APCI MS m/z 533[M H]+.
Preparación de (1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡rrolid¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-butilo 308h;
El compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 308h se preparó del mismo modo que el compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo con 76% de rendimiento. ESI+APCI MS m/z 357 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 309h;
El compuesto(1 -(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 309h se preparó del mismo modo que el (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309f y se obtuvo en 20% de rendimiento. ESI+ApCI MS m/z 649[M H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-N-met¡lp¡rrol¡din-3-am¡na 309¡ (Ejemplo 401):
El compuesto dihidrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)-N-metilpirrolidin-3-amina 309¡ se preparó del mismo modo que el compuesto dihidrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-amina 309g y se obtuvo como un sólido amarillo amorfo (78% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 513,84 (s a, 1H), 9,44 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 9,3 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,31 (d, J= 8,8 Hz, 3H), 8,09 (s, 1H), 7,4 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,71 - 3,68 (m, 3 H), 3,65 - 3,60 (m, 6H), 3,26 - 3,19 (m, 4H), 2,61 (s, 1H), 2,40 - 2,28 (m, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), HPLC (Método 6) 92,4% (AUC), fR = 12,97 min. ESI+APCI MS m /z549[M H]+.
Preparación (1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de ferc-butilo 308j;
El compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 308j se preparó del mismo modo que el (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo como un sólido blanquecino (81% de rendimiento). ESI+APCI MS m/z 357 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 309j;
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,3 mmol), (1 -(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 308j (717 mg, 2,0 mmol), [(f-Bu)3PH]BF4 (19 mg, 0,06 mmol) y KOf-Bu (450 mg, 4,0 mmol) en xileno (25 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd(OAc)2 (15 mg, 0,06 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 309j (300 mg, 34%) como un sólido amarillo claro. eS i+APCI MS m/z 649 [M H]+.
Preparación de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-il)piperidin-4-amina 309k (Ejemplo 350):
Se añadió TMS-Cl (0,1 ml) a una suspensión de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 309j (250 mg, 0,38 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se diluyó con solución acuosa de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-amina 309k (Ejemplo 350) (25 mg, 11%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s a, 2H), 6,73 (s, 1H), 4,47-4,38 (m, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,37 - 3,35 (m, 4H) 3,20-3,18 (m, 4H), 3,03-2,82 (m, 2H) 2,80-2,77 (m, 1H); HPLC (Método 1) 98,7% (AUC), fR = 11,74 min. ESI+APCI MS m /z549 [M H]+.
Preparación de M-(1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)pir¡m¡d¡n-2-il)piperidin-4-il)ciclopropanosulfonamida 3091 (Ejemplo 393):
Se añadió TMS-Cl (0,1 ml) a una suspensión de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 309j (250 mg, 0,38 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en diclorometano (4 ml), W,W-diisopropiletilamina (80 gl, 0,45 mmol). Se añadió a la suspensión cloruro de ciclopropanosulfonilo (20 gl, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h bajo atmósfera de N2 y a continuación se diluyó con agua. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2 para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 3091 (Ejemplo 393) (30 mg, 25%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,32 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,15 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 4,42 (d, J= 12,6 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,62 - 3,57 (m, 4H), 3,18 - 3,16 (m, 4H), 3,0 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 2,62 -2,56 (m, 1H), 1,90 - 1,86 (m, 2H), 1,44 - 1,40 (m, 2H), 0,96 -0,93 (m, 4H); HPLC (Método 1) 90,58% (AUC), fR = 12,56 min.; ESI+APCI MS m/z 653[M H]+.
Preparación de (1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)(met¡l)carbamato de ferc-butilo 308m;
El compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 8m se preparó del mismo modo que el compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo como un sólido blanquecino (80% de rendimiento). ESI+ApC i MS m/z 371 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)(met¡l)carbamato de ferc-butilo 309m;
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,3 mmol), (1 -(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo (745 mg, 2,0 mmol), BINAP (83 mg, 0,1 mmol) y NaOf-Bu (387 mg, 4,0 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (123 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de lecho de Celite. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 309m (150 mg, 17%) como un sólido amarillo claro. ESI+APCI MS m/z 663 [M H]+.
(4-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-a1piridin-7-il)piperacin-1-
il)pirimidin-2-il)-M-metilpiperidin-4-amina 309n (Ejemplo 396):
El compuesto dihidrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)-W-metilpiperidin-4-amina 309n se preparó del mismo modo que el dihidrocloruro de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-amina 309g y se obtuvo como un sólido amarillo (70% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): 514,07 (s, 1H), 9,19 (s a, 2H), 8,32 (s, 2H), 8,29 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,62 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,78 - 3,65 (m, 8H), 2,90 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,07 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,5 (c, J = 2,7 Hz, 2H); HPLC (Método 1) 92,14% (AUC), Ir = 10,55 min.; ESI+APCI MS m/z 563[M H]+.
Preparación de (1-(5-bromopirim idin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308o;
El compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308o se preparó del mismo modo que el (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo como un sólido blanquecino (67% de rendimiento). ESI+APCI MS m/z 357 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309o;
El compuesto (1 -(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309o se preparó del mismo modo que el (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309f y se obtuvo como un sólido pardo (27% de rendimiento). ESI+APCI MS m/z 649 [M H]+
Preparación de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-il)p¡peridin-3-amina 309p (Ejemplo 417):
Se añadió TMS-Cl (0,2 ml) a una suspensión de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 309o (150 mg, 0,23 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se recogió en solución acuosa de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-amina 309p (Ejemplo 417) (25 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,45 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s a, 2H), 6,74 (s, 1H),(s a, 2H), 4,4 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J= 12,8 Hz, 1H) 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,42 - 3,36 (m, 4H), 3,2 (s a, 4H), 2,93 (t, J= 10,4 Hz, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 2H), 1,92 - 1,89 (m, 1H), 1,72 - 1,69 (m, 2H); HPLC (Método 5) 95,8% (AUC), Ir = 18,45 min; ESI+APCI MS m/z 549[M H]+.
Preparación de (1-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de ferc-butilo 308q;
El compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 308q se preparó del mismo modo que el compuesto (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo como un sólido blanquecino (71% de rendimiento). ESI+ApC i MS m/z 371 [M H]+.
Preparación de (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)p¡per¡d¡n-3-il)(met¡l)carbamato de ferc-butilo 309q;
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,3 mmol), (1 -(5-bromopirimidin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 308q (743 mg, 2,0 mmol), [(f-Bu)3PH]BF4 (40 mg, 0,13 mmol) y NaOf-Bu (380 mg, 4,0 mmol) en xileno (15 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd(OAc)2 (30 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite, el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 309q (200 mg, 22%) como un sólido pardo. ESI+APCI m S m/z 663 [M H]+
Preparación de 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-M-metilpiperidin-3-amina 309r (Ejemplo 428):
El compuesto 1 -(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)-W-metilpiperidin-3-amina 309r se preparó del mismo modo que la 1-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-amina 309p y se obtuvo como un sólido blanquecino (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s a, 2H), 6,74 (s, 1H), 4,4 (d, J = 30,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,34 (s a, 4H), 3,11 (s a, 4H), 2,93 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,3 (s, 3H), 1,99 -1,92 (m, 1H), 1,48 - 1,28 (m, 2H). HPLC (Método 5) 97,02% (AUC), Ir = 12,24 min; ESI+ApC i m S m/z 563[M H]+.
Preparación de 4-(5-bromop¡rim¡d¡n-2-¡l)morfol¡na 308s;
El compuesto 4-(5-bromopirimidin-2-il)morfolina 308s se preparó del mismo modo que el (1-(5-bromopirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 308f y se obtuvo como un sólido blanco (87% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,3 (s, 2H), 3,74 (s a, 8H); ESI+APCI MS m/z 244 [M H]+.
Preparación de 4-(5-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)morfolina 309s (Ejemplo 335):
El compuesto 4-(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)morfolina 309s se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(pirrolidin-1-il)pirimidin-5-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 309e y se obtuvo como un sólido blanquecino (rendimiento 9).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,67-3,64 (m, 3H), 3,59-3,57 (s, 3H), 3,37 (s a, 3H), 3,17 (s a, 3H); HPLC (Método 1) 93,9% (AUC), Ir = 13,01 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 309t (Ejemplo 317):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,34 mmol), 5-bromopirimidina (330 mg, 2,07 mmol), (±) BINAP (90 mg, 0,14 mmol) y NaOf-Bu (390 mg, 4,05 mmol) en tolueno (15 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (70 mg, 0,076 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(pirimidin-5-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 309t (Ejemplo 317) (275 mg, 45%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,63 (s, 1H), 8,58 (s, 2H), 8,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,43 (s a, 4H), 3,41 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 98,0% (AUC), Ir = 12,61 min.; ESI+APCI MS m/z 451 [M H]+.
Esquema 2-8
después de la purificación por HPLC preparativa
,
Preparación de M-metil-5-(p¡perac¡n-1-¡l) pirimidin-2-amina 308u;
Una suspensión de 5-bromo-W-metilpirimidin-2-amina (300 mg, 1,6 mmol), piperacina (692 mg, 8,0 mmol), BINAP (47 mg, 0,16 mmol) y NaOf-Bu (308 mg, (3,2 mmol) en tolueno (8,0 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (76 mg, 0,080 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar /V-metil-5-(piperacin-1-il) pirimidin-2-amina 308u (220 mg, en bruto) como un sólido amarillo. ESI+APCI MS m/z 193 [M H]+.
Preparación de trifluoroacetato de 5-(4-(2-(5-cloro-2■4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo^1■2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M-metilpirim idin-2-amina 309u (Ejemplo 340):
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina (200 mg, 0,54 mmol), W-metil-5-(piperacin-1 -il)pirimidin-2-amina 308u (211 mg, 1,0 mmol), BINAP (34 mg, 0,054 mmol) y Cs2CO3 (532 mg, 1,63 mmol) en tolueno (8,0 ml) se desgasificó con argón durante 5 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (51 mg, 0,054 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2), seguido por HPLC preparativa para proporcionar trifluoroacetato de 5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-W-metilpirimidin-2-amina 309u (Ejemplo 340) (10 mg, 3%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 13,40 (s, 1H), 8,57 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,21 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,4 (dd, J=4,0, 8,0Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,66 (s, 4H), 3,16-3,14 (m, 4H), 2,78 (s, 3H). HPLC (Método 1) 94,70% (AUC), fR = 11,94min. ESI+APCI MS m /z480 [M H]+.
Esquema 2-9
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡rid¡na 311;
Una solución de 2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il) imidazo[1,2-a]piridina 301 (1,00 g, 2,68 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,70 ml, 4,0 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con 2,4-dicloropirimidina 310 (400 mg, 2,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con MTBE (100 ml) y se agitó vigorosamente durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH / CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (600 mg, 46%) como un sólido pardo.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 2,2, 7,6 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s a, 4H), 3,33-3,36 (m, 4H). ESI+APCI MS m /z485 [M H]+.
Preparación_________ de________ 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)piperac¡n-1-¡l)-M-ciclopropilpirimidin-2-amina 312a (Ejemplo 331):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (100 mg, 0,206 mmol) se añadió a ciclopropilamina (1 ml), la mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó y se secó. El material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-A/-ciclopropilpirimidin-2-amina 312a (15 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 58,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 -6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s, 4H), 3,33 (s, 4H), 2,50 (m, 1H), 0,63 (dd, J = 6,8,11,6 Hz, 2H), 0,44 (dd, J = 4,4, 8Hz, 2H); HPLC (Método 1) 94,1% (AUC), Tr = 12,0 min. ESI+APCI MS m/z 506 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perid¡n-4-ol 312b (Ejemplo 332):
Se añadió piperidin-4-ol (31 mg, 0,30 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (100 mg, 0,206 mmol) y DIPEA (79 mg, 0,61 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se desactivó con agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-ol 312b (10 mg, 8,8%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87 - 6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,13 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,30 - 4,24 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,54 (m, 5H), 3,49-3,35 (m, 4H), 3,17-3,09 (m, 2H), 1,17-1,73 (m, 2H), 1,34-1,14 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,3% (AUC), Tr = 11,75 min.; ESI+APCI MS m/z 550 [M H]+.
Preparación_________ 2-((4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)amino)etanol 312c (Ejemplo 334):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (20 mg, 0,041 mmol) se añadió a 2-aminoetanol (0,5 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-((4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)amino)etanol 312c (10 mg, 47%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,38 (s a, 2H), 6,10 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 4H), 3,49 (s a, 2H), 3,33 (s a, 4H), 2,5 (s a, 2H); HPLC (Método 1) 98,4% (AUC), Tr = 11,65 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 312d (Ejemplo 341):
Se añadió hidrocloruro de pipericina (70 mg, 0,82 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (200 mg, 0,412 mmol) y DIPEA (159 mg, 1,23 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/H3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 312d (20 mg, 9%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,70 (s a, 4H), 3,59 (s a, 4H), 3,33-3,25 (m, 4H), 2,69 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 99,6% (AUC), Tr = 11,03 min.; ESI+APCI MS m/z 535 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡din-2-il)pirrolidin-3-ol 312e (Ejemplo 346):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (150 mg, 0,30 mmol) y pirrolidin-3-ol (40 mg, 0,46 mmol) se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol 312e (20 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,12 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,32 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s a, 4H), 3,57-3,43 (m, 3H), 3,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,33-3,12 (m, 4H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H); HPLC (Método 1) 91,3% (AUC), Tr = 11,73 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [m H]+.
Preparation 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peracin-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 312f (Ejemplo 351):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(4-metilpiperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 312f se preparó del mismo modo que el compuesto 1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-ol 312e y se obtuvo como un sólido blanquecino (13% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 -3,64 (m, 8H), 3,33-3,12 (m, 4H), 2,33-2,30 (m, 4H), 2,20 (s, 3H); HPLC (Método 1) 99,1% (AUC), Tr = 11,43 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 312g;
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (150 mg, 0,309 mmol), pirrolidin-3-ilcarbamato de ferc-butilo (85 mg, 0,46 mmol) y DIPEA (119 mg, 0,92 mmol) se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 312g (180 mg, 92%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,89 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 5H), 3,62-3,40 (m, 2H), 3,33-3,12 (m, 4H), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,84-1,78 (m, 1H), 1,39 (s, 9H).
Preparación de 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-2-il)pirrolidin-3-am ina 312h (Ejemplo 354):
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 0,5 ml) a una solución de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 312g (150 mg, 0,236 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La precipitación blanca se recogió mediante filtración, se lavó con diclorometano. El sólido se suspendió en agua (5,0 ml) y se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (5,0 ml, agitada durante 1 h a temperatura ambiente). La suspensión se filtró para proporcionar 1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-amina 312h (15 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6Hz, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,11 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,64 (m, 4H), 3,58-3,41 (m, 4H), 3,33 3,12 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 4,8, 10,8 Hz, 1H), 2,02-1,95 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 1H); HPLC (Método 1) 99,7% (AUC), Tr = 11,1 min.; ESI+APCI MS m/z 535 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡din-2-¡l)p¡perid¡n-3-ol 312i (Ejemplo 357):
Se añadió piperidin-3-ol (92 mg, 0,927 mmol) seguido por DIPEA (239 mg, 1,85 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (300 mg, 0,206 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-3-ol 312¡ (15 mg) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,66 (m, 4H), 3,45-3,38 (m, 1H), 3,33-3,12 (m, 4H), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,72-2,67 (m, 1), 1,89 (s a, 1H), 1,67 (s a, 1H), 1,34 (s a, 2H); HPLC (Método 1) 94,3% (AUC), Ir = 11,8 min. ESI+APCI MS m/z 550 [M H]+.
Preparación______ 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-2-metilpip - - - j;
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (200 mg, 0,41 mmol) y 2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo (164 mg, 0,824 mmol) se calentó a 125°C en un reactor de microondas durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)-2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 312j (125 mg, 47%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,92 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,18 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 13,2, 20,7 Hz, 2H), 4,18 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,33-3,12 (m, 4H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 96,1% (AUC), Ir = 13,0 min.; ESI+APCI MS m/z 649 [M H]+.
