JP6130055B2 - 造影剤としての2−フェニルイミダゾ[1.2−a]ピリミジン - Google Patents
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Description
[式中、
R1は、フェニル(3H、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、NHC(O)−低級アルキル、C(O)O−低級アルキル、低級アルコキシ、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、S−低級アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている)であるか;又は
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル、インドリン−2−オンであるか、又は
ヘテロアリール(チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される)であり;
R2は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体に関する。
− 検出可能な量の組成物を哺乳動物に導入する工程;
− 式Iの化合物がタウ凝集体の沈着物と結合されるのに十分な時間を許す工程;そして
− 1以上のタウ凝集体の沈着物と結合された化合物を検出する工程
を含む、方法である。
[式中、
R1は、フェニル(3H、ハロゲン、低級アルキル、ジ−メチル−アミノ、NHC(O)−低級アルキル、C(O)O−低級アルキル、低級アルコキシ、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、ハロゲンで置換されている低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されている低級アルキル、S−低級アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている)であり;
R2は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、例えば、下記化合物:
N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−クロロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
3−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[3−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−(7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジメチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−[7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジエチル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−4−(7−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)アニリン
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−イソプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルアゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチルアニリン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−メトキシ−4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
2−(3−ブロモフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−2,6−ジトリチオフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(トリトリチオメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−N−(トリトリチオメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[11C]メチル−2−(m−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−[11C]メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)アセトアミド
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
[3−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−シクロプロピル−N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
N−シクロプロピル−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[4−[7−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール酢酸付加物
メチル 4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート
N−シクロプロピル−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−メチル−2−(4−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
である。
[式中、
R1は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル又はインドリン−2−オンであり;
R2は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである]で示される更なる化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、例えば、下記化合物:
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
5−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)インドリン−2−オンである。
[式中、
R1は、ヘテロアリール(チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される)であり;
R2は、水素、低級アルキル、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり;
R3は、低級アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されている低級アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−低級アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されている低級アルキル、又は低級アルコキシである]で示される更なる化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体、例えば、下記化合物:
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−1,3−ベンゾチアゾール
N,N−ジメチル−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジンである。
で示される本化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、以下に記載する方法によって調製されることができ、該方法は、
a)式II(X=Cl、Br):
で示される化合物を適切なアミンHNR2R3とカップリングして、式I:
[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりである]で示される化合物を与えること、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、式I−2:
[式中、Tは、トリチウムであり、そしてnは、1又は2である]で示される化合物に変換すること、
又は、
b)式III:
で示される化合物を、式IV:
で示されるα−活性化ケトンとカップリングして、式I:
[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりである]で示される化合物を与えること、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか;又は、式I−2:
[式中、Tは、トリチウムであり、そしてnは、1又は2である]で示される化合物に変換すること、
又は、
c)式V:
で示される化合物を適切なアルキル化試薬と反応させて、式I:
で示される化合物か、又は、式I−3:
で示される化合物を与えること
[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりであり、そしてTは、トリチウムである]、
そして、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容し得る酸付加塩に変換するか、又は、式I−2に変換することを含む。
スキーム1に従って、塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えば、DMF)中、周囲温度又は昇温で、式I[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりである]の化合物は、アミンVと適切なアルキル化試薬(例えば、ヨウ化メチル又はアルキルハライド)との逐次的アルキル化反応により調製されることができる。代替的に、アミンVを、まず、適切な溶媒中、適切な試薬(例えば、二炭酸ジ−tert−ブチル)との反応により保護アミンV−aに変換し、その後、塩基(例えば、水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えば、DMF)中、周囲温度又は昇温で、適切なアルキル化試薬(例えば、ヨウ化メチル又はハロゲン化アルキル)とのアルキル化反応が続く。次に脱保護により、式Iの化合物へと導く。
スキーム2に従って、活性化ケトンIV[式中、R1は、上記で定義したとおりであり、そしてXは、脱離基(例えば、Cl又はBr)である]は、アミノピリミジンIII[式中、置換基R2及びR3は、上記で定義したとおりである]と、適切な溶媒(例えば、アセトン又はエタノール)中、昇温で反応させて、式Iの化合物を与える。アミノピリミジンIIIは、2−アミノ−4−クロロピリミジンVIから出発して、適切な溶媒(例えば、スルホラン又はNMP)中、昇温で、アミンHNR2R3及び適切な塩基(例えば、炭酸カリウム又は炭酸セシウム)と共に加熱することによるか、又は昇温で、水中のアミンHNR2R3と共に加熱することにより、合成されることができる。
スキーム3に従って、また式I[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりである]の化合物を調製することができる;適切な溶媒(例えば、アセトン又はエタノール)中、昇温で、活性化ケトンIV[式中、R1は、上記で定義したとおりであり、そしてXは、脱離基(例えば、Cl又はBr)である]を、アミノピリミジンVII[式中、Xは、脱離基(例えば、Cl又はBr)である]とカップリングすることにより、式IIの化合物を与える。適切な金属源(例えば、Pd2(dba)3)、適切な配位子又は添加剤(例えば、キサントホス(Xantphos))の存在下、適切な溶媒(例えば、ジオキサン)中、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム)の存在下、昇温で、IIとアミンHNR1R2との遷移金属媒介カップリングにより、式Iの化合物を与える。
スキーム4に従って、適切な塩基(例えば、炭酸セシウム又は水素化ナトリウム)の存在下、適切な溶媒(例えば、DMF)中、周囲温度又は昇温で、適切なアルキル化試薬(例えば、1−フルオロエチルブロミドのようなアルキルハライド、又はフルオロメチルトシラートのようなアルキルトシラート)を使用して、式I[式中、置換基R1、R2及びR3は、上記で定義したとおりである]の化合物はまた、フェノールVIIIのアルキル化により調製されることができる。同様にしてフェノールIXをアルキル化して、式IIの化合物を与えることができ、次にこれを式Iの化合物に更に変換する。
所望であれば、本明細書において記載されている化合物及び中間体の単離及び精製は、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低圧又は高圧液体クロマトグラフィーあるいはそれらの組み合わせのような、任意の適切な分離又は精製方法によって達成できる。適切な分離及び単離方法の具体的な説明は、本明細書において以下の調製例及び実施例を参照することにより得られことができる。しかしながら、当然、他の同等の分離又は単離手順もまた、使用することもできる。式Iのキラル化合物のラセミ混合物は、キラルHPLCを用いて分離されることができる。
式Iの化合物は、塩基性であり、かつ対応する酸付加塩に変換され得る。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)、及び有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸など)を用いた処理により達成される。一般的に、遊離塩基を、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノールなどのような不活性有機溶媒に、及び同様の溶媒中に加えた酸に溶解する。温度を0℃〜50℃の間に維持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより極性の低い溶媒を用いて溶媒から取り出され得る。
このインビトロ結合アッセイは、天然のタウ凝集体のための化合物の親和性を評価する。化合物は、十分に確立されたタウの特異的放射性リガンド[3H]T808と共にインキュベートされ、[3H]T808結合の化合物の変位の効力は、ヒトのアルツハイマー病(AD)脳切片を用いてインビトロ・オートラジオグラフィーによって決定される(以下の図解を参照のこと)。
ADヒト脳を、Banner Sun Health Research Institute (Sun City, AZ, USA)から購入する。ADの病理学的診断は、神経病理学的データに基づく標準 NIA-Reagan Instituteの基準に従って行われる。放射性リガンド[3H]T808([3H]−2−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、放射化学純度99.0%)を社内で合成した。基準として、冷T808(2−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ベンゾ[4,5]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン)を使用する。オートラジオグラフィーのために、FujiFilm Imaging Plates(BAS-IP TR 2025)を該切片に露光し、FujiFilm IP reader (BAS-5000)で読み取る。
厚さ10μmのヒトAD脳切片を、−17℃のチャンバー温度及び−15℃の物体温度でクライオスタット(Leica CM3050)を用いて生成する。切片をHistobond+顕微鏡スライド(Marienfeld Laboratory Glasware)に移す。室温で3時間の乾燥の後、切片を−20℃で保存する。切片を放射性リガンド(10nM)、及び50mM トリス緩衝液(pH7.4)中のそれぞれの冷化合物(様々な濃度の)と一緒に室温で30分間インキュベートする。4℃にて50mM トリス緩衝液(pH7.4)で3×10分間の洗浄、そして4℃でH2O蒸留水中に3回の迅速な浸漬の後、切片を4℃で3時間乾燥させる。切片をFujiFilm Cassette (BAS 2025)中に置き、Imaging Plateで5日間露光し、その後、ピクセル当たり25μMの解像度でスキャンする。
オートラジオグラムの関心領域(ROI)のシグナル強度(密度−PSL/mm2)をソフトウエアMCID解析(version 7.0, Imaging Research Inc.)を用いて定量化する。化合物の非存在又は存在下での[3H]T808結合の特異的結合(SB)を、白質中の非特異的な結合シグナルを減算することによって算出し、それによりSB[3H]T808のみ及びSB化合物を得る。様々な化合物による%変位を次のように計算する:
%変位=100−(SB化合物/SB[ 3 H]T808のみ)*100。
各実験において、冷T808を正の内部対照として用いる。温と冷T808の等モル量の共インキュベーションは、特異的結合を約50%低減することが予想される。
A.K. Szardenings et al. ‘Imaging agents for detecting neurological disorders’. US Patent Application US20110182812
W. Zhang et al., ‘A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies’. Journal of Alzheimer’s Disease 31 (2012) 601-612.
