TW201500360A - ２－苯基咪唑并［１，２－ａ］嘧啶 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於以下通式之化合物 □ 其中R1 係苯基，其視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：3H、鹵素、低碳數烷基、二甲基-胺基、NHC(O)-低碳數烷基、C(O)O-低碳數烷基、低碳數烷氧基、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH218F、經鹵素取代之低碳數烷氧基、羥基、經羥基取代之低碳數烷基、S-低碳數烷基，或經雜環基取代；或係苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基、吲哚啉-2-酮，或係雜芳基，其選自由以下組成之群：噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基或苯并噻唑基；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或 R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2CHRCH2-、- CH2CHRCH2-或□ R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或係關於其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物、或其相應鏡像異構物及/或光學異構物。 該等化合物適合作為成像工具，其將藉由鑑別腦中具有過多τ聚集體而可能發生阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)之潛在患者來改良診斷法。

Description

2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
本發明係關於以下通式之化合物 其中R1 係苯基，其視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：3H、鹵素、低碳數烷基、二甲基-胺基、NHC(O)-低碳數烷基、C(O)O-低碳數烷基、低碳數烷氧基、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、經鹵素取代之低碳數烷氧基、羥基、經羥基取代之低碳數烷基、S-低碳數烷基，或經雜環基取代；或係苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基、吲哚啉-2-酮，或係雜芳基，其選自由以下組成之群：噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基或苯并噻唑基；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、- CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2CHRCH2-、- CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或係關於醫藥上可接受之酸加成鹽，係關於外消旋混合物或係關於其相應鏡像異構物及/或其光學異構物。
類似化合物作為磷酸二酯酶10A(PDE10A)之調節劑闡述於(例如)WO2011/117264中，其用於治療中樞神經系統疾病；且作為脂肪酸醯胺水解酶之調節劑闡述於WO2010/068453及WO2010/068452中。
2-芳基-3-(雜芳基)-咪唑并(1,2-a)嘧啶闡述於WO0134605中，其用於治療藉由減少發炎性細胞介素減輕之病況。
已顯示，本發明化合物可用於結合τ聚集體及相關β-褶板聚集體(另外包括其他β-類澱粉蛋白聚集體)或α-突觸核蛋白聚集體並使其成像，尤其可用於結合阿茲海默氏病患者中之τ聚集體並使其成像。
阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease，AD)係進行性神經退化性病症，其特徵在於認知衰退、不可逆記憶損失、定向力障礙及語言障礙(Arch.Neurol.1985,42(11),1097-1105)。AD腦切片之屍體檢查揭示大量由β類澱粉蛋白(Aβ)肽組成之老年斑(SP)及多個由過磷酸化τ蛋白絲形成之神經纖維纏結(NFT)。
τ屬微管相關蛋白家族且主要在神經元中表現，其中其在微管蛋白單體組裝成微管以構成作為軸突運輸軌道之神經元微管網絡中具有重要作用(Brain Res.Rev.2000,33(1),95-130)。τ係自位於染色體17上之單一基因翻譯且表現係在人類成人腦中藉由生成六種可藉由其結合結構域數目區分之不同異型體之選擇式剪接機制發育性調節。引起τ過磷酸化、錯誤摺疊及聚集之基礎機制尚未充分理解，但τ聚集體之沈積在細胞內層面上以及在腦拓撲學層面上皆遵循固定的時空路徑。
關於引起額顳葉失智症(FTD)併發帕金森病(parkinsonism)之與染色體17相關聯之τ基因突變之最新發現已增強τ在神經退化性病症之發病機制中之主要作用並強調以下事實：在不同神經元群體中表現之τ異型體之不同集合可引發不同病狀(Biochim.Biophys.Acta 2005,1739(2)240-250)。特徵為病理性τ累積之神經退化性疾病稱為「τ病變」(Ann.Rev.Neurosci.2001,24,1121-1159)。除了AD及FTD以外，其他τ病變包括進行性核上性麻痹(PSP)、纏結顯性失智症、匹克氏病(Pick's disease)、額顳葉退化症(FTLD)、唐氏症候群(Down’s syndrome)及其他疾病。
已在新皮層區域之逐漸參與與失智症之嚴重性逐漸增加之間建立直接聯繫，表明諸如NFT等病理性τ聚集體係神經退化過程之可靠標記。NFT在AD中之參與程度定義為Braak階段(Acta Neuropathol.1991,82,239-259)。在NFT參與主要限制於腦之橫跨內嗅區時，定義為Braak階段I及II；在涉及諸如海馬等邊緣區時，診斷為階段III及IV；且在發現涉及廣泛新皮層時，為階段V及VI。
目前，僅可能藉由生檢或屍體解剖材料之組織學分析來檢測τ聚集體。τ病狀之活體內成像將提供τ聚集體在人腦中之沈積之新見解，且容許以非侵入性方式檢查τ病狀程度，對τ沈積隨時間之變化進行定量，評價其與認知之聯繫並分析抗τ療法之功效。用於在活腦中檢測τ聚集體之可能配體必須跨越血腦屏障且對τ聚集體具有高親和性及特異性。為此，成功的神經成像放射性示蹤劑必須具有適當親油性(logD 1-3)及低分子量(<450)，顯示自血液快速清除及低非特異性結合。
本申請案之目標係發現將藉由鑑別腦中具有過多τ聚集體之潛在患者來改良診斷之成像工具，該等患者可能發生阿茲海默氏病。其亦將可用於監測疾病進展。在可獲得抗τ聚集體藥物時，使腦中之τ纏結 成像可提供監測治療之必需工具。
本發明之另一目標係使τ-聚集體沈積物成像之方法，其包含- 將可檢測量之組合物引入哺乳動物中- 容許式I化合物有充足時間與τ-聚集體沈積物締合，及- 檢測與一或多個τ-聚集體沈積物締合之化合物。
本發明之另一目標係醫藥組合物，其含有式I化合物及醫藥上可接受之載劑，其可用於鑑別潛在患者。
不管所述術語單獨出現或組合出現，本說明中所用一般術語之以下定義皆適用。
如本文所用術語「低碳數烷基」表示具有1至7個碳原子之飽和(即，脂肪族)烴基，包括直鏈或具支鏈碳鏈。「烷基」之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。
術語「環烷基」表示含有3至6個碳原子之非芳香族烴環。
術語「烷氧基」表示基團-O-R’，其中R’係如上文所定義之低碳數烷基。
術語「鹵素」表示氯、溴、氟或碘。
術語「經鹵素取代之低碳數烷基」表示如上文所定義之烷基，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。
術語「經鹵素取代之低碳數烷氧基」表示如上文所定義之烷氧基，其中至少一個氫原子經鹵素原子替代。
術語「雜環基」表示含有1至3個選自N、O或S之雜原子之不飽和環，例如嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基或吡咯啶基。
3H表示氚原子。
術語「醫藥上可接受之鹽」或「醫藥上可接受之酸加成鹽」涵蓋與諸如以下等無機酸及有機酸形成之鹽：鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、對甲苯磺酸及諸如此類。
已發現，式I化合物可用於結合τ聚集體及相關b-褶板聚集體(另外包括其他β-類澱粉蛋白聚集體)或α-突觸核蛋白聚集體並使其成像。
本發明之一個目標係下式之化合物 其中R1 係苯基，其視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：3H、鹵素、低碳數烷基、二甲基-胺基、NHC(O)-低碳數烷基、C(O)O-低碳數烷基、低碳數烷氧基、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、經鹵素取代之低碳數烷氧基、羥基、經羥基取代之低碳數烷基、S-低碳數烷基，或經雜環基取代；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2CHRCH2-、- CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構 物及/或其光學異構物，例如以下化合物N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(4-氯苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(4-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
4-[4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(2-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
3-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-吡咯啶-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
4-(7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N,N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N,N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(4-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
N,N-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(4-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(4-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉
N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N,N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
N,N-二甲基-4-(7-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺
N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基苯胺
2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-甲氧基-4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
2-(3-溴苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基-2,6-二氚代苯基)咪唑并[1,2-8]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(三氚代甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-甲基苯基)-N-(三氚代甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-[11C]甲基-2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-環丙基-2-(4-[11C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
[4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-(4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙醯胺
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
[3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
N-環丙基-N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(4-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
3-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
N-環丙基-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
[4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
N-環丙基-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-環丙基-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-環丙基-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-環丙基-2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
N-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺。
本發明之一個目標係其他下式化合物 其中R1 係苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基或吲哚啉-2-酮；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2CHRCH2-、- CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或其光學異構物，例如以下化合物2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或5-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮。
本發明之一個目標係其他下式化合物
其中R1 係雜芳基，其選自由以下組成之群：噻吩基、苯并呋喃 基、苯并噻吩基、吡嗪基或苯并噻唑基；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2CHRCH2-、- CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物，例如以下化合物7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-(1-苯并噻吩-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
2-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑
N,N-二甲基-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。
式I化合物可用於結合τ聚集體、β-類澱粉蛋白聚集體、α-突觸核蛋白聚集體或杭丁頓蛋白(huntingtin)聚集體並使其成像。
式I化合物之較佳用途係用於結合阿茲海默氏病患者之τ聚集體並使其成像。
此外，式I化合物可用於τ結合研究中。
本發明亦用於哺乳動物腦中之τ-聚集體沈積物之診斷成像。
本發明式I化合物
及其醫藥上可接受之鹽可藉由下文所述方法來製備，該方法包含a)偶合式II化合物(X=Cl、Br)
與適宜胺HNR2R3以提供式I化合物
其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義，及(若期望)將所獲得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽或轉化為式I-2化合物
其中T係氚且n係1或2，或b)偶合式III化合物
與α活化之式IV之酮
以提供式I化合物
其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義及(若期望)將所獲得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽或轉化為式I-2化合物
其中T係氚且n係1或2，或c)使式V化合物
與適宜烷基化試劑反應以提供式I化合物
或式I-3化合物
其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義且其中T係氚，及(若期望)將所獲得化合物轉化為醫藥上可接受之酸加成鹽或轉化為式I-2化合物。
以下方案1-4更詳細地闡述製備式I化合物之方法。起始材料係已知化合物或可根據業內已知之方法來製備。
本發明式I化合物之製備可以連續或彙聚式合成途徑來實施。實施反應及所得產物之純化所需要之技術為彼等熟習此項技術者已知。 除非指示相反情況，否則在下文對方法之說明中所用的取代基及指標具有上文中所給出之意義。