Preparación______de_____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(2-(3-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡perac¡n-1-¡l)im¡dazoH.2-alp¡r¡d¡na 312k (Ejemplo 362):
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 1,0 ml) a una solución de 4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)-2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 312j (250 mg, 0,386 mmol) en CH2Cl2 (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con diclorometano. El sólido se suspendió en agua (5,0 ml), se basificó con bicarbonato sódico saturado (5,0 ml, agitado durante 1 h a temperatura ambiente) y la suspensión se filtró para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(3-metilpiperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 312k (60 mg, 28%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,87-6,83 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81-3,70 (m, 4H), 3,33-3,12 (m, 4H), 2,91(d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,37-2,27 (m, 2H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,3% (AUC), Ir = 11,0 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)metanol 3121 (Ejemplo 367):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (250 mg, 0,515 mmol), pirrolidin-3-ilmetanol (104 mg, 1,03 mmol) y DIPEA (198 mg, 1,54 mmol) en acetonitrilo (1,0 ml) se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)metanol 312l (25 mg, 8,8%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,69 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82-3,71 (m, 4H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,45-3,38 (m, 3H), 3,31-3,28 (m, 4H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,40-2,29 (m, 1H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,71 1,62 (m, 1H); HPLC (Método 1) 98,5% (AUC), Ir = 11,8 min.; ESI+APCI MS m /z550 [M H]+.
Preparación de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(metil)carbamato de ferc-butilo 312m;
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (300 mg, 0,618 mmol) y metil(pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo (247 mg, 1,23 mmol) se calentó a 115°C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 312m (300 mg, 75%) como un sólido blanquecino.
ESI+APCI MS m/z 649 [M H]+.
il)pirim idin-2-il)-M-metilpirrolidin-3-amina 312n (Ejemplo 372):
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 1,0 ml) a una solución de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 312m (150 mg, 0,23 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con diclorometano para proporcionar trihidrocloruro de 1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)-W-metilpirrolidin-3-amina 312n (6 mg, 4,7%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 59,74 (s, 1H), 9,54 (s, 1H), 8,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,35(dd, J = 2,1,7,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,06-3,73 (m, 18H),2,59 (s, 3H), 2,37 (s, 1H); HPLC (Método 1) 96,7% (AUC), fa = 11,0 min.; ESI+APCI MS m /z549 [M H]+.
Preparación_________ 3-((4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)amino)propan-1-ol 312o (Ejemplo 395):
Se añadió 3-aminopropan-1-ol (23 mg, 0,309 mmol) seguido por DIPEA (80 mg, 0,619 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (100 mg, 0,20 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 3-((4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)amino)propan-1-ol 312o (15,0 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86-6,83 (m, 2H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,48 (s a, 1H), 6,09 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,74 3,69 (m, 4H), 3,47 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,37-3,25 (m, 6H), 1,69 (m, 2H); HPLC (Método 1) 98,2% (AUC), fa = 10,3 min.; ESI+APCI MS m/z 524 [M H]+.
Preparación__________1-((4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-2-¡l)amino)propan-2-ol 312p (Ejemplo 399):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (100 mg, 0,20 mmol), 1-aminopropan-2-ol (23 mg, 0,309 mmol) y DIPEA (80 mg, 0,619 mmol) en acetonitrilo (2,0 ml) se calentó a 130°C en un reactor de microondas durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1 -((4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)amino)propan-2-ol 312p (25 mg, 23%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,39 (s a, 1H), 6,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80 3,69 (m, 5H), 3,30-3,12 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,4Hz, 3H); HPLC (Método 2) 99,5% (AUC), fa = 11,7 min.; ESI+APCI MS m/z 524 [M H]+.
Preparación de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 312q;
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 311 (200 mg, 0,412 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de ferc-butilo (113 mg, 0,618 mmol) y DIPEA (159 mg, 1,23 mmol) se calentó a 100°C en un reactor de microondas durante 40 min. La mezcla de reacción se diluyó con agua; el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 312q (150 mg, 56%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,87-6,80 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,75 (m, 4H), 3,54-3,47 (m, 1H), 3,45-3,30 (m, 4H), 2,91 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 9,3Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,35-1,23 (m, 2H); HPLC (Método 1) 95,1% (AUC), fR = 12,7 min.; ESI+APCI MS m /z649 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡peridin-4-amina 312r (Ejemplo 338):
Se añadió una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 1,0 ml) a una solución de (1-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 312q (130 mg, 0,20 mmol) en CH2Cl2 (1,0 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y a continuación se filtró. El sólido obtenido se lavó con diclorometano y a continuación se resuspendió en agua (5,0 ml), se basificó con bicarbonato sódico saturado (5,0 ml, agitado durante 1 h a temperatura ambiente). La suspensión se filtró para proporcionar 1 -(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperidin-4-amina 312r (30 mg, 27%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,75-3,67 (m, 4H), 3,45-3,30 (m, 4H), 2,91-2,75 (m, 3H), 1,73 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,15 (m, 2H); HPLC (Método 1) 93,2% (AUC), fR = 11,1 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Esquema 2-10
Preparación de c/s-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenil)¡m¡dazoM ■2-alpir¡d¡n-7-¡l)ciclohexano-1,4-diamina 323;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 321 (5,00 g, 13,7 mmol), cís-ciclohexano-1,4-diamina (1,55 g, 13,7 mmol), BINAP (849 mg, 1,36 mmol) y NaOf-Bu (3,93 g, 40,9 mmol) en tolueno (150 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió Pd2(dba)3 (625 mg, 0,68 mmol) a la suspensión y la mezcla resultante se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (500 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH3OH/CH2Cl2) para dar ds-W1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡midazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 323 (1,50 g, 27%) como un sólido verde.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,18 (s, 1H), 5,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,38-3,35 (m, 1H), 2,83-2,80 (m, 1H), 1,72 1,70 (m, 2H), 1,63-1,54 (m, 2H), 1,49-1,44 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [M H]+.
Preparación de c/s-M1-benc¡l-AI4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)im¡dazoM ■2-alpir¡d¡n-7-¡l)ciclohexano-1,4-diamina 324a (Ejemplo 325):
Una solución de ds-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 323 (100 mg, 0,25 mmol), benzaldehído (26 mg, 0,25 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; la mezcla de reacción se cargó con NaCNBH3 (85 mg, 1,24 mmol) a 0°C y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar ds-W1-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a (Ejemplo 325) (20 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,36-7,29 (m, 4H), 7,23-7,20 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (s, 2H),
3.39- 3,35 (m, 1H), 2,68-2,64 (m, 1H), 1,73-1,70 (m, 2H), 1,60-1,62 (m, 6H); HPLC (Método 3) 96,5% (AUC), ír = 12,21 min.; ESI+APCI MS m /z491 [M H]+.
Preparación de c/s-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(2-met¡lbenc¡l)c¡clohexano-1.4- diamina:
El compuesto c/s-W1-(2-(-doro-2,4-d¡metox¡fen¡l)im¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-Aí4-(2-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 324b se preparó del mismo modo que la c/s-Wn-bencil-^4-(2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)cidohexano-1,4-diamina 324a y se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 16% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,33-7,32 (m, 2H), 7,14-7,13 (m, 3H), 6,84 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,43-3,38 (m, 1H), 2,71-2,69 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,72-1,65 (m, 8H); HPLC (Método 3) 92,2% (AUC), ír = 12,45 min.; ESI+APCI MS m/z 505 [M H]+.
Preparación de c/s-M1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-N4-(4-met¡lbenc¡l)c¡clohexano-1.4- d¡am¡na 324c (Ejemplo 329):
El compuesto c/s-^n-(2-(-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-Aí4-(4-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 324c se preparó del mismo modo que la c/s-W1-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)cidohexano-1,4-diamina 324a y se obtuvo como un sólido blanquecino (20 mg, 19% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,42 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3.39- 3,35 (m, 1H), 2,64-2,60 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,50-1,59 (m, 6H) ; HPLC (Método 1) 97,4% (AUC), ír = 12,58 min.; ESI+APCI MS m/z 505 [M h ]+ .
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de c/s-M1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡rid¡n-7-¡l)-^4-(4-metoxibenc¡l)c¡clohexano-1.4-d¡amina 324d (Ejemplo 380):
El compuesto c/s-^n-(2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-metoxibencil)ciclohexano-1,4-diamina se preparó del mismo modo que la c/s-W1-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a y la base libre se purificó mediante HPLC preparativa para dar la sal de TFA bis(2,2,2-trifluoroacetato) de c/'s-^1-(2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-metoxibencil)ciclohexano-1,4-diamina 324d (Ejemplo 380) como un sólido blanquecino (7% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 13,20 (s a, 1H), 8,76 (s a, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),7,88 (s, 1H), 7,6 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40-7,38 (m,2H), 7,02-6,93 (m, 4H), 6,44 (s a, 1H), 4,13 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,8 (s, 3H),3,7 (s a, 1H), 3,1(s a, 1H), 1,95-1,93 (m, 4H), 1,85-1,70 (m, 4H); HPLC (Método 1) 98,21% (AUC), ír = 12,1 min.; ESI+APCI MS m/z 521 [M H]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de c/s-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(4-(dimetilamino)bencil)ciclohexano-1.4-diamina 324e (Ejemplo 418):
El compuesto c/s-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-(dimetilamino)bencil)ciclohexano-1.4- diamina se preparó del mismo modo que la c/s-W1-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a. La base libre se purificó mediante HPLC preparativa para dar bis(2,2,2-trifluoroacetato) de c/s-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-(dimetilamino)bencil)ciclohexano-1,4-diamina 324e (Ejemplo 418) como un sólido blanquecino (4% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5: 13,27 (s, 1H), 8,68 (s a, 2H), 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H),7,89 (s, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,98 - 6,75 (m, 2H), 6,78 - 6,75 (m, 2H), 6,45 (s a, 1H), 4,05 (s, 5H), 3,99 (s, 3H), 3,68 (s a, 1H), 3,14 - 3,11 (m, 1H), 3,09 (s, 6H), 2,08 - 1,92 (m, 4H), 1,81 - 1,76 (m, 4H); HPLC (Método 5) >99% (AUC), ír = 11,96 min.; ESI+APCI MS m/z 534 [M H]+.
Preparación de c/s-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(2-fluorobenc¡l)c¡clohexano-1.4- diamina 324f;
El compuesto c/s-W1-(2-(-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(2-fluorobencil)ciclohexano-1,4-diamina 324f se preparó del mismo modo que la c/s-W1-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a y se obtuvo como un sólido blanquecino (16% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,43 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,02 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,37 (s a, 1H), 2,64 (s a, 1H), 1,71 -1,69 (m, 2H), 1,68-1,62(m, 6H); HPLC (Método 3) 90,5% (AUC), Tr = 12,23 min.; ESI+APCI MS m /z509 [M H]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de c/s-M1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-a1piridin-7-il)-AI4-(3-fluorobencil)ciclohexano-1.4-diamina 324g (Ejemplo 402):
El compuesto ds-W1-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-7-¡l)-W4-(3-fluorobendl)ddohexano-1,4-diamina se preparó del m¡smo modo que la d s-N,-bendl-W4-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)ddohexano-1.4- d¡am¡na 324a. La base l¡bre se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para dar b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de cís-N1-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-N4-(3-fluorobendl)ddohexano-1,4-d¡am¡na 324g como un sól¡do blanquec¡no (4% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 : 13,17 (s, 1H), 8,97 (s a, 2H), 8,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),7,89 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,26 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 6,44 (s a, 1H), 4,24 -4,16 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,69 - 3,64 (m, 1H), 3,25 - 3,15 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 4H), 1,75 - 1,85 (m, 4H); HPLC (Método 4) 98,65% (AUC), Tr = 13,57 m¡n.; ESI+APCI MS m /z509 [M H]+.
Preparación de c/s-^1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(4-fluorobenc¡l)c¡clohexano-1.4- diamina 324h (Ejemplo 326):
El compuesto d s-N1-(2-(-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-7-¡l)-N4-(4-fluorobendl)ddohexano-1,4-d¡am¡na 324h se preparó del mismo modo que la d s-N1-bendl-N4-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)dclohexano-1,4-d¡amma 324a y se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (19% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 5 8,13 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,12 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 6,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,39-3,35 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 1H), 1,73-1,61 (m, 8H); HPLC (Método 3) 96,2% (AUC), Tr = 12,31 m¡n.; ESI+APCI MS m/z 509 [M H]+.
Preparación_______________ de______________ 3-(((c/s-4-((2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-a1piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 324¡ (Ejemplo 371):
El compuesto 3-(((d s-4-((2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)ammo)ddohex¡l)am¡no)met¡l)benzomtr¡lo 324¡ se preparó del m¡smo modo que la d s-N,-benc¡l-N4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-7-¡l)ddohexano-1,4-d¡am¡na 324a y se obtuvo como un sól¡do blanquec¡no (26% de rend¡m¡ento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5 : 8,17 (d, J = 7,5 Hz, 1H),8,09 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,90 (s, 1H),7,78 - 7,76 (m, 2H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,52 (d, J = 6,9 Hz, 1H ),6,3 (s a, 1H), 6,24 (s a, 1H), 4,0 (s, 4H), 3,93 (s, 4H), 3,46 (s a, 2H),1,98 - 1,50 (m, 2H) ; HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), Tr = 12,02 m¡n.; ESI+APCI MS m/z 516 [M H]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de 4-(((c/s-4-((2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoM.2-a1piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 324j (Ejemplo 403):
El compuesto 4-(((d s-4-((2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)ammo)ddohex¡l)am¡no)met¡l)benzomtr¡lo se preparó del m¡smo modo que la d s-N1-benc¡l-N4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]pmdm-7-¡l)ddohexano-1,4-d¡am¡na 324a. La base l¡bre se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para dar b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de 4-(((d s-4-((2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡dm-7-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)am¡no)-met¡l)benzon¡tr¡lo 324j como un sól¡do blanquec¡no (4% de rend¡m¡ento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 : 13,38 (s, 1H), 9,0 (s a, 2H), 8,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H),7,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,71 (m, 2H), 7,5 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J = 4,4 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 6,44 (s a, 1H), 4,32 (s a, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,7 (s a, 1H), 3,20 (s a, 1H), 1,96 - 1,94 (m, 4H), 1,81 - 1,72 (m, 4H); HPLC (Método 1) 96,22% (AUC), Tr = 12,74 m¡n.; ESI+APCI MS m/z 516 [M H]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de 4-(((c/s-4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)c¡clohexil)am¡no)met¡l)benzoato de metilo 324k (Ejemplo 409):
El compuesto 4-(((d s-4-((2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)ddohex¡l)ammo)met¡l)benzoato de met¡lo se preparó del m¡smo modo que la d s-N1-bendl-N4-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7
il)ciclohexano-1,4-diamina 324a. La base libre se purificó mediante HPLC preparativa para dar bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(((c/'s-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)benzoato de metilo 324k como un sólido blanquecino (12% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 13,23 (s, 1H), 9,0 (s a, 2H), 8,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,98 - 6,93(m, 2H), 6,46 (s a, 1H), 4,31 (s a, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,7 (s a, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 1,96 - 1,88 (m, 4H), 1,84 - 1,73 (m, 4H); HPLC (Método 1) 96,22% (AUC), ír = 12,74 min.; ESI+APCI MS m /z516 [M H]+.
Preparación de c/s-M1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(4-nitrobenc¡l)c¡clohexano-1.4- diamina 3241 (Ejemplo 411
El compuesto c/s-N1-(2-(-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(4-nitrobencil)ciclohexano-1,4-diamina 324l se preparó del mismo modo que la c/s-N,-bencil-W4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a y se obtuvo como un sólido blanquecino (13% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 1,8, 9,0 Hz, 1 H),6,19 (s, 1H), 6,06 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,86 (s a, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 2H), 1,85 - 1,51 (m, 8H); HPLC (Método 5) 93,57% (AUC), ír = 12,19 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación_______________ de______________ 4-(((c/s-4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 324m (Ejemplo 423):
El compuesto de 4-(((c/'s-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 324m se preparó del mismo modo que la c/s-N1-bencil-N4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 324a y se obtuvo como un sólido blanquecino (4% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 5H), 3,45 (s a, 1H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 1,72 - 1,54 (m, 11H), 1,54 (s, 9H), 1,01 (s a, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 2H).; HPLC (Método 5) 98,29% (AUC), ír = 12,93 min.; ESI+APCI MS m /z598 [M H]+.