式Iの化合物及びその薬学的に許容し得る塩は、医薬製剤の形態で、通常、非経口的に、例えば注射剤の形態で投与することができる。
使用略語:
h − 時間
min − 分
N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
N−メチル−2−ピロリジノン(12mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(2.00g、15.4mmol)の黄色の溶液に、窒素雰囲気下、メタンアミン塩酸塩(1.04g、15.4mmol)及び炭酸カリウム(4.27g、30.9mmol)を加えた。反応混合物を120℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、黄色の粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)により精製した。得られた黄色の油状物をtert−ブチルメチルエーテル(40mL)で15分間トリチュレートして、4時間の高真空乾燥後、標記化合物を明黄色の固体(0.76g、40%)として生成した。MS:m/z=125.2(M+H)+
アセトン(2.75mL)中のN4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、403μmol)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(120mg、604μmol)の黄色の懸濁液を65℃で一晩撹拌した。オフホワイトの懸濁液を濾過し、水(約1mL)及びアセトン(約1mL)で洗浄した。固体沈殿物を水(1mL)及び水酸化アンモニウム(25%、0.9mL)に懸濁した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、再度濾過し、水で洗浄して、4時間の高真空乾燥後、標記化合物を明赤色の固体(41mg、45%)として生成した。MS:m/z=225.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
N−メチル−2−ピロリジノン(15.0mL)中の4−フルオロピぺリジン塩酸塩(4.9g、35.1mmol)、4−クロロピリミジン−2−アミン(5.00g、38.6mmol)及び炭酸カリウム(14.6g、105mmol)の混合物を、アルゴン下、120℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、NaOH(1M)及び氷に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、揮発物を蒸発させて、明黄色のロウ状の固体 8.33gを生成した。固体をtert−ブチルメチルエーテル(約10mL)でトリチュレートし、30分間撹拌した。次に、懸濁液を濾過し、高真空下で乾燥させて、明黄色の固体 6.38g(83%、残留したN−メチル−2−ピロリジノンを含有する)を生成した。MS:m/z=197.5(M+H)+
アセトン中の4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(89mg、454μmol)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(135mg、680μmol)の無色の溶液を、アルゴン下、65℃に加熱し、6時間撹拌した。明黄色の懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、アセトン(1mL)で洗浄した。水酸化アンモニウム(25%、2.5mL)及び水(3.1mL)を加え、白色の懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、H2Oで洗浄した。高真空で3時間乾燥後、生成物を白色の固体(78mg、58%)として得た。MS:m/z=315.6(M+H)+
トルエン(2.6mL)中の7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−フェニル−2,3−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−オール(78mg、248μmol)のオフホワイトの懸濁液に、p−トルエンスルホン酸(4.27mg、3.99μL、24.8μmol)を加え、得られた混合物をアルゴン下で撹拌し、125℃に1時間加熱した。明黄色の懸濁液を少量の水で希釈し、水酸化アンモニウム(25%)を加えた。得られた懸濁液をガラス繊維紙で濾過し、高真空で3時間乾燥後、生成物をオフホワイトの固体(56mg、76%)として得た。MS:m/z=297.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(85mg、433μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(149mg、650μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(80mg、57%)として得た。MS:m/z=327.5(M+H)+
2−(4−クロロフェニル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(85mg、433μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−クロロフェニル)エタノン(152mg、650μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明赤色の固体(80mg、56%)として得た。MS:m/z=331.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(85mg、433μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(149mg、650μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びヘプタン/酢酸エチル勾配を使用)による最終精製で、生成物を橙色の泡状物(76mg、51%)として得た。MS:m/z=327.5(M+H)+
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
マイクロ波チューブを用い、アセトン(2.5mL)中の4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(90mg、459μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(149mg、688μmol)の溶液を密閉し、70℃で20時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン(約2mL)で洗浄した。残留したオフホワイトの固体に、水酸化アンモニウム(25%、2mL)及び水(3mL)を加え、白色〜灰色の懸濁液を濾過し、水(約2mL)で洗浄した。高真空下で乾燥後、標記化合物を明黄色の固体(51mg、35%)として得た。MS:m/z=315.5(M+H)+
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(92mg、472μmol、実施例2、工程1)及び1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−ブロモエタノン(172mg、709μmol)から、実施例6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(129mg、79%)として得た。MS:m/z=341.6(M+H)+
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(93mg、477μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタノン(184mg、716μmol)から、実施例6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(132mg、76%)として得た。MS:m/z=355.5(M+H)+
4−[4−[7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(91mg、463μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−モルホリノフェニル)エタノン(197mg、695μmol)から、実施例6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(58mg、32%)として得た。MS:m/z=382.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(90mg、459μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(147mg、688μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(100mg、70%)として得た。MS:m/z=311.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(90mg、459μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリルエタノン(147mg、688μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(107mg、75%)として得た。MS:m/z=311.5(M+H)+
2−(2−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(102mg、514μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(2−フルオロフェニル)エタノン(167mg、771μmol)から、実施例6に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(36mg、22%)として得た。MS:m/z=315.5(M+H)+
3−[7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
実施例6に記載の方法に従って、4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(96mg、491μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(158mg、736μmol)から、オフホワイトの固体を得た。オフホワイトの固体(188mg)に、トルエン(2.5mL)及びp−トルエンスルホン酸(12.7mg、11.8μL、73.6μmol)を加えた。容器を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン及び水/水酸化アンモニウム(9:1混合物)で洗浄して、生成物をオフホワイトの固体(67mg、43%)として生成した。MS:m/z=313.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
実施例6に記載の方法に従って、4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(90mg、459μmol、実施例2、工程1)、2−ブロモ−1−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エタノン(184mg、688μmol)及びp−トルエンスルホン酸(7.9mg、7.38μL、45.9μmol)から、明黄色の固体を得た。明黄色の固体(176mg)に、トルエン(2.5mL)及びp−トルエンスルホン酸(7.9mg、7.38μL、45.9μmol)を加えた。容器を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトン及び水/水酸化アンモニウム(9:1混合物)で洗浄して、粗生成物を生成した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による精製後、生成物を明黄色の固体(64mg、36%)として得た。MS:m/z=366.5(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(97mg、495μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン(140mg、495μmol)から、実施例6に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明褐色の固体(81mg、42%)として得た。MS:m/z=381.6(M+H)+
2−[3−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
N−メチル−2−ピロリジノン(15.0mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(5.01g、38.7mmol)、ピロリジン(2.50g、2.91mL、35.2mmol)及び炭酸カリウム(9.72g、70.3mmol)の明黄色の懸濁液を、アルゴン下、120℃で2時間、及び室温で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、NaOH(1M、200mL)及び氷に注いだ。水層を酢酸エチル(200mL)で抽出し、生成物の一部が水相に沈殿した。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、ジクロロメタンでトリチュレートし、乾燥させて、生成物 3.1gを白色の固体として得た。分離した酢酸エチル相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた明黄色の固体をジクロロメタンでトリチュレートし、乾燥させて、生成物 1.1gを白色の固体として得た。水相をジクロロメタンで抽出し(3×100mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。得られた明黄色の固体をジクロロメタンでトリチュレートして、生成物さらに0.52gを白色の固体として得た。ジクロロメタン層を合わせ、真空中で濃縮し、生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)により精製して、生成物さらに0.46gを明黄色の固体として生成した。合計で、明黄色の固体 5.18g(89.7%)を得た。MS:m/z=165.3(M+H)+
4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(300mg、1.83mmol)及び2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノン(589mg、2.74mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(460mg、90%)として得た。MS:m/z=281.1(M+H)+
DMF(1.00mL)中の3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール(100mg、357μmol)及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナート(72.9mg、357μmol)の明黄色の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム(151mg、464μmol)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、16時間撹拌した。黄色の懸濁液を水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(3×5mL)。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による精製後、生成物を明黄色の固体(52mg、46%)として得た。MS:m/z=313.5(M+H)+
2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール(100mg、357μmol、実施例16、工程2)及び1−ブロモ−2−フルオロエタン(45.3mg、357μmol)から、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(57mg、49%)として得た。MS:m/z=327.6(M+H)+
N,N−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(3.24g、25.0mmol)及びジメチルアミン塩酸塩(2.24g、27.5mmol)及び炭酸カリウム(10.4g、75.0mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(1.48g、43%)として得た。
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(216mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(97mg、56%)として得た。MS:m/z=239.1(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン塩酸塩
工程1:4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
N−メチル−2−ピロリジノン(1.5mL)中の1−(2−フルオロエチル)ピペラジン塩酸塩(705mg、3.55mmol)、4−クロロピリミジン−2−アミン(506mg、3.91mmol)及び炭酸カリウム(1.47g、10.7mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、一晩加熱後、生成物を明褐色の固体(642mg、79%)として得た。MS:m/z=226.6(M+H)+