更詳細而言，式I化合物可藉由下文所給出之方法、藉由實例中所給出之方法或藉由類似方法來製造。用於個別反應步驟之適宜反應條件為熟習此項技術者已知。然而，反應順序並不限於方案1至4中所展示者，端視起始材料及其各別反應性，反應步驟之順序可自由改變。起始材料可自市場購得或可藉由類似於下文所給出方法之方法、藉由說明或實例中引用之參考文獻中所述之方法或藉由業內已知之方法來製備。
根據方案1，其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義之式I化合物可在鹼(例如氫化鈉)存在下在適宜溶劑(例如DMF)中在環境溫度或升高溫度下經由胺V與適宜烷基化試劑(例如碘甲烷或鹵烷)之連續烷基化反應來製備。或者，首先經由與適宜試劑(例如二碳酸二第三丁基酯)在適宜溶劑中反應將胺V轉化為受保護胺V-a，之後在鹼(例如氫化鈉)存在下在適宜溶劑(例如DMF)中在環境溫度或升高溫度下與適宜烷基化試劑(例如碘甲烷或鹵烷)進行烷基化反應。然後進行去保護，產生式I化合物。
方案2
根據方案2，在適宜溶劑(例如丙酮或乙醇)中在升高溫度下使其中R1係如上文所定義且X係離去基團(例如Cl或Br)之活化酮IV與其中取代基R2及R3係如上文所定義之胺基嘧啶III反應以提供式I化合物。胺基嘧啶III可自2-胺基-4-氯嘧啶VI起始藉由與胺HNR2R3及適宜鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)在適宜溶劑(例如環丁碸或NMP)中在升高溫度下一起加熱或藉由與胺HNR2R3在水中在升高溫度下一起加熱來合成。
根據方案3，其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義之式I化合物亦可藉由在適宜溶劑(例如丙酮或乙醇)中在升高溫度下偶合其中R1係如上文所定義且X係離去基團(例如Cl或Br)之活化酮IV與其中X係離去基團(例如Cl或Br)之胺基嘧啶VII以提供式II化合物來製備。過渡金屬介導之II與胺HNR1R2在適宜金屬來源(例如Pd2(dba)3)、適宜配體或添加劑(例如xantphos)存在下在適宜溶劑(例如二噁烷)中及在適宜鹼(例如碳酸銫)存在下在升高溫度下之偶合提供式I化合物。
方案4
根據方案4，其中取代基R1、R2及R3係如上文所定義之式I化合物亦可藉由在適宜鹼(例如碳酸銫或氫化鈉)存在下在適宜溶劑(例如DMF)中在環境溫度或升高溫度下使用適宜烷基化試劑(例如鹵烷，如溴-1-氟乙烷；或甲苯磺酸烷基酯，如甲苯磺酸氟甲基酯)使酚VIII烷基化來製備。類似地，可使酚IX烷基化以提供式II化合物，然後使其進一步轉變為式I化合物。
如特定實例100至106中所述，其中R1上之取代係3H、OC(3H)3、O11CH3或OCH2CH2 18F或R3係C(3H)3或11CH3之化合物可以習用方式自式I化合物或式V化合物起始製備。
化合物之離析及純化
若期望，本文所述化合物及中間體之離析及純化可藉由任一適宜分離或純化程序來實現，例如過濾、萃取、結晶、管柱層析、薄層層析、厚層層析、製備型低壓或高壓液相層析或該等程序之組合。參考下文之製備及實例可獲知關於適宜分離及離析程序之特定說明。然而，當然亦可使用其他等效分離或離析程序。可使用對掌性HPLC來分離式I之對掌性化合物之外消旋混合物。
式I化合物之鹽
式I化合物為鹼性且可轉化為相應酸加成鹽。該轉化係藉由用至 少化學計量量之適當酸處理來完成，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；及有機酸，例如乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及諸如此類。通常，將游離鹼溶於惰性有機溶劑中，例如二乙醚、乙酸乙酯、氯仿、乙醇或甲醇及諸如此類，並將酸添加於類似溶劑中。將溫度維持在0℃與50℃之間。所得鹽自發沈澱或可用極性較低之溶劑自溶液中析出。
式I之鹼性化合物之酸加成鹽可藉由用至少化學計量當量之適宜鹼(例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氨及諸如此類)處理來轉化為相應游離鹼。
根據下文給出之測試來研究化合物。
τ放射性配體-活體外置換分析
此活體外結合分析評價化合物對天然τ聚集體之親和性。將化合物與公認τ特異性放射性配體[3H]T808共培育，且化合物之[3H]T808結合之置換效能係藉由活體外放射顯跡術使用人類阿茲海默氏病(AD)腦切片來測定(見圖1)。
材料
AD人腦購自Banner Sun Health Research Institute(Sun City,AZ,USA)。AD之病理性診斷係根據基於神經病理性數據之標準NIA-Reagan Institute準則來實施。放射性配體[3H]T808係內部合成([3H]-2-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶，放射化學純度99.0%)。作為參照，使用冷T808(2-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶)。對於放射顯跡術，使FujiFilm成像板(BAS-IP TR 2025)曝光至切片並用FujiFilm IP讀取器(BAS-5000)讀取。
方法
用低溫恒溫器(Leica CM3050)在-17℃室溫度及-15℃物體溫度下生成10μm厚之人類AD腦切片。將切片轉移至Histobond+顯微鏡載玻片(Marienfeld Laboratory Glasware)上。在室溫下乾燥3小時後，將切片儲存於-20℃下。將切片與放射性配體(10nM)及各別冷化合物(各種濃度)在50mM Tris緩衝液(pH 7.4)中在室溫下一起培育30min。在4℃於50mM Tris緩衝液(pH 7.4)中洗滌3×10min並在4℃下在蒸餾H2O中快速浸沾3次後，將切片在4℃下乾燥3h。將切片置於FujiFilm盒(BAS 2025)中，與成像板一起曝光5天，且隨後以25μM/像素之解析度掃描。
數據分析
在放射顯跡圖之所關注區域(ROI)中之信號強度(密度-PSL/mm2)係用軟體MCID分析(7.0版，Imaging Research公司)定量。在化合物不存在下或在化合物存在下，[3H]T808結合之特異性結合(SB)係藉由減去白質中之非特異性結合信號，由此產生SB僅[3H]T808及SB化合物來計算。各種化合物之置換%係如下來計算：置換%=100-(SB化合物/SB僅[3H]T808)*100。
驗證數據
在每一實驗中，使用冷T808作為陽性內部對照。預期等莫耳量之熱及冷T808之共培育可將特異性結合減少約50%。
參考文獻
A.K. Szardenings等人「Imaging agents for detecting neurological disorders」.美國專利申請案US20110182812
W. Zhang等人，「A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies」. Journal of Alzheimer’s Disease 31 (2012) 601-612。
醫藥製劑
式I化合物以及其醫藥上可接受之鹽通常可以醫藥製劑形式非經腸投與，例如以注射溶液形式來投與。
適用於注射溶液之賦形劑係(例如)水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
實例 所用縮寫：
h-小時
min-分鐘
實例1 N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
在氮氣氛下向4-氯嘧啶-2-胺(2.00g,15.4mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(12mL)中之黃色溶液中添加甲胺鹽酸鹽(1.04g,15.4mmol)及碳酸鉀(4.27g,30.9mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮且藉由急驟層析(使用矽膠胺相及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化該粗製之黃色油。將所獲得黃色油與第三丁基甲基醚(40mL)一起研磨15min，以在高真空乾燥4h後產生呈淡黃色固體(0.76g,40%)之標題化合物。
MS：m/z 125.2(M+H)+
步驟2：N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺 將N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg,403μmol)及2-溴-1-苯基乙酮(120mg,604μmol)於丙酮(2.75mL)中之黃色懸浮液在65℃下攪拌過夜。過濾灰白色懸浮液且 用水(約1mL)及丙酮(約1mL)洗滌。使固體沈澱物懸浮於水(1mL)及氫氧化銨(25%,0.9mL)中。將懸浮液在室溫下攪拌10min，再次過濾並用水洗滌以在高真空乾燥4h後產生呈淡紅色固體(41mg,45%)之標題化合物。
MS：m/z 225.5(M+H)+
實例2 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺
將4-氟六氫吡啶鹽酸鹽(4.9g,35.1mmol)、4-氯嘧啶-2-胺(5.00g,38.6mmol)及碳酸鉀(14.6g,105mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(15.0mL)中之混合物在氬氣下在120℃下攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫，傾倒至NaOH(1M)及冰中，且用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌有機層，合併，經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發揮發性物質，以產生8.33g淡黃色蠟狀固體。將固體與第三丁基甲基醚(約10mL)一起研磨並攪拌30min。然後過濾懸浮液並在高真空下乾燥，以產生6.38g(83%，含有殘留N-甲基-2-吡咯啶酮)淡黃色固體。MS：m/z=197.5(M+H)+
步驟2：7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇
將4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(89mg,454μmol)及2-溴-1-苯基乙酮(135mg,680μmol)於丙酮中之無色溶液在氬氣下加熱至65℃並攪拌6h。經玻璃纖維紙過濾淡黃色懸浮液並用丙酮(1mL)洗滌。添加氫氧化銨(25%,2.5mL)及水(3.1mL)且經玻璃纖維紙過濾該白色懸浮液並用H2O洗滌。在高真空下乾燥3h後獲得呈白色固體之產物(78mg,58%)。
MS：m/z=315.6(M+H)+
步驟3：7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
向7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基-2,3-二氫咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-醇(78mg,248μmol)於甲苯(2.6mL)中之灰白色懸浮液中添加對甲苯磺酸(4.27mg,3.99μl,24.8μmol)，且將所得混合物在氬氣下攪拌並加熱至125℃且保持1h。用極少水稀釋淡黃色懸浮液且添加氫氧化銨(25%)。經玻璃纖維紙過濾所得懸浮液且在高真空下乾燥3h後獲得呈灰白色固體之產物(56mg,76%)。
MS：m/z=297.5(M+H)+
實例3 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg,433μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(149mg,650μmol)起始獲得，呈灰白色固體(80mg,57%)。
MS：m/z=327.5(M+H)+
實例4 2-(4-氯苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg,433μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(152mg,650μmol)起始獲得，呈淡紅色固體(80mg,56%)。
MS：m/z=331.5(M+H)+
實例5 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(85mg,433μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(149mg,650μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠胺相及庚烷/乙酸乙酯梯度)純化獲得，呈橙色發泡體(76mg,51%)。MS：m/z=327.5(M+H)+
實例6 2-(4-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
使用微波管，密封4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg,459μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(149mg,688μmol)於丙酮(2.5mL)中之溶液且在70℃下加熱20h。過濾反應混合物並用丙酮(約2mL)洗滌。向剩餘灰白色固體添加氫氧化銨(25%,2mL)及水(3mL)，且過濾白灰色懸浮液並用水(約2mL)洗滌。在高真空下乾燥後，獲得呈淡黃色固體(51mg,35%)之標題化合物。MS：m/z=315.5(M+H)+
實例7 2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例6中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺 (92mg,472μmol，實例2，步驟1)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴乙酮(172mg,709μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(129mg,79%)。
MS：m/z=341.6(M+H)+
實例8 2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例6中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(93mg,477μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮(184mg,716μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(132mg,76%)。MS：m/z=355.5(M+H)+
實例9 4-[4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉
產物係根據實例6中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(91mg,463μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(4-嗎啉基苯基)乙酮(197mg,695μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(58mg,32%)。
MS：m/z=382.5(M+H)+
實例10 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧 啶-2-胺(90mg,459μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(147mg,688μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(100mg,70%)。
MS：m/z=311.5(M+H)+
實例11 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg,459μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基乙酮(147mg,688μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(107mg,75%)。
MS：m/z=311.5(M+H)+
實例12 2-(2-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例6中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(102mg,514μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(2-氟苯基)乙酮(167mg,771μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(36mg,22%)。
MS：m/z=315.5(M+H)+
實例13 3-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
根據實例6中所述方法且自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(96mg,491μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(158mg, 736μmol)起始獲得灰白色固體。向灰白色固體(188mg)中添加甲苯(2.5mL)及對甲苯磺酸(12.7mg,11.8μL,73.6μmol)。密封容器並在100℃下加熱2h。過濾反應混合物並用丙酮及水/氫氧化銨(9：1混合物)洗滌，以產生呈灰白色固體之產物(67mg,43%)。MS：m/z=313.5(M+H)+