Preparación de trifluoroacetato de M-(c/s-4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)amino)c¡clohex¡l)-2-h¡drox¡benzam¡da 324n (Ejemplo 392):
Una mezcla de c/s-N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 323 (200 mg, 0,5 mmol), ácido 2-hidroxibenzoico (83 mg, 0,6 mmol), HATU (285 mg, 0,75 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,17 ml, 1,0 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para suministrar trifluoroacetato de N-(c/s-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)-2-hidroxibenzamida 324n (Ejemplo 392) (40 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 5: 12,98 (s a, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,44 - 8,38 (m, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H),7,51 - 7,40 (m, 2H), 6,97 - 6,91 (m, 4H), 6,4 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 4H), 3,65 (s a, 1H), 1,8 (s a, 8H); HPLC (Método 1) 97,61% (AUC), ír = 13,89 min.; ESI+APCI MS m/z 521 [M H]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de c/s-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡rid¡n-7-¡l)-^4-met¡l-M4-(2-met¡lbenc¡l)c¡clohexano-1.4-d¡am¡na 325b (Ejemplo 348):
Una solución de c/s-N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(2-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 324b (200 mg, 0,39 mmol), formaldehído al 37% (11 mg, 0,43 mmol), AcOH (50 gl) en CH3OH (5,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h; la mezcla de reacción se cargó con NaCNBH3 (27 mg, 0,43 mmol) a 0°C y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2CL (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CL) seguido por HPLC preparativa para suministrar bis(2,2,2-trifluoroacetato) de c/s-N1-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-metil-N4-(2-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 325b (20 mg, 16%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 13,20 (s, 1H), 9,13(s, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,58 (d, J = 6,8Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6Hz, 1H), 7,41-7,30 (m, 3H), 6,98 (s, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,54 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,16 4,10 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,83 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,1-1,90 (m, 6H), 1,75 1,73 (m, 2H); HPLC (Método 3) 98,4% (AUC), Ir = 12,45 min.; ESI+APCI MS m /z520 [M h ]+.
Preparación de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de c/s-^n-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(2-fluorobencil)-Af-metilciclohexano-1.4-diamina 325f (Ejemplo 347):
El compuesto bis(2,2,2-trifluoroacetato) de c/s-W1-(2-(5-doro-2,4-d¡metox¡feml)¡m¡dazo[1,2-a]p¡ridm-7-¡l)-WL(2-fluorobencil)-W1-metilciclohexano-1,4-diamina 325f se preparó del m¡smo modo que la b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetato) de c/s-A/,-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-Ay4-metil-WL(2-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 325b y se obtuvo como un sólido blanquecino (5% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-db): 5 13,24 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,66 7,56 (m, 3H), 7,40-7,33 (m, 2H), 6,98-6,96 (m, 2H), 6,47 (s, 1H), 4,56 (d, J = 12,8Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,81 (s, 1H), 3,42 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,10-1,77 (m, 6H), 1,75-1,73 (m, 2H); HPLC (Método 3) >99% (AUC), Ir = 12,32 min.; ESI+APCI MS m/z 523 [M H]+.
Preparación_____ de_____c/s-M1-(2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)imidazoH.2-a1piridin-7-il)-AI4-(4-fluorobencil)-M1-met¡lc¡clohexano-1.4-d¡am¡na 325h (Ejemplo 342):
Una mezcla de c/s-W1-(2-(5-doro-2,4-d¡metoxifeml)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-Ay4-(4-fluorobencil)ciclohexano-1,4-diamina 324h (250 mg, 0,49 mmol), formaldehído al 37% (16 mg, 0,54 mmol) y AcOH (100 | l) en CH3OH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se cargó con NaCNBH3 (34 mg, 0,54 mmol) a 0°C y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar c/s-W1-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)im¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-^4-(4-fluorobencil)-W1-metilciclohexano-1,4-diamina 325h (Ejemplo 342) (50 mg, 19%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,14 (d, J= 7,2Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,13 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,53-6,51 (m, 1H), 6,22-6,19 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,84-1,73 (m, 4H), 1,62-1,59 (m, 4H); HPLC (Método 3) 98,10% (AUC), Ir = 12,34 min.; ESI+APCI MS m/z 523 [M H]+.
Esquema 2-11
Preparación___________ de___________2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)-M-((frans)-4-((4-(pirimidin-2-il)piperacin-1-il)metil)ciclohexil)imidazoM.2-a1piridin-7-amina 325 (Ejemplo 316):
Se añadió 2-cloropirimidina (39 mg, 0,24 mmol) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-frans-N-(4-(piperacin-1-ilmetil)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 324 (100 mg, 0,24 mmol) en DMF (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-((frans)-4-((4-(pirimidin-2-il)piperacin-1-il)metil)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 325 (Ejemplo 316) (20 mg, 17%) como un sólido blanquecino.
H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,34 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,60 (t, d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s a, 4H), 3,22 3,16 (m, 1H), 2,39 (s a, 4H), 2,16 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 10 Hz, 2H), 1,86 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 2H), 1,09-1,03 (m, 2H); HPLC (Método 3) 92,2% (AUC), Ir = 11,97 min.; ESI+APCI MS m/z 562 [M H]+.
Esquema 2-12
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1pir¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1 -il)(p¡r¡din-4-¡l)metanona 326a (Ejemplo 319):
Una solución de ácido isonicotínico (75 mg, 0,60 mmol) en DMF seca (5,0 ml) se cargó con HATU (232 mg, 0,60 mmol) y DIPEA (0,22 ml, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió a esta reacción 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (150 mg, 0,40 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml), seguido por salmuera. El extracto orgánico se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH / CH2Cl2) para proporcionar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)(piridin-4-il)metanona 326a (Ejemplo 319) (30 mg, 15%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ds): ó 8,70 (dd, J = 1,64,4 Hz, 2H), 8,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 1,6, 4,4 Hz, 2H), 6,88 (s a, 2H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,42 (s, 4H). HPLC (Método 1) 98,43% (AUC), ír = 11,61 min.; ESI+APCI MS m /z478,1 [M H]+.
Preparación_________de_________(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)-5-oxopentil)carbamato de tere-butilo 326b (Ejemplo 315):
El compuesto(5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-5-oxopentil)carbamato de tero-butilo 326b se preparó del mismo modo que la 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)(piridin-4-il)metanona 326a y se obtuvo como un sólido blanquecino (32% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): ó 8,55 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,28 (dd, J = 2,0, 8,0 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,77 (s,1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,65 (s, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,92 (c, J= 6,8 Hz, 2H), 2,36 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,50 (c, J= 7,6 Hz, 2H), 1,41 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); HPLC (Método 1) 98,28% (AUC), ír = 13,41 min.; ESI+APCI MS m/z 572,3 [M H]+.
Preparación__________ de__________ (4-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1,2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)piperac¡n-1 -il)(2-hidroxifenil)metanona 326c (Ejemplo 314):
Se añadió solución acuosa de NaOH (1 N, 0,81 ml, 0,81 mmol) a una solución agitada de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)--(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (100 mg, 0,26 mmol) y 2-(trifluorometil)fenol (53 mg, 0,32 mmol) en 1,4-dioxano (2,5 ml). La solución resultante se calentó a 80°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua. El precipitado formado se recogió mediante filtración, se lavó con hexanos para dar (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)(2-hidroxifenil)metanona 326c (Ejemplo 314) como un sólido blanquecino (120 mg, 90%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-Ds): ó 9,86 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1H), 7,17 (dd, J=1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,93-6,85 (m, 3H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,43 (s, 6H); HPLC (Método 1) 92,21% (AUC), ír = 12,76 min.; ESI+APCI MS m/z 493 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)etanona 326d (Ejemplo 307):
Se añadió cloruro de acetilo (0,1 ml, 0,24 mmol) a 0°C a una solución agitada de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (100 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,67 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida por salmuera, se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH / CH2Cl2) para proporcionar 326d (Ejemplo 307) como un sólido blanquecino (10 mg, 9%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,82 (dd, J=2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,59 (s, 4H), 3,19 (s, 4H), 2,05 (s, 3H); HPLC (Método 1) 97,4% (AUC), Tr = 12,46 min.; ESI+APIC MS m/z 415 [M H]+.
Esquema 2-13
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-1.4-d¡acepano-1-carbox¡lato de terc-but¡lo 333;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (8,00 g, 21,8 mmol), 1,4-diacepano-1 -carboxilato de ferc-butilo 332 (5,24 g, 26,2 mmol), (±) BINAP (1 ,49 g, 2,39 mmol) y NaOf-Bu (6,28 g, 65,4 mmol) en tolueno (100 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (998 mg, 1,09 mmol) y se desgasificó con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 333 (4,50 g, 42%) como un sólido pardo. ESI+APCI MS m/z 487 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 334;
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepano-1-carboxilato de ferc-butilo 333 (4,30 g, 8,84 mmol) en CH2CÍ2 (100 ml) se cargó con una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (55 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (55 ml), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 334 (3,60 g, 94%) como un sólido pardo. ESI+APCI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡dina 335a (Ejemplo 368):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 334 (150 mg, 0,38 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,19 ml, 1,14 mmol) en DMF (3 ml) se cargó con 2-cloropirimidina (87 mg, 0,76 mmol). La mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cb) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(pirimidin-2-il)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 335a (Ejemplo 368) (25 mg, 14%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,31 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,55 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (m, 5H), 3,70 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,96 (t, J = 5,6 Hz, 2H); HPLC (Método 1) 99,4% (AUC), ÍR = 12,74 min.; ESI+APCI MS m/z 465 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 335b (Ejemplo 383):
Una suspensión de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 334 (100 mg, 0,25 mmol), 5-bromopirimidina (62 mg, 0,38 mmol), (±) BIn Ap (17 mg, 0,02 mmol) y NaOí-Bu (72 mg, 0,75 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación, esta mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (11 mg, 0,01 mmol) y se desgasificó con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(pirimidin-5-il)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 335b (Ejemplo 383) (25 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,39 (s, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (s, 4H), 3,50 (s a, 4H), 1,98 (s a, 2H); HPLC (Método 1) 93,0% (AUC), ÍR = 12,42 min.; ESI+APCI MS m/z 465 [m H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡clohex¡lmet¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 335c (Ejemplo 435):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 334 (150 mg, 0,38 mmol), ciclohexanocarbaldehído (65 mg, 0,58 mmol) y ácido acético (0,2 ml) en CH3OH (10 ml) se agitó durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (122 mg, 1,94 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclohexilmetil)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 335c (Ejemplo 435) (18 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,25(d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,55-3,49 (m, 4H), 2,70 (s a, 2H), 2,45 (s a, 2H), 2,23 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,87 (s a, 2H), 1,71-1,61 (m, 5H), 1,40 (s a, 1H), 1,19-1,08 (m, 3H), 0,86-0,72 (m, 2H); HPLC (Método 1) 99,5% (AUC), ír = 11,89 min.; ESI+APCI MS m/z 483 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(c¡clopent¡lmet¡l)-1.4-d¡acepan-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 335d (Ejemplo 442):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopentilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 335d se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclohexilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 335c y se obtuvo como un sólido blanquecino (11% de rendimiento).1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,84 (d, J = 6,0 Hz 1H), 6,49 (s, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s a, 2H), 3,55 (s a, 2H), 3,49-3,34 (m, 6H), 2,21-1,93 (m, 3H), 1,81 1,65 (m, 2H), 1,61-1,42 (m, 4H), 1,25-1,11 (m, 2H); HPLC (Método 1) 92,6% (AUC), ír = 11,75 min.; ESI+APCI MS m/z 469 [M H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de 2-(5-cloro-2.4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)-1.4-diacepan-1-il)im idazoM.2-alpiridina 335e (Ejemplo 388):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina se preparó del mismo modo que la 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclohexilmetil)-1,4-diacepan-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 335c y se obtuvo como un sólido blanquecino (45% de rendimiento). ESI+APCI MS m/z 478 [M H]+.
La base libre se trató con solución acuosa de HCl (1 N, 2,0 equiv) para suministrar dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 335e (Ejemplo 388) como un sólido amarillo claro (cuantitativo) después de la liofilización.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-il)-1.4-d¡acepan-1-¡l)etanona 335f (Ejemplo 429):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 334 (150 mg, 0,38 mmol) y Et3N (0,16 ml, 1,14 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se cargó con cloruro de acetilo (44 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CHaOH/C^Ch) para suministrar 1-(4-(2-(5-cíoro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1,4-diacepan-1-il)etanona 335f (Ejemplo 429) (25 mg, 15%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,63 (m, 6H),3,46 (s a, 2H), 1,97-1,91 (m, 5H); HPLC (Método 5) 97,6% (AUC), ír = 12,70 min.; ESI+APCI MS m/z 429 [M H]+.
Esquema 2-14
Preparación de 7-(4-(5-bromop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 337;
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (5,00 g, 13,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (10,0 ml, 57,4 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con 5-bromo-2-cloropirimidina (5,20 g, 26,9 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Ch) para proporcionar 7-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 337 (5,5 g, 77%) como un sólido pardo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,50 (s, 2H), 8,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s a, 4H), 3,33 (s a, 4H); ESI+APCI MS m /z529 [M H]+.
Preparación de (2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-il)carbamato de ferc-butilo 338a:
Una suspensión de 7-(5-bromopirimidin-2-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 337 (200 mg, 0,37 mmol), carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,84 mmol), X-phos (36 mg, 0,075 mmol) y NaOf-Bu (112 mg, 1,13 mmol) en tolueno (8 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (36 mg, 0,037 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 30 min bajo microondas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)carbamato de ferc-butilo 338a (140 mg, en bruto) como un sólido amarillo claro. ESI+ApCI MS m/z 566 [M H]+.
Preparación de h¡drocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡rim¡d¡n-5-am¡na 338b (Ejemplo 422):
Una solución de (2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)carbamato de ferc-butilo 338a (15 mg, 0,032 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (2 ml) se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,05 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con CH2Cl2 y n-pentano para proporcionar hidrocloruro de 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-amina 338b (Ejemplo 422) (15 mg, 92%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,58 (s a, 1H), 9,32 (s a, 2H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s a, 4H), 3,55 (s a, 4H); HPLC (Método 6) 96,7% (AUC), fR = 12,10 min.; ESI+APCI MS m/z 466 [m h ]+.
Preparación de 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)morfolina 338c (Ejemplo 427):
Una suspensión de 7-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 337 (250 mg, 0,47 mmol), morfolina (0,6 ml, 6,93 mmol), (±) BINa P (60 mg, 0,096 mmol) y NaOf-Bu (140 mg, 1,45 mmol) en tolueno (12,5 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (45 mg, 0,049 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)morfolina 338c (Ejemplo 427) (120 mg, 23%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,79 (s a, 4H), 3,73 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,01 (s a, 4H); HPLC (Método 6) >99% (AUC), fR = 13,23 min.; ESI+APCI MS m/z 536 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-5-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 338d;
Una suspensión de 7-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 337 (400 mg, 0,75 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de ferc-butilo (304 mg, 1,51 mmol), (±) BINa P (96 mg, 0,15 mmol) y
Naüf-Bu (220 mg, 2,28 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (72 mg, 0,078 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 90-100°C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CL) para proporcionar (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 338d (210 mg, en bruto). eS i+APCI MS m/z 649 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡perid¡n-4-am¡na 338e (Ejemplo 441):
Una solución de (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 338d (60 mg) en CH2Cl2 (2,5 ml) se cargó con HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se repartió entre solución saturada de bicarbonato y CH2Cl2 y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con CH2CL y n-pentano y se filtró para proporcionar 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperidin-4-amina 338e (Ejemplo 441) (6 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s a, 4H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,31 (s a, 4H), 2,72-2,59 (m, 3H), 1,80 1,76 (m, 2H), 1,39-1,35 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación_______ de(1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)p¡per¡d¡n-4-il)(met¡l)carbamato de ferc-butilo 338f;
El compuesto (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 338f se preparó del mismo modo que el (1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 338d y se obtuvo como un sólido blanquecino (14% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,80-3,77 (m, 4H), 3,55 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,67-2,55 (m, 3H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,61-1,56 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); HPLC (Método 1) 96,6% (AUC), fR = 14,2 min.; ESI+APCI MS m/z 663 [m h ]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)-N-metilpiperidin-4-amina 338g (Ejemplo 458):
El compuesto 1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-5-il)-N-metilpiperidin-4-amina 338g se preparó del mismo modo que la 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperidin-4-amina 338e y se obtuvo como un sólido blanquecino (32% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,22 (s, 2H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 6,72 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,78 (s a, 4H), 3,45-3,33 (m, 6H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,54-1,51 (m, 1H), 1,40-1,35 (m, 2H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 11,8 min.; ESI+APCI MS m/z 563 [M H]+.
Preparación______de_____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(5-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡perac¡n-1-¡l)im¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 338h (Ejemplo 430):
Una suspensión de 7-(4-(5-bromopirimidin-2-il)piperacin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 337 (250 mg, 0,47 mmol), 1-metilpiperacina (0,5 ml, 4,50 mmol), X-phos (46 mg, 0,096 mmol) y NaOf-Bu (140 mg, 1,45 mmol) en tolueno (12,5 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (45 mg, 0,049 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 12 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CL) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(5-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 338h (Ejemplo 430) (20 mg, 4%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,79 (s a, 4H), 3,73 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 3,12 (s a, 4H), 2,79 (s a, 4H), 2,47 (s, 3H); HPLC (Método 6) 91,8% (AUC), ír = 12,17 min.; ESI+APCI MS m /z549 [M H]+.