4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(156mg、693μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(238mg、1.04mmol)から、実施例6に記載の方法に従って、粗生成物を得た。得られた明黄色の固体をヘプタンでトリチュレートした。得られた懸濁液を濾過し、洗浄し、真空中で乾燥させて、明黄色の固体 243mgを生成した。この物質に、THF(1.00mL)及びHCl(ジオキサン中4M溶液、1.73mL、6.93mmol)を加えた。撹拌を室温で2時間続け、懸濁液を濾過し、THFで洗浄し、高真空中で乾燥させた。得られた明黄色の固体に、ヘプタン/酢酸エチル(2:1混合物)を加え、撹拌を室温で15分間続けた。懸濁液を濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物を明黄色の固体(141mg、42%)として得た。MS:m/z=356.2(M−HCl+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン塩酸塩
4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(151mg、670μmol、実施例19、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(230mg、1.01mmol)から、実施例19、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(114mg、35%)として得た。MS:m/z=356.2(M−HCl+H)+
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
N−メチル−2−ピロリジノン(2.5mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(500mg、3.86mmol)、2−フルオロ−N−メチルエタンアミン塩酸塩(482mg、4.25mmol)及び炭酸カリウム(1.6g、11.6mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を黄色の固体(263mg、40%)として得た。MS:m/z=171.3(M+H)+
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(60mg、353μmol)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(105mg、529μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(41mg、41%)として得た。MS:m/z=271.5(M+H)+
N−(2−フルオロエチル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(60mg、353μmol、実施例21、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(121mg、529μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(28mg、24%)として得た。MS:m/z=301.5(M+H)+
N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(85mg、499μmol、実施例21、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(172mg、749μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(44mg、29%)として得た。MS:m/z=301.5(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン塩酸塩
4−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(155mg、688μmol、実施例19、工程1)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(205mg、1.03mmol)から、実施例19、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(57mg、18%)として得た。MS:m/z=326.2(M−HCl+H)+
4−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
工程1:4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン
4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミン(3g、23.25mmol)及びモルホリン(2.25mL、25.6mmol)から、実施例49、工程1に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(2.7g、64%)として得た。MS:m/z=181.0(M+H)+
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(350mg、1.94mmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン(667mg、2.91mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物を灰色の固体(240mg、40%)として得た。MS:m/z=311.2(M+H)+
4−[2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.22mmol、実施例25、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリル−エタノン(709mg、3.33mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(65mg、10%)として得た。MS:m/z=295.0(M+H)+
4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.22mmol、実施例25、工程1)及び2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノン(862mg、3.32mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(230mg、30%)として得た。MS:m/z=341.0(M+H)+
4−(7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
4−(ピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(500mg、3.04mmol、実施例16、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(982mg、4.57mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(786mg、90%)として得た。MS:m/z=281.5(M+H)+
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
DMF(1.00mL)中の4−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール(100mg、357μmol、実施例28)及び1−ブロモ−2−フルオロエタン(45.3mg、357μmol)の明黄色の溶液に、アルゴン下、炭酸セシウム(151mg、464μmol)を加えた。反応混合物を70℃で22時間撹拌した。褐色の懸濁液を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×5mL)。有機層を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による精製後、生成物を黄色の固体(86mg、74%)として得た。MS:m/z=327.5(M+H)+
2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール(100mg、357μmol、実施例28)及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナート(72.9mg、357μmol)から、実施例29に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(52mg、47%)として得た。MS:m/z=313.5(M+H)+
7−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:(R)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(255mg、1.97mmol)、(R)−3−メトキシピロリジン塩酸塩(298mg、2.17mmol)及び炭酸カリウム(816mg、5.91mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による最終精製で、生成物を明黄色の固体(321mg、84%)として得た。MS:m/z=195.2(M+H)+
(R)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(80mg、412μmol、当量:1.00)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(123mg、618μmol、当量:1.5)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(63mg、52%)として得た。MS:m/z=295.8(M+H)+
7−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:(S)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(360mg、2.78mmol)、(S)−3−メトキシピロリジン(309mg、3.06mmol)及び炭酸カリウム(768mg、5.56mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による最終精製で、生成物を黄色の固体(288mg、52%)として得た。MS:m/z=195.2(M+H)+
(S)−4−(3−メトキシピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(70mg、360μmol)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(108mg、541μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(11mg、9%)として得た。MS:m/z=295.5(M+H)+
7−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:(R)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(250mg、1.93mmol)、(R)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(242mg、1.93mmol)及び炭酸カリウム(533mg、3.86mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、またジクロロメタンで最終トリチュレーションし、生成物を明黄色の固体(192mg、54%)として得た。MS:m/z=183.2(M+H)+
(R)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(80.0mg、439μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(151mg、659μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(89mg、65%)として得た。MS:m/z=313.6(M+H)+
7−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(360mg、2.78mmol)、(S)−3−フルオロピロリジン塩酸塩(349mg、2.78mmol)及び炭酸カリウム(768mg、5.56mmol)から、実施例2、工程1に記載の方法に従い、またジクロロメタンで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体(319mg、63%)として得た。MS:m/z=183.2(M+H)+
(S)−4−(3−フルオロピロリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(70mg、384μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(132mg、576μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(77mg、64%)として得た。MS:m/z=313.5(M+H)+
2−(3−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(249mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を赤色の固体(118mg、61%)として得た。MS:m/z=269.1(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(249mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(102mg、53%)として得た。MS:m/z=269.1(M+H)+
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−ブロモエタノン(264mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(127mg、62%)として得た。MS:m/z=283.1(M+H)+
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)エタノン(279mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(140mg、65%)として得た。MS:m/z=297.3(M+H)+
N,N−ジメチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリルエタノン(231mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(86mg、47%)として得た。MS:m/z=253.1(M+H)+
N,N−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(462mg、2.18mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(117mg、64%)として得た。MS:m/z=253.1(M+H)+
4−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.22mmol、実施例25、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(763mg、3.33mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(70mg、10%)として得た。MS:m/z=311.0(M+H)+
4−[2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.22mmol、実施例25、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリル−エタノン(709mg、3.33mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(230mg、35%)として得た。MS:m/z=294.8(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−アミン(400mg、2.22mmol、実施例16、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン(762mg、3.33mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(65mg、10%)として得た。MS:m/z=295.0(M+H)+
2−(4−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−アミン(450mg、2.49mmol、実施例16、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリル−エタノン(797mg、3.74mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(130mg、19%)として得た。MS:m/z=279.0(M+H)+
N,N−ジメチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−モルホリノフェニル)エタノン(308mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(116mg、50%)として得た。MS:m/z=324.2(M+H)+
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(263mg、1.09mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(138mg、68%)として得た。MS:m/z=282.8(M+H)+
