JP6153513B2 - 哺乳類中のホスホジエステラーゼ(pde10a)を定量的に画像化する放射性トレーサとしての放射標識された化合物及びその用途 - Google Patents
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Description
非侵襲性核画像化技術は、実験動物、正常なヒト及び患者を含む種々の生きている対象の生理学及び生化学に関する基本的情報及び診断情報を得るために使用することができる。これらの技術は、そのような生きている対象に投与された放射性トレーサから放射される放射線を検出することができる、精巧な画像処理機器の使用に依存している。得られた情報は、時間の関数として放射性トレーサの分布を明らかにする平面状の断層画像を得るために再構築することができる。適切に設計された放射性トレーサを使用することにより、対象の構造、機能及び最も重要なこととして、生理学的及び生化学的な情報を含む画像を得ることができる。この情報の多くは、他の手段で得ることはできない。これらの研究で使用される放射性トレーサは、対象の生理学又は生化学、あるいは種々の疾患又は薬物の対象の生理学又は生化学に対する効果に関する特定の情報の測定を可能にする、インビボで規定された挙動を示すように設計される。現在、放射性トレーサは、心機能、心筋血流、肺血潅流、肝機能、脳血流、腫瘍イメージング、局所脳グルコース及び酸素代謝のようなものに関する有用な情報を得るために、利用することができる。
[1]式(I):
環Aは、
(1)ベンゼン、
(2)ピラゾール、
(3)チアゾール、
(4)ピペリジン、及び
(5)テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Aは、ハロゲン、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC7−14アラルキル、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、及び置換されていてもよい環状基(ただし、置換されていてもよい式
R1は、放射標識された置換されていてもよいC1−4アルコキシであり;
R2及びR3は、それぞれ置換基であり;
mは、0〜2であり;
nは、0〜5である。〕
で表される化合物
(ただし、1-(2-フルオロフェニル)-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く)
又はその塩(以下、化合物(I)と称することがある)。
[2]式(I)で表される化合物が、式(I’):
環A’は、
(1)ベンゼン、
(2)ピペリジン、及び
(3)テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環A’は、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい;
環Bは、置換されていてもよい環状基(ただし、置換されていてもよい式
で表される化合物である、[1]記載の化合物又はその塩。
[3]環Bが、
(1)置換されていてもよいC3−12シクロアルキル、
(2)置換されていてもよいジヒドロピラニル、
(3)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
(4)置換されていてもよいアゼチジニル、
(5)置換されていてもよいピロリジニル、
(6)置換されていてもよいピペリジニル、
(7)置換されていてもよいイミダゾリル、
(8)置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(9)置換されていてもよいピラゾリル、
(10)置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
(11)置換されていてもよいピリジル、
(12)置換されていてもよいピロリル、
(13)置換されていてもよいジヒドロピロリル、
(14)置換されていてもよいフェニル、
(15)置換されていてもよいモルホリニル、
(16)置換されていてもよいチアゾリル、
(17)置換されていてもよいオキサゾリジニル、
(18)置換されていてもよいイミダゾリジニル、
(19)置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
(20)置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択される、[2]記載の化合物又はその塩。
[4]R1が、11C又は18Fで放射標識された置換されていてもよいC1−4アルコキシである、[1]記載の化合物又はその塩。
[5]R1が、置換されていてもよい11CH3O−、置換されていてもよい18FCH2O−、置換されていてもよい18FCD2O−、置換されていてもよい18FCH2CH2O−又は置換されていてもよい18FCD2CD2O−である、[1]記載の化合物又はその塩。
[6]R1が、置換されていてもよい11CH3O−、置換されていてもよい18FCD2O−又は置換されていてもよい18FCD2CD2O−である、[1]記載の化合物又はその塩。
[7]m及びnの両方が0である、[1]記載の化合物又はその塩。
[8]環A’が、1個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼンである、[2]記載の化合物又はその塩。
[9]環Bが、
(1)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
(2)置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される、[2]記載の化合物又はその塩。
[10]1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
[11]1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
[12]5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
[13]5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
[14]哺乳類中のPDE10Aを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の[1]の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中のPDE10Aを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
[15]哺乳類の脳内のPDE10Aを定量的に画像化する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の[1]の化合物又はその塩を投与することと、陽電子放出断層撮影を使用して当該哺乳類中の脳内のPDE10Aを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
[16]哺乳類のPDE10A機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の[1]の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のPDE10Aを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
[17]哺乳類の線条体機能低下又は基底核機能障害に関連する神経疾患又は精神疾患を画像診断する方法であって、そのような画像化を必要とする哺乳類に有効量の[1]の化合物又はその塩を投与することと、陽電子断層撮影法を使用して当該哺乳類の脳内のPDE10Aを定量化するのに有用な画像を得ることとを含む方法。
[18]哺乳類の組織中のPDE10Aを定量化する方法であって、定量化が望まれるそのような哺乳類の組織を有効量の[1]の化合物又はその塩で接触することと、陽電子断層撮影法を使用してPDE10Aを検出又は定量化することとを含む方法。
[19]生理食塩水に溶解した[1]の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
[20]インビトロ又はインビボにおいて、組織、細胞又は宿主を画像化するための[1]の化合物又はその塩の使用。
[21]組織、細胞又は宿主を画像化する方法であって、[1]の化合物又はその塩を組織、細胞又は宿主と接触させるか、組織、細胞又は宿主に投与することと、PET画像化システムで当該組織、細胞又は宿主を画像化することとを含む方法。
[22]PDE10Aの定量的画像化のために使用する[1]の化合物又はその塩。
に関する。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」又は「ハロゲノ」とは、置換基として1個以上(例、1〜3個)のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。本明細書中、「C1−6アルキル(基)」は、上記「C1−10アルキル(基)」の中で炭素数1〜6個を有するアルキルであり、「C1−4アルキル(基)」は、上記「C1−10アルキル(基)」の中で炭素数1〜4個を有するアルキルである。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル(基)」とは、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル(基)を意味し、その例としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、ビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、及び5−へキセン−1−イルが挙げられる。本明細書中、「C2−4アルケニル(基)」は、上記「C2−6アルケニル(基)」の中で炭素数2〜4個を有するアルケニルである。
「C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1−プロピン−1−イル、2−プロピン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、及び5−へキシン−1−イルが挙げられる。本明細書中、「C2−4アルキニル(基)」は、上記「C2−6アルキニル(基)」の中で炭素数2〜4個を有するアルキニルである。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、シクロプロピルエチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」(及び置換基中の複素環部分)は、非芳香族複素環基、又はヘテロアリール基(すなわち、芳香族複素環基)であり、その例としては、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する3〜14員複素環基が挙げられる。当該「複素環基」は、単環、二環又は三環式であってよい。
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼピニル(例、1,4−ジアゼピン−1−イル、1,4−ジアゼピン−2−イル、1,4−ジアゼピン−5−イル、1,4−ジアゼピン−6−イル)、ジアゾカニル(例、1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、テトラヒドロピラン−4−イル)、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、2−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリル、オキサアザビシクロオクチル及びオキサゼパニルなどの、窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜5個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、3〜14員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5〜6員の飽和複素環基」(及び置換基中の飽和複素環部分)としては、例えば、前記「飽和複素環基」のうち、5〜6員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。本明細書中、「C1−4アルコキシ(基)」は、上記「C1−10アルコキシ(基)」の中で炭素数1〜4個を有するアルコキシである。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、アセトキシ及びプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルコキシ−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ及びブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−C1−10アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ及びエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−C1−10アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ及びジエチルカルバモイルオキシ(基)が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキルスルファニル(基)」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、及びtert−ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロピオニル及びピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキルスルホニル(基)」としては、例えば、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
(1)ハロゲン原子;
(2)ニトロ基;
(3)シアノ基;
(4)エステル化されていてもよいカルボキシ基;
(5)置換されていてもよいアルキル基;
(6)置換されていてもよいアルケニル基;
(7)置換されていてもよいアルキニル基(例、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基);
(8)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(11)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基;
(12)置換されていてもよい複素環基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)置換されていてもよいアルコキシ基;
(15)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基;
(16)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(17)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(18)置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基;
(19)置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基;
(20)置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(21)置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(22)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基;
(23)置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基;
(24)置換されていてもよい複素環−オキシ基(例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基);
(25)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ(基)(例、置換されていてもよいハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ(基));
(26)メルカプト基;
(27)置換されていてもよいアルキルスルファニル基;
(28)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基;
(29)置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基;
(30)置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基;
(31)置換されていてもよい複素環−スルファニル基;
(32)ホルミル基;
(33)置換されていてもよいアルキル−カルボニル基;
(34)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルカルボニル基;
(35)置換されていてもよいC6−14アリールカルボニル基;
(36)置換されていてもよいC7−16アラルキルカルボニル基;
(37)置換されていてもよい複素環−カルボニル基;
(38)置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
(39)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基;
(40)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
(41)置換されていてもよい複素環−スルホニル基;
(42)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;
(43)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基;
(44)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基;
(45)置換されていてもよい複素環−スルフィニル基;
(46)スルホ基;
(47)スルファモイル基;
(48)スルフィナモイル基;
(49)スルフェナモイル基;
(50)チオカルバモイル基;
(51)置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基〕;
(52)置換されていてもよいアミノ基
[例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−7シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環アミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基(例、置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基)、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基]
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基」、
「置換されていてもよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の置換基としては、例えば、下記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、好ましくは1〜3個、より好ましくは1個である。
置換基B群は、
(a)ハロゲン原子;
(b)ヒドロキシ基;
(c)ニトロ基;
(d)シアノ基;