實例14 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-吡咯啶-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
根據實例6中所述方法且自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(90mg,459μmol，實例2，步驟1)、2-溴-1-(4-(吡咯啶-1-基)苯基)乙酮(184mg,688μmol)及對甲苯磺酸(7.9mg,7.38μL,45.9μmol)起始獲得淡黃色固體。向淡黃色固體(176mg)中添加甲苯(2.5mL)及對甲苯磺酸(7.9mg,7.38μL,45.9μmol)。密封容器並在100℃下加熱2h。過濾反應混合物並用丙酮及水/氫氧化銨(9：1混合物)洗滌，以產生粗製產物。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化後獲得，呈淡黃色固體(64mg,36%)。MS：m/z=366.5(M+H)+
實例15 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例6中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(97mg,495μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮(140mg,495μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡褐色固體(81mg,42%)。MS：m/z=381.6 (M+H)+
實例16 2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺
將4-氯嘧啶-2-胺(5.01g,38.7mmol)、吡咯啶(2.50g,2.91ml,35.2mmol)及碳酸鉀(9.72g,70.3mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(15.0mL)中之淡黃色懸浮液在氬氣下在120℃下攪拌2h且在室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並傾倒至NaOH(1M,200mL)及冰中。用乙酸乙酯(200mL)萃取水性層，其中部分產物在水相中沈澱。過濾沈澱物，用水洗滌，與二氯甲烷一起研磨並乾燥以獲得3.1g呈白色固體之產物。經MgSO4乾燥經分離乙酸乙酯相，過濾並在真空中濃縮。將所得淡黃色固體與二氯甲烷一起研磨並乾燥以獲得1.1g呈白色固體之產物。用二氯甲烷(3×100mL)萃取水性相，經MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。將所得淡黃色固體與二氯甲烷一起研磨以獲得另外0.52g呈白色固體之產物。合併二氯甲烷層，在真空中濃縮且藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化產物，以產生另外0.46g淡黃色產物。獲得總計5.18g(89.7%)淡黃色固體。
MS：m/z=165.3(M+H)+
步驟2：3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺(300mg,1.83mmol)及2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(589mg,2.74mmol)起始獲得，呈淡黃色固體(460mg,90%)。
MS：m/z=281.1(M+H)+
步驟3：2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
在氬氣下向3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(100mg,357μmol)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯(72.9mg,357μmol)於DMF(1.00mL)中之淡黃色溶液中添加碳酸銫(151mg,464μmol)。將反應混合物加熱至70℃並攪拌16h。用水(5mL)稀釋黃色懸浮液並用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。合併有機層，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化後獲得，呈淡黃色固體(52mg,46%)。MS：m/z=313.5(M+H)+
實例17 2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(100mg,357μmol，實例16，步驟2)及1-溴-2-氟乙烷(45.3mg,357μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(57mg,49%)。MS：m/z=327.6(M+H)+
實例18 N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(3.24g,25.0mmol)及二甲基胺鹽酸鹽(2.24g,27.5mmol)及碳酸鉀(10.4g,75.0mmol)起始獲得，呈白色固體(1.48g,43%)。
步驟2：N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4- 二胺(100mg,724μmol)及2-溴-1-苯基乙酮(216mg,1.09mmol)起始獲得，呈淡褐色固體(97mg,56%)。MS：m/z=239.1(M+H)+
實例19 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶鹽酸鹽
步驟1：4-(4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自於N-甲基-2-吡咯啶酮(1.5mL)中之1-(2-氟乙基)六氫吡嗪鹽酸鹽(705mg,3.55mmol)、4-氯嘧啶-2-胺(506mg,3.91mmol)及碳酸鉀(1.47g,10.7mmol)起始在過夜加熱後獲得，呈淡褐色固體(642mg,79%)。MS：m/z=226.6(M+H)+
步驟2：7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶鹽酸鹽
粗製產物係根據實例6中所述方法自4-(4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-胺(156mg,693μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(238mg,1.04mmol)起始獲得。將所得淡黃色固體與庚烷一起研磨。過濾所得懸浮液，洗滌並在真空中乾燥，以產生243mg淡黃色固體。向此材料中添加THF(1.00mL)及HCl(於二噁烷中之4M溶液，1.73mL,6.93mmol)。在室溫下繼續攪拌2h並過濾懸浮液，用THF洗滌且在高真空中乾燥。向所得淡黃色固體中添加庚烷/乙酸乙酯(2：1混合物)並在室溫下繼續攪拌15min。過濾懸浮液並用第三丁基甲基醚洗滌以獲得呈淡黃色固體之產物(141mg,42%)。MS：m/z=356.2(M-HCl+H)+
實例20 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶鹽酸鹽
產物係根據實例19，步驟2中所述方法自4-(4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-胺(151mg,670μmol，實例19，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(230mg,1.01mmol)起始獲得，呈淡黃色固體(114mg,35%)。MS：m/z=356.2(M-HCl+H)+
實例21 N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自於N-甲基-2-吡咯啶酮(2.5mL)中之4-氯嘧啶-2-胺(500mg,3.86mmol)、2-氟-N-甲基乙胺鹽酸鹽(482mg,4.25mmol)及碳酸鉀(1.6g,11.6mmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈黃色固體(263mg,40%)。MS：m/z=171.3(M+H)+
步驟2：N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(60mg,353μmol)及2-溴-1-苯基乙酮(105mg,529μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(41mg,41%)。MS：m/z=271.5(M+H)+
實例22 N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(60mg,353μmol，實例21，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基 苯基)乙酮(121mg,529μmol)起始獲得，呈黃色固體(28mg,24%)。MS：m/z=301.5(M+H)+
實例23 N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(85mg,499μmol，實例21，步驟1)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(172mg,749μmol)起始獲得，呈黃色固體(44mg,29%)。MS：m/z=301.5(M+H)+
實例24 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶鹽酸鹽
產物係根據實例19，步驟2中所述方法自4-(4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基)嘧啶-2-胺(155mg,688μmol，實例19，步驟1)及2-溴-1-苯基乙酮(205mg,1.03mmol)起始獲得，呈灰白色固體(57mg,18%)。
MS：m/z=326.2(M-HCl+H)+
實例25 4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
步驟1：4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺
產物係根據實例49，步驟1中所述方法自4-氯-嘧啶-2-基胺(3g,23.25mmol)及嗎啉(2.25mL,25.6mmol)起始獲得，呈白色固體(2.7g,64%)。MS：m/z=181.0(M+H)+
步驟2：4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(350mg,1.94mmol)及2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(667mg,2.91mmol)起始獲得，呈灰色固體(240mg,40%)。MS：m/z=311.2(M+H)+
實例26 4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(400mg,2.22mmol，實例25，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基-乙酮(709mg,3.33mmol)起始獲得，呈灰白色固體(65mg,10%)。
MS：m/z=295.0(M+H)+
實例27 4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(400mg,2.22mmol，實例25，步驟1)及2-溴-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(862mg,3.32mmol)起始獲得，呈灰白色固體(230mg,30%)。MS：m/z=341.0(M+H)+
實例28 4-(7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺 (500mg,3.04mmol，實例16，步驟1)及2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(982mg,4.57mmol)起始獲得，呈黃色固體(786mg,90%)。
MS：m/z=281.5(M+H)+
實例29 2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
在氬氣下向4-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(100mg,357μmol，實例28)及1-溴-2-氟乙烷(45.3mg,357μmol)於DMF(1.00mL)中之淡黃色溶液中添加碳酸銫(151mg,464μmol)。將反應混合物在70℃下攪拌22h。用水(5mL)稀釋褐色懸浮液並用二氯甲烷(2×5mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化後獲得，呈黃色固體(86mg,74%)。MS：m/z=327.5(M+H)+
實例30 2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例29中所述方法自4-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(100mg,357μmol，實例28)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯(72.9mg,357μmol)起始獲得，呈黃色固體(52mg,47%)。
MS：m/z=313.5(M+H)+
實例31 7-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：(R)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(255mg,1.97mmol)、(R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(298mg,2.17mmol)及碳酸鉀(816mg,5.91mmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化獲得，呈淡黃色固體(321mg,84%)。MS：m/z=195.2(M+H)+
步驟2：7-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自R)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺(80mg,412μmol,Eq：1.00)及2-溴-1-苯基乙酮(123mg,618μmol,Eq：1.5)起始獲得，呈黃色固體(63mg,52%)。
MS：m/z=295.8(M+H)+
實例32 7-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：(S)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(360mg,2.78mmol)、(S)-3-甲氧基吡咯啶(309mg,3.06mmol)及碳酸鉀(768mg,5.56mmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化獲得，呈黃色固體(288mg,52%)。MS：m/z=195.2(M+H)+
步驟2：7-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自(S)-4-(3-甲氧基吡咯啶-1- 基)嘧啶-2-胺(70mg,360μmol)及2-溴-1-苯基乙酮(108mg,541μmol)起始獲得，呈黃色固體(11mg,9%)。MS：m/z=295.5(M+H)+
實例33 7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(250mg,1.93mmol)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(242mg,1.93mmol)及碳酸鉀(533mg,3.86mmol)起始，且最終與二氯甲烷一起研磨獲得，呈淡黃色固體(192mg,54%)。MS：m/z=183.2(M+H)+
步驟2：7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自(R)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺(80.0mg,439μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(151mg,659μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(89mg,65%)。
MS：m/z=313.6(M+H)+
實例34 7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：(S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例2，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(360mg,2.78mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(349mg,2.78mmol)及碳酸鉀(768mg,5.56mmol)起始，且最終與二氯甲烷一起研磨獲得，呈灰白色固體(319mg,63%)。MS：m/z=183.2(M+H)+
步驟2：7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自(S)-4-(3-氟吡咯啶-1-基)嘧啶-2-胺(70mg,384μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(132mg,576μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(77mg,64%)。