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−アミン(300mg、1.66mmol、実施例16、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(572mg、2.49mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(30mg、6%)として得た。MS:m/z=295.0(M+H)+
2−(3−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピロリジン−1−イル−ピリミジン−2−アミン(300mg、1.66mmol、実施例16、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリル−エタノン(532mg、2.49mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(30mg、6%)として得た。MS:m/z=278.8(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−アミン
4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミン(4g、31mmol)、ピペリジン(2.9mL、34.1mmol)、炭酸カリウム(6.42g、46.5mmol)及びN−メチル−2−ピロリジノン(8mL)の混合物を、密閉チューブで、120℃で12時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をNaOH(1M水溶液、120mL)に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した(3×150mL)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による精製後、生成物をオフホワイトの固体(3g、54%)として得た。MS:m/z=179.0(M+H)+
アセトン(10mL)中の4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.24mol)の溶液に、窒素下、2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン(763mg、3.33mmol)及びp−トルエンスルホン酸(触媒量)を25℃で加えた。反応混合物を65℃で12時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を水及びジクロロメタンに分配し、水相をジクロロメタンで抽出した(3×150mL)。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による精製後、生成物をオフホワイトの固体(20mg、3%)として得た。MS:m/z=308.8(M+H)+
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミン(350mg、1.96mmol、実施例49、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(676mg、2.94mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(45mg、7%)として得た。MS:m/z=309.3(M+H)+
2−(4−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミン(400mg、2.24mmol、実施例49、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリル−エタノン(718mg、3.37mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(200mg、30%)として得た。MS:m/z=293.0(M+H)+
2−(3−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミン(350mg、1.96mmol、実施例49、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリル−エタノン(628mg、2.95mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(25mg、4%)として得た。MS:m/z=293.3(M+H)+
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−ピペリジン−1−イル−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.40mmol、実施例49、工程1)及び2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エタノン(545mg、2.10mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(49mg、10%)として得た。
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:tert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート
ジクロロメタン(24mL)中の2−(ピペリジン−4−イル)エタノール(2.42g、18.7mmol)の溶液に、窒素下、0℃で、ジ−tert−ブチルジカルボナート(4.09g、4.35mL、18.7mmol)を加えた。激しいガス発生があった!溶液を0℃で15分間、及び室温で4時間撹拌した。反応混合物を水(50mL)、硫酸水素カリウム(10%水溶液、50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、無色の油状物(4.1g、95%)を生成した。MS:m/z=230.5(M+H)+
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル4−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(2.22g、9.7mmol)の溶液に、窒素下、0〜8℃で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(1.72g、1.41mL、10.7mmol)を滴下した。溶液を0℃で1時間、及び室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、炭酸ナトリウム(1M水溶液、50mL)、水(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びヘプタン/酢酸エチル勾配を使用)による精製後、生成物を無色の液体(1.26g、56%)として得た。MS:m/z=231(M)+
塩酸(ジオキサン中4M、5.23mL、20.9mmol)中のtert−ブチル4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.21g、5.23mmol)の懸濁液を、室温で2時間撹拌した。溶液を真空中で濃縮し、高真空で乾燥させて、生成物を白色の固体(906mg、100%)として生成した。MS:m/z=132.2(M−HCl+H)+
4−クロロ−ピリミジン−2−イルアミン(4g、31mmol)、4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン塩酸塩(5.7g、34.1mmol)及び炭酸カリウム(6.4g、46.5mmol)から、実施例49、工程1に記載の方法に従って、生成物を明黄色の粘着性固体(5.4g、78%)として得た。MS:m/z=225.0(M+H)+
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol)及び2−ブロモ−1−フェニル−エタノン(332mg、1.67mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従い、また分取HPLC(Reprosil Gold、250×20mm、5μ/C18、メタノール/水中の10mM酢酸アンモニウムを使用)による最終精製で、生成物をオフホワイトの固体(90mg、25%)として得た。MS:m/z=325.3(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−(3−メトキシ−フェニル)−エタノン(383mg、1.67mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(30mg、8%)として得た。MS:m/z=355.1(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(300mg、1.34mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシ−フェニル)−エタノン(460mg、2.0mmol)から、実施例49、工程2に記載の方法に従い、また分取HPLC(Xterra RP18、250×19mm、10μ/C18、アセトニトリル/水中の0.1%アンモニアを使用)による最終精製で、生成物をオフホワイトの固体(60mg、13%)として得た。MS:m/z=355.2(M+H)+
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol、実施例54、工程4)及び1−ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イル−2−ブロモ−エタノン(406mg、1.67mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(20mg、5%)として得た。MS:m/z=369.1(M+H)+
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−(2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシン−6−イル)−エタノン(430mg、1.67mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(110mg、26%)として得た。MS:m/z=383.2(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−m−トリル−エタノン(356mg、1.67mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(90mg、24%)として得た。MS:m/z=339.1(M+H)+
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(300mg、1.34mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−p−トリル−エタノン(427mg、2.00mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(15mg、3%)として得た。MS:m/z=339.3(M+H)+
4−[4−[7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
4−[4−(2−フルオロ−エチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリミジン−2−イルアミン(250mg、1.11mmol、実施例54、工程4)及び2−ブロモ−1−(4−モルホリン−4−イル−フェニル)−エタノン(474mg、1.67mmol)から、実施例54、工程5に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(30mg、6%)として得た。MS:m/z=410.2(M+H)+
N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(30.0mg、242μmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(77.2mg、362μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(18mg、31%)として得た。MS:m/z=239.4(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
アセトン(1mL)中の4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、255μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(チオフェン−3−イル)エタノン(57.5mg、280μmol)の明黄色の溶液に、室温で、p−トルエンスルホン酸一水和物(48.5mg、255μmol)を加え、混合物を60℃で48時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物をNaHCO3(飽和水溶液、5mL)中で撹拌した。混合物をジクロロメタンで抽出した(3×15mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチル/メタノール勾配を使用)及びその後の分取HPLC(Gemini、5μ、C18、50×21.2mm、5μ/C18、アセトニトリル/水中の0.1%トリエチルアミンを使用)による精製後、生成物を白色の固体(2.4mg、3%)として得た。MS:m/z=303.5(M+H)+
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:7−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
アセトン(94.0mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(2.0g、15.4mmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(5.3g,23.2mmol)の明黄色の溶液を65℃で16時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトン(約20mL)で洗浄し、得られた黄色の固体を高真空で4時間乾燥させた。粗生成物をNaHCO3(飽和水溶液、200mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(6×100mL)。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及び酢酸エチルを使用)による精製後、生成物の混合物を明黄色の固体(245mg、5%)として得た。MS:m/z=260.0&304.0(M+H)+
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジンの混合物(50mg、塩化物として193μmol)を、窒素下、DMSO(1.0mL)と合わせて、オフホワイトの懸濁液を与えた。2−(2−フルオロエトキシ)−N−メチルエタンアミン塩酸塩(36.4mg、231μmol)及びジイソプロピルエチルアミン(99.5mg、131μL、770μmol)を加え、反応混合物を130℃で3時間撹拌した。褐色の溶液を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(3×5mL)。有機層を合わせ、ブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びヘプタン/酢酸エチル勾配を使用)による精製後、生成物を黄色の固体(45mg、67%)として得た。MS:m/z=345.5(M+H)+
7−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(50mg、塩化物として193μmol、実施例64、工程1)並びに2−アザスピロ[3.3]ヘプタン塩酸塩(25.7mg、193μmol)から、実施例64、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(14mg、22%)として得た。MS:m/z=321.5(M+H)+
N−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(50mg、塩化物として193μmol、実施例64、工程1)並びにN−メチルエタンアミン(11.4mg、193μmol)から、実施例64、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(10mg、18%)として得た。MS:m/z=283.5(M+H)+
N,N−ジエチル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−クロロ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン及び7−ブロモ−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(50mg、塩化物として193μmol、実施例64、工程1)並びにジエチルアミン(21.2mg、30μL、290μmol)から、実施例64、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(26mg、45%)として得た。MS:m/z=297.2(M+H)+
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:7−クロロ−2−m−トリルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−クロロピリミジン−2−アミン(1.0g、7.72mmol)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(2.47g、11.6mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を褐色の固体(535mg、25%)として得た。MS:m/z=244.4(M+H)+