(e)置換されていてもよいC6−14アリール基(該「C6−14アリール基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(f)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(該「C6−14アリールオキシ基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(g)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(該「C7−16アラルキルオキシ基」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(h)置換されていてもよい、窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜10員複素環基(例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、1−ピペリジニル、4−ピペリジル、ピペラジニル、1−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなど)(該「窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜10員複素環基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、C1−10アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−10アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基はそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル(但し、アルキル及びアルケニルの置換基ではない)、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C3−7シクロアルキルオキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C3−7シクロアルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C3−7シクロアルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルで置換されていてもよい)。なお、「複素環」及び「複素環−アルキル」の「複素環」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。〕;
(j)C3−7シクロアルキル;
(k)置換されていてもよいC1−10アルコキシ(該「C1−10アルコキシ」は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(l)ホルミル;
(m)C1−10アルキル−カルボニル(例、アセチル);
(n)C3−7シクロアルキル−カルボニル;
(o)C6−14アリール−カルボニル;
(p)C7−16アラルキル−カルボニル;
(q)C1−10アルコキシ−カルボニル;
(r)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(s)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(t)C1−10アルキルスルファニル;
(u)C1−10アルキルスルフィニル;
(v)C1−10アルキルスルホニル;
(w)カルバモイル;
(x)チオカルバモイル;
(y)モノ−C1−10アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど);
(z)ジ−C1−10アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
(aa)モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);及び
(bb)窒素、硫黄及び酸素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜7員複素環−カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)
からなる。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−C3−7シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−C6−14アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−又はジ−C7−16アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環アミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基」の置換基としては、それぞれ、例えば、上記の置換基B群、及び下記の置換基B’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1個である。
置換基B’群は、
(a)置換されていてもよいC1−10アルキル(該C1−10アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);
(b)置換されていてもよいC2−6アルケニル(該C2−6アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい);及び
(c)置換されていてもよいC2−6アルキニル(該C2−6アルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上(好ましくは1〜3個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよい)
からなる。
本発明の別の態様においては、放射標識された「置換されていてもよいC1−4アルコキシ」は、より好ましくは置換されていてもよい、11CH3O−、18FCD2O−又は18FCD2CD2O−であり、最も好ましくは11CH3O−、18FCD2O−又は18FCD2CD2O−である。
(1)ベンゼン、
(2)ピラゾール、
(3)チアゾール、
(4)ピペリジン、及び
(5)テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環Aは、ハロゲン、置換されていてもよいC1−4アルキル、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC7−14アラルキル、置換されていてもよいC2−4アルケニル、置換されていてもよいC2−4アルキニル、及び置換されていてもよい環状基(ただし、置換されていてもよい式
ハロゲン原子[例、ヨウ素、臭素及びフッ素]、
ハロゲン原子、C6−14アリール基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルキル基[例、トリフルオロメチル及びトリフルオロエチル、シクロプロピル−メチル、シクロプロピル−エチル、ジ−シクロプロピル−メチル、フェニルエチル、イソプロピル、イソブチル、シクロブチル−メチル、シクロプロピル−ブチル]、
C2−4アルケニル基[例、プロペニル]、
1個のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC2−4アルキニル基[例、シクロプロピルエチニル]、
ハロゲン原子及びC6−14アリールから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基[例、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ、ジフルオロエトキシ、ベンジルオキシ]、
C3−7シクロアルキル基[例、シクロプロピル、シクロヘキシル]、
C7−14アラルキル基[例、ベンジル]、
ハロゲン原子及びシアノから選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基[例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル]、
4〜6員飽和複素環基(好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員飽和複素環基で、ハロゲン原子、C1−4アルキル基及びオキソから選択される1〜5個の置換基を有していてもよい)(ただし、置換されていてもよい式
不飽和複素環基(好ましくは窒素、酸素及び硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を有する4〜6員(好ましくは5〜6員)不飽和複素環基で、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−4アルコキシ、置換されていてもよいC1−4アルキル、ヒドロキシ、C1−10アルコキシ−カルボニル基及びシアノから選択される1〜5個の置換基を有していてもよい)[例、チアゾリル、ピラゾリル、ジフルオロピロリル、クロロピリジル、シアノピリジル、メトキシピラゾリル、シクロプロピルメトキシ−ピラゾリル、トリフルオロエトキシ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピラニル、イミダゾリル、ジメチルイソオキサゾリル、メチルピラゾリル、ジフルオロメチルピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジフルオロピロリル、エチルホルミル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−ジヒドロ−ピラゾリル、ジヒドロ−ピロリル]が挙げられる。
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基、
(6)C2−4アルケニル基、
(7)C7−14アラルキル基、
(8)置換されていてもよいC6−14アリール基、及び
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、臭素、ヨウ素)、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(4)C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基(例、シクロプロピルエチニル)、
(6)C2−4アルケニル基(例、プロペニル)、
(7)C7−14アラルキル基(例、ベンジル)、
(8)ハロゲン原子及びシアノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル)、及び
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基(例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−1,3−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、tert−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−1H−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、臭素、ヨウ素)、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(4)C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基(例、シクロプロピルエチニル)、
(6)C2−4アルケニル基(例、プロペニル)、
(7)C7−14アラルキル基(例、ベンジル)、
(8)ハロゲン原子及びシアノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル)、及び
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基(例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−1,3−オキサゾリジニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、tert−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−1H−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、臭素、ヨウ素)、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(4)C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基(例、シクロプロピルエチニル)、
(6)C7−14アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基(例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−1,3−オキサゾリジニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、tert−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、イミダゾリル、ジメチル−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−1H−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジル)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
特に好ましくは、
(1)(a)1又は2個のハロゲン原子、又は(b)1個のC1−4アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環である。
(i)ピペリジン、又は
(ii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)又は(ii)は、
(1)C2−4アルケニル基(例、プロペニル)、
(2)C7−14アラルキル基(例、ベンジル)、
(3)ハロゲン原子及びシアノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル)、及び
(4)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基(例、チアゾリル、クロロピリジル、シアノピリジル)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、及び
(iii)テトラヒドロピリジン
からなる群から選択され、当該環A’は、ハロゲン、C1−4アルキル及びC1−4アルコキシからなる群から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)及び
(2)C1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
(i)(1)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)及び
(2)C1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジンであり、
さらに好ましくは、(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)で置換されていてもよいベンゼンであり、
特に好ましくは、(i)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)で置換されたベンゼンである。
(1)置換されていてもよいC3−12シクロアルキル、
(2)置換されていてもよいジヒドロピラニル、
(3)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、
(4)置換されていてもよいアゼチジニル、
(5)置換されていてもよいピロリジニル、
(6)置換されていてもよいピペリジニル、
(7)置換されていてもよいイミダゾリル、
(8)置換されていてもよいイソオキサゾリル、
(9)置換されていてもよいピラゾリル、
(10)置換されていてもよいジヒドロピラゾリル、
(11)置換されていてもよいピリジル、
(12)置換されていてもよいピロリル、
(13)置換されていてもよいジヒドロピロリル、
(14)置換されていてもよいフェニル、
(15)置換されていてもよいモルホリニル、
(16)置換されていてもよいチアゾリル、
(17)置換されていてもよいオキサゾリジニル、
(18)置換されていてもよいイミダゾリジニル、
(19)置換されていてもよいオキサアザビシクロオクチル、及び
(20)置換されていてもよいオキサゼパニル
からなる群から選択され、より好ましくは、
(1)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル、及び
(2)置換されていてもよいアゼチジニル
からなる群から選択される。
(1)ジヒドロピラニル、
(2)テトラヒドロピラニル、
(3)アゼチジニル、
(4)ピロリジニル、
(5)ピペリジニル、
(6)イミダゾリル、
(7)イソオキサゾリル、
(8)ピラゾリル、
(9)ジヒドロピラゾリル、
(10)ピリジル、
(11)ピロリル、
(12)ジヒドロピロリル、
(13)フェニル、
(14)モルホリニル、
(15)チアゾリル、
(16)オキサゾリジニル、及び
(17)イミダゾリジニル、
(ここで(1)〜(17)は、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、ジフルオロメトキシ)、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
さらに好ましくは、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
(ここで(1)又は(2)は、ハロゲン原子(例、フッ素)及びオキソ基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい)からなる群から選択され、
特に好ましくは、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
(ここで(1)又は(2)は、1〜4個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよい)からなる群から選択される。
式(I)の化合物
〔式中
環Aは、
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−4アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−4アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基、
(6)C2−4アルケニル基、
(7)C7−14アラルキル基、
(8)置換されていてもよいC6−14アリール基、及び
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R1は、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいC1−4アルコキシは放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり;
mは、0又は1であり;及び
nは、0〜3である。〕
が好ましい。
〔式中
環Aは、
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり、ここで(i)〜(iii)は、
(1)ハロゲン原子(例、フッ素、臭素、ヨウ素)
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ)、
(4)C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)、
(5)C3−7シクロアルキル−C2−4アルキニル基(例、シクロプロピルエチニル)、
(6)C2−4アルケニル基(例、プロペニル)、
(7)C7−14アラルキル基(例、ベンジル)、
(8)ハロゲン原子及びシアノから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、シアノフェニル)、及び