Esquema 2-15
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-clorop¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡rid¡na 339;
Una solución de 2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (1,00 g, 2,68 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,0 ml, 11,5 mmol) en DMF (20 ml) se cargó con 4,6-dicloropirimidina (800 mg, 5,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (1,1 g, 85%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 58,38 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s a, 4H), 3,35 (s a, 4H); ESI+APCI MS m/z 485 [M H]+.
Preparación de (1-(6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)(met¡l)carbamato de ferc-but¡lo 340a:
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (200 mg, 0,41 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,30 mmol) en DMSO (4 ml) se cargó con metil(pirrolidin-3-il)carbamato de terobutilo (416 mg, 2,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se diluyó con agua. Los sólidos formados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, se secaron y se purificaron mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de tero-butilo 340a (130 mg, 48%). ESI+APCI MS m/z 649 [M H]+.
Preparación de 1-(6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-M-metilpirrolidin-3-amina 340b (Ejemplo 424):
Una solución de (1 -(6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 340a (155,0 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (2,5 ml) se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en agua. La mezcla resultante se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) y el compuesto aislado se trituró con CH2Cl2 y hexanos para proporcionar 1-(6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)-W-metilpirrolidin-3-amina 340b (45 mg, 34%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 6,71 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,68 (s, 1 H), 6,59 (s, 1H), 5,5 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,64 (s a, 4H), 3,60-3,35 (m, 4H), 3,28 (s a, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H); HPLC (Método 6) 95,4% (AUC), fR = 11,35 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-(p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-il)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 340c (Ejemplo 375):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (200 mg, 0,41 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con piperacina (142 mg, 1,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante HPLC preparativa activada en masa para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-(piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 340c (55 mg, 25%) como un sólido amarillo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s a, 4H), 3,47 (s a, 4H), 3,32 (s a, 4H), 2,71 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 98,1% (AUC), fR = 11,02 min.; ESI+APCI MS m /z535 [M H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡mid¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 340d (Ejemplo 377):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (170 mg, 0,35 mmol) y 1-metilpiperacina (1,7 ml) se agitó a 90-100°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). La base libre se convirtió en su sal de hidrocloruro y la sal se trituró con n-pentano para proporcionar dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 340d (115 mg, 53%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 513,90 (s a, 1H), 11,3 (s a, 1H), 8,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 2,4 Hz, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 4,54 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,89 (s a, 4H), 3,68 (s a, 4H), 3,49 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,43-3,37 (m, 2H), 3,08-3,02 (m, 2H), 3,78 (d, J = 4,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 93,7% (AUC), fR = 11,05 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-(p¡per¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡peracin-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 340e (Ejemplo 353):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (100 mg, 0,1 mmol) y piperidina (1,0 ml) se agitó a 100°C durante 2 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El compuesto aislado se trituró con CH2Cl2 y hexanos para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 340e (30 mg, 54%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-da): 58,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,88 (s, 1 H), 6,86 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,72 (s, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,71 (s a, 4H), 3,55 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 1,61 (s a, 2H), 1,49 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 92,2% (AUC), fR = 12,48 min.; ESI+APCI MS m/z 534 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(6-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alpirid ina 340f (Ejemplo 355):
Una mezcla de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-cloropirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 339 (100 mg, 0,1 mmol) y pirrolidina (1,0 ml) se agitó a 100°C durante 2 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El compuesto aislado se trituró con CH2Cl2 y hexanos para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-(pirrolidin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 340f (55 mg, 51%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,89 (s, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 5,62 (s, 1 H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,69 (s a, 4H), 3,37 (s a, 4H), 3,31 (s a, 4H), 1,90 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 91,4% (AUC), tR = 12,25 min.; ESI+APCI MS m /z520 [M H]+.
Esquema 2-16
Preparación de 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-2-amina 341 (Ejemplo 360):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (500 mg, 1,34 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,0 ml, 5,74 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con 4,6-dicloropirimidin-2-amina (440 mg, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El compuesto aislado se trituró con metanol y hexanos para proporcionar 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-amina 341 (Ejemplo 360) (450 mg, 62%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,55 (s a, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,72 (s a, 4H), 3,29 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 96,5% (AUC), tR = 12,33 min.; ESI+APCI MS m/z 500 [M H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de 6-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1-¡l)-W1.W1-dimetilpirim idino-2.4-diamina 342a (Ejemplo 389):
Una solución de 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-amina 341 (200 mg, 0,40 mmol) e hidrocloruro de dimetilamina (330 mg, 4,04 mmol) en DMSO (5 ml) se cargó con trietilamina (0,6 ml, 4,30 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El compuesto aislado se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa activada en masa. El producto se convirtió en su sal de hidrocloruro y se trituró con n-pentano para proporcionar dihidrocloruro de 6-(4-(2-(5-cloro-2,4dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-W4,Ay4-dimetilpirimidino-2,4-diamina 342a (21 mg, 11%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 513,6 (s a, 1H), 11,5 (s a, 1H), 8,58 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,56 (s a, 2H), 7,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1 H), 6,72 (s, 1H), 5,34 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s a, 4H), 3,68 (s a, 4H), 3,10 (s, 6H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 11,51 min.; ESI+APCI MS m/z 509 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)-6-(p¡rrol¡d¡n-1-il)pirim idin-2-amina 342b (Ejemplo 385):
Una solución de 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-2-amina 341 (150 mg, 0,3 mmol) en DMSO (3 ml) se cargó con pirrolidina (0,3 ml, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El compuesto aislado se trituró con CH2Cl2 y hexanos para proporcionar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-6-(pirrolidin-1 -il)pirimidin-2-amina 342b (45 mg, 21%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,68 (s a, 2H), 5,07 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,62 (s a, 4H), 3,32 (s a, 4H), 3,28 (s a, 4H), 1,87 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 96,3% (AUC), Ir = 12,27 min.; ESI+APCI MS m/z 535 [M H]+.
Preparación de 4-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-6-morfolinop¡r¡m¡d¡n-2-amina 342c (Ejemplo 384):
Una solución de proporcionar 4-cloro-6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-amina 341 (150 mg, 0,3 mmol) en DMSO (3 ml) se cargó con morfolina (0,3 ml, 3,46 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa activada en masa. El producto obtenido se trituró con solución saturada de bicarbonato sódico; el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-6-morfolinopirimidin-2-amina 342c (25 mg, 13%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,88-6,86 (m, 2H), 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,71 (s a, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,62 (s a, 8H), 3,43 (s a, 4H), 3,26 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 99,0% (AUC), Ir = 11,94 min.; ESI+APCI MS m/z 551 [M H]+.
Esquema 2-17
Preparación de (1r.4r)-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)c¡clohexano-1.4-d¡am¡na 343;
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (1,00 g, 2,73 mmol), frans-ciclohexano-1,4-diamina 342 (311 mg, 2,73 mmol), Pd2(dba)3 (125 mg, 0,13 mmol), (±) BINAP (170 mg, 0,27 mmol) y NaOf-Bu (786 mg, 8,19 mmol) en tolueno (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min y a continuación se calentó a 100°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (30 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para dar (1 r,4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 343 (500 mg, 46%) como un sólido verde.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,14 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,33 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,15-3,12 (m, 1H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,01 -1,99 (m, 2H), 1,81-1,79 (m, 2H), 1,23-1,16 (m, 4H); ESI+APCI MS m/z 401 [m H]+.
Preparación de (1r.4r)-M1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-AI4-(4-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)c¡clohexano-1.4-d¡am¡na 345a (Ejemplo 398):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) y 1-metilpiperacina (671 mg, 6,71 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (1,41 ml, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre solución de NH4Cl y acetato de etilo y las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-cloro-4-(4-metilpiperacin-1 -il)pirimidina 344a (830 mg, 53%). ESI+APCI MS m/z 213 [M H]+.
Una suspensión de (1 r,4r)-Nn-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 343 (150 mg, 0,37 mmol), 2-cloro-4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidina 344a (119 mg, 0,56 mmol), (±) BINAP (25 mg, 0,04 mmol) y NaOf-Bu (106 mg, 1,11 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación, la mezcla resultante se cargó con Pd2(dba)3 (16 mg, 0,01 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar (1 r,4A)-^n-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(4-(-il)pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345a (10 mg, 5%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 58,13 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H),7,79 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,35 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,51 (s a, 4H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,32 (s a, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,08-2,06 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H); HPLC (Método 3) 93,2% (AUC), fR = 13,06 min. ESI+APCI MS m/z 577 [M H]+.
Preparación de (1 f.4 f)-^n-(2-(5-cloro-2.4-d¡metoxifen¡l)¡m¡dazof1 ■2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-^4-(4-morfolinop¡r¡m¡d¡n-2-il)ciclohexano-1.4-diamina 345b (Ejemplo 406):
El compuesto 4-(2-cloropirimidin-4-il)morfolina 344b se preparó del mismo modo que la 2-cloro-4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidina 344a; ESI+ApCI MS m/z 200 [M H]+.
El compuesto (1 r,4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-^4-(4-morfolinopirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345b se preparó del mismo modo que la (1 r ,^4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(4-(4-metilpiperacin-1 -il)pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345a y se obtuvo como un sólido blanquecino (10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 58,13 (s, 1H), 8,12(d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H),7,82 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,36 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,22 (s, 1H), 6,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,68-3,66 (m, 1H), 3,63 (s a, 4H), 3,48 (s a, 4H), 3,28-3,20 (m, 1H), 2,08-2,05 (m, 2H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,29-1,20 (m, 2H); HPLC (Método 5) 97,4% (AUC), fR = 12,93 min.; ESI+APCI MS m/z 564 [M H]+.
Preparación de hidrocloruro de (1r.4r)-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)ciclohexano-1.4-d¡am¡na 345c (Ejemplo 318):
El compuesto (1 r,4r)-^-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina se preparó del mismo modo que la (1 r,4r)-N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-^-(4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345a y se convirtió en la sal de hidrocloruro hidrocloruro de (1 r,4r)-A/,-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345c como un sólido verde amarillento amorfo (10% de rendimiento para 2 etapas).
1H RMN (400 MHz, DMSO-dfe): 513,32 (s, 1H), 8,84-8,32 (m, 3H), 8,20 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,66 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,88 (s a, 1H), 6,70 (t, J = 4,9, 9,9 Hz, 1H), 6,49 (s a, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,40 (s a, 1H), 2,04 (t, J = 11,7, 22,5 Hz, 4H), 1,56-1,32 (m, 4H); HPLC (Método 4) 98,2% (AUC), fR = 17,46 min; ESI MS m/z 479 [M+H]+.
Preparación de (1r.4ri-M1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(p¡r¡m¡d¡n-5-¡l)c¡clohexano-1.4-diamina 345d (Ejemplo 337):
El compuesto (1 r,4r)-^-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-WL(pirimidin-5-il)ciclohexano-1,4-diamina 345d se preparó del mismo modo que la (1 r,4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidin-2-il)ciclohexano-1,4-diamina 345a y se obtuvo como un sólido blanquecino (11% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,34 (s, 1H), 8,14-8,11 (m, 4H), 7,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,38 (dd, J = 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 1H), 2,07-2,02 (m, 4H), 1,40 1,39 (m, 4H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), fR = 12,65 min.; ESI+APCI MS m /z479 [M H]+.
Preparación_____________ de_____________3-((((1r.4ri-4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡rid¡n-7-¡l)am¡no)c¡clohex¡l)am¡no)met¡l)benzonitr¡lo 345e (Ejemplo 397):
Se añadió ácido acético (0,2 ml) a una suspensión de (1 r,4r)-N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)ciclohexano-1,4-diamina 343 (200 mg, 0,50 mmol), 3-formilbenzonitrilo (98 mg, 0,75 mmol) en CH3OH (10 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. A continuación, la mezcla de reacción se cargó con NaCNBH3 (157 mg, 2,5
mmol) y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2CL (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3ÜH/CH2Cl2) para suministrar 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 345e (20 mg, 8%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 5 8,13-8,10 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (s, 2H), 7,55-7,53 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,34 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,01 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,32-3,21 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,23-1,13 (m, 4H); HPLC (Método 3) 94,2% (AUC), Ir = 13,38 min.; ESI+APCI MS m /z516 [M
+ H]+.
Preparación___________ de___________(1r.4r)-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(2-fluorobencil)ciclohexano-1.4-diamina 345f (Ejemplo 414):
El compuesto (1 r,4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetox¡fen¡l)¡midazo[1,2-a]piridin-7-il)-Af4-(2-fluorobencil)ciclohexano-1,4-diamina 345f se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino) ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 345e y se obtuvo como un sólido blanquecino (15% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 5 8,13 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,50 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,33 (dd, J= 1,8, 7,5 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,01 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 3,99
(s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,35-3,19 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,31-1,09 (m, 4H); HPLC (Método 5) 90.2% (AUC), Ir = 12,71 min.; ESI+APCI MS m/z 509 [M H]+.
Preparación de (1r.4r)-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(3-met¡lbenc¡l)c¡clohexano-1.4-diamina 345g (Ejemplo 415):
El compuesto (1 r ,^4r)-W1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(3-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina 345g se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino) ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 345e y se obtuvo como un sólido blanquecino (13% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,20-7,12 (m, 2H), 7,02 (d, J= 6,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,00 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,35-3,19 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,04-1,94 (m, 4H), 1,27-1,12 (m, 4H); HPLC (Método 5) 91,5% (AUC), Ir = 12,88 min. ESI+APCI MS m/z 505[M H]+.
Preparación___________ de___________(1r.4ri-M,-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M4-(4-(dimetilamino)bencil)ciclohexano-1.4-diamina 345h (Ejemplo 419):
El compuesto (1 r,4r)-^n-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-^4-(4-(dimetilamino)bencil)ciclohexano-1,4-diamina 345h se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 345e y se obtuvo como un sólido blanquecino (12% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,15 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,68 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 6,33 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 6,00 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,35-3,29 (m, 1H), 3,19-3,18 (m, 1H), 2,86 (s, 6H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,28-1,12 (m, 4H); HPLC (Método
5) 91,6% (AUC), Ir = 12,45min.; ESI+APCI MS m/z 534[M H]+.
Preparación_____________ de_____________ 2-((((1r.4ri-4-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡rid¡n-7-¡l)am¡no)c¡clohexil)am¡no)met¡l)fenol 345¡ (Ejemplo 420):
El compuesto 2-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)fenol 345¡ se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino) ciclohexil)amino)metil)benzonitrilo 345e y se obtuvo como un sólido blanquecino (10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 5 8,14 (s, 1H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,08-7,05 (m, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,72-6,67 (m, 2H), 6,33 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,02 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,90 (s, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 2,06-1,98 (m, 4H), 1,32-1,10 (m, 4H); HPLC (Método 5) 93,9% (AUC), Ir = 12,58 min.
ESI+APCI MS m/z 507[M H]+.
Preparación de (2.2.2-trifluoroacetato) de (1r.4r)-Aln-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-AI4-(4-metilbencil)ciclohexano-1.4-diamina 345j (Ejemplo 328):
El compuesto (1 r,4r)-A/,-(2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fenil)¡m¡dazo[1,2-a]piridin-7-il)-W4-(4-metilbencil)ciclohexano-1,4-diamina se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r,4r)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no) c¡clohex¡l)am¡no)met¡l)benzon¡tr¡lo 345e. El material en bruto se purificó mediante HPLC preparativa para dar (2,2,2-trifluoroacetato) de (1 r^-N -^-^-c loro^^-d im etoxifen iO im idazo^ ,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-W4-(4-met¡lbenc¡l)c¡clohexano-1,4-diamina se obtuvo como un sólido blanquecino (10% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 513,28 (s a, 1H), 8,91 (s a, 2H), 8,37 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,40 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,17-3,10 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,09 (m, 4H), 1,57-1,55 (m, 2H), 1,31-1,28 (m, 2H); HPLC (Método 5) 99,1% (AUC), ír = 12,43 min.; ESI+APCI MS miz 505[M h ]+ .