MS：m/z=313.5(M+H)+
實例35 2-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(249mg,1.09mmol)起始獲得，呈紅色固體(118mg,61%)。
MS：m/z=269.1(M+H)+
實例36 2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(249mg,1.09mmol)起始獲得，呈黃色固體(102mg,53%)。
MS：m/z=269.1(M+H)+
實例37 2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4- 二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴乙酮(264mg,1.09mmol)起始獲得，呈灰白色固體(127mg,62%)。MS：m/z=283.1(M+H)+
實例38 2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙酮(279mg,1.09mmol)起始獲得，呈黃色固體(140mg,65%)。MS：m/z=297.3(M+H)+
實例39 N,N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基乙酮(231mg,1.09mmol)起始獲得，呈黃色固體(86mg,47%)。MS：m/z=253.1(M+H)+
實例40 N,N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4- 二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(462mg,2.18mmol)起始獲得，呈白色固體(117mg,64%)。
MS：m/z=253.1(M+H)+
實例41 4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(400mg,2.22mmol，實例25，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(763mg,3.33mmol)起始獲得，呈灰白色固體(70mg,10%)。
MS：m/z=311.0(M+H)+
實例42 4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(400mg,2.22mmol，實例25，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基-乙酮(709mg,3.33mmol)起始獲得，呈白色固體(230mg,35%)。
MS：m/z=294.8(M+H)+
實例43 2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-胺(400mg,2.22mmol，實例16，步驟1)及2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙 酮(762mg,3.33mmol)起始獲得，呈淡褐色固體(65mg,10%)。
MS：m/z=295.0(M+H)+
實例44 2-(4-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-胺(450mg,2.49mmol，實例16，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基-乙酮(797mg,3.74mmol)起始獲得，呈灰白色固體(130mg,19%)。
MS：m/z=279.0(M+H)+
實例45 N,N-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(4-嗎啉基苯基)乙酮(308mg,1.09mmol)起始獲得，呈黃色固體(116mg,50%)。
MS：m/z=324.2(M+H)+
實例46 2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(263mg,1.09mmol)起始獲得，呈黃色固體(138mg,68%)。
MS：m/z=282.8(M+H)+
實例47 2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-胺(300mg,1.66mmol，實例16，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(572mg,2.49mmol)起始獲得，呈灰白色固體(30mg,6%)。
MS：m/z=295.0(M+H)+
實例48 2-(3-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-胺(300mg,1.66mmol，實例16，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基-乙酮(532mg,2.49mmol)起始獲得，呈灰白色固體(30mg,6%)。
MS：m/z=278.8(M+H)+
實例49 2-(4-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-六氫吡啶-1-基-嘧啶-2-胺
將4-氯-嘧啶-2-基胺(4g,31mmol)、六氫吡啶(2.9mL,34.1mmol)、碳酸鉀(6.42g,46.5mmol)及N-甲基-2-吡咯啶酮(8mL)之混合物在密封管中在120℃下加熱12h。在冷卻至室溫後，將反應混合物傾倒至NaOH(1M水溶液，120mL)中並用二氯甲烷(3×150mL)萃取。經無水Na2SO4亁燥經合併有機層，過濾並在真空中濃縮。產物係在藉 由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化後獲得，呈灰白色固體(3g,54%)。
MS：m/z=179.0(M+H)+
步驟2：2-(4-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
在氮下在25℃下向4-六氫吡啶-1-基-嘧啶-2-基胺(400mg,2.24mol)於丙酮(10mL)中之溶液中添加2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(763mg,3.33mmol)及對甲苯磺酸(催化量)。將反應混合物在65℃下攪拌12h。在減壓下移除所有揮發性物質。在水與二氯甲烷之間分配殘留物，且用二氯甲烷(3×150mL)萃取水性相。經無水Na2SO4乾燥經合併有機層，過濾並在減壓下濃縮。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化後獲得，呈灰白色固體(20mg,3%)。
MS：m/z=308.8(M+H)+
實例50 2-(3-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-六氫吡啶-1-基-嘧啶-2-基胺(350mg,1.96mmol，實例49，步驟1)及2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(676mg,2.94mmol)起始獲得，呈灰白色固體(45mg,7%)。
MS：m/z=309.3(M+H)+
實例51 2-(4-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-六氫吡啶-1-基-嘧啶- 2-基胺(400mg,2.24mmol，實例49，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基-乙酮(718mg,3.37mmol)起始獲得，呈灰白色固體(200mg,30%)。
MS：m/z=293.0(M+H)+
實例52 2-(3-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-六氫吡啶-1-基-嘧啶-2-基胺(350mg,1.96mmol，實例49，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基-乙酮(628mg,2.95mmol)起始獲得，呈灰白色固體(25mg,4%)。
MS：m/z=293.3(M+H)+
實例53 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-六氫吡啶-1-基-嘧啶-2-基胺(250mg,1.40mmol，實例49，步驟1)及2-溴-1-(3,4-二甲氧基-苯基)-乙酮(545mg,2.10mmol)起始獲得，呈灰白色固體(49mg,10%)。
實例54 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在氮下在0℃下向2-(六氫吡啶-4-基)乙醇(2.42g,18.7mmol)於二 氯甲烷(24mL)中之溶液中添加二碳酸二第三丁基酯(4.09g,4.35mL,18.7mmol)。存在強發氣性！將溶液在0℃下攪拌15min且在室溫下攪拌4h。用水(50mL)、硫酸氫鉀(10%水溶液，50mL)及鹽水(50mL)洗滌反應混合物。用二氯甲烷(50mL)反萃取水性層。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，以產生無色油(4.1g,95%)。MS：m/z=230.5(M+H)+
步驟2：4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
在氮下在0-8℃之間向4-(2-羥乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.22g,9.7mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中逐滴添加二乙基胺基三氟化硫(1.72g,1.41mL,10.7mmol)。將溶液在0℃下攪拌1h且在室溫下再攪拌2h。用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物並用碳酸鈉(1M水溶液，50mL)、水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水性層。經硫酸鈉乾燥經合併有機層，過濾並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及庚烷/乙酸乙酯梯度)純化後獲得，呈無色液體(1.26g,56%)。MS：m/z=231(M)+
步驟3：4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶鹽酸鹽
將4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.21g,5.23mmol)於鹽酸(4M於二噁烷中，5.23mL,20.9mmol)中之懸浮液在室溫下攪拌2h。將溶液在真空中濃縮且在高真空下乾燥，以產生呈白色固體之產物(906mg,100%)。MS：m/z=132.2(M-HCl+H)+
步驟4：4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺
產物係根據實例49，步驟1中所述方法自4-氯-嘧啶-2-基胺(4g,31mmol)、4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶鹽酸鹽(5.7g,34.1mmol)及碳酸鉀(6.4g,46.5mmol)起始獲得，呈淡黃色黏性固體(5.4g,78%)。MS：m/z=225.0(M+H)+
步驟5：7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡 啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol)及2-溴-1-苯基-乙酮(332mg,1.67mmol)起始，且最終藉由製備型HPLC(使用Reprosil Gold,250×20mm,5μ/C18，甲醇/於水中之10mM乙酸銨)純化獲得，呈灰白色固體(90mg,25%)。MS：m/z=325.3(M+H)+
實例55 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-(3-甲氧基-苯基)-乙酮(383mg,1.67mmol)起始獲得，呈灰白色固體(30mg,8%)。MS：m/z=355.1(M+H)+
實例56 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例49，步驟2中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(300mg,1.34mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(460mg,2.0mmol)起始，且最終藉由製備型HPLC(使用Xterra RP18,250×19mm,10μ/C18，乙腈/於水中之0.1%氨)純化獲得，呈灰白色固體(60mg,13%)。MS：m/z=355.2(M+H)+
實例57 2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol，實例54，步驟4)及1-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-2-溴-乙酮(406mg,1.67mmol)起始獲得，呈灰白色固體(20mg,5%)。MS：m/z=369.1(M+H)+
實例58 2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-乙酮(430mg,1.67mmol)起始獲得，呈灰白色固體(110mg,26%)。MS：m/z=383.2(M+H)+
實例59 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-間甲苯基-乙酮(356mg,1.67mmol)起始獲得，呈灰白色固體(90mg,24%)。MS：m/z=339.1(M+H)+
實例60 7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(300mg,1.34mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-對甲苯基-乙酮(427mg,2.00mmol)起始獲得，呈灰白色固體(15mg,3%)。MS：m/z=339.3(M+H)+
實例61 4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉
產物係根據實例54，步驟5中所述方法自4-[4-(2-氟-乙基)-六氫吡啶-1-基]-嘧啶-2-基胺(250mg,1.11mmol，實例54，步驟4)及2-溴-1-(4-嗎啉-4-基-苯基)-乙酮(474mg,1.67mmol)起始獲得，呈灰白色固體(30mg,6%)。MS：m/z=410.2(M+H)+
實例62 N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(30.0mg,242μmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(77.2mg,362μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(18mg,31%)。MS：m/z=239.4(M+H)+
實例63 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶
在室溫下向4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,255μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(57.5mg,280μmol)於丙酮(1mL)中之淡黃色溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(48.5mg,255μmol)，且將混合物在60℃下攪拌48h。在真空中移除溶劑且將殘留物在NaHCO3(飽和水溶液，5mL)中攪拌。用二氯甲烷(3×15mL)萃取混合物。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯/甲醇梯度)及後續製備型HPLC(使用Gemini 5μ C18,50×21.2mm,5μ/C18，乙腈/於水中之0.1%三乙胺)純化後獲得，呈白色固體(2.4mg,3%)。MS：m/z=303.5(M+H)+
實例64 N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：7-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及7-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
將4-氯嘧啶-2-胺(2.0g,15.4mmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(5.3g,23.2mmol)於丙酮(94.0mL)中之淡黃色溶液在65℃下攪拌16h。過濾反應混合物並用丙酮(約20mL)洗滌，且將所得黃色固體在高真空下乾燥4h。將粗製產物傾倒至NaHCO3(飽和水溶液，200mL)中並用乙酸乙酯(6×100mL)萃取。合併有機層，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。產物混合物係在藉由急驟層析(使用矽膠及乙酸乙酯)純化後獲得，呈淡黃色固體(245mg,5%)。MS：m/z=260.0及304.0(M+H)+
步驟2：N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