(9)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、へテロ原子として0又は1個の酸素原子、及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基(例、フルオロアゼチジニル、ジフルオロアゼチジニル、ジフルオロピロリジニル、テトラフルオロピロリジニル、トリフルオロメチル−ピロリジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシ−メチル−ピペリジニル、オキソ−1,3−オキサゾリジニル、モルホリニル、オキソ−モルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、オキソ−イミダゾリジニル、メチル−オキソ−イミダゾリジニル、tert−ブチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジフルオロメチル−オキソ−イミダゾリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、ジメチル−オキソ−1,3−オキサゾリジニル、ジメチルイソオキサゾリル、ジフルオロメチル−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピラゾリル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、クロロ−1H−ピラゾリル、ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロメトキシ−ピラゾリル、エトキシカルボニル−ヒドロキシ−ピラゾリル、ジフルオロピロリル、ジフルオロメチル−ピラゾリル、1,3−オキサゾリル、ピリジル、クロロピリジル、シアノピリジル)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R1は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ)であり、当該置換されていてもよいC1−4アルコキシは放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である。〕
がより好ましい。
式(I’)の化合物
〔式中
環A’は、
(1)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)及び
(2)C1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ)
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり;
環Bは、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素)、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基(例、エトキシカルボニル)、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、ジフルオロメトキシ)、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、tert−ブチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(2)ジヒドロピラニル、
(3)テトラヒドロピラニル、
(4)アゼチジニル、
(5)ピロリジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)イミダゾリル、
(8)イソオキサゾリル、
(9)ピラゾリル、
(10)ジヒドロピラゾリル、
(11)ピリジル、
(12)ピロリル、
(13)ジヒドロピロリル、
(14)フェニル、
(15)モルホリニル、
(16)チアゾリル、
(17)オキサゾリジニル、
(18)イミダゾリジニル、
(19)オキサアザビシクロオクチル、及び
(20)オキサゼパニル
からなる群から選択され;
R1は、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいC1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり;
mは、0又は1であり;及び
nは、0〜3である。〕
が好ましい。
〔式中
環A’は、
(i)(1)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)及び
(2)C1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ)
から選択される1〜4個の置換基で置換されたベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジンであり;
環Bは、ハロゲン原子(例、フッ素)及びオキソ基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ)であり、当該C1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である。〕
がより好ましい。
(i)(1)ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)及び
(2)C1−4アルコキシ基(好ましくはメトキシ)
から選択される1〜4個の置換基で置換されたベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジンであり;
環Bは、ハロゲン原子(例、フッ素)及びオキソ基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1は、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−(より好ましくは11CH3O−、18FCD2O−又は1
8FCD2CD2O−、最も好ましくは11CH3O−)であり;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である;
がより好ましい。
〔式中
環A’は、
(i)1〜4個のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)で置換されたベンゼンであり;
環Bは、1〜4個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1は、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ、メトキシエトキシ)であり、当該C1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である。〕
がさらに好ましい。
(i)1〜4個のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)で置換されたベンゼンであり;
環Bは、1〜4個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよい
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1は、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−(より好ましくは11CH3O−、18FCD2O−又は1
8FCD2CD2O−、最も好ましくは11CH3O−)であり;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である。
〔式中
環A’は、
(i)1〜4個のハロゲン原子(好ましくはフッ素原子)で置換されたベンゼンであり;
環Bは、1〜4個(好ましくは2個)のハロゲン原子(例、フッ素)で置換されていてもよい
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1は、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−(より好ましくは11CH3O−、18FCD2O−又は1
8FCD2CD2O−、最も好ましくは11CH3O−)であり;
R2は、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル、又はC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル、イソプロピル、イソブチル)、又はC1−10アルコキシ基(例、メトキシ)であり;
mは、0〜1であり;及び
nは、0又は1である。〕
が特に好ましい。
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩;
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩;
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩;及び
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩である。
本発明の化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造することができる。以下「室温」は通常0〜35℃を示す。「低温」は通常−78〜0℃を示す。
化合物(I)は、NaHなどの塩基存在下、化合物(3)をL-(CH2)n-L又はL-(CD2)n-L(n:前記と同意義を表すが、0ではない)でモノアルキル化し、得られた化合物を18F陰イオンなどの求核剤と反応させて合成することもできる。
L-(CH2)n-L又はL-(CD2)n-L及びNaHの量は、特に限定されないが、通常化合物(3)1モルに対しそれぞれ1〜10モルである。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類、エーテル類、ニトリル類、エステル類、炭化水素類、水などの溶媒、及びそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応時間としては、用いる試薬及び溶媒の種類により異なるが、通常0.1−24時間、好ましくは0.5−12時間である。
反応温度は、通常0−200℃、好ましくは0−100℃である。
18F陰イオンなどの求核剤は、アルキル化された化合物(3)1モルに対し過剰量用いる。
本工程の反応は所望により塩基の存在下で行うことができる。反応溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は、通常0−150℃で、室温が好ましい。反応時間は、通常10秒〜2時間、好ましくは30秒〜20分である。
精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害);
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発される精神病;
妄想性障害;
不安障害;
運動障害;
気分障害;
大うつ病性障害;
妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害;
軽度、中程度又は重度のタイプの大うつ病エピソード;
躁病又は混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode);
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode);
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード;
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード;
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード;
産後発症した気分エピソード;
脳卒中後うつ病;
気分変調障害;
軽症うつ病性障害;
自閉症;
薬物依存症;
神経変性障害;
脳外傷に関連する神経変性;
脳卒中に関連する神経変性;
脳梗塞に関連する神経変性;
低血糖によって誘発される神経変性
てんかん性発作に関連する神経変性;
神経性中毒に関連する神経変性;
多系統萎縮症;
アルツハイマー病;
認知症;
多発梗塞性認知症;
アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症;
頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症;
ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症;
AIDS関連認知症;
前頭側頭型認知症;
せん妄;
健忘障害;
心的外傷後ストレス障害;
精神発達遅滞;
学習障害(例、読書障害、数学障害、又は書字表出障害);
注意欠陥/多動性障害;
加齢関連認知機能低下;
月経前不快気分障害;
統合失調症の精神病後うつ病性障害;
双極性I型障害、双極性II型障害を含む双極性障害;
気分循環性障害;
パーキンソン病;
ハンチントン病;
妄想;
統合失調症(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症);
統合失調症様障害;
妄想型又はうつ型の統合失調感情障害;
妄想型の人格障害;
統合失調型の人格障害;
肥満症;
メタボリックシンドローム;
インスリン非依存性糖尿病(NIDDM);
耐糖能障害。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の組成物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
B=A0−A0 *I/(ID50+I)+NS
(式中、Bは、臨床候補の各用量に関する組織内の放射性トレーサの%−用量/gであり、A0は、PDE10A阻害剤の非存在下の組織中の特異的結合放射性トレーサであり、Iは、アンタゴニストの注射用量であり、ID50は、特異的放射性トレーサのPDE10Aへの結合を50%阻害する化合物の用量であり、及びNSは、非特異的結合放射性トレーサの量である。)
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
dd: ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt: ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t: トリプレット(triplet)
tt: トリプレット オブ トリプレッツ(triplet of triplets)
td: トリプレット オブ ダブレッツ(triplet of doublets)
q: カルテット(quartet)
septet: セプテット
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP: N-メチルピロリドン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
DMTMM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドn水和物
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析スペクトル
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
dba: ジベンジリデンアセトン
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DPPA: ジフェニルホスホリル アジド
HMPA: ヘキサメチルホスホリックトリアミド
セレクトフルオル: 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TMSCl:塩化トリメチルシリル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Rt: 保持時間
PBS: リン酸緩衝生理食塩水
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (1.54 mL, 15.6 mmol) のAcOH (20 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物 (1.14 g, 45% 収率) を淡黄色結晶として得た: mp 194-196℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 10.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H14FIN4O2: C, 49.20; H, 2.89; N, 11.47. Found: C, 48.94; H, 3.01; N, 11.54.
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-エトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(1-メチルエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(シクロプロピルメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-(2-メトキシエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (2.0 mL, 20 mmol) のAcOH (30 mL) 溶液を3時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (10/90-100/0 AcOEt/ヘキサン) に付し、2.4 gの粗生成物を得た。
1 gの粗生成物を分取HPLCで精製し、合わせた分画を減圧下、濃縮した。残渣の溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣の結晶をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (0.66 g) を白色結晶として得た: mp 117-118℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H14F4N4O3: C, 56.51; H, 3.16; N, 12.55. Found: C, 56.51; H, 3.14; N, 12.61.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 10 mL
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 50 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 2.44分
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
4-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}モルホリン-3-オン
1-[2-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 95/5) → 1.00分 (A/B = 95/5) → 5.70分 (A/B = 0/100) → 7.30分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 95/5) → 8.00分 (A/B = 95/5)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 89 mg/mL
注入量: 100 μL
1-{4-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep ODS-A (20 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0.00分 (A/B = 60/40) → 1.00分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.39分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 100/0) → 7.50分 (A/B = 100/0)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 33.3 mg/mL
注入量: 0.300 mL
保持時間: 2.35分
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
エチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
残渣、ジエチル エトキシメチレンマロナート (0.829 mL, 4.1 mmol)及びK2CO3(1.70 g, 12.3 mmol) のEtOH (20 mL) 懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、EtOHから再結晶して、標題化合物 (1.43 g, 67% 収率) を淡だいだい色固体として得た: mp 188-193℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.77-7.82 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C26H21FN6O5: C, 60.46; H, 4.10; N, 16.27. Found: C, 60.28; H, 4.17; N, 16.37.