Preparación____________de___________ (1r.4r)-M-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-AI4-(4-fluorobencil)ciclohexano-1.4-diamina 345k (Ejemplo 320):
El compuesto (1 r^rj-M -^-^-c loro^^-d im etoxifen iO im idazo^,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)-Af4-(4-fluorobenc¡l)c¡clohexano-1,4-diamina 345k se preparó del mismo modo que el 3-((((1 r^ rM -^ -^ -c lo ro ^^ -d im e to x ife n il) im idazo^^-a^ irid in^-il)amino) ciclohexiOamino^etiObenzonitrilo 345e y se obtuvo como un sólido blanquecino (19% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-db): 58,13 (s, 1H), 8,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40-7,37 (m, 2H), 7,12 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,33 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,97 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,20-3,19 (m, 2H), 2,05-1,95 (m, 4H), 1,25-1,12 (m, 4H); HPLC (Método 2) 91,8% (AUC), ír = 12,15 min.; ESI+APCI MS miz 509 [M H]+.
Esquema 2-18
Preparación de ((1-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)met¡l)carbamato de ferc-butilo 353;
Una solución de 4-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na 351 (500 mg, 3,90 mmol) en n-BuOHiWjW-diisopropiletilamina (10 mli5 ml) se cargó con (pirrolidin^-ilmetiOcarbamato de ferc-butilo 352 (937 mg, 4,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se repartió entre CH2Cl2 (50 ml) y solución saturada de bicarbonato sódico (30 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El sólido obtenido se trituró con hexanos para dar ((1-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de ferc-butilo 353 (900 mg, 79%) como un sólido blanquecino. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS miz 293 [M H]+.
Preparación de ((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)metil)carbamato de ferc-butilo 355 (Ejemplo 459):
Una solución de((1-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de ferc-butilo 353 (800 mg, 2,73 mmol) y 2 bromo-1 -(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 354 (880 mg, 3,01 mmol) en acetona (15 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el precipitado blanco formado se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos para suministrar hidrobromuro de ((1 -^-^-cloro^^-dimetoxifeniO im idazo^ ,2-a]piridin-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)carbamato de ferc-butilo 355 (600 mg, 45%) como un sólido blanquecino.1
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 12,99 (s, 1H), 8,49 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,06 (t, J= 5,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,52-3,44 (m, 3H), 3,18-3,16 (m, 1H), 3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,51-2,49 (m, 1H), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,87-1,72 (m, 1H), 1,39 (s, 9H) ; HPLC (Método 1) 95,82% (AUC), ír = 14,25 min.; ESI+APCI MS miz 487 [M H]+.
Esquema 2-19
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-3-met¡lp¡peracino-1-carbox¡lato de ferc-butilo 363:
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (1,00 g, 2,73 mmol), 3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 362 (819 mg, 4,09 mmol), Xanthphos (173 mg, 0,30 mmol) y f-BuOK (917 mg, 8,19 mmol) en tolueno (30 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (125 mg, 0,13 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 363 (800 mg, 60%) como un sólido blanquecino. ESI+APCI MS m /z487 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(2-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 364;
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 363 (800 mg, 1,64 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se cargó con una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (15 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (15 ml) mediante agitación durante 1 h a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(2-metilpiperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 364 (600 mg, 94%) como un sólido blanquecino. ESI+APCI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-3 metilp¡peracin-1-il)etanona 365a (Ejemplo 308):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(2-metilpiperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 364 (150 mg, 0,38 mmol) y Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se cargó con cloruro de acetilo (44 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacin-1-il)etanona 365a (20 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, 353K DMSO-ds): 58,27 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,11 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,94-3,92 (m, 1H), 3,49-3,41 (m, 1H), 3,21-3,13 (m, 2H), 2,98-2,91 (m, 2H), 2,07(s, 3H), 1,05 (d, J= 6,0 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), fR = 12,55 min.; ESI+APCI MS m/z 429 [M H]+.
Preparación______de_____ 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-3-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)-2-metoxietanona 365b (Ejemplo 313):
El compuesto 1 -(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacin-1 -il)-2-metoxietanona 365b se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacin-1-il)etanona 365a y se obtuvo como un sólido blanquecino (12% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, 353K DMSO-afe): 5 8,28 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,75 (dd, J= 2,0, 7,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 4,19-4,10 (m, 4H), 4,01 (s a, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H), 3,36 (s a, 4H), 3,16 3,14 (m, 2H), 1,05 (d, J= 6,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 97,9% (AUC), R = 12,36 min.; ESI+APCI MS m/z 459 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(2-met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡na 365c (Ejemplo 311):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(2-metil-4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 365c se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-3-metilpiperacin-1-il)etanona 365a (al usar cloruro de metanosulfonilo en lugar de cloruro de acetilo) y se obtuvo como un sólido blanquecino (20% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,85 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,35-4,25 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,61-3,54 (m, 2H), 3,42-3,35 (m, 1H), 3,11-3,08 (m, 2H), 2,93 (s a, 4H),1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 95,3% (AUC), R = 12,85 min.; ESI+APCI MS m/z 465 [M H]+.
Esquema 2-20
Preparación de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-met¡lp¡perac¡no-1-carbox¡lato de ferc-butilo 373;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 1 (200 mg, 0,544 mmol), 2-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 372 (218 mg, 1,09 mmol), Xanthphos (34 mg, 0,059 mmol) y f-BuOK (181 mg, 1,62 mmol) en tolueno (10 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (24 mg, 0,026 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (la Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 373 (90 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,32 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4. 22-4,20 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3. 83-3,79 (m, 1H), 3,70 -3. 60 (m, 2H), 3,22-3,16 (m, 1H), 2,97-2,91 (m, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 97,0% (AUC), ír = 14,23 min.; ESI+APCI MS m /z487 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(3-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡dina 374;
Una solución de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 373 (1,50 g, 3,08 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se cargó con una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 15 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (35 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (35 ml) al agitar durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(3-metilpiperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 374 (1,10 g, 91%) como un sólido blanquecino. ESI+APCI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación de 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a7p¡r¡d¡n-7-¡l)-2-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)etanona 375a (Ejemplo 309):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(3-metilpiperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 374 (150 mg, 0,38 mmol) y Et3N (0,16 ml, 1,16 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se cargó con cloruro de acetilo (44 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 1 (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacin-1-il)etanona 375a (15 mg, 9%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, 353K DMSO-afe): 58,28 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,73 (dd, J = 2,8, 7,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,46 (s a, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,73-3,69 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 1H), 3,31 (s a, 1H), 3,04 (dd, J= 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,06 (s, 3H), 1,25 (d, J= 6,8 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 99,2% (AUC), ír = 12,54 min.; ESI+APCI MS m/z 429 [M H]+.
Preparación______de_____ 1-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-2-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)-2-metox¡etanona 375b (Ejemplo 310):
El compuesto 1 -(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacin-1 -il)-2-metoxietanona 375b se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacin-1-il)etanona 375a y se obtuvo como un sólido blanquecino (8% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, 353K DMSO-afe): 58,28 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,74-6,72 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 4,45-4,42 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,01 (s a, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,34 (s a, 4H), 3,05 (dd, J= 4,0, 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,85 (m, 1H), 1,28 (d, J= 6,4 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 98,2% (AUC), ír = 12,33 min.; ESI+APCI MS m/z 459 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(3-met¡l-4-(met¡lsulfon¡l)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 375c (Ejemplo 312):
El compuesto 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(3-metil-4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 375c se preparó del mismo modo que la 1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacin-1-il)etanona 375a (al usar cloruro metanosulfónico en lugar de cloruro de acetilo) y se obtuvo como un sólido blanquecino (25% de rendimiento).1
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,05-4,02 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,53 (m, 3H), 3,38-3,37 (m, 1H), 3,03 (dd, J= 3,6, 12,8 Hz, 1H), 2,99 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H), 1,29 (d, J= 6,8 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 99,2% (AUC), ír = 12,81 min.; ESI+APCI MS m/z 465 [M H]+.
Esquema 2-21
Preparación de (4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1-¡l)carbamato de ferc-butilo 377:
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (1,00 g, 2,73 mmol), piperacin-1-ilcarbamato de ferc-butilo 376 (823 mg, 4,08 mmol), X-Phos (130 mg, 0,27 mmol) y NaOf-Bu (787 mg, 8,2 mmol) en 1.4- dioxano (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (250 mg, 0,27 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash (gel de sílice, MeOH/CH2Ch) para dar (4-(2-(5-cloro-2.4- dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)carbamato de ferc-butilo 377 (500 mg, 37%) como un sólido amarillo claro. eS i+APCI MS m /z488 [M H]+.
Preparación de h¡drocloruro de 4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-am¡na 378;
Una suspensión de (4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)carbamato de ferc-butilo 377 (120 mg, 0,24 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 ml) se cargó con TMS-Cl (0,1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar hidrocloruro de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-amina 378 (60 mg, 57%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe): 59,62 (s a, 3H), 8,58 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,24 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 4,05 (s, 3H),3,99 (s, 3H), 3,63 (s a, 4H), 3,03 (s a, 4H), ; HPLC (Método) 99,2% (AUC), fR = 11,22 min.; ESI+APCI MS m/z 388 [M H]+.
Preparación de (Z)-4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-AMp¡r¡d¡n-4-¡lmet¡leno)p¡perac¡n-1-amina 380 (Ejemplo 410):
Una mezcla de hidrocloruro de 4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -amina 378 (50 mg, 0,11 mmol), trimetilamina (0,045 ml, 0,33 mmol), isonicotinaldehído 379 (0,011 ml, 0,13 mmol) y AcOH (0,05 ml) en CH3OH (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar para suministrar (Z)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetileno)piperacin-1-amina 380 (10 mg, 16%) como un sólido amarillo claro.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) 5: 8,54 (s a, 2H), 8,36 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,05 (s, 1H),7,69 (s a, 1H), 7,52 (s a, 2H), 6,88 (s a, 1H), 6,78 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,45 (s a, 4H), 3,35 (s a, 4H). ; HPLC (Método 5) 96,6% (AUC), fR = 12,65 min.; ESI+APCI MS m/z 477 [M H]+.
Esquema 2-22
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-v de terc-butilo 4-((2-(5-cloro-2,4-dim etoxifenil)im idazon.2-alpirid in-7-il)am ino)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 383;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (5,00 g, 13,7 mmol), 4-aminopiperidino-1 -carboxilato de ferc-butilo 382 (2,7 g, 13,7 mmol), (±) B iNa P (849 mg, 1,36 mmol) y NaOf-Bu (3,9 g, 40,98 mmol) en tolueno (50 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. A continuación, esta mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (625 mg, 0,683 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción se agitó a 100-110°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (el taco de Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se trituró con MTBE al 10% en hexanos para proporcionar 4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 383 (2,50 g, 31%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,13-8,12 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,36 (dd, J= 2,0, 7,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92-3,86 (m, 5H), 3,48-3,40 (m, 1H), 3,02-2,92 (m, 2H), 1,95 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,33-1,23 (m, 2H).
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(p¡per¡d¡n-4-¡l)¡midazoM .2-alpiridin-7-amina 384;
Una solución de 4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 383 (1,50 g, 3,08 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) se cargó con una solución de HCl en 1,4-dioxano (4,0 M, 15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (55 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (55 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 384 (500 mg, 42%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,14-8,11 (m, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,36 (dd, J= 1,6, 7,2 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,08 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,92(s, 3H), 3,36-2,67 (m, 5H), 1,92 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 1,29-1,22 (m, 2H).
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(1-((5-n¡trofuran-2-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)im¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-amina 385a (Ejemplo 343):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 384 (200 mg, 0,518 mmol) en CH3OH (2 ml) se cargó con 5-nitrofuran-2-carbaldehído (109 mg, 0,777 mmol) y ácido acético (0,2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaCNBH3 (96 mg, 1,55 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró, el residuo se recogió en solución acuosa de NaHCO3 (5,0 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-flash
Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2CI2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-A-(1-((5-nitrofuran-2-iI)metiI)piperidin-4-iI)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 385a (15 mg, 5,6%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,14-8,11 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,67 (d, J= 3,6 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,78 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,15 (d, J= 6Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,33-3,22 (m, 1H), 2,86 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,29-2,22 (m, 2H),1,98 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 1,48-1,38 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,6% (AUC), ír = 11,9 min.; ESI+APCI MS m/z 512 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-(1-((5-n¡trot¡ofen-3-¡l)met¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-amina 385b (Ejemplo 324):
Se cargaron 5-nitrotiofeno-3-carbaldehído (163 mg, 1,03 mmol) y ácido acético (0,1 ml) a una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 384 (200 mg, 0,518 mmol) en metanol (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se cargó con NaCNBH3 (163 mg, 2,58 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se recogió en solución acuosa de NaHCO3 (5,0 ml) y se extrajo con CH3OH al 10%/CH2Cl2 (20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El compuesto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(1-((5-nitrotiofen-2-il)metil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 385b (40 mg, 12%); como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,15 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,01 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,43 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,82 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,19 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 1,48-1,40 (m, 2H); HPLC (Método 1) 92,1% (AUC), ír = 12,05 min.; ESI+APCI MS m/z 528 [M H]+.
Esquema 2-23
Preparación de (1-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)carbamato de (S)-ferc-but¡lo 393:
Una solución de 4-cloropiridin-2-amina 391 (5,00 g, 39,1 mmol) en n-BuOH/W,W-diisopropiletilamina (100 ml/20 ml) se cargó con piperidin-3-ilcarbamato de (S)-ferc-butilo 392 (15,6 g, 78,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110-120°C durante 16 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida; el material en bruto se recogió en solución saturada de bicarbonato sódico (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se trituró con hexanos para proporcionar (1-(2-aminopiridin-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 393 (5,80 g, 50%) como un sólido blanquecino. El compuesto se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional. ESI+APCI MS m/z 293 [M H]+.
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)im¡dazoM.2-a1 piridin-7-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo 395:
Una solución de (1-(2-aminopiridin-4-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 3 (5,00 g, 17,1 mmol) y 2-bromo-1-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)etanona 394 (5,49 g, 18,8 mmol) en acetona (100 ml) se calentó a 75°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, el precipitado blanco formado se recogió mediante filtración y se lavó con hexanos. El sólido se suspendió en hidróxido amónico acuoso y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con hexano y se secó bajo presión reducida para dar (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 395 (6,50 g, 78%) como un sólido blanco. ESI+APCI MS m/z 487 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)piper¡d¡n-3-am¡na 396:
Una solución de (1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 395 (5,50 g, 11,3 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se cargó con HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (25 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (55 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (55 ml) al agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtró y el sólido obtenido se lavó con agua y se secó para proporcionar (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-amina 396 (4,30 g, 95%) como un sólido blanquecino. ESI+APCI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación___________de__________ 4-(((1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)am¡no)met¡l)p¡perid¡no-1-carbox¡lato de ÍSi-ferc-butilo 397a (Ejemplo 454):
Una solución de (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-amina 396 (250 mg, 0,64 mmol), 4-formilpiperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (194 mg, 0,97 mmol) y ácido acético (0,2 ml) en CH3OH (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió cianoborohidruro sódico (201 mg, 3,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, NH4OH/CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 4-(((1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-il)amino)metil)piperidino-1 -carboxilato de (SHerc-butilo 397a (130 mg, 34%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, Metanol-d4): 58,04 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 6,69-6,65 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 4,00-3,96 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,57-3,53 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 1H), 2,66-2,63 (m, 4H), 2,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,97-1,93 (m, 1H), 1,78-1,56 (m, 5H), 1,35 (s, 9H), 1,10-0,95 (m, 2H), 0,81-0,75 (m, 1H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 12,65 min.; ESI+APCI MS m/z 584 [M H]+.
Preparación de (S)-1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)-M-(c¡clohexMmet¡l)p¡per¡d¡n-3-amina 397b (Ejemplo 455):
El compuesto (S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(ciclohexilmetil)piperidin-3-amina 397b se preparó del mismo modo que el 4-(((1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-3-il)amino)metil)piperidino-1-carboxilato de ('SHerc-butilo 397a y se obtuvo como un sólido blanquecino (16% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, Metanol-ck): 58,27 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,75 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,77-3,74 (m, 1H), 3,64-3,60 (m, 1H), 2,81 -2,72 (m, 1H), 2,50 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,93-1,90 (m, 1H), 1,77-1,52 (m, 8H), 1,35-1,23 (m, 6H), 0,63-0,83 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,9% (AUC), fR = 12,67 min.; ESI+APCI MS m/z 483 [M H]+.
Esquema 2-24
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxilato de etilo 413;
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (4,00 g, 10,9 mmol), piperidino-4-carboxilato de etilo 412 (1,50 g, 16,5 mmol), DavePhos (643 mg, 1,63 mmol) y K3PO4 (4,70 g, 22,4 mmol) en dimetoxietano (80 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Posteriormente, la mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (503 mg, 0,55 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min.
La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxilato de etilo 413 (3,0 g, 63%) como un sólido blanquecino. ESI+APCI m/z 444 [M H]+.