在氮下將7-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及7-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(50mg,193μmol，與氯化物相關)之混合物與DMSO(1.0mL)合併以獲得灰白色懸浮液。添加2-(2-氟乙氧基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(36.4mg,231μmol)及二異丙基乙胺(99.5mg,131μL,770μmol)且將反應混合物在130℃下攪拌3h。用水(5mL)稀釋褐色溶液且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合併有機層，用鹽水(5mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠胺相及庚烷/乙酸乙酯梯度)純化後獲得，呈黃色固體(45mg,67%)。
MS：m/z=345.5(M+H)+
實例65 7-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例64，步驟2中所述方法自7-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及7-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(50mg,193μmol，與氯化物相關，實例64，步驟1)及2-氮雜螺[3.3]庚烷鹽酸鹽(25.7mg,193μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(14mg,22%)。
MS：m/z=321.5(M+H)+
實例66 N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例64，步驟2中所述方法自7-氯-2-(4-甲氧基苯基) 咪唑并[1,2-a]嘧啶及7-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(50mg,193μmol，與氯化物相關，實例64，步驟1)及N-甲基乙胺(11.4mg,193μmol)起始獲得，呈黃色固體(10mg,18%)。
MS：m/z=283.5(M+H)+
實例67 N,N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例64，步驟2中所述方法自7-氯-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶及7-溴-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(50mg,193μmol，與氯化物相關，實例64，步驟1)及二乙基胺(21.2mg,30μl,290μmol)起始獲得，呈黃色固體(26mg,45%)。MS：m/z=297.2(M+H)+
實例68 N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：7-氯-2-間甲苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(1.0g,7.72mmol)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(2.47g,11.6mmol)起始獲得，呈褐色固體(535mg,25%)。MS：m/z=244.4(M+H)+
步驟2：N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例64，步驟2中所述方法自7-氯-2-間甲苯基咪唑并 [1,2-a]嘧啶(50mg,205μmol)及2-(2-氟乙氧基)-N-甲基乙胺鹽酸鹽(38.8mg,246μmol)起始，且隨後實施製備型TLC(使用矽膠1mm及乙酸乙酯)獲得，呈淡褐色油狀固體(18mg,27%)。MS：m/z=329.5(M+H)+
實例69 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺
在微波小瓶中裝填4-氯嘧啶-2-胺(0.300g,2.32mmol)、氮雜環丁烷(271mg,0.32ml,4.75mmol)、N,N-二異丙基乙胺(363mg,0.49ml,2.81mmol)及甲醇(3.0mL)。用氬氣吹掃小瓶，封閉且在60℃(油浴溫度)下攪拌2h。使反應混合物冷卻至室溫並濃縮。將殘留物(淺黃色固體)懸浮於水中，過濾並用水漂洗。產物係在高真空下乾燥殘留物後獲得，呈灰白色粉末(287mg,82%)。MS：m/z=151.4(M+H)+
步驟2：7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在微波小瓶中裝填4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(0.050g,333μmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(80mg,349μmol)及丙酮(0.6mL)。用氬氣吹掃小瓶並封閉。將反應混合物在70℃(=油浴溫度)下攪拌過夜，冷卻至室溫並用二氯甲烷及飽和Na2CO3溶液萃取。用二氯甲烷將水性層萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。產物係在將殘留物(淡黃色固體)與乙酸乙酯及幾滴甲醇一起研磨後獲得，呈灰白色粉末(72mg,77%)。MS：m/z=281.5(M+H)+
實例70 7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(3-氟氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例69，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(0.400g,3.09mmol)及3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(379mg,3.4mmol)起始獲得，呈灰白色粉末(257mg,50%)。MS：m/z=169.3(M+H)+
步驟2：7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在微波小瓶中裝填4-(3-氟氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(0.050g,297μmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(72mg,314μmol)及丙酮(0.5mL)。用氬氣吹掃小瓶並封閉。將反應混合物在70℃(=油浴溫度)下攪拌過夜，冷卻至室溫，用丙酮(約0.5ml)及水(1mL)稀釋且用氫氧化銨溶液(約25%，約0.5mL)鹼化。將懸浮液在室溫下攪拌5min，過濾並用水及丙酮洗滌。產物係在高真空下乾燥殘留物後獲得，呈灰白色固體(41mg,46.2%)。
MS：m/z=299.4(M+H)+
實例71 7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(3-氟氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,297μmol，實例70，步驟1)及2-溴-1-苯基乙酮(63mg,317μmol)起始獲得，呈灰白色粉末(45mg,56%)。
MS：m/z=269.4(M+H)+
實例72 7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(3-氟氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,297μmol，實例70，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(72mg,321μmol)起始獲得，呈淡黃色粉末(39mg,46%)。
MS：m/z=283.5(M+H)+
實例73 2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例63中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,255μmol，實例2，步驟1)及1-(苯并呋喃-2-基)-2-溴乙酮(67.0mg,280μmol)起始，在藉由急驟層析單次純化後獲得，呈灰白色固體(31mg,36%)。MS：m/z=337.6(M+H)+
實例74 N,N-二甲基-4-(7-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基胺(120mg,666μmol，實例25，步驟1)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(161mg,666μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(19mg,8%)。
MS：m/z=324.5(M+H)+
實例75 2-(1-苯并噻吩-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
將4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(74mg,377μmol，實例2，步驟1)、1-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-溴乙酮(144mg,566μmol)及NaHCO3(47.5mg,566μmol)於甲醇(1.5mL)中之懸浮液在76℃下在氬氣下攪拌3h，冷卻至室溫且傾倒至NaOH(1N水溶液)中。將混合物用二氯甲烷萃取兩次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠胺相及庚烷/乙酸乙酯梯度)純化後獲得，呈淡褐色固體(85mg,64%)。
MS：m/z=353.4(M+H)+
實例76 N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-環丙基嘧啶-2,4-二胺
向4-氯嘧啶-2-胺(0.300g,2.32mmol)及碳酸鉀(640mg,4.63mmol)於DMF(3.0mL)中之懸浮液中添加環丙基胺(1207mg,1.49ml,21.15mmol)且將反應混合物在100℃(=油浴溫度)下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫並用乙酸乙酯及水萃取，且用乙酸乙酯反萃取水性層。用水將有機層洗滌三次且用鹽水洗滌一次。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在殘留物(黃色固體)與二乙醚一起研磨後獲得產物，呈灰白色固體(193mg,55%)。MS：m/z=151.4(M+H)+
步驟2：N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例69，步驟2中所述方法，以N4-環丙基嘧啶-2,4-二胺(50mg,333μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(81mg,354μmol)為起始物獲得，呈淡黃色固體(43mg,41%)。MS：m/z=281.5(M+H)+
實例77 N-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-異丙基嘧啶-2,4-二胺
在微波小瓶中裝填4-氯嘧啶-2-胺(300mg,2.32mmol)、異丙基胺(828mg,1.2ml,14.0mmol)及水(1.0mL)。用氬氣吹掃小瓶，封閉且在180℃下在微波輻照下攪拌30min(注意：所達到壓力>20巴！)。使反應混合物冷卻至室溫並用二氯甲烷及水萃取。用水洗滌有機層且用二氯甲烷反萃取水性層。合併有機層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。在殘留物與二乙醚及幾滴乙酸乙酯一起研磨後獲得產物係，呈灰白色固體(282mg,80%)。
MS：m/z=153.4(M+H)+
步驟2：N-異丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自N4-異丙基嘧啶-2,4-二胺(0.050g,329μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(79mg,345μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡黃色固體(59mg,64%)。
MS：m/z=283.5(M+H)+
實例78 2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
產物係根據實例77，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(300mg,2.32mmol)及2,2,2-三氟乙基胺(1.26g,1.0ml,12.7mmol)起始，不經 最終研磨而獲得，呈淡黃色固體(121mg,26%)。
步驟2：2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自N4-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2,4-二胺(0.055g,272μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(66mg,288μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(47mg,54%)。
MS：m/z=323.4(M+H)+
實例79 2-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑
在微波小瓶中裝填4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,255μmol)及MeOH(849μl)並攪拌5min以獲得無色溶液。添加1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙酮(91.4mg,357μmol)及碳酸氫鈉(21.4mg,255μmol)，密封小瓶且將反應混合物在76℃下攪拌3h。蒸發溶劑且用1M NaOH稀釋殘留物，並用二氯甲烷萃取。經MgSO4乾燥有機相並在減壓下濃縮。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化後獲得，呈橙色粉末(67mg,74%)。
MS：m/z=354.5(M+H)+
實例80 4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
在微波小瓶中裝填4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(70mg,466μmol，實例69，步驟1)、2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(105mg,489μmol)及丙酮(0.70mL)。用氬氣吹掃小瓶，封閉且在70℃(=油浴溫度)下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至室溫，然後用二氯甲烷及飽和 NaHCO3溶液稀釋，其中在水性層中形成沈澱物。過濾水性層，用水及乙酸乙酯漂洗，且產物係在高真空下乾燥殘留物後獲得，呈淡黃色固體(115mg,93%)。
MS：m/z=267.5(M+H)+
實例81 7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例77，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(300mg,2.32mmol)、3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(572mg,4.63mmol)及N,N-二異丙基乙胺(888mg,1.2ml,6.87mmol)起始，在最終與乙酸乙酯一起研磨後獲得，呈淡黃色固體(179mg,43%)。MS：m/z=181.4(M+H)+
步驟2：7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(0.050g,277μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(67mg,292μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡黃色固體(54mg,63%)。
MS：m/z=311.5(M+H)+
實例82 N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50 mg,403μmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基乙酮(129mg,604μmol)起始獲得，呈灰白色固體(38mg,40%)。MS：m/z=239.5(M+H)+
實例83 2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(200mg,1.61mmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(554mg,2.42mmol)起始獲得，呈黃色固體(284mg,69%)。
MS：m/z=255.5(M+H)+
實例84 2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg,403μmol，實例1，步驟1)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴乙酮(147mg,604μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(57mg,53%)。