1-[2-フルオロ-4-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
さらに溶出させた後、MeOH/H2Oからの再結晶により、1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (63.5 mg, 15% 収率) を白色固体として得た: mp 161-163℃; 1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.40 (1H, t, J = 60.7 Hz), 6.47 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.47 (6H, m), 7.79-7.81 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H17F3N6O3・0.5H2O: C, 57.26; H, 3.60; N, 16.69. Found: 57.38; H, 3.52; N, 16.78.
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[3-(ジフルオロメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{2-フルオロ-3-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{2-フルオロ-4-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-3-ピリジン-3-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm ID × 500 mmL)
カラム温度: 30℃
移動相: MeOH
流速: 60 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 111 mg/mL
注入量: 1 mL
保持時間: 18.8分
1-[5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (0.868 mL, 8.82 mmol) のAcOH (15 mL) 溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を1 M NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー (AcOEtで溶出) で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物 (0.921 g, 47% 収率) をオフホワイト固体として得た: mp 133-135℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.9, 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.46 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H20N6O3: C, 65.45; H, 4.58; N, 19.08. Found: C, 65.37; H, 4.65; N, 18.88.
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-ベンジル-4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピリジニウム ブロミド
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (0.49 g) とベンジルブロミド (0.25 mL) をアセトニトリル (30 mL) に溶解させ、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄して、標題化合物を (0.73 g) 得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.76 (2H, s), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37 - 7.52 (10H, m), 7.79 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, s), 9.15 (2H, d, J = 7.4 Hz).
B) 1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-ベンジル-4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピリジニウム ブロミド (0.73 g) のメタノール (30 mL) 溶液にホウ素化水素ナトリウム (0.21 g) を0℃で加えた後、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた結晶を酢酸エチルで洗浄した後、酢酸エチルから再結晶して、標題化合物を得た (0.15 g)。
MS (ESI+), found: 440.2
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例64と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 390.2
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピペリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
1-(1-ベンジル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (1.3 g) のメタノール溶液 (25 mL) に水酸化パラジウム炭素 (10% wet, 0.40 g) を加えた。反応混合液を水素雰囲気下、50℃で4時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/メタノール) で精製した後、2-プロパノール/ヘプタンから結晶化して、標題化合物 (0.41 g) を得た。
MS (ESI+), found: 352.1
1-[1-(4-フルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピペリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン (150 mg)、1-ブロモ-4-フルオロベンゼン (0.094 mL)、ジシクロヘキシル[2',4',6'-トリス(1-メチルエチル)ビフェニル-2-イル]ホスファン (21 mg) 及びナトリウムtert-ブトキシド (61 mg) のトルエン (8 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、120℃で8時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製した後、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標題化合物 (12 mg) を得た。
MS (ESI+), found: 446.2
2-{4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピペリジン-1-イル}ベンゾニトリル
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 453.2
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1-プロパ-2-エン-1-イル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (1.5 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (500 mg) 及び1,3-ジメチルバルビツール酸 (1.8 g) のトルエン(30 mL) 懸濁液を窒素雰囲気下、8時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製した後、アセトニトリルから再結晶して、標題化合物 (0.28 g) を得た。
MS (ESI+), found: 350.2
1-[1-(2,3-ジフルオロフェニル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 464.2
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピペリジン-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 435.1
1-[1-(3-クロロピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 463.1
2-{4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ピペリジン-1-イル}ピリジン-3-カルボニトリル
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 454.1
1-(3'-クロロ-3,6-ジヒドロ-2H-1,2'-ビピリジン-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例67と同様の方法により標題化合物を得た。
MS (ESI+), found: 461.0
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(参考例75)
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(参考例76)
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (300 mg)、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール (3 mL) 及びアセトニトリル (3 mL) の混合物を80 ℃で12時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸 (5 mL) に溶解させ、フェニルヒドラジン (98.8 mg) を室温下加えた。反応混合物を80℃で3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去した。1 M 塩酸で処理し、残渣を酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (69 mg) 及び5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンを含む混合物を得た。得られた混合物を分取HPLCで精製し5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (28 mg) を得た。
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.78 (3H, s), 6.59-6.66 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.08-7.21 (1H, m), 7.25-7.49 (5H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.91-8.04 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン:
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.91 (3H, s), 6.60 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.20-7.49 (6H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.80 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.7 Hz).
3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (600 mg) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (3 mL) 及びアセトニトリル (3 mL) の混合物を80℃で12時間撹拌後、室温に冷却しさらに12時間撹拌した。析出物をろ取後、ジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物 (600 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.82 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.79 (3H, s), 5.25 (1H, brs), 6.64 (1H, dd, J = 2.5, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 7.79-7.95 (3H, m), 7.99-8.10 (1H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.5 Hz).
B) 3-[1-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg)のトリフルオロ酢酸/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(3-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩 (98.8 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (97 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3.80 (3H, s), 6.57-6.71 (1H, m), 7.12-7.22 (1H, m), 7.23-7.32 (1H, m), 7.38-7.49 (2H, m), 7.55-7.69 (1H, m), 7.72-7.81 (1H, m), 7.81-8.01 (3H, m), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz).
3-[1-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン(200 mg)のトリフルオロ酢酸/ エタノール (5/ 95, 8 mL) 溶液に、(5-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラジン塩酸塩 (88.8 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (98 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (3H, s), 6.52-6.71 (1H, m), 7.10-7.26 (1H, m), 7.27-7.41 (2H, m), 7.45-7.54 (1H, m), 7.60-7.68 (1H, m), 7.74-7.81 (1H, m), 7.82-7.90 (2H, m), 7.92-8.00 (1H, m), 8.51 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 2.6 Hz).
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のトリフルオロ酢酸/ EtOH (5/ 95, 8 mL) 溶液に、[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラジン (96.5 mg) を氷冷下加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (185 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.63 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.30-7.44 (1H, m), 7.56-7.82 (5H, m), 7.80-7.92 (2H, m), 7.93-8.04 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
A) [3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩
3-(トリフルオロメトキシ)アニリン(3.68 ml) を6 M塩酸 (71 ml) に溶解し、-5℃で亜硝酸ナトリウム (2.08 g) の水溶液 (4.7 ml) を20分かけて滴下して加えた。混合物に塩化スズ (II) (1.954 ml) の6 M塩酸 (25 ml) 溶液を-5℃で加えた。-5℃で2時間撹拌した後、析出した固体をろ取して0.1M 塩酸で洗浄し減圧乾燥することにより標題化合物 (2.72 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.81-7.03 (3H, m), 7.41 (1H, t, J = 8.3 Hz), 8.64 (1H, brs), 10.35 (2H, brs).
B) 1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-{1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (200 mg) のエタノール (2.0 mL) 懸濁液に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩 (139 mg) とトリフルオロ酢酸 (0.2 mL) のエタノール(2.0 mL) 溶液を滴下し、室温で24時間撹拌した。反応混合物に[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラジン塩酸塩 (16.7 mg) のエタノール溶液 (0.3 ml) を追加し室温で24時間撹拌した。析出した固体をろ取した。母液を濃縮し析出した固体をろ取して、最初に得られた固体と合わせてアセトン/水から再結晶することにより標題化合物 (96.1 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.79 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.27-7.49 (4H, m), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.74-7.88 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J = 12.1, 2.3 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.66 (1H, d, J = 2.6 Hz).
mp 148-150℃
Anal. Calcd for C24H16F4N6O3-0.5H2O: C, 55.28; H, 3.29; N, 16.11. Found: C, 55.25; H, 3.07; N, 16.05.
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (264 mg)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (1.5 mL) 及びアセトニトリル (1.5 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物 (274 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.90 (3H, s), 3.12 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.89 (1H, brs), 6.52 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, brs), 7.82 (1H, s), 7.98 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-{1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-(トリフルオロメチル)フェニルヒドラジン (0.049 mL) トリフルオロ酢酸 (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (123 mg) を得た。
mp 215-217℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.62 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.48-7.53 (2H, m), 7.57-7.62 (2H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.3 Hz).
Anal. Calcd for C25H19F3N6O3: C, 59.06; H, 3.77; N, 16.53. Found: C, 58.97; H, 3.85; N, 16.40.
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (136 mg) のエタノール (1.5 mL) 懸濁液に3-クロロフェニルヒドラジン塩酸塩 (67.7 mg) とTFA (0.15 mL) のエタノール (1.5 mL) 溶液を滴下し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチルから結晶化させ、さらにエタノール/水から再結晶して、標題化合物 (68.0 mg) を得た。
mp 167-168℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.90 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 2.6, 1.9 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.27-7.36 (4H, m), 7.44-7.45 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.6 Hz).
Anal. Calcd for C24H19ClN6O3: C, 60.70; H, 4.03; N, 17.70. Found: C, 60.73; H, 4.08; N, 17.58.
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン
4-ブロモ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (25.2 g) のTHF (250 mL) 溶液にカリウムtert-ブトキシド (25.3 g) を0 ℃で少しずつ加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン/酢酸エチル) で精製して、標題化合物 (28.6 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.44 (9H, s), 7.26 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.7 Hz).