7−クロロ−2−m−トリルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン(50mg、205μmol)及び2−(2−フルオロエトキシ)−N−メチルエタンアミン塩酸塩(38.8mg、246μmol)から、実施例64、工程2に記載の方法に従い、またその後の分取TLC(シリカゲル1mm及び酢酸エチルを使用)で、生成物を明褐色の油状物固体(18mg、27%)として得た。MS:m/z=329.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
マイクロ波バイアルに、4−クロロピリミジン−2−アミン(0.300g、2.32mmol)、アゼチジン(271mg、0.32mL、4.75mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(363mg、0.49mL、2.81mmol)及びメタノール(3.0mL)を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、60℃(油浴温度)で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、濃縮した。残留物(淡黄色の固体)を水に懸濁し、濾過し、水でリンスした。高真空下で残留物の乾燥後、生成物をオフホワイトの粉末(287mg、82%)として得た。MS:m/z=151.4(M+H)+
マイクロ波バイアルに、4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、333μmol)、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(80mg、349μmol)及びアセトン(0.6mL)を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じた。反応混合物を70℃(=油浴温度)で一晩撹拌し、室温に冷やし、ジクロロメタン及び飽和Na2CO3溶液で抽出した。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。酢酸エチル及び数滴のメタノールで、残留物(明黄色の固体)のトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの粉末(72mg、77%)として得た。MS:m/z=281.5(M+H)+
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(0.400g、3.09mmol)及び3−フルオロアゼチジン塩酸塩(379mg、3.4mmol)から、実施例69、工程1に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの粉末(257mg、50%)として得た。MS:m/z=169.3(M+H)+
マイクロ波バイアルに、4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、297μmol)、2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(72mg、314μmol)及びアセトン(0.5mL)を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じた。反応混合物を70℃(=油浴温度)で一晩撹拌し、室温に冷やし、アセトン(約0.5mL)及び水(1mL)で希釈し、水酸化アンモニウム溶液(約25%、約0.5mL)で塩基性にした。懸濁液を室温で5分間撹拌し、濾過し、水及びアセトンで洗浄した。高真空下で残留物の乾燥後、生成物をオフホワイトの固体(41mg、46.2%)として得た。MS:m/z=299.4(M+H)+
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、297μmol、実施例70、工程1)及び2−ブロモ−1−フェニルエタノン(63mg、317μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの粉末(45mg、56%)として得た。MS:m/z=269.4(M+H)+
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、297μmol、実施例70、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(72mg、321μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の粉末(39mg、46%)として得た。MS:m/z=283.5(M+H)+
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、255μmol、実施例2、工程1)及び1−(ベンゾフラン−2−イル)−2−ブロモエタノン(67.0mg、280μmol)から、実施例63に記載の方法に従い、フラッシュクロマトグラフィーによる精製を1回行った後、生成物をオフホワイトの固体(31mg、36%)として得た。MS:m/z=337.6(M+H)+
N,N−ジメチル−4−(7−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)アニリン
4−モルホリン−4−イル−ピリミジン−2−イルアミン(120mg、666μmol、実施例25、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(161mg、666μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(19mg、8%)として得た。MS:m/z=324.5(M+H)+
2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
メタノール(1.5mL)中の4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(74mg、377μmol、実施例2、工程1)、1−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−ブロモエタノン(144mg、566μmol)及びNaHCO3(47.5mg、566μmol)の懸濁液を、アルゴン下、76℃で3時間撹拌し、室温に冷やし、NaOH(1N水溶液)に注いだ。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びヘプタン/酢酸エチル勾配を使用)による精製後、生成物を明褐色の固体(85mg、64%)として得た。MS:m/z=353.4(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−シクロプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
DMF(3.0mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(0.300g、2.32mmol)及び炭酸カリウム(640mg、4.63mmol)の懸濁液に、シクロプロピルアミン(1207mg、1.49mL、21.15mmol)を加え、反応混合物を100℃(=油浴温度)で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル及び水で抽出し、水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で3回、ブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルで残留物(黄色の固体)のトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの固体(193mg、55%)として得た。MS:m/z=151.4(M+H)+
N4−シクロプロピルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、333μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(81mg、354μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(43mg、41%)として得た。MS:m/z=281.5(M+H)+
N−イソプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン
マイクロ波バイアルに、4−クロロピリミジン−2−アミン(300mg、2.32mmol)、イソプロピルアミン(828mg、1.2mL、14.0mmol)及び水(1.0mL)を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、マイクロ波照射下、180℃で30分間撹拌した(注意:圧力は>20バールに達した!)。反応混合物を室温に冷やし、ジクロロメタン及び水で抽出した。有機層を水で洗浄し、水層をジクロロメタンで逆抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテル及び数滴の酢酸エチルで残留物をトリチュレーション後、生成物をオフホワイトの固体(282mg、80%)として得た。MS:m/z=153.4(M+H)+
N4−イソプロピルピリミジン−2,4−ジアミン(0.050g、329μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(79mg、345μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明黄色の固体(59mg、64%)として得た。MS:m/z=283.5(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(300mg、2.32mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(1.26g、1.0mL、12.7mmol)から、実施例77、工程1に記載の方法に従い、最終トリチュレーションは行わずに、生成物を明黄色の固体(121mg、26%)として得た。
N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(0.055g、272μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(66mg、288μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(47mg、54%)として得た。MS:m/z=323.4(M+H)+
2−[7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−1,3−ベンゾチアゾール
マイクロ波バイアルに、4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、255μmol)及びMeOH(849μL)を投入し、5分間撹拌して、無色の溶液を与えた。1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−ブロモエタノン(91.4mg、357μmol)及び炭酸水素ナトリウム(21.4mg、255μmol)を加え、バイアルを密閉し、反応混合物を76℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を1M NaOHで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による精製後、生成物を橙色の粉末(67mg、74%)として得た。MS:m/z=354.5(M+H)+
4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
マイクロ波バイアルに、4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(70mg、466μmol、実施例69、工程1)、2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノン(105mg、489μmol)及びアセトン(0.70mL)を投入した。バイアルをアルゴンで満たし、閉じ、70℃(=油浴温度)で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次にジクロロメタン及び飽和NaHCO3溶液で希釈し、その沈殿物が水層に形成された。水層を濾過し、水及び酢酸エチルでリンスし、高真空下で残留物を乾燥後、生成物を明黄色の固体(115mg、93%)として得た。MS:m/z=267.5(M+H)+
7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(300mg、2.32mmol)、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(572mg、4.63mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(888mg、1.2mL、6.87mmol)から、実施例77、工程1に記載の方法に従い、酢酸エチルで最終トリチュレーション後、生成物を明黄色の固体(179mg、43%)として得た。MS:m/z=181.4(M+H)+
4−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(0.050g、277μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(67mg、292μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明黄色の固体(54mg、63%)として得た。MS:m/z=311.5(M+H)+
N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、403μmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリルエタノン(129mg、604μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(38mg、40%)として得た。MS:m/z=239.5(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(200mg、1.61mmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(554mg、2.42mmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(284mg、69%)として得た。MS:m/z=255.5(M+H)+
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、403μmol、実施例1、工程1)及び1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−ブロモエタノン(147mg、604μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(57mg、53%)として得た。MS:m/z=269.4(M+H)+
N,N−ジメチル−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4,N4−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、724μmol、実施例18、工程1)及び2−ブロモ−1−(チオフェン−3−イル)エタノン(223mg、1.09mmol)から、実施例75に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(40mg、23%)として得た。MS:m/z=245.4(M+H)+
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、294μmol、実施例21、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリルエタノン(93.9mg、441μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(5.4mg、6%)として得た。MS:m/z=285.5(M+H)+
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、294μmol、実施例21、工程1)及び1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−2−ブロモエタノン(107mg、441μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(43mg、44%)として得た。MS:m/z=315.4(M+H)+
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(50mg、294μmol、実施例21、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(93.9mg、441μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(5mg、5%)として得た。MS:m/z=285.5(M+H)+
2−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルアゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1:4−(3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(0.240g、1.85mmol)、3−メチルアゼチジンベンゼンスルホナート(680mg、2.96mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(666mg、0.90mL、5.15mmol)から、実施例77、工程1に記載の方法に従い、また極少量の酢酸エチルで最終トリチュレーションし、生成物を明黄色の固体(112mg、33%)として得た。MS:m/z=165.4(M+H)+