MS：m/z=269.4(M+H)+
實例85 N,N-二甲基-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例75中所述方法自N4,N4-二甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,724μmol，實例18，步驟1)及2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(223mg,1.09mmol)起始獲得，呈淡黃色固體(40mg,23%)。
MS：m/z=245.4(M+H)+
實例86 N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg,294μmol，實例21，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基乙酮(93.9mg,441μmol)起始獲得，呈白色固體(5.4mg,6%)。
MS：m/z=285.5(M+H)+
實例87 2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg,294μmol，實例21，步驟1)及1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-2-溴乙酮(107mg,441μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(43mg,44%)。MS：m/z=315.4(M+H)+
實例88 N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(50mg,294μmol，實例21，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(93.9mg,441μmol)起始獲得，呈淡褐色固體(5mg,5%)。
MS：m/z=285.5(M+H)+
實例89 2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1：4-(3-甲基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺
產物係根據實例77，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(0.240g,1.85mmol)、3-甲基氮雜環丁烷苯磺酸酯(680mg,2.96mmol)及N,N-二異丙基乙胺(666mg,0.90ml,5.15mmol)起始，且最終與極少乙酸乙酯一起研磨獲得，呈淡黃色固體(112mg,33%)。
MS：m/z=165.4(M+H)+
步驟2：2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(3-甲基氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(0.055g,301μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(76mg,332μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡黃色固體(68mg,77%)。
MS：m/z=295.5(M+H)+
實例90 2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(100mg,806μmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(234mg,967μmol)起始獲得，呈黃色固體(168mg,78%)。
MS：m/z=268.5(M+H)+
實例91 4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基苯胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶-2-胺(50mg,255μmol，實例2，步驟1)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(92.5mg,382μmol)起始獲得，呈淡黃色固體(13mg,15%)。MS：m/z=340.5(M+H)+
實例92 2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(120mg,705μmol，實例21，步驟1)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(205mg,846μmol)起始，在將粗製產物與二乙醚一起研磨及最終藉由急驟層析(使用矽膠胺相及庚烷/乙酸乙酯梯度)純化後獲得，呈黃色固體(42mg,19%)。
MS：m/z=314.5(M+H)+
實例93 N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-環丙基-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
產物係根據實例77，步驟1中所述方法自4-氯嘧啶-2-胺(300mg,2.32mmol)及N-甲基環丙胺(494mg,6.95mmol)起始，且最終與乙酸乙酯一起研磨獲得，呈白色固體(237mg,62%)。
MS：m/z=165.4(M+H)+
步驟2：N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自N4-環丙基-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(60mg,365μmol)及2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮(88mg,384μmol)起始，且最終與丙酮一起研磨獲得，呈灰白色固體(67mg,59%)。MS：M=295.5(M+H)+
實例94 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(60mg,400μmol，實例69，步驟1)及2-溴-1-對甲苯基乙酮(90mg,422μmol)起始，之後藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化且最終與乙酸乙酯及幾滴甲醇一起研磨獲得，呈灰白色固體(75mg,71%)。MS：m/z=265.4(M+H)+
實例95 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺(60mg,400μmol，實例69，步驟1)及2-溴-1-間甲苯基乙酮(90mg,422μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡黃色固體(65mg,61%)。
MS：m/z=265.4(M+H)+
實例96 2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
步驟1：N4-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺
向4-氯嘧啶-2-胺(0.50g,19.3mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(3mL)中之黃色懸浮液中添加碳酸鉀(2.67g,19.3mmol)及2-氟乙胺鹽酸鹽(1.15g,11.6mmol)。將反應混合物在微波輻照下加熱至150℃並保持10min。將混合物傾倒至冰水(50mL)及NaOH(1N,4mL)中並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合併有機層，乾燥並蒸發。產物係在藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇/氨梯度)純化後獲得，呈黃色固體(70mg,12%)。MS：m/z=157.1(M+H)+
步驟2：2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-(2-氟乙基)嘧啶-2,4-二胺(70mg,448μmol)及2-溴-1-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酮(163mg,672μmol)起始獲得，呈黃色固體(24mg,18%)。MS：m/z=300.2(M+H)+
實例97 7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例29中所述方法自4-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(120mg,451μmol，實例80)、4-甲基苯磺酸氟甲基酯(129mg,631μmol)及碳酸銫(294mg,901μmol)起始，且最終藉由急驟層析(使用矽膠及二氯甲烷/甲醇梯度)純化獲得，呈淡褐色固體(67mg,47%)。MS：m/z=299.5(M+H)+
實例98 2-甲氧基-4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(70mg,564μmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-(4-羥基-3-甲氧基苯基)乙酮(200mg,818μmol)起始，在延長反應時間(72h)後獲得，呈橙色固體(56mg,37%)。MS：m/z=271.1(M+H)+
實例99 2-(3-溴苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(20mg,161μmol，實例1，步驟1)及2-溴-1-(3-溴苯基)乙酮(65mg,234μmol)起始，在延長反應時間(72h)後獲得，呈黃色固體(13mg,26%)。MS：m/z=303.0(M+H)+
實例100 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基-2,6-二氚代苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
在2ml氚化燒瓶中，將7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶(2.2mg,6.7μmol)及Crabtree觸媒(5.2mg,6.5μmol)溶解於二氯甲烷(1.0mL)中。將燒瓶附接至氚歧管(RC-TRITEC)並藉由冷凍-抽吸-解凍來脫氣。引入氚氣，且將淡橙色溶液在1200毫巴氚氣氛中劇烈攪拌4小時。藉由液氮冷卻溶液，且在用於廢氚之鈾阱上 再吸收反應容器中之過量氚氣。凍乾除去溶劑且藉由與乙醇及水之9：1混合物(3×1mL)及甲苯(2×1mL)一起凍乾來移除不穩定氚。將剩餘褐色油溶解於乙醇(1.5mL)中並在SCX-2陽離子交換器上轉移。用MeOH(10mL)溶析剩餘觸媒並棄去，用MeOH中之NH3(3.5N,10mL)溶析產物，單獨收集，並在減壓下濃縮。粗製產物係藉由製備型HPLC(Nucleodur 100-5 Prep C-18,5μm,10×250mm)使用乙腈、水及pH 7緩衝液作為溶析劑來純化。獲得900MBq(24mCi)標題化合物，藉由MS光譜法所測定，其放射化學純度為94%且比活性為2.1TBq/mmol(58Ci/mmol)。將化合物作為乙醇溶液來儲存。MS m/z：331.2(M+H)+
實例101 7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(三氚代甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
將[3H3]-甲基間硝基苯磺酸酯於甲苯(1mL,1.85GBq,0.66μmol)中之溶液轉移至1.5mL反應器中並在氬氣流下濃縮。添加4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(220μg,0.85μmol)於DMF(0.2mL)中之溶液及碳酸銫(540μg,1.6μmol)，且密閉反應器。將褐色溶液在55℃下攪拌3h。用二氯甲烷(10mL)稀釋反應混合物並將其轉移至25mL燒瓶中。藉由真空轉移移除溶劑及揮發性副產物。粗製產物係藉由製備型HPLC(XBridge C18,5μm,10×250mm)使用乙腈、水及pH 9緩衝液作為溶析劑來純化。獲得150MBq(4.1mCi)期望化合物，其放射化學純度為93%且比活性為2.8TBq/mmol(76Ci/mmol)。MS m/z：286.2(M+H)+
實例102 2-(3-甲基苯基)-N-(三氚代甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
將[3H3]-甲基間硝基苯磺酸酯於甲苯(1mL,1.85GBq,0.66μmol)中之溶液轉移至1.5mL反應器中並在氬氣流下濃縮。添加2-(3-甲基苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(380μg,1.7μmol)於THF(0.24mL)中之溶液及碳酸銫(1400mg,4.3μmol)，且將反應混合物濃縮至約50μL。在用THF(50μL)漂洗後，密閉反應器，且將反應混合物攪拌24h。用二氯甲烷(30mL)逐份稀釋反應混合物並將其轉移至50mL燒瓶中。藉由真空轉移移除溶劑及揮發性副產物。粗製產物係藉由製備型HPLC(XBridge C18,5μm,10×250mm)使用乙腈、水及pH 2.5緩衝液作為溶析劑來純化。獲得460MBq(12.4mCi)期望化合物，其放射化學純度為94%且比活性為2.6TBq/mmol(70Ci/mmol)。MS m/z：244.9(M+H)+
實例103 N-[ 11 C]甲基-2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
在[11C]二氧化碳產生結束前10分鐘，將前體2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(0.7±0.3mg)溶解於200μL二甲亞碸中並添加5μL 6N氫氧化鈉。碳-11碘甲烷([11C]MeI)係在General Electric FXMeI模組中自起始[11C]二氧化碳經由[11C]甲烷產生。在約10分鐘後，將[11C]MeI鼓泡通過前體小瓶。在放射性達到平臺期時，捕集停止且將前體小瓶在80℃下加熱3分鐘。
用1mL HPLC水稀釋反應混合物且將其注射至半製備型HPLC管 柱(XBridge C-18,10μm,10×150mm)上，用20：80之乙腈：水(0.1M甲酸銨)以10mL/min溶析。
在254nm及線上放射性檢測器下監測HPLC流出液。在含有約250mg抗壞血酸之50mL水中收集在約8.5分鐘溶析之產物。在將產物加載至條件化C-18 SepPak Plus上之後，用10mL水洗滌SepPak。依次用1mL無水乙醇及10mL無菌鹽水將經放射性標記之產物自SepPak經由無菌過濾器溶析至最終產物小瓶中。
自最終產物小瓶移除等份試樣用於品質控制分析。實施用25：75之乙腈：pH 7.2 TEA緩衝液以2mL/min溶析且在254nm下監測之分析型HPLC(XBridge C-18,3.5μm,4.6×100mm)，以測定放射化學純度及化學純度、比活性及化學身份。
最終產物N-[11C]甲基-2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺係在32分鐘內離析，平均非衰變校正產率為7.5%(n=4)。最終產物之平均比放射性係5534mCi/μmol，且平均放射化學純度為95.5%。
實例104 N-環丙基-2-(4-[ 11 C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
在[11C]二氧化碳產生結束前10分鐘，將前體4-[7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(1.0±0.3mg)溶解於200μL二甲亞碸中且添加固體氫化鈉(0.6-1.0mg)。碳-11碘甲烷([11C]MeI)係在General Electric FXMeI模組中自起始[11C]二氧化碳經由[11C]甲烷產生。在約10分鐘後，將[11C]MeI鼓泡通過前體小瓶。在放射性達到平臺期時，捕集停止且將前體小瓶在80℃下加熱3分鐘。
用200μL HPLC溶劑稀釋反應混合物且將其注射至半製備型HPLC管柱(XBridge C-18,10μm,10×150mm)上，用25：75之無水乙 醇：pH 7.2 TEA緩衝液以10mL/min溶析。
在254nm及線上放射性檢測器下監測HPLC流出液。在含有約250mg抗壞血酸之50mL水中收集在約7分鐘溶析之產物。在將產物加載至條件化Oasis SepPak Plus上之後，用含有約50mg抗壞血酸之10mL水洗滌SepPak。依次用1mL無水乙醇及10mL無菌鹽水將經放射性標記之產物自Sep Pak經由無菌過濾器溶析至最終小瓶中。
自最終產物小瓶移除等份試樣用於品質控制分析。實施用25：75之乙腈：pH 7.2 TEA緩衝液以2mL/min溶析且在254nm下監測之分析型HPLC(XBridge C-18,3.5μm,4.6×100mm)，以測定放射化學純度及化學純度、比活性及化學身份。
最終產物N-環丙基-2-(4-[11C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺係在33.5分鐘內離析，平均非衰變校正產率為7.3%(n=4)。最終產物之平均比放射性係16870mCi/μmol，且平均放射化學純度為97.5%。
實例105 2-[4-(2-[ 18 F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