[0394]
B) 1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール
4-ブロモ-2-(tert-ブトキシ)-1-ニトロベンゼン (13.7 g)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (9.87 g)、Pd2(dba)3(0.916 g)、Xantphos (2.31 g) 及びナトリウムtert-ブトキシド(19.2 g) の1,4-ジオキサン (150 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.35 g) を得た。
1H NMR (300 MHZ, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 6.72-6.82 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 8.7 Hz).
1-(3-tert-ブトキシ-4-ニトロフェニル)-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.30 g)、トリフルオロ酢酸 (30 mL) 及びテトラヒドロフラン (60 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル (10/1) で洗浄して、標題化合物 (6.43 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.80-6.91 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 10.85 (1H, s).
5-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ニトロフェノール (6.39 g)、臭化ベンジル (3.48 mL) 及び炭酸カリウム (5.51 g) のN,N-ジメチルホルムアミド (60 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (8.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.30 (2H, s), 6.67-6.77 (2H, m), 6.88-6.92 (2H, m), 7.33-7.51 (5H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.3 Hz).
亜鉛 (33.7 g)、テトラヒドロフラン (40 mL) 及び酢酸 (80 mL) の混合物に1-[3-(ベンジルオキシ)-4-ニトロフェニル]-3,4-ジフルオロ-1H-ピロール(8.52 g)、テトラヒドロフラン (80 mL) 及び酢酸 (40 mL)の混合物を0℃で滴下し、0℃で15分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、ヘキサン/酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから再結晶して、標題化合物 (7.53 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.50-6.60 (2H, m), 6.69-6.76 (3H, m), 7.33-7.46 (5H, m).
2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)アニリン (7.51 g) と6M塩酸 (50 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (3.45 g) の水(10 mL) 溶液を0℃で滴下し、15分間撹拌した。この反応混合物を0℃に冷却した4-メトキシアセト酢酸メチル (3.24 mL) と酢酸ナトリウム (24.6 g) のメタノール (50 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を15分間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄した後、ヘキサン/テトラヒドロフランから再結晶して、標題化合物 (4.87 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.51 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.68 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.59-6.69 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 7.34-7.52 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 13.27 (1H, s).
2-{[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタン酸メチル (4.85 g) とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (100 mL) の混合物を3時間加熱還流した。室温に冷却後、析出物をろ取し、メタノールから再結晶して、標題化合物 (4.57 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.64 (3H, s), 3.97 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.32-7.43 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸メチル (4.54 g)、1M水酸化ナトリウム水溶液 (15 mL)、テトラヒドロフラン (30 mL) 及びメタノール (30 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1M塩酸で中和し、析出物をろ取し、水で洗浄して、標題化合物 (0.5テトラヒドロフラン和物、4.70 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.78 (3H, s), 5.32 (2H, s), 7.31-7.45 (6H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.69-7.71 (3H, m), 8.89 (1H, s), 15.18 (1H, brs).
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 (0.5テトラヒドロフラン和物、4.67g)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.11 g)、WSC (2.19 g)、HOBt (1.54 g) 及びトリエチルアミン (1.59 mL) のN,N-ジメチルホルムアミド (75 mL) 懸濁液を室温で6時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、ヘキサン/テトラヒドロフランから再結晶して、標題化合物 (4.51 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.38 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.69-6.79 (2H, m), 6.97-7.01 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 7.86 (1H, s).
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (4.47 g) のテトラヒドロフラン (270 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムのテトラヒドロフラン溶液 (27 mL) を-78℃で滴下し、15分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフランで洗浄した後、メタノールから再結晶して、標題化合物 (3.75 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.68 (3H, s), 3.63 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.71-6.81 (2H, m), 7.00-7.04 (2H, m), 7.32-7.44 (5H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 7.80 (1H, s).
3-アセチル-1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.70 g)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (40 mL) 及びアセトニトリル (40 mL) の混合物を6時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をエタノールから結晶化させて、標題化合物 (3.85 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.78 (3H, brs), 3.05 (3H, brs), 3.65 (3H, s), 5.26 (1H, brs), 5.31 (2H, s), 7.30-7.47 (6H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, s).
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (3.80 g) とフェニルヒドラジン (1.48 mL) の酢酸 (30 mL) 溶液を2時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させ、さらにジメチルスルホキシド/エタノールから再結晶して、標題化合物 (3.29 g) を得た。
mp 221-223℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.57 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.75 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.27-7.46 (11H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.88 (1H, s).
Anal. Calcd for C31H23F2N5O3: C, 67.51; H, 4.20; N, 12.70. Found: C, 67.48; H, 4.27; N, 12.62.
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-(ベンジルオキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(3.20 g) と10%パラジウム炭素(3.20 g) の酢酸 (100 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣を超臨界流体クロマトグラフィー (カラム:CHIRALPAK ADH (商品名)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:二酸化炭素/2-プロパノール/アセトニトリル = 700/150/150 (v/v/v)) にて精製した。アセトンから結晶化して、標題化合物 (1.24 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.75 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.90-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.29-7.49 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.35 (1H, s), 10.90 (1H, brs).
B) 1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-メトキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、ヨードメタン (0.0375 mL) 及び炭酸カリウム(138 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (232 mg) を得た。
mp 206-207℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (6H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.65-6.77 (3H, m), 6.81 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.46 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, s).
Anal. Calcd for C25H19F2N5O3: C, 63.15; H, 4.03; N, 14.73. Found: C, 62.96; H, 3.98; N, 14.66.
1-[2-(ジフルオロメトキシ)-4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (231 mg)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム (152 mg)、炭酸カリウム (104 mg)、N,N-ジメチルホルムアミド (2.5 mL) 及び水 (0.5 mL) の混合物を終夜加熱還流した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン/酢酸エチルから結晶化させて、標題化合物 (193 mg) を得た。
mp 168-170℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.89 (3H, s), 6.41 (1H, t, J = 72.0 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.69-6.79 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.12 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.46 (5H, m), 7.74 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H17F4N5O3: C, 58.71; H, 3.35; N, 13.69. Found: C, 58.68; H, 3.41; N, 13.55.
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (138 mg)、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2-トリフルオロエチル (104 mg) 及び炭酸カリウム (82 mg) のN,N-ジメチルホルムアミド (1.5 mL) 懸濁液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、テトラヒドロフラン) で精製した後、メタノールから結晶化させて、標題化合物 (131 mg) を得た。
mp 220-222℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.86 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.9 Hz), 6.37-6.41 (1H, m), 6.67-6.80 (4H, m), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.83 (1H, s).
Anal. Calcd for C26H18F5N5O3: C, 57.46; H, 3.34; N, 12.89. Found: C, 57.38; H, 3.38; N, 12.83.
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (8.90 g) のテトラヒドロフラン (150 mL) 溶液に1M臭化メチルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液 (30 mL) を-78℃で滴下し、20分間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄した後、メタノール/水から再結晶して、標題化合物 (5.12 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.66 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.71 (1H, s).
B) 1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (2.00 g) 、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (10 mL) 及びアセトニトリル (10 mL) の混合物を8時間加熱還流した。室温に冷却後、反応混合物を減圧濃縮した。
得られた残渣のエタノール (20 mL) 溶液にフェニルヒドラジン (0.541 mL) とトリフルオロ酢酸 (0.743 mL) のエタノール (5 mL) 溶液を0℃で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、エタノール/水から再結晶して、標題化合物 (1.36 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.98 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 7.34-7.45 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, s).
C) 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (186 mg)、3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン塩酸塩(80.0 mg)、Pd2(dba)3(6.8 mg)、Xantphos (17.4 mg) 及び ナトリウム tert-ブトキシド (93.0 mg) の1,4-ジオキサン (2 mL) 懸濁液をアルゴン雰囲気下、90℃で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル) に付した後、HPLC (L-Column 2 ODS、移動相:水/アセトニトリル(5% 酢酸アンモニウム含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノール/水から結晶化させて、標題化合物 (41.1 mg) を得た。
mp 209-213℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.76-3.93 (10H, m), 5.91 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.00 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.19 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz).
Anal. Calcd for C25H21F4N5O3: C, 58.25; H, 4.11; N, 13.59. Found: C, 58.24; H, 4.10; N, 13.62.
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4-オール (10.0 g) をDMF (300 mL) に溶かし、NaH (3.26 g、55wt%) 及びn-Bu4NI (4.60 g) を0℃で加えた。混合物を0℃で10分間撹拌した後、ベンジルブロミド (12.3 g) を0℃で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。集めた有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで、標題化合物 (19.8 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 5.31 (2H, s), 7.34-7.42 (5H, m), 7.89 (1H, s).
B) 1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
トルエン (330 mL) 及び 水 (33.0 mL) 中の1-ベンジル-3-クロロ-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン (13.6 g)、1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(22.0 g)、炭酸カリウム (51.0 g) 及び PdCl2{Pt-Bu2(Ph-p-NMe2)}2(1.92 g) の混合物を、窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンからの再結晶によって精製して標題化合物 (15.1 g) を単黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 5.10 (2H, s), 6.95 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.05-7.07 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 7.74 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.33 (1H, s).
C) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール
THF (500 mL) とメタノール(300 mL) 中の1-ベンジル-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(15.0 g)及びPd(OH)2/C (5.88 g, 50%水湿潤品) の混合物を、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をエタノール/ヘキサンに懸濁し、ろ取により標題化合物 (9.10 g) を褐色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 269.2.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.74 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.27-7.40 (5H, m), 7.76 (1H, d, J= 2.0 Hz),
8.15 (1H, s), 13.4 (1H, brs).
D) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
DMF (2 mL) 中の5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4-オール (70 mg)、2-クロロ-1,3-チアゾール (62 mg) 及び炭酸セシウム (255 mg) の混合物を100℃で12時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (44 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 352.3
1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール
1-フェニルピラゾール (15 g) のTHF溶液 (450 ml) に1.6M ブチルリチウム/ヘキサン溶液を-78℃で加え、-78℃で1時間撹拌した。反応混合物に2-(メトキシメチル)オキシラン (27.8 ml) を-78℃で加え、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (12.2 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.33 (1H, d, J = 4.1 Hz), 2.88 (2H, dd, J = 6.6, 3.2 Hz), 3.19-3.28 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.34-3.40 (1H, m), 3.94-4.06 (1H, m, J = 10.0, 6.8, 3.4, 3.4 Hz), 6.30-6.38 (1H, m), 7.34-7.53 (5H, m), 7.63 (1H, s).
B) 1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
DMSO (14.2 ml) のTHF溶液 (100 ml) にトリフルオロ酢酸無水物を-42℃で15分かけて滴下し、-42℃で15分撹拌した。反応混合物に1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オール (9.3 g) のTHF溶液 (66 ml) を-42℃で1時間かけて滴下し、0℃で15分撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン (22.3 ml) を0℃で15分かけて滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に10% 炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(4.11 g) を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.33 (3H, s), 3.88 (2H, s), 3.95 (2H, s), 6.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.52 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) 1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-アミン (75 mg) と6M塩酸 (1 mL) の混合物に亜硝酸ナトリウム (24 mg) の水(0.5 mL) 溶液を0℃で滴下し、30分間撹拌した。得られた水溶液を0℃に冷却した1-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン (100 mg) と酢酸ナトリウム (354 mg) のメタノール (2 mL) 懸濁液に加えた。反応混合物を3時間撹拌後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル (2 mL) に溶解させ、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (0.3 mL) を加えた。反応混合物を80℃で12時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/メタノール) で精製して標題化合物 (11 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 425.3
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
A) 5-ニトロ-2-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン
DMF (200 ml) 中の炭酸セシウム (100 g)、テトラフルオロピロリジン塩酸塩 (10 g) 及び2-クロロ-5-ニトロピリジン (20 g) の混合物を室温で90時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し標題化合物を黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+266.1
B) 6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-アミン
メタノール (100 mL)中の5-ニトロ-2-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン (2.17 g)及び10% パラジウム炭素 (533 mg)の混合物を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した後、ろ過した。ろ液を減圧濃縮して、標題化合物 (1.88 g) を得た。
MS (API+): [M+H]+236.2
C) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[6-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例90の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+487.1
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg) と炭酸カリウム (1.22 g) のDMF (5 mL) 懸濁液に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート (1.54 g) を滴下した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣と10%パラジウム炭素 (1 g) のメタノール (30 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (490 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.97 (2H, brs), 4.88 (2H, q, J = 9.1 Hz), 7.04 (1H, s), 7.10 (1H, s).
B) 5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[1-(2,2,2-トリフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 417.4
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例91の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.33 (2H, m), 0.42-0.54 (2H, m), 1.02-1.20 (1H, m), 3.70-3.88 (4H, m), 6.87 (1H, s), 7.06 (1H, s).
B) 1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 389.2
1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
4-ニトロ-1H-ピラゾール (500 mg)、ジシクロプロピルメタノール (0.92 g) 及びトリフェニルホスフィン (2.3 g) のTHF (10 mL) 溶液にアゾジカルボン酸ジイソプロピルトルエン (1.9 M, 4.6 mL) 溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣と10%パラジウム炭素 (1 g) のメタノール (30 mL) 懸濁液を水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した後、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を分取HPLCで精製して標題化合物 (140 mg) を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.24 (2H, m), 0.26-0.42 (4H, m), 0.47-0.63 (2H, m), 1.19-1.37 (2H, m), 2.80 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.73 (2H, s), 6.87 (1H, s), 7.08 (1H, s).
B) 1-[1-(ジシクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 429.1
5-メトキシ-1-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例91の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
B) 5-メトキシ-1-[1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 439.4
5-メトキシ-1-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例91の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
B) 5-メトキシ-1-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 377.0
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例93の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.39-0.50 (2H, m), 0.52-0.63 (1H, m), 0.65-0.76 (1H, m), 1.24-1.37 (1H, m), 1.60 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.56-3.70 (1H, m), 3.97 (2H, brs), 7.08 (1H, s), 7.28 (1H, s).
B) 1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程Cと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-アミン
参考例91の工程Aと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 140.3
C) 5-メトキシ-1-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例89の工程A、B及びCと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+): [M+H]+ 391.1
1-[1-(シクロブチルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例97の工程AからCと同様の方法により、標題化合物 (196 mg)を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(保持時間小)
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体 (140 mg) をHPLC (カラム:CHIRALCEL OJ(MC001)、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=100/900) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (63 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(保持時間大)
1-[1-(1-シクロプロピルエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンのラセミ体 (140 mg) をHPLC (カラム:CHIRALCEL OJ(MC001)、50 mmID x 500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相:ヘキサン/エタノール=100/900) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (63 mg) を得た。
MS (API+): [M+H]+ 403.1
1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
A) 1-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン-2-オン
参考例89の工程A及びBと同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 247.4
B) 1-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-5-メトキシ-3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例92と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.4
5-メトキシ-1-{1-[(1-メチルシクロプロピル)メチル]-1H-ピラゾール-4-イル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例92と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 403.1
5-メトキシ-1-[1-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
参考例92と同様の方法により、標題化合物を得た。
MS (API+), found: 467.3
参考例75−103と同様の方法により、参考例104−121の化合物を得た。化合物の構造式を以下の表3−1から3−4に示す。
5-(フルオロメトキシ-d2)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
アルゴン気流下、固体添加システム及び受けフラスコの前に水冷コンデンサを備えた、オーブンで乾燥した二径丸底フラスコにジヨードメタン-d2 (10 g) を入れた。アンプルをEt2O (2 ml) ですすいで注入を完了した。HgF (6.8 g) を固体添加システムに入れ、システムにアルゴンのゆっくりした流入を保持したまま、システムを残圧75トールになるまで排気した。ジヨードメタン-d2を含んだフラスコを40℃に加熱した。受けフラスコをドライアイスアルコール浴中に入れ、反応フラスコ内の温度を65℃に昇温した。撹拌した混合物に、システム内の圧力を75トールに保持しながら65-75℃で105分かけてHgFを一部ずつ加えた。温度を75℃から100℃に徐々に昇温しながら、加熱を2時間継続した。システムをアルゴンで充填し、受けフラスコ内の内容物を常圧蒸留して、標題化合物 (0.101 g) を無色液体として得た。
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (51 mg) を10 ml のオーブンで乾燥した丸底フラスコに秤量した。フラスコをアルゴンでパージした。DMF (0.7 ml) を加え、得られた懸濁液を0℃で短時間撹拌した。アルゴン気流下、混合物に60% NaH (9 mg) のDMF懸濁液を一度に加えた。混合物を0℃で5分撹拌した後、フルオロヨードメタン-d2 (20 mg) のDMF (0.2 ml) 溶液を滴下した。シリンジ及び試薬バイアルをDMF (0.5 ml) ですすいで添加を完了した。混合物を0℃で10分撹拌した後、室温で2.5時間撹拌した。氷冷した淡黄色溶液を水 (1 ml) でクエンチし、5分撹拌した後、水 (35 ml) 及びEtOAc (20 ml) の間で分配した。有機層を分離し、水層をEtOAc (2 x 10 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (10 ml) 及び水 (20 ml) の混合物で洗浄した後、食塩水 (10 ml)、水 (10 ml) 及び5% Na2S2O3溶液の混合物及び最後に食塩水 (15 ml) で洗浄し、MgSO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/1% Et3N で溶出) で精製して、標題化合物 (53 mg) を白色粉末として得た。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.82 (4H, m), 2.77 (1H, m), 3.40-3.61 (2H, m), 4.02-4.15 (2H, m), 6.37 (1H, t, J = 8.2 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.03 (1H, m), 7.26-7.51 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz).