4−(3−メチルアゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(0.055g、301μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(76mg、332μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明黄色の固体(68mg、77%)として得た。MS:m/z=295.5(M+H)+
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(100mg、806μmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(234mg、967μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(168mg、78%)として得た。MS:m/z=268.5(M+H)+
4−[7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチルアニリン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(50mg、255μmol、実施例2、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(92.5mg、382μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(13mg、15%)として得た。MS:m/z=340.5(M+H)+
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−(2−フルオロエチル)−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(120mg、705μmol、実施例21、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(205mg、846μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従い、ジエチルエーテルでの粗生成物のトリチュレーション、及びフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びヘプタン/酢酸エチル勾配を使用)による最終精製後、生成物を黄色の固体(42mg、19%)として得た。MS:m/z=314.5(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−シクロプロピル−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン
4−クロロピリミジン−2−アミン(300mg、2.32mmol)及びN−メチルシクロプロパンアミン(494mg、6.95mmol)から、実施例77、工程1に記載の方法に従い、また酢酸エチルで最終トリチュレーションし、生成物を白色の固体(237mg、62%)として得た。MS:m/z=165.4(M+H)+
N4−シクロプロピル−N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(60mg、365μmol)及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノン(88mg、384μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、またアセトンで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体(67mg、59%)として得た。MS:M=295.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(60mg、400μmol、実施例69、工程1)及び2−ブロモ−1−p−トリルエタノン(90mg、422μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、続いて、フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による精製、また酢酸エチル及び数滴のメタノールで最終トリチュレーションし、生成物をオフホワイトの固体(75mg、71%)として得た。MS:m/z=265.4(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン(60mg、400μmol、実施例69、工程1)及び2−ブロモ−1−m−トリルエタノン(90mg、422μmol)から、実施例69、工程2に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明黄色の固体(65mg、61%)として得た。MS:m/z=265.4(M+H)+
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
工程1:N4−(2−フルオロエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
N−メチル−2−ピロリジノン(3mL)中の4−クロロピリミジン−2−アミン(0.50g、19.3mmol)の黄色の懸濁液に、炭酸カリウム(2.67g、19.3mmol)及び2−フルオロエタンアミン塩酸塩(1.15g、11.6mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、150℃に10分間加熱した。混合物を氷水(50mL)及びNaOH(1N、4mL)に注ぎ、酢酸エチルで抽出した(3×30mL)。有機層を合わせ、乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール/アンモニア勾配を使用)による精製後、生成物を黄色の固体(70mg、12%)として得た。MS:m/z=157.1(M+H)+
N4−(2−フルオロエチル)ピリミジン−2,4−ジアミン(70mg、448μmol)及び2−ブロモ−1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)エタノン(163mg、672μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(24mg、18%)として得た。MS:m/z=300.2(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール(120mg、451μmol、実施例80)、フルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナート(129mg、631μmol)及び炭酸セシウム(294mg、901μmol)から、実施例29に記載の方法に従い、またフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル及びジクロロメタン/メタノール勾配を使用)による最終精製で、生成物を明褐色の固体(67mg、47%)として得た。MS:m/z=299.5(M+H)+
2−メトキシ−4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(70mg、564μmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)エタノン(200mg、818μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従い、延長した反応時間後(72時間)、生成物を橙色の固体(56mg、37%)として得た。MS:m/z=271.1(M+H)+
2−(3−ブロモフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン(20mg、161μmol、実施例1、工程1)及び2−ブロモ−1−(3−ブロモフェニル)エタノン(65mg、234μmol)から、実施例1、工程2に記載の方法に従い、延長した反応時間後(72時間)、生成物を黄色の固体(13mg、26%)として得た。MS:m/z=303.0(M+H)+
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−2,6−ジトリチオフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2mLのトリチウム化フラスコで、7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン(2.2mg、6.7μmol)及びCrabtree触媒(5.2mg、6.5μmol)をジクロロメタン(1.0mL)に溶解した。フラスコをトリチウムマニホールド(RC-TRITEC)に取り付け、凍結脱気により脱気した。トリチウムガスを導入し、明橙色の溶液をトリチウム雰囲気中、1200mbarで4時間激しく撹拌した。溶液を液体窒素で冷却し、反応容器中の過剰のトリチウムガスを廃棄トリチウム用のウラントラップに再吸収させた。溶媒を凍結乾燥させ、不安定なトリチウムをエタノール及び水の9:1−混合物(3×1mL)、並びにトルエン(2×1mL)を用いた凍結乾燥により除去した。残留褐色を帯びた油状物をエタノール(1.5mL)に溶解し、SCX−2陽イオン交換体に移した。残留触媒をMeOH(10mL)で溶離し、廃棄し、生成物をMeOH中のNH3(3.5N、10mL)で溶離し、単独で回収し、減圧下で濃縮した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びpH7緩衝液を用いて分取HPLC(Nucleodur100−5、PrepC−18、5μm、10×250mm)により精製した。質量分析により測定された、放射化学的純度が94%、比放射能が2.1TBq/mmol(58Ci/mmol)である、900MBq(24mCi)の標記化合物を得た。化合物をエタノール性溶液として保存した。MS:m/z=331.2(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(トリトリチオメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
トルエン中の[3H3]−メチルノシラートの溶液(1mL、1.85GBq、0.66μmol)を1.5mL反応器に移し、アルゴン流下で濃縮した。DMF(0.2mL)中の4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール(220μg、0.85μmol)の溶液及び炭酸セシウム(540μg、1.6μmol)を加え、反応器を堅く閉じた。褐色の溶液を55℃で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、25mLフラスコに移した。溶媒及び揮発性副生成物を真空輸送により除去した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びpH9緩衝液を用いて、分取HPLC(XBridge、C18、5μm、10×250mm)により精製した。放射化学的純度が93%及び比放射能が2.8TBq/mmol(76Ci/mmol)である、150MBq(4.1mCi)の所望の化合物を得た。MS:m/z=286.2(M+H)+
2−(3−メチルフェニル)−N−(トリトリチオメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
トルエン中の[3H3]−メチルノシラートの溶液(1mL、1.85GBq、0.66μmol)を1.5mL反応器に移し、アルゴン流下で濃縮した。THF(0.24mL)中の2−(3−メチルフェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン(380μg、1.7μmol)の溶液及び炭酸セシウム(1400mg、4.3μmol)を加え、反応混合物をおおよそ50μLまで濃縮した。THF(50μL)でリンスした後、反応器を堅く閉じ、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で少しずつ希釈し、50mLフラスコに移した。溶媒及び揮発性副生成物を真空輸送により除去した。粗生成物を溶離剤としてアセトニトリル、水、及びpH2.5緩衝液を用いて、分取HPLC(XBridge、C18、5μm、10×250mm)により精製した。放射化学的純度が94%及び比放射能が2.6TBq/mmol(70Ci/mmol)である、460MBq(12.4mCi)の所望の化合物を得た。MS:m/z=244.9(M+H)+
N−[11C]メチル−2−(m−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[11C]二酸化炭素生成終了の10分前に、前駆体である2−(m−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン(0.7±0.3mg)を、ジメチルスルホキシド 200μLに溶解し、6N 水酸化ナトリウム 5μLを加えた。General Electric、FXMeIモジュールで、[11C]二酸化炭素から[11C]メタンを経て、炭素−11メチルヨージド([11C]MeI)を生成した。約10分後、[11C]MeIを前駆体バイアルにバブリングして通した。放射能が安定状態に達すると、捕集を止め、前駆体バイアルを80℃で3分間加熱した。
反応混合物をHPLC水 1mLで希釈し、半分取HPLCカラム(XBridge、C−18、10μm、10×150mm)に注入し、アセトニトリル:水20:80(0.1M ギ酸アンモニウム)を用いて、10mL/分で溶離した。
HPLC溶出液を254nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。約8.5分間で溶離した生成物を、アスコルビン酸約250mgを含有する水 50mLに回収した。コンディショニングしたSepPak Plus C-18に生成物をロードした後、SepPakを水 10mLで洗浄した。放射性標識生成物を、無水エタノール 1mL、続いて滅菌食塩水 10mLでSepPakから滅菌フィルターを通して、最終生成物バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル:pH7.2TEA緩衝液25:75を用いて2mL/分で溶離し、254nmでモニタリングする分析用HPLC(XBridge、C−18、3.5μm、4.6×100mm)を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。
最終生成物であるN−[11C]メチル−2−(m−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミンを、32分後、平均減衰補正収率7.5%(n=4)で単離した。平均放射化学的純度が95.5%である最終生成物の平均比放射能は、5534mCi/μmolであった。
N−シクロプロピル−3−(4−[11C]メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[11C]二酸化炭素生成終了の10分前に、前駆体である4−[7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール(1.0±0.3mg)を、ジメチルスルホキシド 200μLに溶解し、固体の水素化ナトリウム(0.6〜1.0mg)を加えた。General Electric、FXMeIモジュールで、[11C]二酸化炭素から[11C]メタンを経て炭素−11メチルヨージド([11C]MeI)を生成した。約10分後、[11C]MeIを前駆体バイアルにバブリングして通した。放射能が安定状態に達すると、捕集を止め、前駆体バイアルを80℃で3分間加熱した。
反応混合物をHPLC溶媒 200μLで希釈し、半分取HPLCカラム(XBridge、C−18、10μm、10×150mm)に注入し、無水エタノール:pH7.2TEA緩衝液25:75を用いて、10mL/分で溶離した。
HPLC溶出液を254nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。約7分間で溶離した生成物を、アスコルビン酸約250mgを含有する水 50mLに回収した。コンディショニングしたOasis SepPak Plusに生成物をロードした後、SepPakをアスコルビン酸約50mgを含有する水 10mLで洗浄した。放射性標識生成物を、無水エタノール 1mL、続いて滅菌食塩水 10mLでSepPakから滅菌フィルターを通して、最終バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル:pH7.2TEA緩衝液25:75を用いて2mL/分で溶離し、254nmでモニタリングする分析用HPLC(XBridge、C−18、3.5μm、4.6×100mm)を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。
最終生成物であるN−シクロプロピル−2−(4−[11C]メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミンを、33.5分後、平均減衰補正収率7.3%(n=4)で単離した。平均放射化学的純度が97.5%である最終生成物の平均比放射能は、16870mCi/μmolであった。
2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
照射終了(EOB)前に、前駆体である2−[4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノキシ]エチル4−メチルベンゼンスルホナート(2±0.5mg)を、ジメチルスルホキシド 400μLに溶解した。EOB時、[18O]−濃縮水のプロトン衝撃により生成した[18F]フッ化物イオン水溶液をイオン交換カラムに捕捉させた。イオン交換カラムを、クリプトフィックス2.2.2/炭酸カリウム(クリプトフィックス2.2.2 48mg及び炭酸カリウム 10mgをアセトニトリル:水1:1 600μLに溶解)の原液 150μL、続いてアセトニトリル 250μLで反応バイアルに溶離した。フッ化物溶液を窒素流を通して、110℃で蒸発乾固させ、さらにアセトニトリルを2回添加(各250μL)して共沸乾燥させた。反応バイアルをマイクロ波空洞(共振器)に遠隔移動させ、圧縮空気で2分間冷却した。前駆体を加え、次に50ワットで80秒間マイクロ波処理した後、溶液を水 1mLでクエンチした。