在轟擊結束(EOB)之前，將前體4-甲基苯磺酸2-[4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯氧基]乙基酯(2±0.5mg)溶解於400μL二甲亞碸中。在EOB時，在離子交換管柱上捕集藉由富含[18O]之水之質子轟擊產生之水性[18F]氟離子。用150μL Krytpofix 2.2.2/碳酸鉀之儲備溶液(48mg Kryptofix 2.2.2及10mg碳酸鉀溶解於600μL 1：1乙腈：水中)溶析離子交換管柱至反應小瓶中，之後用250μL乙腈處理。將氟離子溶液在110℃下經由氮流蒸發至乾燥，且藉由兩次添加乙腈(每次250μL)進一步共沸乾燥。將反應小瓶遠程轉移至微波腔(Resonance Instruments)中並用壓縮空氣冷卻2分鐘。添加前體，然後以50瓦特微波處理80秒，之後用1mL水將溶液驟冷。
將反應混合物注射至半製備型HPLC管柱(XBridge C18,10μm,10×150mm)上，用30：70之甲醇：三乙胺緩衝液(pH 7.2)以15mL/min溶析。
在254nm及線上放射性檢測器下監測HPLC流出液。觀察半製備型層析圖(下文所示層析圖)且在含有250mg抗壞血酸之50mL水中收集2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺產物峰，並使用自動化SPE模組重新調配。經由Waters Oasis Plus SPE溶析產物溶液，用10mL Milli-Q水洗滌，然後依次用1mL無水乙醇及10mL生理鹽水經由0.22μm Millipore FG滅菌過濾器溶析至最終產物小瓶中。
自最終產物小瓶移除等份試樣用於品質控制分析。實施用20：80之乙腈：TEA緩衝液(pH 7.2)以2mL/min溶析且在254nm下監測之分析型HPLC(XBridge C18,3.5μm,4.6×100mm)，以測定放射化學純度及化學純度、比活性及化學身份。分析型層析圖展示於下文中。
2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺之40分鐘放射合成產生145mCi之最終產物，非衰變校正產率為12.5%(n=1)。最終產物之比放射性為49,751mCi/μmol且放射化學純度為96%。
實例106 7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據針對實例79所述之方法自4-(4-氟六氫吡啶-1-基)嘧啶- 2-胺及2-溴-1-(吡嗪-2-基)乙酮氫溴酸鹽(而非1-(苯并[d]噻唑-2-基)-2-溴乙酮)起始獲得，呈淡黃色固體(25mg,31%)。MS：m/z=299.5(M+H)+
實例107 [4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
在0℃下向4-(7-甲基胺基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-苯甲酸甲酯(100mg,0.35mmol，實例136)於THF(5mL)中之溶液中添加二異丁基氫化鋁(於甲苯中之2M溶液；0.35mL,0.708mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌1h。再次在0℃下向此混合物中添加二異丁基氫化鋁(於甲苯中之2M溶液；0.885mL,1.77mmol)，且將混合物在25℃下攪拌30min。用飽和NH4Cl水溶液將混合物驟冷且在真空中蒸發溶劑。用於二氯甲烷中之30% MeOH萃取粗製產物。用鹽水(20mL)洗滌有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。粗製產物係藉由製備型HPLC純化以獲得呈白色黏性液體之產物(30mg,33%)。MS：m/z=254.8(M+H)+
實例108 2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈白色固體(65mg,45%)。MS：m/z=273.1(M+H)+
實例109 N-(4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙醯胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及N-(4-(2-溴乙醯基)苯基)乙醯胺(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈白色固體(70mg,48%)。MS：m/z=282.1(M+H)+
實例110 5-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及5-(2-溴乙醯基)吲哚啉-2-酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈淡褐色固體(137mg,93%)。MS：m/z=280.1(M+H)+
實例111 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1)4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈淡黃色固體(302mg,77%)。MS：m/z=267.4(M+H)+
步驟2)7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈淡褐色固體(73mg,50%)。MS：m/z=313.6(M+H)+
實例112 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)以及1-氟-3-碘丙烷(而非1-溴-2-氟乙烷)起始獲得，呈灰白色固體(18mg,10%)。MS：m/z=327.6(M+H)+
實例113 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(18mg,15%)。MS：m/z=281.6(M+H)+
實例114 [3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
步驟1)3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
產物係根據實例136中所述方法自N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(200 mg,1.63mmol，實例1，步驟1)及3-(2-溴-乙醯基)-苯甲酸甲酯(1.5g,6.04mmol)起始獲得，呈白色固體(135mg,12%)。MS：m/z=283.0(M+H)+
步驟2)[3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
產物係根據實例107中所述方法自3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯(135mg,0.478mmol)起始獲得，呈褐色固體(45mg,37%)。MS：m/z=254.8(M+H)+
實例115 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
步驟1)3-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(445mg,67%)。MS：m/z=267.5(M+H)+
步驟2)7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自3-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈淡黃色固體(76mg,58%)。MS：m/z=313.6(M+H)+
實例116 N-環丙基-N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
在25mL圓底燒瓶中，將N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺(0.095g,305μmol，實例76)溶解於2.0mL DMF中。添加氫化鈉於礦物油(24mg,550μmol)中之60%分散液且將反應混合物在室溫下攪拌45min。然後，添加1-溴-2-氟乙烷(47.6mg,28μL,375μmol)並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。
另外添加氫化鈉於礦物油(24mg,550μmol)中之60%分散液，且將反應混合物在室溫下攪拌30min。然後，添加1-溴-2-氟乙烷(47.6mg,28μL,375μmol)並將反應混合物在室溫下攪拌3h。用水將反應混合物驟冷且用乙酸乙酯萃取。用乙酸乙酯反萃取水性層。用水將有機層洗滌兩次且用鹽水洗滌一次。合併有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷：甲醇=100：0至95：5)純化提供呈淡黃色固體之標題化合物(41mg,39%)。MS：m/z=327.5(M+H)+
實例117 2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈白色固體(93mg,73%)。MS：m/z=255.6(M+H)+
實例118 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例29中所述方法自3-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚及4-甲基苯磺酸氟甲基酯起始獲得，呈黃色固體(34mg,19%)。MS：m/z=299.6(M+H)+
實例119 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(4-氟苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色黃色固體(61mg,54%)。MS：m/z=269.5(M+H)+
實例120 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(3-氟苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈淡黃色固體(58mg,58%)。MS：m/z=269.5(M+H)+
實例121 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶- 2-胺及2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈白色固體(55mg,46%)。MS：m/z=311.5(M+H)+
實例122 4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(4-羥基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈黃色固體(647mg,91%)。MS：m/z=241.6(M+H)+
實例123 2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈黃色固體(75mg,43%)。MS：m/z=287.6(M+H)+
實例124 2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-氟-3-碘丙烷(而非1-溴-2-氟乙烷)起始獲得，呈淡黃色固體(73mg,42%)。MS：m/z=301.6(M+H)+
實例125 3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈黃色固體(185mg,59%)。MS：m/z=241.6(M+H)+
實例126 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(3-(甲硫基)苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(53mg,44%)。MS：m/z=297.5(M+H)+
實例127 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺及2-溴-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(6mg,5%)。MS：m/z=295.5(M+H)+
實例128 7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶- 2-胺及2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(21mg,18%)。MS：m/z=311.5(M+H)+
實例129 2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈灰白色固體(23mg,18%)。MS：m/z=287.6(M+H)+
實例130 2-(3-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-氟-3-碘丙烷(而非1-溴-2-氟乙烷)起始獲得，呈白色固體(29mg,21%)。MS：m/z=301.6(M+H)+
實例131 2-(3-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例29中所述方法自3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧 啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯起始獲得，呈白色固體(61mg,34%)。MS：m/z=273.5(M+H)+
實例132 2-(4-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例29中所述方法自4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯起始獲得，呈白色固體(36mg,20%)。MS：m/z=273.5(M+H)+
實例133 3-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚
產物係根據實例69，步驟2中所述方法自N4-環丙基嘧啶-2,4-二胺(而非4-(氮雜環丁-1-基)嘧啶-2-胺)及2-溴-1-(3-羥基苯基)乙酮(而非2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙酮)起始獲得，呈淡黃色固體(594mg,98%)。MS：m/z=267.6(M+H)+
實例134 N-環丙基-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自3-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈灰白色固體(43mg,29%)。MS：m/z=313.6(M+H)+
實例135 [4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
步驟1)4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
產物係根據實例136中所述方法自N4,N4-二甲基-嘧啶-2,4-二胺(500mg,3.62mmol，實例18，步驟1)及4-(2-溴-乙醯基)-苯甲酸甲酯(1.4g,5.44mmol)起始獲得，呈黃色固體(270mg,25%)。MS：m/z=297.0(M+H)+
步驟2)[4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物
產物係根據實例107中所述方法自4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯(100mg,0.337mmol)起始獲得，呈黃色黏性固體(50mg,55%)。MS：m/z=268.8(M+H)+
實例136 4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯
向N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺(250mg,2.01mmol，實例1，步驟1)於丙酮(10mL)中之溶液中添加4-(2-溴-乙醯基)-苯甲酸甲酯(780mg,3.021mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌30min。向此混合物中添加對甲苯磺酸(催化量)且使反應混合物回流8h。在減壓下移除全部揮發性物質且用飽和NaHCO3水溶液將所得粗製產物驟冷並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。用鹽水洗滌經合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空中蒸發。所得粗製產物係藉由急驟層析(使用矽膠胺相及於己烷中之90%乙酸乙酯)純化以獲得呈灰白色固體之產物(100mg, 18%)。MS：m/z=283.0(M+H)+
實例137 N-環丙基-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例29中所述方法自3-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯起始獲得，呈灰白色固體(49mg,33%)。MS：m/z=299.6(M+H)+
實例138 N-環丙基-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚氫溴酸鹽(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-溴-2-氟乙烷起始獲得，呈淡黃色固體(28mg,22%)。MS：m/z=313.6(M+H)+
實例139 N-環丙基-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例16，步驟3中所述方法自4-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚氫溴酸鹽(而非3-(7-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及1-氟-3-碘丙烷(而非1-溴-2-氟乙烷)起始獲得，呈白色固體(67mg,50%)。MS：m/z=327.6(M+H)+