Preparación de ác¡do 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxíl¡co 414;
Una solución de 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxilato de etilo 413 (3,00 g, 6.77 mmol) en una mezcla de los disolventes THF (12 ml), etanol (6 ml) y agua (3 ml) se cargó con L iO H ^ O (2,05 g, 27,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mayoría de los disolventes orgánicos se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). La capa acuosa se acidificó hasta pH 3,0 con solución de KHSO4 al 10% y el sólido formado se recogió mediante filtración y se secó para proporcionar ácido 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxílico 414 (1,8 g, 64%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 11,59 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,0 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H) 6,98 (s, 1H), 6,67 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,88 - 3,84 (m, 2H), 2,99 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 2,58 - 2,55 (m, 1H), 1,98 - 1,92 (m, 2H), 1,69 - 1,59 (m, 2H); ESI+APCI m/z 416 [M H]+.
Preparación de ácido de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-M-c¡clohex¡lp¡per¡d¡no-4-carboxamida 416a (Ejemplo 453):
Una mezcla de ácido 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxílico 414 (150 mg, 0,36 mmol), ciclohexanamina 415a (0,05 ml, 0,47 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,54 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con hielo triturado y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-ciclohexilpiperidino-4-carboxamida 416a (20 mg, 11%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,28 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,0 (s, 1 H),7,64 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 1,8, 5,7 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 - 3,79 (m, 2H), 3,51 -3,47 (m, 1H), 2,77-2,74
(m, 2H), 2,30-2,26 (m, 1H), 1,82- 1,56 (m, 10H), 1,26- 1,23 (m, 2H), 1,15- 1,1 (m, 2H) ; HPLC (Método 5) 97,2% (AUC), ír = 13,72 min.; ESI+APCI MS m /z497 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)-N-fen¡lp¡per¡d¡no-4-carboxam¡da 416b (Ejemplo 456):
Una mezcla de ácido 1-(2-(5-doro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxílico 414 (150 mg, 0,36 mmol), la anilina 415b (43 mg, 0,47 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,54 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-fenilpiperidino-4-carboxamidocarboxamida 416b (25 mg, 14%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5: 9,94 (s, 1H), 8,36 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,07 (s, 1 H),7,61 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,03 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 5,6 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,70 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s a, 2H), 2,90 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (m, 2H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,15 - 1,1 (m, 2H) ; HPLC (Método 5) 98,3% (AUC), ír = 13,81 min.; ESI+APCI MS m /z491 [M H]+.
Preparación___________de__________ 4-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡no-4-carboxam¡do)p¡per¡d¡no-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo 416c (Ejemplo 460):
Una mezcla de ácido 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxílico 414 (150 mg, 0,36 mmol), 4-aminopiperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 415c (94 mg, 0,47 mmol), HATU (205 mg, 0,54 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,09 ml, 0,54 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 4-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidino-4-carboxamido)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 416c (60 mg, 28%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,28 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,0 (s, 1H),7,76 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,79 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,70-3,73 (m, 4H), 3,72-3,68 (m, 1H), 2,84-2,72 (m, 4H), 2,30-2,24 (m, 1H), 1,76-7,60 (m, 6H), 1,39 (s, 9H), 1,28 - 1,18 (m, 2H) ; HPLC (Método 5) 98,1% (AUC), ír = 13,79 min.; ESI+APCI MS m/z 598 [M H]+.
Esquema 2-25
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M-met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-amina 413a (Ejemplo 364):
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,29 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 2-cloro-N-metilpirimidin-4-amina (155 mg, 1,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto se trituró adicionalmente con metanol y se filtró. Los sólidos se lavaron con hexanos y se secaron para proporcionar 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-N-metilpirimidin-4-amina 418a (20 mg, 8%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 6,97 (s a, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,78 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s a, 4H), 3,33 (s a, 4H), 2,78 (d, J= 4,2 Hz, 3H); HPLC (Método 1) 92,8% (AUC), Tr = 11,85 min.; ESI+APCI MS m /z480 [M H]+.
Preparación de 2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)-M.M-d¡met¡lp¡r¡m¡d¡n-4-am¡na 418b (Ejemplo 356):
El compuesto 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)-N,N-dimetilpirimidin-4-amina 418b se preparó del mismo modo que la 2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N-metilpirimidin-4-amina 418a y se obtuvo como un sólido pardo (18% de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,98 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s a, 4H), 3,26 (s a, 4H), 3,01 (s, 6H); HPLC (Método 1) 97,8% (AUC), Tr = 12,10 min.; ESI+APCI MS m /z494 [M H]+.
Preparación de 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)morfolina 418c (Ejemplo 363):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) y morfolina (0,59 ml, 6,81 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en CH2Cl2 y la capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Ch) para proporcionar 4-(2-cloropirimidin-4-il)morfolina 417c (1.0 g, 70%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H); ESI+APCI MS m /z200 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (250 mg, 0,67 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) en DMF (7,5 ml) se cargó con 4-(2-cloropirimidin-4-il)morfolina 417c (238 mg, 1,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se trituró adicionalmente con metanol y se filtró. Los sólidos se lavaron con hexanos y se secaron para proporcionar 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)morfolina 418c (20 mg, 5%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s a, 4H), 3,65 (s a, 4H), 3,53 (s a, 4H), 3,28 (s a, 4H); HPLC (Método 6) 97,4% (AUC), Ir = 11,89 min.; ESI+APCI MS m /z536 [M H]+.
Preparación de d¡h¡drocloruro de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(4-(p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡perac¡n-1-¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡na 418e (Ejemplo 359):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (500 mg, 3,35 mmol) y piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo (685 mg, 3,67 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con trietilamina (0,7 ml, 5,02 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La reacción se suspendió en agua, los sólidos formados se recogieron mediante filtración, se lavaron con agua, se secaron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacino-1-carboxilato de ferc-butilo 417d (510 mg, 51 %) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,06 (d, J= 6,0 Hz, 1 H), 6,40 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 3,65 (s a, 4H), 3,52 (s a, 4H), 1,49 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 299 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (150 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) en DMF (3 ml) se cargó con 4-(2-cloropirimidin-4-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 417d (243 mg, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua, se secó bajo presión reducida. El sólido obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[ 1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 418d (70 mg, 39%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,34 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,93 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 6,71 (s, 1 H), 6,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,82 (s a, 4H), 3,56 (s a, 4H), 3,40 (s a, 4H), 3,27 (s a, 4H), 1,42 (s, 9H); ESI+APCI MS m /z635 [M H]+.
Una solución de 4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo 418d (90 mg, 0,14 mmol) en 2,2,2-trifluoroetanol (3 ml) se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 418e (80 mg, 93%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 13,97 (s a, 1H), 9,55 (s a, 2H), 8,60 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,8 Hz, J= 10,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,80 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s a, 11H), 3,71 (s a, 4H), 3,21 (s a, 4H); HPLC (Método 1) 91,7% (AUC), Ir = 10,95 min.; ESI+APCI MS m/z 535 [M H]+.
Preparación de 2.2.2-trifluoroacetato de 1-(4-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenil)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡perac¡n-1-¡l)etanona 418f (Ejemplo 373):
Una solución de dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 418e (65 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (0,1 ml, 0,71 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se cargó con anhídrido acético (0,02 ml, 0,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa activada en masa para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de 1-(4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)etanona 418f (15 mg, 20%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,58 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,97 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,33 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,73 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,47 (s a, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,90 (s a, 4H), 3,70 (s a, 4H), 3,54 (s a, 8H), 2,06 (s, 3H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), Ir = 11,71 min.; ESI+APCI MS m /z577 [M H]+.
Preparación de d ih idrocloruro de 1-(4-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡perac¡n-1-il)pirimidin-4-il)p¡peracin-1-il)-2-feniletanona 418g (Ejemplo 382):
Una solución de dihidrocloruro de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 418e (100 mg, 0,16 mmol) y trietilamina (0,16 ml, 1,14 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se cargó con cloruro de 2-fenilacetilo (0,05 ml, 0,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con CH2Cl2 y se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se trituró adicionalmente con metanol y se lavó con hexanos para proporcionar 1-(4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)-2-feniletanona, que se disolvió en 2,2,2-trifluoroetanol (3 ml), se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,2 ml) a 0°C y se agitó durante 10 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para proporcionar dihidrocloruro de 1-(4-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)-2-feniletanona 418g (28 mg, 80%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 513,8 (s a, 1H), 12,9 (s a, 1H), 8,59 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,34-7,30 (m, 3H), 7,25-7,22 (m, 3H), 7,33 (dd, J= 2,4 Hz, J= 7,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,56 (s a, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,95 (s a, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,72 (s a, 8H), 3,63 (s a, 4H); HPLC (Método 6) 95,0% (AUC), Ir = 11,43 min.; ESI+APCI MS m/z 653 [M H]+.
Preparación______de_____ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-7-(4-(4-(4-met¡lp¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-il)p¡perac¡n-1-il)imidazoí1.2-a1piridina 418h (Ejemplo 370):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmol) y 1-metilpiperacina (0,75 ml, 6,76 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (1,4 ml, 10,2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, el residuo se recogió en CH2Cl2; la capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 2-cloro-4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidina 417h (830 mg, 53%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCh): 58,02 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,67 (s a, 4H), 2,47 (s a, 4H), 2,34 (s, 3H); ESI+APCI MS m/z 213 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (150 mg, 0,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml, 1,72 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 2-cloro-4-(4-metilpiperacin-1-il)pirimidina 417h (171 mg, 0,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto se trituró adicionalmente con CH2Cl2/hexanos y se secó para proporcionar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(4-metilpiperacin-1 -il)pirimidin-2-il)piperacin-1 -il)imidazo[1,2-a]piridina 418h (30 mg, 12%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (dd, J= 2,4, 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s a, 4H), 3,55 (s a, 4H), 3,27 (s a, 4H), 2,38 (s a, 4H), 2,23 (s, 3H); HPLC (Método 1) 97,0% (AUC), Ir = 10,91 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)p¡perid¡n-4-ona 418i (Ejemplo 366):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmol) e hidrocloruro de piperidin-4-ona (910 mg, 6,71 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (2,8 ml, 10,2 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH2Cl2; la capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CHsOh /CH2CI2) para proporcionar 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-ona 2¡ (890 mg, 62%) como un sólido blanco.
1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,13 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,59 (t, J = 6,4 Hz, 4H); ESI+APCI MS m /z212 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (100 mg, 0,26 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,2 ml, 1,14 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-ona 417¡ (115 mg, 0,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se trituró adicionalmente con metanol, se lavó con hexanos y se secó para proporcionar 1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperidin-4-ona 418¡ (20 mg, 9%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe): 58,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,97 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (s, 1 H), 6,24 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,89 (d, J= 6,0 Hz, 4H), 3,84 (d, J= 4,8 Hz, 4H), 3,28 (d, J= 5,2 Hz, 4H), 2,43 (d, J= 6,0 Hz, 4H); HPLC (Método 6) 90,2% (AUC), Tr = 11,71 min.; ESI+APCI MS m/z 548 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peridin-3-ol 418j (Ejemplo 376):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,00 g, 6,71 mmol) y piperidin-3-ol (680 mg, 6,72 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se recogió en CH2Cl2 y la capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El producto en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-ol 417j (1,1 g, 69%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 57,99 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 6,43 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 3,96-3,73 (m, 3H), 3,45-3,38 (m, 2H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 2,04-1,84 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 213 [m H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,29 mmol) en DMF (5 ml) se cargó con 1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-3-ol 417j (232 mg, 1,08 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90-100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración; el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se trituró adicionalmente con CHaCh/hexanos y se secó para proporcionar 1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperidin-3-ol 418j (40 mg, 11%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-da): 58,33 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,87-6,84 (m, 2H), 6,71 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 6,09 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,95-3,93 (m, 4H), 3,81 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,47-3,44 (m, 1H), 3,27 (t, J= 4,8 Hz, 4H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,72-1,69 (m, 1H), 1,41-1,33 (m, 2H); HPLC (Método 1) 94,1% (AUC), Tr = 11,71 min.; ESI+APCI MS m/z 550 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-il)p¡r¡m¡d¡n-4-il)p¡peridin-4-amina 4181 (Ejemplo 437):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (2,0 g, 13,4 mmol) y piperidin-4-il carbamato de ferc-butilo (2,7 g, 13,9 mmol) en THF (50 ml) se cargó con trietilamina (2,8 ml, 20,1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo; la capa orgánica se lavó con solución de NH4Cl seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 417k (2,4 g, 73%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 58,01 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 6,41 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,74 (s a, 1H), 3,06 (t, J= 12,0 Hz, 2H), 2,05 (s a, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,40-1,33 (m, 2H); ESI+APCI MS m/z 313 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (250 mg, 0,67 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) en DMF (7,5 ml) se cargó con (1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 417k (315 mg, 1,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar( 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 418k (260 mg, en bruto). ESI+APCI MS m/z 649 [M H]+.
Una solución de (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 418k (110 mg) en CH2Cl2 (2,5 ml) se cargó con HCl 4 M en 1,4-dioxano (0,5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se recogió en agua. La solución se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico, el sólido formado se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-amina 4181 (60 mg, 64%) como un sólido pardo.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,39 (dd, J = 3,6, 7,6 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 4,0, 8,0 Hz, 1H), 6,93-6,90 (m, 2H), 6,77 (s, 1 H), 6,19-6,17 (m, 1H), 4,25 (s a, 2H), 4,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,87 (s a, 4H), 3,33 (s a, 4H), 3,03-2,98 (m, 2H), 2,87 (s a, 1H), 1,81 (s a, 2H), 1,29-1,18 (m, 2H); HPLC (Método 1) 93,7% (AUC), fR = 10,57 min.; ESI+APCI MS m/z 549 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-N-met¡lp¡per¡d¡n-4-am¡na 418n (Ejemplo 426):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (2,0 g, 13,4 mmol) y metil(piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (2,7 g, 13,5 mmol) en THF (50 ml) se cargó con trietilamina (2,8 ml, 20,1 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se recogió en acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución de NH4Cl seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 417m (2,4 g, 73%).
1H RMN (400 MHz, CDCla): 57,93 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,41 (s a, 1H), 4,24 (s a, 1H), 2,87 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,71 (s a, 2H), 1,58 (s a, 3H), 1,41 (s, 9H); ESI+APCI MS m/z 327 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (250 mg, 0,67 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,5 ml, 2,87 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con (1-(2-cloropirimidin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 417m (330 mg, 1,01 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 418m (155 mg, 17%).
ESI+APCI MS m/z 663 [M H]+.
Una solución de (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)piperidin-4-il)(metil)carbamato de ferc-butilo 418m (155 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (2,5 ml) se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se recogió en agua. La solución obtenida se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto obtenido se trituró con CH2Cl2 y n-pentano para proporcionar 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)-N-metilpiperidin-4-amina 418n (80 mg, 60%) como un sólido pardo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 58,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,88 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1 H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1 H), 6,12 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 4,17 (s a, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,81 (s a, 4H), 3,27 (s a, 4H), 2,98 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,54-2,58 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,83 (s a, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H); HPLC (Método 6) 95,0% (AUC), fR = 11,43 min.; ESI+APCI MS m/z 563 [M H]+.
Preparación de 1-(2-(4-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-M)p¡perac¡n-1-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)pirrolidin-3-amina 418p (Ejemplo 405):
Una solución de 2,4-dicloropirimidina (1,0 g, 6,71 mmol) y pirrolidin-3-il carbamato de ferc-butilo (1,35 g, 6,74 mmol) en THF (25 ml) se cargó con trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en CH2Cl2; la capa orgánica se lavó con agua seguida por salmuera; se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto obtenido se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Ch) para proporcionar (1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 417o (550 mg, 69%).
1H RMN (300 MHz, CDCla): 58,01 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 4,86 (s a, 1H), 3,85 (s a, 1H), 3,66-3,12 (m, 3H), 2,18 (s a, 2H), 1,58-1,35 (m, 10H); ESI+APCI MS m/z 313 [M H]+.
Una solución de 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina 301 (200 mg, 0,53 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,4 ml, 2,29 mmol) en DMF (10 ml) se cargó con (1-(2-cloropirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 417o (240 mg, 0,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2). El producto se trituró adicionalmente con CH2Cl2/hexanos y se secó hasta (1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 418o (140 mg, en bruto). ESI+ApC i MS m /z635 [M H]+.