反応混合物を半分取HPLCカラム(XBridge、C18、10μm、10×150mm)に注入し、メタノール:トリエチルアミン緩衝液(pH7.2)30:70を用いて、15mL/分で溶離した。
HPLC溶出液を254nm、インライン放射能検出器でモニタリングした。半分取クロマトグラムを観察し(下に示すクロマトグラム)、2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン生成物ピークを、アスコルビン酸 250mgを含有する水 50mLに回収し、自動SPEモジュールを用いて再調製した。生成物溶液をWaters Oasis PlusSPEを通して溶離し、Milli-Q水 10mLで洗浄し、次に無水エタノール1mL、続いて生理食塩水 10mLで0.22μm MilliporeFG滅菌フィルターを介して、最終生成物バイアルに溶離した。
品質管理分析のため最終生成物バイアルからアリコートを移した。アセトニトリル:TEA緩衝液(pH7.2)20:80を用いて2mL/分で溶離し、254nmでモニタリングする分析用HPLC(XBridge、C18、3.5μm、4.6×100mm)を、放射化学的及び化学的純度、比放射能並びに化学的同一性を測定するため実施した。分析クロマトグラムは以下に示す。
2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミンの40分の放射性合成は、減衰補正収率12.5%(n=1)で145mCiの最終生成物を生成した。最終生成物は、比放射能が49,751mCi/μmol及び放射化学的純度が96%であった。
7−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)−2−(ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(4−フルオロピぺリジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び1−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−2−ブロモエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(ピラジン−2−イル)エタノン臭化水素酸から、実施例79に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(25mg、31%)として得た。MS:m/z=299.5(M+H)+
[4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール酢酸付加物
THF(5mL)中の4−(7−メチルアミノ−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)−安息香酸メチルエステル(100mg、0.35mmol、実施例136)の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中2M溶液;0.35mL、0.708mmol)を0℃で加え、反応混合物を25℃で1時間撹拌した。この混合物に、再度水素化ジイソブチルアルミニウム(トルエン中2M溶液;0.885mL、1.77mmol)を0℃で加え、混合物を25℃で30分間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン中の30%MeOHで抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を分取HPLCにより精製して、生成物を白色の粘着性液体(30mg、33%)として与えた。MS:m/z=254.8(M+H)+
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(65mg、45%)として得た。MS:m/z=273.1(M+H)+
N−(4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)アセトアミド
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりにN−(4−(2−ブロモアセチル)フェニル)アセトアミドから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(70mg、48%)として得た。MS:m/z=282.1(M+H)+
5−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)インドリン−2−オン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに5−(2−ブロモアセチル)インドリン−2−オンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(137mg、93%)として得た。MS:m/z=280.1(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1)4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(302mg、77%)として得た。MS:m/z=267.4(M+H)+
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を明褐色の固体(73mg、50%)として得た。MS:m/z=313.6(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりに1−フルオロ−3−ヨードプロパンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(18mg、10%)として得た。MS:m/z=327.6(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(18mg、15%)として得た。MS:m/z=281.6(M+H)+
[3−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール酢酸付加物
工程1)メチル3−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート
N4−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(200mg、1.63mmol、実施例1、工程1)及び3−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(1.5g、6.04mmol)から、実施例136に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(135mg、12%)として得た。MS:m/z=283.0(M+H)+
メチル3−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート(135mg、0.478mmol)から、実施例107に記載の方法に従って、生成物を褐色の固体(45mg、37%)として得た。MS:m/z=254.8(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
工程1)3−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(445mg、67%)として得た。MS:m/z=267.5(M+H)+
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(76mg、58%)として得た。MS:m/z=313.6(M+H)+
N−シクロプロピル−N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
25mL丸底フラスコで、N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン(0.095g、305μmol、実施例76)を、DMF 2.0mLに溶解した。水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)(24mg、550μmol)を加え、反応混合物を室温で45分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−フルオロエタン(47.6mg、28μL、375μmol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。
さらに水素化ナトリウム(鉱油中の60%分散液)(24mg、550μmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−フルオロエタン(47.6mg、28μL、375μmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで逆抽出した。有機層を水で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール=100:0〜95:5)による精製は、標記化合物(41mg、39%)を明黄色の固体として与えた。MS:m/z=327.5(M+H)+
2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−メトキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(93mg、73%)として得た。MS:m/z=255.6(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
3−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナートから、実施例29に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(34mg、19%)として得た。MS:m/z=299.6(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの黄色の固体(61mg、54%)として得た。MS:m/z=269.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−フルオロフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(58mg、58%)として得た。MS:m/z=269.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(55mg、46%)として得た。MS:m/z=311.5(M+H)+
4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−ヒドロキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(647mg、91%)として得た。MS:m/z=241.6(M+H)+
2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(75mg、43%)として得た。MS:m/z=287.6(M+H)+
2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりに1−フルオロ−3−ヨードプロパンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(73mg、42%)として得た。MS:m/z=301.6(M+H)+
3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(185mg、59%)として得た。MS:m/z=241.6(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−(メチルチオ)フェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(53mg、44%)として得た。MS:m/z=297.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(6mg、5%)として得た。MS:m/z=295.5(M+H)+
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(21mg、18%)として得た。MS:m/z=311.5(M+H)+
2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(23mg、18%)として得た。MS:m/z=287.6(M+H)+
2−(3−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりに1−フルオロ−3−ヨードプロパンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(29mg、21%)として得た。MS:m/z=301.6(M+H)+
2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナートから、実施例29に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(61mg、34%)として得た。MS:m/z=273.5(M+H)+
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナートから、実施例29に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(36mg、20%)として得た。MS:m/z=273.5(M+H)+
3−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
4−(アゼチジン−1−イル)ピリミジン−2−アミンの代わりにN4−シクロプロピルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−(4−メトキシフェニル)エタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−ヒドロキシフェニル)エタノンから、実施例69、工程2に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(594mg、98%)として得た。MS:m/z=267.6(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(43mg、29%)として得た。MS:m/z=313.6(M+H)+
[4−[7−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール酢酸付加物
工程1)メチル4−[7−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート
N4,N4−ジメチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(500mg、3.62mmol、実施例18、工程1)及び4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(1.4g、5.44mmol)から、実施例136に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(270mg、25%)として得た。MS:m/z=297.0(M+H)+
メチル4−[7−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート(100mg、0.337mmol)から、実施例107に記載の方法に従って、生成物を黄色の粘着性固体(50mg、55%)として得た。MS:m/z=268.8(M+H)+
メチル4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート
アセトン(10mL)中のN4−メチル−ピリミジン−2,4−ジアミン(250mg、2.01mmol、実施例1、工程1)の溶液に、4−(2−ブロモ−アセチル)−安息香酸メチルエステル(780mg、3.021mmol)を加え、反応混合物を25℃で30分間撹拌した。この混合物に、p−トルエンスルホン酸(触媒量)を加え、反応混合物を8時間還流した。すべての揮発物を減圧下で除去し、得られた粗生成物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した(2×50mL)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲルアミン相及びヘキサン中の90%酢酸エチルを使用)により精製して、生成物をオフホワイトの固体(100mg、18%)として与えた。MS:m/z=283.0(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに3−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナートから、実施例29に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(49mg、33%)として得た。MS:m/z=299.6(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール臭化水素酸、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を明黄色の固体(28mg、22%)として得た。MS:m/z=313.6(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール臭化水素酸、及び1−ブロモ−2−フルオロエタンの代わりに1−フルオロ−3−ヨードプロパンから、実施例16、工程3に記載の方法に従って、生成物を白色の固体(67mg、50%)として得た。MS:m/z=327.6(M+H)+
N−シクロプロピル−2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノールの代わりに4−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール、及びフルオロメチル4−メチルベンゼンスルホナートから、実施例29に記載の方法に従って、生成物を黄色の固体(52mg、46%)として得た。MS:m/z=299.6(M+H)+