實例140 N-環丙基-2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例29中所述方法自4-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚(而非3-(7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚)及4-甲基苯磺酸氟甲基酯起始獲得，呈黃色固體(52mg,46%)。MS：m/z=299.6(M+H)+
實例141 N-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(4-(甲硫基)苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(14mg,12%)。MS：m/z=271.5(M+H)+
實例142 2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3,4-二甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(20mg,18%)。MS：m/z=285.5(M+H)+
實例143 2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得， 呈灰白色固體(43mg,39%)。MS：m/z=269.5(M+H)+
實例144 2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺
產物係根據實例1，步驟2中所述方法自N4-甲基嘧啶-2,4-二胺及2-溴-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酮(而非2-溴-1-苯基乙酮)起始獲得，呈灰白色固體(33mg,30%)。MS：m/z=285.5(M+H)+
圖1係用與τ特異性放射性配體[3H]T808共培育之本發明化合物測試之人類阿茲海默氏病(AD)腦切片之放射顯跡術。

Claims (15)

  1. 一種下式之化合物 其中R1 係苯基，其視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：3H、鹵素、低碳數烷基、二甲基-胺基、NHC(O)-低碳數烷基、C(O)O-低碳數烷基、低碳數烷氧基、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、經鹵素取代之低碳數烷氧基、羥基、經羥基取代之低碳數烷基、S-低碳數烷基，或經雜環基取代；或係苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基、吲哚啉-2-酮，或係雜芳基，其選自由以下組成之群：噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基或苯并噻唑基；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、- CH2CH2CHRCH2-、-CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧 基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  2. 如請求項1之式I-1化合物 其中R1 係苯基，其視情況經一個或兩個選自以下之取代基取代：3H、鹵素、低碳數烷基、二甲基-胺基、NHC(O)-低碳數烷基、C(O)O-低碳數烷基、低碳數烷氧基、OC(3H)3、O11CH3、OCH2CH2 18F、經鹵素取代之低碳數烷氧基、羥基、經羥基取代之低碳數烷基、S-低碳數烷基，或經雜環基取代；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、- CH2CH2CHRCH2-、-CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  3. 如請求項1或2中任一項之式I-1化合物，其中該等化合物係 N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氯苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2-氟苯基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶3-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-吡咯啶-1-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-[3-(三氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[3-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-[4-(2-氟乙基)六氫吡嗪-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶 4-[2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-(7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-[4-(2-氟乙氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(氟甲氧基)苯基]-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉4-[2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-基]嗎啉2-(4-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-2-(4-嗎啉-4-基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-吡咯啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(4-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(3-甲基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶 2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-六氫吡啶-1-基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-[4-[7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]嗎啉N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(2-氮雜螺[3.3]庚-2-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-乙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N,N-二乙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[2-(2-氟乙氧基)乙基]-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-苯基咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(3-氟氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N,N-二甲基-4-(7-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯胺N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺 N-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚7-(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(2-氟乙基)-N-甲基-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-甲氧基苯基)-7-(3-甲基氮雜環丁-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺4-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-N,N-二甲基苯胺2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環丙基-2-(4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-[4-(二甲基胺基)苯基]-N-(2-氟乙基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(氟甲氧基)苯基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-甲氧基-4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯酚2-(3-溴苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(4-甲氧基-2,6-二氚代苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-[4-(三氚代甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶 2-(3-甲基苯基)-N-(三氚代甲基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-[11C]甲基-2-(間甲苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環丙基-2-(4-[11C]甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-[4-(2-[18F]氟乙氧基)苯基]-N-甲基-咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-(4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯基)乙醯胺7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶[3-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶N-環丙基-N-(2-氟乙基)-2-(4-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-氟苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,5-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶4-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶7-(氮雜環丁-1-基)-2-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶 2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(3-氟丙氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(4-(氟甲氧基)苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺3-(7-(環丙基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)苯酚N-環丙基-2-(3-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺[4-[7-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯基]甲醇乙酸加成物4-[7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]苯甲酸甲酯N-環丙基-2-(3-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環丙基-2-(4-(2-氟乙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環丙基-2-(4-(3-氟丙氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-環丙基-2-(4-(氟甲氧基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺N-甲基-2-(4-(甲硫基)苯基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3,4-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或2-(3,5-二甲氧基苯基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺。
  4. 如請求項1之式I-2化合物 其中R1 係苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基、2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基或吲哚啉-2-酮；R2 係氫、低碳數烷基或經鹵素取代之低碳數烷基； R3 係低碳數烷基、C(3H)3、11CH3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、- CH2CH2CHRCH2-、-CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  5. 如請求項1或4中任一項之式I-2化合物，其中該等化合物係2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)-7-[4-(2-氟乙基)六氫吡啶-1-基]咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺2-(1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟乙基)-N-甲基咪唑并 [1,2-a]嘧啶-7-胺或5-(7-(甲基胺基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)吲哚啉-2-酮。
  6. 如請求項1之式I-3化合物 其中R1 係雜芳基，其選自由以下組成之群：噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吡嗪基或苯并噻唑基；R2 係氫或低碳數烷基；R3 係低碳數烷基、C(3H)3、經鹵素取代之低碳數烷基、經鹵素取代之-(CH2)2-O-低碳數烷基、或環烷基；或R2及R3與其所附接之N原子一起形成含有以下之環：-CH2CH2CHRCH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2-NR-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2CH2-、- CH2CH2CHRCH2-、-CH2CHRCH2-或 R 係氫、鹵素、經鹵素取代之低碳數烷基、或低碳數烷氧基；或其醫藥上可接受之酸加成鹽、外消旋混合物或其相應鏡像異構物及/或光學異構物。
  7. 如請求項1及6中任一項之式I-3化合物，該等化合物係7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并呋喃-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶2-(1-苯并噻吩-2-基)-7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶 2-[7-(4-氟六氫吡啶-1-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑N,N-二甲基-2-噻吩-3-基咪唑并[1,2-a]嘧啶-7-胺或7-(4-氟六氫吡啶-1-基)-2-(吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶。
  8. 如請求項1、2、4或6中任一項之式I化合物，其用於結合τ聚集體、β-類澱粉蛋白聚集體或α-突觸核蛋白聚集體並使其成像。
  9. 如請求項1、2、4或6中任一項之式I化合物，其用於結合阿茲海默氏病(Alzheimer)患者中之τ聚集體並使其成像。
  10. 如請求項1、2、4或6中任一項之式I化合物，其用於τ結合研究中。
  11. 如請求項1、2、4或6中任一項之式I化合物，其用於哺乳動物腦中之τ-聚集體之診斷成像。
  12. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之式I化合物及醫藥上可接受之載劑。
  13. 一種使τ-聚集體沈積物成像之方法，其包含將可檢測量之如請求項12之組合物引入哺乳動物中；容許該式I化合物有充足時間與τ-聚集體沈積物締合，及檢測與一或多個τ-聚集體沈積物締合之該化合物。
  14. 一種如請求項1至7中任一項所定義之化合物之用途，其用於哺乳動物腦中之τ-聚集體沈積物之診斷性成像。
  15. 一種如請求項1至7中任一項所定義之化合物之用途，其用於製備用於哺乳動物腦中之τ-聚集體沈積物之成像之產物。
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