Una solución de (1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de ferc-butilo 418o (140,0 mg) en 2,2,2-trifluoroetanol (5 ml) se cargó con cloruro de trimetilsililo (0,2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y se purificó mediante HPLC preparativa activada en masa. El producto aislado se recogió en agua, se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera; se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró con CH2Cl2/hexanos y se secó para proporcionar 1 -(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1 -il)pirimidin-4-il)pirrolidin-3-amina 418p (15 mg, 13%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 5,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,83 (s a, 4H), 3,65-3,44 (m, 5H), 3,26 (s a, 4H), 2,07 (s, 1H), 1,74 (s, 1H); HPLC (Método 6) 96,1% (AUC), fa = 11,45 min.; ESI+APCI MS m /z535 [M H]+.
Esquema 2-26
Preparación de (1 fl.3r.5S)-ferc-but¡l-3-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH .2-a1pir¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azabiciclor3.2.1loctano-8-carboxilatodiamina 423 (Ejemplo 444):
Una mezcla de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (1,50 g, 4,08 mmol), 3-amino-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (1 R,3r,5S)-ferc-butilo 422 (1,39 g, 6,14 mmol), BINAP (255 mg, 0,41 mmol) y ferc-butóxido sódico (1,18 g, 12,3 mmol) en dioxano (20 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (375 mg, 0,41 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 18 h con agitación. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con CH2Cl2 (500 ml) y se filtró a través de un taco de Celite. El filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (CH3OH/CH2Ch) para suministrar 3-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (1 R,3r,5S)-ferc-butilo 423 (1,40 g, 67%) como un sólido verde.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,14 (d, J= 7,6 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,18 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 1H), 4,06 (s a, 2H),3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,58 (s a, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 4H), 1,86-1,75 (m, 4H), 1,43 (s, 9H); HPLC (Método 1) >99% (AUC), fR = 14,75 min.; ESI+APCI MS m/z 513 [M H]+.
Preparación de M-((1ff.3r.5S)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡din-7-amina 424;
Una suspensión de 3-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (1 R,3r,5S)-ferc-butilo 423 (2,8 g, 5,4 mmol) en 2 ,2 ,2 -trifluoroetanol (10 ml) se cargó con TMS-Cl (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y el residuo se recogió en solución de NaHCO3. La suspensión resultante se agitó durante 30 min. a temperatura ambiente y a continuación se filtró. El sólido aislado se lavó con agua y a continuación se secó para proporcionar N-((1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (2,0 g, 59%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,14 (t, J= 3,6 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 5,4 Hz, J = 16,5 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,06 (s, 3H),3,99 (s, 3H), 3,61 - 3,55 (m, 3H), 2,27 - 2,1 (m, 4H), 1,84-1,79 (m, 4H); ESI+APCI MS m /z413 [M H]+.
Preparación______ de______ 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-((1fl.3r.5S)-8-neopentM-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-il)imidazoM.2-a1piridin-7-amina 425a (Ejemplo 452):
Una mezcla de N-((1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (100 mg, 0,24 mmol), pivalaldehído (31 mg, 0,36 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro sódico (23 mg, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-N-((1 R,3r,5S)-8-neopentil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 425a (6 mg, 5%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, MeOD-ds): 57,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1 H),6,71 (s, 1H), 6,47 (d, J =7,2 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,25 (s a, 2H), 2,21 - 1,73 (m, 10H), 0,88 (s, 9H); HPLC (Método 1) 92,99% (AUC), fR = 12,22 min.; ESI+APCI MS m/z 483 [m H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenM)-M-((1fl.3r.5S)-8-(c¡clopent¡lmetM)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-il)imidazoM.2-a1piridin-7-amina 425b (Ejemplo 443):
Una mezcla de N-((1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (150 mg, 0,36 mmol), ciclopentanocarbaldehído (43 mg, 0,4 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro sódico (34 mg, 0,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-N-((1 R,3r,5S)-8-(ciclopentilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 425b (60 mg, 33%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe): 58,12 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 2,0 Hz, J =7,2 Hz, 1H), 6,01 (s a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s a, 1H), 3,17 (s a, 2H), 2,22 - 1,87 (m, 9H), 1,83 - 1,69 (m, 4H), 1,58-1,49 (m, 4H), 1,26 - 1,14 (2H), ; HPLC (Método 1) 98,33% (AUC), fR = 12,41 min.; ESI+APCI MS m/z 495 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-((1fl.3r.5S)-8-(c¡clohexMmet¡l)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-il)im idazoí1.2-alpiridin-7-amina 425c (Ejemplo 434):
Una mezcla de N-((1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (150 mg, 0,36 mmol), ciclohexanocarbaldehído (60 mg, 0,54 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro sódico (34 mg, 0,54 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-N-((1 R,3r,5S)-8-(ciclohexilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 425c (20 mg, 11%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-ds): 58,12 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 12, 17,4 Hz, 1H), 6,07 - 6,01 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,48 (s a, 1H), 3,10 (s a, 2H), 2,10-1,99 (m, 4H), 1,91-1,57 (m, 11H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,27-1,11 (3H), 0,92 - 0,83 (m, 2H) ; HPLC (Método 1) 96,77% (AUC), Ir = 12,49 min.; ESI+APCI MS m/z 509 [M H]+.
Preparación_______de______ 4-(((1ff.3r.5S)-3-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clof3.2.11octan-8-¡l)met¡l)p¡per¡d¡no-1-carboxilato de ferc-butilo 425d (Ejemplo 447):
Una mezcla de N-((1 R,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (200 mg, 0,48 mmol), 4-formilpiperidino-1-carboxilato de ferc-butilo (155 mg, 0,73 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se añadió cianoborohidruro sódico (45 mg, 0,73 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 4-(((1 R,3r,5S)-3-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)metil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo 425d (110 mg, 37,3%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, MeOD-ds): 57,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,80 (s, 1 H),6,69 (s, 1H), 6,41 (dd, J = 2,0 Hz, J=7,2 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,54 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,38 (t, J= 1,6 Hz, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 2H), 2,43 - 2,42 (m, 2H), 2,25 -2,20 (m, 2H), 2,06 - 1,98 (m, m, 4H), 1,85 - 1,81 (m, 2H), 1,73 - 1,70 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 1,09 - 1,0 (m, 2H); HPLC (Método 1) 97,50% (AUC), Ir = 12,73 min.; ESI+APCI MS m/z 610 [M H]+
Preparación de M-((1fí.3r.5S)-8-benc¡l-8-azab¡c¡clof3.2.11octan-3-¡l)-2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fenil)¡m¡dazof1.2-alpiridin-7-amina 425e (Ejemplo 433):
Una mezcla de N-((1 fí,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (150 mg, 0,36 mmol), benzaldehído (42 mg, 0,4 mmol) y AcOH (0,1 ml) en CH3OH (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió NaCNBH3 (23 mg, 0,43 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar N-((1 R,3r,5S)-8-bencil-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 425e (18 mg, 10%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 58,13 (t, J =4,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H),7,46 - 7,25 (m, 5H), 6,85 (s, 1H), 6,48 (dd, J = 1,6 Hz, J = 7,2 Hz, 1H), 6,09 - 6,04 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,52 (s a, 3H), 3,11 (s a, 2H), 2,23 - 2,12 (m, 2H),2,10 - 1,90 (m, 4H), 1,74-1,70 (m, 2H),; HPLC (Método 1) 94,87% (AUC), Ir = 11,75 min.; ESI+APCI MS m/z 503 [M H]+.
Preparación de 2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)-M-((1ff.3r.5S)-8-(p¡r¡d¡n-4-¡lmetil)-8-azab¡c¡clor3.2.11octan-3-il)imidazoM.2-a1piridin-7-amina 425f (Ejemplo 448):
Una mezcla de N-((1 fí,3r,5S)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 424 (200 mg, 0,36 mmol), hidrocloruro de 4-(clorometil)piridina (118 mg, 0,73 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 0,9 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 100°C durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se desactivó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-N-((1 R,3r,5S)-8-(piridin-4-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina 425f (15 mg, 6%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5: 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,40 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,46 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,55 (s a, 3H), 3,17 (s a, 2H), 2,27 -2,13 (m, 2H), 2,02 - 1,99 (m, 4H), 1,73 (d, J = 14,1 Hz, 2H) ; HPLC (Método 1) 93,99% (AUC), Ir = 11,09 min.; ESI+APCI MS m/z 504 [M H]+.
Preparación________ de________((1fí.3f.5S)-3-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡midazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clof3.2.11octan-8-il(fen¡l)metanona 425g (Ejemplo 457):
Una mezcla de N-((1 fí,3r,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-am¡na 424 (150 mg, 0,36 mmol), ác¡do benzo¡co (67 mg, 0,54 mmol), HATU (207 mg, 0,54 mmol) y N,N-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,16 ml, 0,9 mmol) en DMF (3 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 h a temperatura amb¡ente bajo atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se desact¡vó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua, segu¡da por salmuera; se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se purificó med¡ante Comb¡-flash Compan¡on (gel de síl¡ce, CH3OH/CH2Cl2) para sum¡n¡strar ((1 fí,3r,5S)-3-((2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)(fen¡l)metanona 425g (25 mg, 13%) como un sól¡do amar¡llo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5: 8,14 (t, J= 3,6 Hz, 2H), 7,88 (s, 1H),7,5 - 7,43 (m, 5H), 6,84 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 2,0 Hz, J =7,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 4,06 (s a, 1H), 3,99 (s, 4H), 3,92 (s, 3H), 3,67 - 3,56 (m, 1H), 2,28 - 2,05 (m, 4H), 1,93 - 1,82 (m, 4H); HPLC (Método 5) >99% (AUC), Ir = 13,76 m¡n.; ESI+APCI MS m/z 517 [M H]+.
Esquema 2-27
Preparación________ de_______ ((ffí.3r.5S)-3-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clof3.2.11octan-8-¡l)(1H-¡m¡dazol-1-¡l)metanona 426:
Una mezcla de N-((1 fí,3r,5S)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)-2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-am¡na 424 (1,0 g, 2,4 mmol), d¡(1 H-¡m¡dazol-1-¡l)metanona (507 mg, 3,1 mmol) en THF (30 ml) se ag¡tó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron bajo pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se tr¡turó con n-hexano para sum¡n¡strar ((1 fí,3r,5S)-3-((2-(5-cloro-2,4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1,2-a]p¡r¡d¡n-7-¡l)am¡no)-8-azab¡c¡clo[3.2.1]octan-8-¡l)( 7H-¡m¡dazol-1 -¡l)metanona 426 (1,0 g , 83%) como un sól¡do amar¡llo claro. ESI+APCI Ms m/z 507 [M H]+.
Preparación de 3-((2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-il)am¡no)-8-azab¡c¡clof3.2.11octano-8-carboxilato de (1ff.3r.5S)-isoprop¡lo 427 (Ejemplo 391):
Se añadió una solución de KOf-Bu (80 mg, 0,72 mmol) en THF (4 ml) a 10°C a una mezcla de ((1 R,3r,5S)-3-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-8-il)(1 H-imidazol-1-il)metanona 426 (125 mg, 0,24 mmol), propan-2-ol 7 (17 mg, 0,3 mmol) en THF (4 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera y se extrajo con EtOAc (2 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para suministrar 3-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)-8-azabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de (1 R,3r,5s)-isopropilo 427 (Ejemplo 391) (20 mg, 16%) como un sólido amarillo claro.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5: 8,15 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 6,47 (dd, J = 2,0 Hz, J =7,2 Hz, 1H), 6,21 (s a, 1H), 4,86 - 4,77 (m, 1H), 4,12 (s a, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 3,62 - 3,59 (m, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 4H), 1,90 - 1,87 (m, 4H), 1,2 (s a, 6H) ; HPLC (Método 5) 97,76% (AUC), ír = 14,01 min.; ESI+APCI MS m /z499 [M H]+.
Esquema 2-28
Preparación de (1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazof1.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-¡l)carbamato de ferc-butilo 453:
Una suspensión de 7-bromo-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina 331 (6,00 g, 16,4 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de ferc-butilo 452 (4,91 g, 24,6 mmol), (±) BINAP (1,12 g, 1,80 mmol) y NaOí-Bu (4,72 g, 49,2 mmol) en tolueno (100 ml) se desgasificó con argón durante 15 min. La mezcla se cargó con Pd2(dba)3 (750 mg, 0,81 mmol) y se desgasificó adicionalmente con argón durante otros 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó a 100-110°C durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró a través de un taco de Celite (el taco de Celite se lavó con MeOH al 10%/CH2Cl2) y el filtrado combinado se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante Combiflash Companion (gel de sílice, CH3OH/CH2Cl2) para proporcionar (1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 3 (2,50 g, 31%) como un sólido pardo. ESI+APCI MS m/z 487 [m H]+.
Preparación de 1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoM.2-a1p¡r¡d¡n-7-il)p¡per¡d¡n-4-am¡na 454;
Una solución de (1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo 453 (2,50 g, 5,14 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) se cargó con HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (10 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con CH2Cl2. A continuación, el sólido se suspendió en agua (55 ml), se basificó con solución saturada de bicarbonato sódico (55 ml) al agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido se recogió mediante filtración, se lavó con agua y se secó para proporcionar 1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-amina 454 (1,80 g, 91%) como un sólido pardo. ESI+APCI MS m/z 387 [M H]+.
Preparación de M-(1-(2-(5-cloro-2.4-d¡metox¡fen¡l)¡m¡dazoH.2-alp¡r¡d¡n-7-¡l)p¡per¡d¡n-4-¡l)pir¡m¡d¡n-4-am¡na 456 (Ejemplo 374):
Una suspensión de 1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-amina 454 (100 mg, 0,25 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (0,13 ml, 0,77 mmol) en DMF (2 ml) se cargó con 4-cloropirimidina 455 (57 mg, 0,50 mmol). La mezcla resultante se sometió a irradiación con microondas a 100°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se suspendió en agua y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, el sólido obtenido se lavó con agua, se secó bajo presión reducida y se purificó mediante Combi-flash Companion (gel de sílice, C^OH/CHaCh) para proporcionar W-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)pirimidin-4-amina 456 (30 mg, 25%) como un sólido blanquecino.
1H RMN (400 MHz, DMSO-afe): 58,40 (s, 1H), 8,29 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,37 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 2,1,9,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,45 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 4H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,75 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,60-1,49 (m, 2H); HPLC (Método 1) 96,1% (AUC), Ir = 11,55 min.; ESI+APCI MS m /z465 [M H]+.
Esquema 2-29
Preparación de 1-(2-(d¡fluorometox¡)-4-metox¡fen¡l)etanona 463;
Se añadió rápidamente (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo 462 (7,1 ml, 40 mmol) a una mezcla de 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona 461 (3,3 g, 20 mmol), KOH (22,4 g, 40 mmol) en CH3CN/agua (20 ml/20 ml) enfriados en un baño de acetona en hielo seco. El baño frío se retiró después de la adición y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, seguida por salmuera; se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 1-(2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 463 como un aceite amarillento, que se solidificó al reposar (4,4 g, en bruto). El material en bruto se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional.1
1H RMN (300 MHz, CDCla): 57,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J= 2,3, 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 74 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,59 (s, 3H). 19F RMN (282 MHz, CDCla): 5 -81,19.
Preparación de 1-(5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)-4-metox¡fen¡l)etanona 464;
Se añadió en porciones oxone® (7,38 g, 24 mmol) a temperatura ambiente a una suspensión de 1 -(2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 463 (4,3 g, 20 mmol), NH4Cl (1,39 g, 26 mmol) en una mezcla de C^CN/agua (100 ml/10 ml). La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua seguida por salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron. El
residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1:9, acetato de etilo/hexanos) para dar 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 464 (3,2 g, 64%) como un sólido blanco ceroso.
1H RMN (300 MHz, CDCls): 57,89 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,59 (t, J= 73 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,58 (s, 3H). 19F RMN (282 MHz, CDCls): 5 -81,24.
Preparación de 2-bromo-1-(5-cloro-2-(d¡fluorometoxi)-4-metox¡fen¡l)etanona 465;
Se añadió en porciones tribromuro de tetrabutilamonio (6,8 g, 14,0 mmol) a una solución de 1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 464 (3,2 g, 12,8 mmol) en una mezcla de MeOH/CH2Cl2 (10 ml/ 20 ml) enfriada en un baño de agua de hielo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Los disolventes se retiraron bajo presión reducida y el residuo se recogió en acetato de etilo (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 20 ml), seguida por salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1:3, CH2Cl2/hexanos) para dar 2-bromo-1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 465 (2,7 g, 63%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, CDCla): 57,94 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,64 (t, J = 72 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,98 (S, 3H).