N−メチル−2−(4−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(4−(メチルチオ)フェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(14mg、12%)として得た。MS:m/z=271.5(M+H)+
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(20mg、18%)として得た。MS:m/z=285.5(M+H)+
2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(43mg、39%)として得た。MS:m/z=269.5(M+H)+
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N4−メチルピリミジン−2,4−ジアミン、及び2−ブロモ−1−フェニルエタノンの代わりに2−ブロモ−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エタノンから、実施例1、工程2に記載の方法に従って、生成物をオフホワイトの固体(33mg、30%)として得た。MS:m/z=285.5(M+H)+
Claims (14)
- 式I:
[式中、
R1は、フェニル(3H、ハロゲン、C1−7アルキル、ジ−メチル−アミノ、NHC(O)−C1−7アルキル、C(O)O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、ハロゲンで置換されているC1−7アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されているC1−7アルキル、S−C1−7アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている)であるか;又は
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル、インドリン−2−オンであるか、又は
ヘテロアリール(チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される)であり;
R2は、水素、C1−7アルキル、又はハロゲンで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、C1−7アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−C1−7アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体。 - 式I−1:
[式中、
R1は、フェニル(3H、ハロゲン、C1−7アルキル、ジ−メチル−アミノ、NHC(O)−C1−7アルキル、C(O)O−C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、ハロゲンで置換されているC1−7アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシで置換されているC1−7アルキル、S−C1−7アルキルから選択される1若しくは2個の置換基で、又はヘテロシクリル基で、場合により置換されている)であり;
R2は、水素、C1−7アルキル、又はハロゲンで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、C1−7アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−C1−7アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体。 - 化合物が、下記:
N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−クロロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2−フルオロフェニル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
3−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−ピロリジン−1−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[3−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[3−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−(7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
2−[4−(2−フルオロエトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3R)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3S)−3−メトキシピロリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジメチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジメチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
4−[2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−イル]モルホリン
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−2−(4−モルホリン−4−イルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−7−ピロリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(4−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−7−ピペリジン−1−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−[4−[7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]モルホリン
N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(2−アザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−エチル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N,N−ジエチル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[2−(2−フルオロエトキシ)エチル]−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(3−フルオロアゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N,N−ジメチル−4−(7−モルホリン−4−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)アニリン
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−イソプロピル−2−(4−メトキシ−フェニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[7−(アゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
7−(3−メトキシアゼチジン−1−イル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(2−フルオロエチル)−N−メチル−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−メトキシフェニル)−7−(3−メチルアゼチジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
4−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−N,N−ジメチルアニリン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N−(2−フルオロエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(フルオロメトキシ)フェニル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−メトキシ−4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェノール
2−(3−ブロモフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(4−メトキシ−2,6−ジトリチオフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−[4−(トリトリチオメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−メチルフェニル)−N−(トリトリチオメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−[11C]メチル−2−(m−トリル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−[11C]メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−[4−(2−[18F]フルオロエトキシ)フェニル]−N−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−(4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェニル)アセトアミド
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
[3−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
N−シクロプロピル−N−(2−フルオロエチル)−2−(4−メトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(4−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−フルオロフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,5−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
4−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
7−(アゼチジン−1−イル)−2−(3,4−ジメトキシフェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
3−(7−(シクロプロピルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)フェノール
N−シクロプロピル−2−(3−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
[4−[7−(ジメチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]フェニル]メタノール酢酸付加物
メチル 4−[7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]ベンゾアート
N−シクロプロピル−2−(3−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(2−フルオロエトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(3−フルオロプロポキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−シクロプロピル−2−(4−(フルオロメトキシ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
N−メチル−2−(4−(メチルチオ)フェニル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(3−メトキシ−4−メチルフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
2−(3,5−ジメトキシフェニル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
である、請求項1又は2記載の化合物。 - 式I−2:
[式中、
R1は、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル又はインドリン−2−オンであり;
R2は、水素、C1−7アルキル、又はハロゲンで置換されているC1−7アルキルであり;
R3は、C1−7アルキル、C(3H)3、11CH3、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−C1−7アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体。 - 化合物が下記:
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−N,N−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−7−[4−(2−フルオロエチル)ピペリジン−1−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン
2−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−N−(2−フルオロエチル)−N−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
5−(7−(メチルアミノ)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル)インドリン−2−オン
である、請求項1又は4記載の化合物。 - 式I−3:
[式中、
R1は、ヘテロアリール(チオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピラジニル又はベンゾチアゾリルからなる群より選択される)であり;
R2は、水素又はC1−7アルキルであり;
R3は、C1−7アルキル、C(3H)3、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、ハロゲンで置換されている−(CH2)2−O−C1−7アルキル、又はシクロアルキルであるか;あるいは
R2及びR3は、それらが結合しているN原子と一緒になって、−CH2CH2CHRCH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2−NR−CH2CH2−、−CH2CH2−O−CH2CH2−、−CH2CH2CHRCH2−、−CH2CHRCH2−、又は下記:
を含有している環を形成し;
Rは、水素、ハロゲン、ハロゲンで置換されているC1−7アルキル、又はC1−7アルコキシである]で示される請求項1記載の化合物、あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩、ラセミ混合物、又はその対応するエナンチオマー及び/若しくは光学異性体。 - 化合物が下記:
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1−ベンゾフラン−2−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−(1−ベンゾチオフェン−2−イル)−7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
2−[7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン−2−イル]−1,3−ベンゾチアゾール
N,N−ジメチル−2−チオフェン−3−イルイミダゾ[1,2−a]ピリミジン−7−アミン、又は
7−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−2−(ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリミジン
である、請求項1又は6記載の化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容し得る担体を含む、医薬組成物。
- タウ凝集体、βアミロイド凝集体、又はαシヌクレイン凝集体への結合及び造影における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- アルツハイマー病患者におけるタウ凝集体への結合及び造影における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- タウ結合の研究における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の脳におけるタウ凝集体の画像診断における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。
- タウ凝集体の沈着物を造影する方法であって、
− 検出可能な量の請求項8記載の医薬組成物を哺乳動物に導入する工程;
− 式Iの化合物がタウ凝集体の沈着物と結合されるのに十分な時間を許す工程;そして
− 1以上のタウ凝集体の沈着物と結合された化合物を検出する工程
を含む方法における使用のための、請求項8記載の医薬組成物。 - 哺乳動物の脳におけるタウ凝集体の沈着物の画像診断のための、請求項8記載の医薬組成物。
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