5-(2-フルオロエトキシ-d4)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
エチレン-d4 グリコール (1.1 g) のCH2Cl2 (20 ml) 撹拌溶液に、アルゴン気流下、p-トルエンスルホニルクロリド (7.3 g) 及びピリジン (8 g) のCH2Cl2 (20 ml) 溶液を3分かけて加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物にCH2Cl2(20 ml) を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物を水 (40 ml) に注ぎ、CH2Cl2(10 + 5 ml) で抽出した。合わせた有機層を1 M HCl (40 ml)、水 (20 ml) 及び食塩水 (40 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。結晶性固体をフラスコの壁から除去し、粉砕し、さらに減圧乾燥した。得られた微結晶性固体に熱EtOAc (40 ml) を加え、全ての物質が溶解するまで混合物を加熱した。熱ヘキサン(10 ml) を溶液に加え、混合物を穏やかに振とうし、室温で2.5日放置して結晶化させた。混合物を4℃で2時間冷却し、ろ過した。結晶をヘキサン (2 × 15 ml)、EtOAc/ヘキサンの混合物 (1/1, 15 ml) で洗浄し、再度ヘキサン (2 × 15 ml) で洗浄して、エチレン-d4ジトシラート (4.9 g) の白色結晶を得た。
エチレン-d4 ジトシラート (0.52 g) のCH3CN (16 ml) 撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、1 M テトラブチルアンモニウムフロリドのTHF溶液 (1.8 ml) をシリンジで加えた。シリンジをCH3CN (0.5 ml) ですすいだ。混合物を70分還流し、減圧濃縮した。残渣をEtOAc (30 ml) に溶解し、水 (30 ml) で洗浄した。水層をEtOAc (10 ml) で抽出した。合わせた有機層を食塩水 (2 × 15 ml) で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、綿栓ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/ヘキサンで溶出) で精製して、標題化合物 (0.12 g) を無色油状物として得た。
1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (50 mg) を4 ml のガラスバイアルに秤量し、K2CO3 (35 mg) を加えた。バイアルにアルゴンを流し、DMF (0.6 ml) を加えた。撹拌した黄色懸濁液に2-フルオロエチル-d4-トシラート (51 mg) のDMF (0.2 ml) 溶液を加えた。注入ピペット及び試薬バイアルをDMF (0.1 ml) でさらにすすいだ。混合物を室温で20時間、75℃で3時間、及び室温で43時間撹拌した。混合物を水で処理し、EtOAcを加えた。有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3 (15 ml) 及び水 (5 ml) の混合物、次いで食塩水 (20 ml) で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (EtOAc/1% Et3Nで溶出) で精製して、混濁固体を得た。混濁固体を熱トルエン (2 ml) に溶解し、得られた溶液を減圧濃縮して泡状の固体を得た。固体をEt2O及びヘキサンで粉末化し、液体をピペットで除去した。残渣をヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥して、標題化合物 (51 mg) をオフホワイト微粉末として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.70-1.82 (4H, m), 2.77 (1H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 4.07-4.11 (2H, m), 6.38 (1H, t, J = 8.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, m), 7.26 (1H, m), 7.36-7.48 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.0 Hz).
5-(フルオロメトキシ)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.78 (4H, m), 2.78-2.94 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.87-4.01 (2H, m), 5.74 (1H, s), 5.92 (1H, s), 6.94 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.09-7.19 (1H, m), 7.29-7.49 (6H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 465.2
5-(2-フルオロエトキシ)-1-{2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル}-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.61-1.76 (4H, m), 2.80-2.95 (1H, m), 3.36-3.50 (2H, m), 3.88-4.01 (2H, m), 4.15-4.36 (2H, m), 4.59-4.84 (2H, m), 6.89-7.06 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.28-7.48 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.55 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 479.2
実施例1
[11C]CH4から[11C]CH3OTfの製造
陽子16.4 MeVで、10%の水素を含む窒素の14N(p,α)11C反応によって[11C]CH4 を入手した。通常、ターゲットガスを35 μAのビーム強度で10-20分照射した。放射能の放出前に、再循環システムに10-20分ヘリウムを流した。すでに公開された方法 (Applied Radiation and Isotopes, 1997. 48(2): 153-157; Applied Radiation and Isotopes, 2009. 67(1): 106-110.) に準じて[11C]CH3Iを製造した。つまり、放出された[11C]CH4 を五酸化リントラップに通し(ターゲット中に精製する微量のアンモニアと水を除去するため)、液体窒素で冷却したHayeSep Dトラップ中に集めた。ヘリウムを流して窒素及び水素を除去した。収集後、マイクロダイヤフラムガスポンプ (NMP830KVDC, KNF Neuberger, Freiburg, Germany)、3つのオーブン、HayeSep Dトラップ、並びにヨウ素及びアスカライトを含む石英菅からなる再循環システムに、加熱によってトラップから[11C]CH4を放出した。まず、[11C]CH4をポンプで石英菅に送り、そこで60℃でヨウ素の結晶からの蒸気と混合させ、720℃で反応させた。反応後、[11C]CH3Iを室温でHayeSep Dトラップ中に集め、未反応の[11C]CH4を5分再循環しながら、ヨウ素及びHIをアスカライトでトラップした。HayeSep Dトラップを200℃に加熱して[11C]CH3Iを放出した。すでに記載されている通りに (Nucl Med Biol, 1995. 22(2): 235-239)、[11C]CH3Iの蒸気を、銀トリフレート含浸黒鉛化炭素を含むソーダガラスカラム (内径3.7 mm; 長さ150 mm; オーブン温度165℃) を通して[11C]CH3OTfを製造した。標識化される前駆体を含む容器中に、室温で[11C]CH3OTfをトラップした。
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-[11C]メトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.16-7.54 (5H, m).
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.03-2.32 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.57 (2H, s), 5.86 (1H, s), 7.30-7.50 (5H, m).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.39-2.53 (3H, m), 4.58 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.67 (1H, s), 4.80 (1H, s), 7.13-7.47 (5H, m), 7.47-7.78 (2H, m), 7.78-8.00 (1H, m), 14.31 (1H, d, J = 5.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 565.3
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5.08 (2H, s), 6.76 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.30-7.34 (2H, m), 7.35-7.43 (8H, m), 7.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 530.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (4H, t, J = 12.5 Hz), 5.09 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 12.8, 2.3 Hz), 6.79-6.99 (2H, m), 7.24-7.52 (10H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 440.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (4H, t, J = 12.3 Hz), 6.35 (1H, dd, J = 8.7, 1.9 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 13.0, 2.5 Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 7.24-7.47 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.32 (1H, d, J = 2.3 Hz).
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-[11C]メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.29-2.40 (2H, m), 3.77 (2H, d, J = 11.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 2.9 Hz), 5.15 (2H, s), 6.05 (1H, dt, J = 3.0, 1.5 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9.5, 8.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 13.4, 2.1 Hz).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-1.70 (4H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 3.33-3.47 (2H, m), 3.84-3.99 (2H, m), 4.88 (2H, brs), 6.61-6.80 (2H, m), 6.86 (1H, d, J = 12.8 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 440.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.53-1.79 (4H, m), 2.31-2.42 (3H, m), 2.72-2.93 (1H, m), 3.37-3.57 (2H, m), 3.89-3.99 (2H, m), 4.58 (2H, s), 4.71 (2H, brs), 7.02-7.47 (7H, m), 7.72 (1H, brs), 14.44 (1H, brs).
MS (API+): [M+H]+ 523.1
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.59-1.76 (4H, m), 2.77-2.94 (1H, m), 3.36-3.51 (2H, m), 3.89-4.00 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6.88-7.00 (2H, m), 7.14 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.51 (11H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.60 (1H, d, J = 2.3 Hz).
MS (API+): [M+H]+ 433.2
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.56-1.80 (4H, m), 2.76-2.94 (1H, m), 3.35-3.51 (3H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 6.87-7.07 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.28-7.49 (6H, m), 7.79 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例2−3と同様の方法で、参考例1−4及び11−121の化合物を11Cで放射標識した。
5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンの合成
(1) [18F]フルオリドからブロモ[18F]フルオロメタンの製造
[18F]フルオリド水溶液を18O(p,n)18F核反応によって製造し、ヘリウム気流により(1.5 mL [18O]H2Oのボーラス中)サイクロトロンターゲットから移し、イオン交換レジンカートリッジでトラップして[18O]H2Oを留去した。その後、[18F]フルオリドを9.8 mg のKryptofix 2.2.2 及び1.8 mg の炭酸カリウムを含む2 mL のアセトニトリル/水 (96/4 v/v) を用いて反応容器に溶出した。溶媒を窒素気流下、140℃に加熱して濃縮した。乾燥した[18F]フルオリド/Kryptofix複合体に10-25 μL の重水素化ジブロモメタンを1.0 ml のアセトニトリル (MeCN) に溶解したものを加えた。反応混合物を、密封した10 ml の円錐型反応バイアル中、撹拌することなく100℃で5分加熱した。反応後、ブロモ[18F]フルオロメタン-d2 を窒素気流下、受けバイアルを-15℃に冷却し、反応混合物から250-350 μL のジメチルホルムアミド (DMF) を含むバイアル中に蒸留した。
5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オンの合成
(1) [18F]フルオリドから1-ブロモ-2-[18F]フルオロエタン-d4の製造
[18F]フルオリド水溶液を18O(p,n)18F核反応によって製造し、ヘリウム気流により(1.5 mL [18O]H2Oのボーラス中)サイクロトロンターゲットから移し、イオン交換レジンカートリッジでトラップして[18O]H2Oを留去した。その後、[18F]フルオリドを9.8 mg のKryptofix 2.2.2 及び1.8 mg の炭酸カリウムを含む2 mL のアセトニトリル/水 (96/4 v/v) を用いて反応容器に溶出した。溶媒を窒素気流下、140℃に加熱して濃縮した。乾燥した[18F]フルオリド/Kryptofix複合体に10-25 μL の重水素化1-トシル-2-ブロモエタンを0.7 ml のジクロロベンゼン (o-DCB) に溶解したものを加えた。反応混合物を、密封した10 ml の円錐型反応バイアル中、撹拌することなく135℃で5分加熱した。反応後、1-ブロモ-2-[18F]フルオロエタン-d4を窒素気流下、受けバイアルを-15℃に冷却し、反応混合物から250-350 μL のジメチルホルムアミド (DMF) を含むバイアル中に蒸留した。
試験例1
PET測定([11C]化合物)
体重4450 g及び5000 gの2匹のアカゲザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置 (HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。150及び162 MBqの実施例2の[11C]化合物並びに159及び162 MBqの実施例3の[11C]化合物を静脈注射した後、リストモードで123分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図1及び図2に示す。
図1は、実施例2の放射性リガンドの親画分を示す。
図2は、実施例3の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例2の親化合物の画分は、30分で70-76%、90分で52-58%であった。
実施例3の親化合物の画分は、30分で56-57%、90分で45-53%であった。
体重3730 gから4845 gの間の3匹のカニクイザルを用い、高分解能研究用断層撮影装置(HRRT) (Siemens Molecular Imaging) でPET測定を行った。PET測定の間、サルをセボフルラン、酸素、及び医療用空気のガス麻酔下で維持した。148及び157 MBqの実施例119の[18F]化合物並びに159及び163 MBqの実施例120の[18F]化合物を静脈注射した後、リストモードで180分間動的な脳PETデータを収集した。点広がり関数 (PSF) のモデリングを含む10回の反復計算及び16個のサブセットで、ordinary Poisson-3D-ordered subset expectation maximization (OP-3D-OSEM) アルゴリズムを用いて、リストモードデータを再構成した。PETデータ収集の間、代謝分析のために静脈血のサンプリングを行った。結果を、図11及び図12に示す。
図11は、実施例119の放射性リガンドの親画分を示す。
図12は、実施例120の放射性リガンドの親画分を示す。
実施例119の親化合物の画分は、60分で62-71%、180分で60-63%であった。
実施例120の親化合物の画分は、60分で64-74%、180分で51-72%であった。
MRI測定
T1-強調MR画像をMRIシステム GE 1.5 T Signa unit (Milwaukee, WI, USA) を用いて得た。T1シークエンスは、以下の設定の3-D SPGRプロトコールであった:繰り返し時間 (TR) 21 ms, フリップ角 35°, FOV 12.8, マトリックス 256×256×128, 128×1.0 mm スライス.