Preparación______de_____ (1-(2-(5-cloro-2-(d¡fluorometox¡)4-metox¡fen¡l)¡m¡dazo[1.2-a]p¡r¡din-7-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-il)carbamato de (S)-ferc-butilo 467 (Ejemplo 408):
Una mezcla de (1-(2-aminopiridin-4-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-tere-butilo 6 (170 mg, 0,607 mmol), 2-bromo-1-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)etanona 465 (200 mg, 0,607 mmol) y NaHCO3 (102 mg, 1,21 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se sometió a irradiación con microondas a 90°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 ml) seguida por salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5:95; MeOH/cHaCh) para dar (1-(2-(5-cloro-2-(difluorometoxi)-4-metoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3-il)carbamato de (S)-terc-butilo 467 (200 mg, 65%) como un sólido verdoso.
1H RMN (400 MHz, CDCls): 58,42 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,50 (t, J = 74 Hz, 1H), 6,44 (s a, 1H), 6,36 (dd, J = 2,4, 7,5 Hz, 1H), 4,72 (s a, 1H), 4,40 (s a, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 6,1, 10,2 Hz, 1H), 3,51 -3,38 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 4,3, 9,9 Hz, 1H), 2,36 - 2,31 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); HPLC (Método 1) 97,0% (AUC), tñ = 11,81 min.; ESI MS m/z 509 [M H]+.
Los compuestos de la invención de esta solicitud no descritos particularmente en los Ejemplos anteriores también se sintetizaron mediante métodos similares o análogos al referirse a los susodichos Ejemplos y similares.
Posteriormente, las actividades farmacológicas del compuesto (I) se describirán en los siguientes Ejemplos de Prueba.
[Ejemplos de Prueba]
Preparación de placas de dilución de compuestos (placa de 96 pocillos)
Se añadió DMSO al 100% al compuesto de prueba para obtener una solución madre con una concentración final de 10 mM y la solución se incubó durante la noche en un agitador a 150 rpm. En una placa de 96 pocillos, se distribuyeron 75 pl de DMSO al 50% (en agua) en todos los pocillos de la Col 3 a la Col 11, se añadieron 76 pl de DMSO al 50% a la Col 2 (Fila A-Fila H). Se añadieron 24 pl de solución madre de compuesto 10 mM a la Col 2 (Fila A-Fila H) para obtener una concentración final de 2,4 mM. La mezcla (25 pl) en cada pocillo de la Col 2 se mezcló y se transfirió a un pocillo correspondiente de la Col 3. Se repitió un procedimiento similar hasta la Col 11 para obtener 10 diluciones en serie (1:4) de cada compuesto.
Preparación de placa de compuesto estándar (placa de 96 pocillos)
Se añadió tampón de ensayo (18 pl) en la Fila A, Col 3-11 y se añadió sinefungina (24 pl, 12,5 mM) a la Col 2. La mezcla (6 pl) en la Fila A-Col 2 se transfirió a los pocillos correspondientes de Col 3. La mezcla (24 pl) en los pocillos de Col 3 se mezcló y se transfirió a Col 4, y el procedimiento similar se continuó hasta la Col 11 para obtener una dilución en serie de 10 puntos de sinefungina.
Preparación de placas de prueba de 384 pocilios
Se añadió agua (0,25 gl) a la Col 1 y la Col 23 (pocilios de señal mínima y máxima, respectivamente) y se añadió DMSO al 50% (0,25 gl) a la Col 2 y la Col 24 (pocillos de señal mínima y máxima, respectivamente). Los compuestos de prueba (0,25 gl) se añadieron a los pocillos respectivos en la 'Fila A-Fila N'. La 'Fila O' contenía el compuesto de patrón interno. Se añadió sinefungina (4 gl) a la 'Fila P'. Cada concentración de compuesto se probó por duplicado. Ensayo de Suv 39H2
Se añadió tampón de ensayo (4 gl) a todos los pocillos, incluyendo los pocillos de compuesto de prueba y control (excepto para los pocillos de control de sinefungina), usando el Multidrop Combi. La placa se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min. La mezcla de sustrato (8 gl) que contenía 3H-SAM radiomarcada (conc. final: 100 nM) y péptido de histona H3 (conc. final: 350 nM) se añadió a todos los pocillos usando Multidrop Combi y se centrifugaron a 1000 rpm durante 1 min. Se añadió SUV39H2 (8 gl, conc. final: optimizada para cada lote de la enzima basándose en la actividad específica) usando el Multidrop Combi. La placa de ensayo se centrifugó a 1000 rpm durante 1 min. Se usó tampón de ensayo como control de fondo, y se incubó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se detuvo con 20 gl de 2,5 mg/ml de cuentas de estreptavidina-SPA (conc. final 50 gg/pocillo) en tampón usando el Multidrop Combi y se centrifugó durante 1 min. La placa se cargó en el contador Trilux-Microbeta y se realizó una lectura retrasada de 10 horas. La señal radiactiva se midió a 1 min/pocillo. Se usaron sinefungina y el compuesto de patrón interno como compuestos instrumentales para determinar el comportamiento del ensayo.
Análisis de Datos
• Los siguientes cálculos se realizaron usando los datos brutos de CPM obtenidos: Programa usado: XLFit de IDBS. El modelo usado era - un sitio de respuesta a la dosis - Modelo 205
• Control negativo de DMSO al 1%/agua (señal mínima - Columna 1 y 2) = Promedio de todos los pocillos de control de fondo
• Control positivo de DMSO al 1%/agua (señal máxima - Columna 23 y 24) = Promedio de todos los pocillos de control
• Relación de señales = (Control Positivo) / (Control Negativo)
• Z' = 1-(((3*Desv. Est. Control Negativo) (3*Desv. Est. Control Positivo)) / (Prom. Control Positivo - Prom.
Control Negativo))
• % Inhibición del compuesto de prueba = (100-((PROM. CPM compuesto de prueba - Prom. CPM Control Negativo) / (Prom.
CPM Control Positivo — Prom. Control Negativo)) x100)
Para cada placa de prueba, se calcularon los siguientes resultados:
• Promedio, Desviación Estándar y % CV de Controles de Fondo
• Promedio, Desviación Estándar y % CV de Controles Positivos
• Valor Z' de la placa
• Valores de IC50 de compuestos estándar y de prueba (en nM)
• Valor de R2 de la curva de respuesta a la concentración ajustada
• Coeficiente de la pendiente de Hill de la curva de respuesta a la concentración ajustada
• Relación de señal a ruido
Para cada compuesto de muestra, se presentaron los siguientes resultados:
• Curva de respuesta dependiente de la concentración para cada compuesto
Concentración de compuesto que provoca 50% de inhibición de la actividad enzimática (valores de IC50 (en nM))
% de Inhibición a la Concentración Máxima probada.
Concentración Máxima probada
Valor de R2 de la curva de respuesta a la concentración ajustada
Coeficiente de la pendiente de Hill de la curva de respuesta a la concentración ajustada
Valores de IC50 de los compuestos típicos de la presente invención se muestran en las siguientes tablas 3 y 4: Análisis por transferencia Western
Para evaluar el estado de expresión de SUV39H2 en varias líneas celulares, se realizó un análisis por transferencia Western usando un lisado celular en bruto recogido de esas células. Se usó anticuerpo anti-SUV39H2 para visualizar la expresión. Líneas celulares cancerosas, A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co y PC14, expresaban SUV39H2 significativamente.
Ensayo basado en células
Se evaluaron posibles inhibidores activos contra SUV39H2 con respecto a su citotoxicidad especifica para una diana usando A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co y PC14. Se sembraron 100 microlitros de suspensión celular en una placa de microvaloración de 96 pocillos (ViewPlate-96FTC, PerkinElmer). La concentración celular inicial de A549, HCT-116, HFL1, CCD-18Co y pC14 era 3.000 células/pocillo, 2.000 células/pocillo y 2.500 células/pocillo, respectivamente. El crecimiento celular se determinó usando Cell Counting Kit-8 (DOJINDO) a las 72 horas después de la exposición de los posibles inhibidores. Se usó IC50 como un indicador de la actividad antiproliferativa de los inhibidores, y se calculó mediante un método de dilución en serie (0, 1,5625, 3,125, 6,25, 12,5, 25, 50 y 100 microM). Los valores exactos de IC50 se calcularon según se describe previamente.
Valores de IC50 de los compuestos típicos (Ejemplos y Ejemplos de Referencia 1 a 460) de la presente invención se muestran en las siguientes tablas 3 y 4:
Tabla 3;
Los compuestos indicados * significan Compuestos de Referencia, que no están dentro del alcance de la invención.
Tabla 4
Ċ
Los compuestos indicados * significan Compuestos de Referencia, que no están dentro del alcance de la invención.
Claims (11)
1. Un compuesto representado por la fórmula (la) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde
R1 es metoxi;
R2 es metoxi;
R3 es un átomo de halógeno;
X1 es N o CR4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
R5 y R6 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno e Y, en donde al menos uno de R5 y R6 es Y;
Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NR11R12, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;
R11 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo y di(alquil C1-C6)aminocarbonilo;
R12 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alcoxi C1-C6, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, (alquil C1-C6)carbonilamino, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil CrC6)amino, aminocarbonilo, (alquil CrC6)aminocarbonilo, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C10)sulfonilamino, di(alquil CrC6)fosfono, aralquilo C7-C14, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg; Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, ciano, (alcoxi C1-C6)carbonilo, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, di(alquil C1-C6)fosfono, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
Rc, Re y Rf se seleccionan independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, -N=CH-R25, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1 -C6)(alquilo C1 -C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C1ü)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7-Cu)sulfonilo, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilcarbonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)fosfono y oxo;
Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste en un átomo de halógeno, hidroxi, ciano, carboxi, -NR21R22, -CONR23R24, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)(alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (aril C6-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (cicloalquil C3-C10)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)aminocarbonil](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (aril C6-C10)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (aralquil C7-C14)sulfonilo, (heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilsulfonilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono;
Rg se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, di(alquil C1-C6)amino opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, (cicloalquil C3-C10)amino, (alquil C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, y oxo;
Rh se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, alcoxi C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilo, (alcoxi C1-C6)carbonilamino, N-(alcoxi C1-C6)carbonil-N-(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-Cs)sulfonilo, aralquilo C7-C14 opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri, heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ri;
Ri se selecciona independientemente del grupo que consiste en nitro, hidroxi, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno e hidroxi, un átomo de halógeno, amino, ciano, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de fenilo e hidroxi, (alquil C1-C6)sulfonilo, (cicloalquil C3-C8)sulfonilo, (alquil C1-C6)sulfonilamino, (cicloalquil C3-C8)sulfonilamino y oxo;
R21 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (alcoxi C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (cicloalquil C3-C1ü)carbonilo, (aril C6-C1ü)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, (heterociclil no aromático de 3 a 12 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, (heteroaril de 5 a 10 miembros)carbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, aminocarbonilo, (alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, di(alquil C1-C6)aminocarbonilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, (alquil C1-C6)sulfonilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, (aralquil C7-Cu)sulfonilo, (cicloalquil C3-C10)sulfonilo, aminosulfonilo, (alquil C1-C6)aminosulfonilo, di(alquil C1-C6)aminosulfonilo y di(alquil C1-C6)fosfono;
R22 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
R23 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, [di(alquil C1-C6)amino](alquilo C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rh, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg y heterociclilo no aromático de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
R24 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra;
R25 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ra, cicloalquilo C3-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rc, arilo C6-C10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rd, heterociclilo de 4 a 12 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rf;
R7 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6;
R8 se selecciona del grupo que consiste en un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; y
en donde un átomo de azufre incluido en el heterociclilo o heteroarilo puede estar oxidado para ser SO o SO2.
2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, en donde R7 y R8 son átomos de hidrógeno.
3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1 o 2, en donde R5 es Y y R6 es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
pirrolidin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
1.4- diacepan-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re;
8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino en donde el resto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb;
piperidin-4-ilamino en donde el resto piperidin-4-ilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb; y
ciclohexilamino en donde el resto ciclohexilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb.
5. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4 con heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
1.4- diacepan-1-ilo sustituido en la posición 4 con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra; pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo -NHR21, en donde R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra;
8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilamino en donde el resto 8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-ilo está sustituido en la posición 8-position con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra,
piperidin-4-ilamino en donde el resto piperidin-4-ilo está sustituido en la posición 1 con metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra, y
ciclohexilamino en donde el resto ciclohexilo está sustituido en la posición 4 con un grupo -NHR21, en donde R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra.
6. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re,
pirrolidin-1-ilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Re y
ciclohexilamino en donde el resto ciclohexilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rb.
7. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde Y se selecciona del grupo que consiste en:
piperacin-1-ilo sustituido en la posición 4 con heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg;
pirrolidin-1-ilo sustituido en la posición 3 con un grupo -NHR21, en donde R21 es metilo sustituido con un sustituyente seleccionado de Ra; y
ciclohexilamino en donde el resto ciclohexilo está sustituido en la posición 4 con heteroarilamino de 5 a 10 miembros en donde el resto heteroarilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Rg.
8. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
2-(5-bromo-2,4-dimetoxifenil)-N-metilimidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-metanosulfonamida;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]pirimidina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N,N-dimetilpiperacino-1-sulfonamida;
N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)etanosulfonamida;
N-(1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperidin-4-il)-1,1,1 -trifluorometanosulfonamida; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
7-(4-(N,N-dimetilaminosulfonilamino)piperidin-1-il)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridina;
(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-il)fosfonato de dimetilo; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(ciclopentilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(isopropilsulfonil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]pirimidina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo;
(S)-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-1 -metilpirrolidin-2-carboxam ida
(2-((2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)benzamido)etil)amino)etil)carbamato de ferc-butilo;
N-((1 H-imidazol-2-il)metil)-4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo-[1,2-a]piridin-7-il)anilina;
(S)-N-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-(dimetilamino)-3 -metilbutanamida;
N-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)-2-(metilamino)acetamida;
(S)-2-amino-1-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)fenil)propan-1-ona;
4-(2-(5-cloro-2, 4-dimetoxifenil) imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-2-metilpiperacino-1-carboxilato de ferc-butilo; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
(4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-frans-amino)ciclohexil)carbamato de metilo; trifluoroacetato de frans-N-(4-((4-bencilpiperacin-1 -il)metil)ciclohexil)-2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1-(tiofen-2-ilsulfonil)piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(6-fluoropiridin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-fenilpiperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
4-(4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)oxi)piperidin-1-il)pirimidin-2-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piracin-2-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-4-amina;
N1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N4-(piridin-2-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina; 2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-((1 -((1 -metil-1 H-imidazol-2-il)sulfonil)-piperidin-4-il)oxi)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-frans-N-(4-((4-(metilsulfonil)piperacin-1-il)metil)ciclohexil)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-3-yodoimidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacino-1 -carboxilato de ferc-butilo;
N1-bencil-N4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-frans-ciclohexano-1,4-diamina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
6-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
4-(4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)morfolina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(2-(piperidin-1-il)pirimidin-4-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-3-il)piperacin-1-il)imidazo-[1,2-a]piridina;
4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)-N,N-dimetilpirimidin-2-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-2-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(piridin-3-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
(S)-N-bencil-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)pirrolidin-3 -amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-fluorobencil)pirrolidin-3 -amina;
(S)-1 -(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)-N-(4-(trifluorometil)bencil)pirrolidin-3-amina; (S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-nitrobencil)pirrolidin-3-amina;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-N-(4-metilbencil)pirrolidin-3-amina; y una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
9. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:
2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)nicotinonitrilo;
(S)-1-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-W-(piridin-4-ilmetil)pirrolidin-3-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(piridin-4-ilmetil)-1,4-diacepan-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-7-(4-(4-(piperacin-1-il)pirimidin-2-il)piperacin-1-il)imidazo[1,2-a]piridina;
1-(2-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-5-il)piperidin-4-amina; 1- (5-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-1-il)pirimidin-2-il)-W-metilpirrolidin-3-amina;
4-(4-(2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)piperacin-l-il)-6-morfolino-1,3,5-triacin-2-amina; 2- (5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-(1-((5-nitrotiofen-3-il)metil)piperidin-4-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)-W-((1 R,3r,5S)-8-(piridin-4-ilmetil)-8-azabiciclo[3.2.1]octan-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-7-amina;
4-((((1 s,4s)-4-((2-(5-cloro-2,4-dimetoxifenil)imidazo[1,2-a]piridin-7-il)amino)ciclohexil)amino)metil)piperidino-1-carboxilato de ferc-butilo; y
una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
10. Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Una composición farmacéutica según la reivindicación 10, para el uso en el tratamiento o la prevención de un cáncer, tal como cáncer de pulmón, cáncer de cuello uterino, cáncer de vejiga urinaria, cáncer de esófago, osteosarcoma, cáncer de próstata y tumor de tejidos blandos.
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