データ分析([11C]化合物)
尾状核、被殻、側坐核、視床、小脳、前頭葉、側頭葉、及び全脳についての関心領域 (ROIs) を、PMODソフトウェア (v3.1 PMOD Technologies Ltd. Zurich, Switzerland) を用いてMRI/PET共記録画像に描いた。これらの領域について時間放射能曲線を作成した。取り込みを%ID (=脳内の全放射活性 (MBq)x100/注入された放射活性 (MBq)) 又は%SUV (=領域内の放射活性 (MBq/cc)x100/(注入された放射活性(MBq)/体重 (g))) として表した。血漿中の代謝画分を放射性LC分析で測定した。結果を、図3、図4、図5、図6、図7、図8、図9及び図10に示す。
図3は、実施例2及び3の全脳での取込みを示す(%ID、2匹のアカゲザル)。
図4は、実施例2及び3の全脳での取込みを示す(%SUV、2匹のアカゲザル)。
図5は、実施例2の局所的な脳での取込みを示す(%SUV)。
図6は、実施例3の局所的な脳での取込みを示す(%SUV)。
図7は、実施例2の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図8は、実施例3の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図9は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す(実施例2)。
図10は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す(実施例3)。
尾状核、被殻、側坐核、視床、小脳、前頭葉、側頭葉、及び全脳についての関心領域 (ROIs) を、PMODソフトウェア (v3.2 PMOD Technologies Ltd. Zurich, Switzerland) を用いてMRI/PET共記録画像に描いた。これらの領域について時間放射能曲線を作成した。取り込みを%ID (=脳内の全放射活性 (MBq)x100/注入された放射活性 (MBq)) 又は%SUV (=領域内の放射活性 (MBq/cc)x100/(注入された放射活性(MBq)/体重 (g))) として表した。血漿中の代謝画分を放射性LC分析で測定した。結果を、図13、図14、図15、図16、図17、図18、図19及び図20に示す。
図13は、実施例119及び120の全脳での取込みを示す(%ID、3匹のカニクイザル)。
図14は、実施例119及び120の全脳での取込みを示す(%SUV、3匹のカニクイザル)。
図15は、実施例119の局所的な脳での取込みを示す(%SUV)。
図16は、実施例120の局所的な脳での取込みを示す(%SUV)。
図17は、実施例119の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図18は、実施例120の特異的放射性リガンド結合の経時変化を示す。
図19は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す(実施例119)。
図20は、基準領域に対する標的領域の比の経時変化を示す(実施例120)。
PDE10A酵素阻害
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子を導入したSf9又はCOS-7細胞から作製した。ホモジナイズした細胞ペレットからクローン化酵素を抽出した。Sf9細胞からの抽出酵素は、His-tagアフィニティーカラムを用いて部分精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二重測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。10μLの基質[3H] cGMP (25又は50 nM; それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに同梱、又はパーキンエルマー社から購入した)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの酵素反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)で測定し、阻害率を計算した。IC50値は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。結果を、表4に示す。
PDEファミリー酵素阻害(選択性アッセイ)
ヒトPDE1A、3A、4D2、5A1、7B、8A1、9A2、及び11A4酵素を、BPSバイオサイエンス社から購入した。ヒトPDE6AB酵素を、スコティッシュバイオメディカル社から購入した。PDE2A3酵素を、全長遺伝子を導入したSf9から作製した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二重測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。PDE1A、2A3、5A1、6AB、9A2、及び11A4について10μLの基質[3H] cGMP (パーキンエルマー社)又はPDE3A、4D2、7B、及び8A1について10μLの基質[3H] cAMP (パーキンエルマー社)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの酵素反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)で測定し、阻害率を計算した。IC50値は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。選択性は、PDE10AのIC50に対するPDE10A以外の各PDEのIC50の比として定義した。結果を、表4に示す。
本出願はスウェーデンで出願された特許出願番号1150757-1及び1250925-3を基礎とし、それらの内容は本明細書に完全に援用される。
Claims (13)
- 式(I’):
環A’は、
(1)ハロゲン原子、及び
(2)C1−4アルコキシ基
から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい
(i)ベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジン
であり;
環Bは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(1)C3−12シクロアルキル、
(2)ジヒドロピラニル、
(3)テトラヒドロピラニル、
(4)アゼチジニル、
(5)ピロリジニル、
(6)ピペリジニル、
(7)イミダゾリル、
(8)イソオキサゾリル、
(9)ピラゾリル、
(10)ジヒドロピラゾリル、
(11)ピリジル、
(12)ピロリル、
(13)ジヒドロピロリル、
(14)フェニル、
(15)モルホリニル、
(16)チアゾリル、
(17)オキサゾリジニル、
(18)イミダゾリジニル、
(19)オキサアザビシクロオクチル、及び
(20)オキサゼパニル
からなる群から選択され(ただし、置換されていてもよい式
R1は、C1−4アルコキシ基、ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基であり、当該置換されていてもよいC1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC6−14アリール基であり;
R3は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり;
mは、0又は1であり;及び
nは、0〜3である。〕
で表される化合物
(ただし、
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び
1-(2-フルオロ-4-(モルホリン-4-イル)フェニル)-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-ピリダジン-4(1H)-オンを除く)
又はその塩。 - 環A’が、
(i)(1)ハロゲン原子、及び
(2)C1−4アルコキシ基
から選択される1〜4個の置換基で置換されたベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジンであり;
環Bが、ハロゲン原子及びオキソ基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1が、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基であり、当該C1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3が、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、又はC1−10アルコキシ基であり;
mが、0〜1であり;及び
nが、0又は1である、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - 環A’が、
(i)(1)ハロゲン原子、及び
(2)C1−4アルコキシ基
から選択される1〜4個の置換基で置換されたベンゼン、
(ii)ピペリジン、又は
(iii)テトラヒドロピリジンであり;
環Bが、ハロゲン原子及びオキソ基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1が、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−であり;
R2が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3が、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、又はC1−10アルコキシ基であり;
mが、0〜1であり;及び
nが、0又は1である、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - 環A’が、
(i)1〜4個のハロゲン原子で置換されたベンゼンであり;
環Bが、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい、
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1が、ハロゲン原子、C1−4アルコキシ基及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基であり、当該C1−4アルコキシは11C又は18Fで放射標識されており;
R2が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3が、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、又はC1−10アルコキシ基であり;
mが、0〜1であり;及び
nが、0又は1である、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - 環A’が、
(i)1〜4個のハロゲン原子で置換されたベンゼンであり;
環Bが、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1が、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−であり;
R2が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3が、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、又はC1−10アルコキシ基であり;
mが、0〜1であり;及び
nが、0又は1である、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - 環A’が、
(i)1〜4個のハロゲン原子で置換されたベンゼンであり;
環Bが、1〜4個のハロゲン原子で置換されていてもよい
(1)テトラヒドロピラニル、及び
(2)アゼチジニル
からなる群から選択され;
R1が、11CH3O−、18FCH2O−、18FCD2O−、18FCH2CH2O−又は18FCD2CD2O−であり;
R2が、ハロゲン原子、ハロゲンで置換されていてもよいアルキル基、又はC6−14アリール基であり;
R3が、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、又はC1−10アルコキシ基であり;
mが、0〜1であり;及び
nが、0又は1である、
請求項1記載の化合物又はその塩。 - m及びnの両方が0である、請求項1記載の化合物又はその塩。
- 1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
- 1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-11C-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
- 5-([18F]フルオロ-メチルオキシ-d2)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
- 5-(2-[18F]フルオロ-エチルオキシ-d4)-1-(2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン又はその塩。
- 生理食塩水に溶解した請求項1の化合物又はその塩を含む無菌組成物。
- PDE10Aの定量的画像化のために使用する請求項1の化合物又はその塩。
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