JP5785548B2 - 縮合複素環化合物 - Google Patents
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Description
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内セカンドメッセンジャーとして機能しているcAMPとcGMPを、それぞれ5’−AMPおよび5’−GMPに加水分解する酵素である。PDE遺伝子は、21遺伝子から構成されており、酵素の分子構造により11種のファミリーに現在分類されている。さらに、基質特異性から各PDEは、以下の3種:1)cAMP−PDEs(PDE4,PDE7,PDE8)、2)cGMP−PDE(PDE5,PDE6,PDE9)、3)二重基質(dual−substrate)PDEs(PDE1,PDE2,PDE3,PDE10,PDE11)に分類される。
cAMPとcGMPは、イオンチャネルの制御、筋弛緩、学習記憶機能、分化、アポトーシス、脂質生成、グリコーゲン分解、糖新生といった様々な生理機能の制御に関わっている。特に神経細胞においては、その分化や生存とともに神経伝達制御にも重要な役割を果たしていることが知られている(非特許文献1)。cAMPやcGMPによるこれらの制御には、プロテインキナーゼA(PKA)やプロテインキナーゼG(PKG)による転写因子やイオンチャネル、受容体といった生理機能を制御する様々な分子のリン酸化が寄与しており、細胞内におけるこのcAMPとcGMPの量は、細胞外からの刺激に応答したアデニル酸シクラーゼやグアニル酸シクラーゼによる生成とPDEによるその分解を介して、時空間的な制御を受けている(非特許文献2)。PDEは生体内でcAMPとcGMPを分解する唯一の酵素であることからも、環状ヌクレオチドシグナリングの制御にPDEは重要な役割を果たしていると考えられる。
PDE10Aは1999年に3つの独立したグループよりクローニング、報告された分子である(非特許文献3、4、5)。発現解析によりPDE10Aは、脳と精巣においてのみ高い発現を示し、PDEファミリーの中でも限局した発現パターンを持つことが明らかとなっている(非特許文献6、7)。脳においては、PDE10A mRNA、PDE10A タンパク質共に、線条体の中型有棘神経細胞(medium spiny neurons、MSNs)で高い発現を示している(非特許文献8、9)。MSNsは主要な2種類の経路に分類されている。一つは直接路または線条体−黒質路と呼ばれ、主にドーパミンD1受容体を発現している。もう一つの経路である間接路は、線条体−淡蒼球路と呼ばれ、主にドーパミンD2受容体を発現している。直接路は運動遂行や報酬学習の機能に関与しており、一方で間接路は運動の抑制に関わっている。大脳基底核の出力核の活動は、これら2種類の経路からの拮抗的な入力のバランスによって調節されている。PDE10Aは両方の経路のMSNsに発現していることから、このPDE10Aの阻害により、両方の経路が活性化されると考えられる。D2受容体遮断作用を持つ既存の抗精神病薬の作用は、主に間接路の活性化を介したものであることから、PDE10A阻害薬は既存薬と同様に抗精神病作用を有することが期待される。
既存薬による脳内の過剰なD2受容体遮断作用は、高プロラクチン血症や錐体外路障害といった副作用の原因となっている。しかし、PDE10Aは線条体経路特異的な発現を示し、プロラクチン遊離に主に関わるとされる脳下垂体での発現量が少ないことから、PDE10A阻害薬は血漿中プロラクチン濃度増加作用を持たないと考えられる。また、PDE10Aが直接路のMSNsにも発現しており、PDE10A阻害薬により活性化されることは、間接路のみを活性化する既存の抗精神病薬よりも優れた特徴を有すると思われる。すなわち、直接路は運動遂行に関わることから、間接路の過剰な活性化による錐体外路障害に対し拮抗して働くと考えられる。さらに、本経路は線条体−視床回路からの出力を増強し、報酬学習や問題解決といった認知機能の促進する作用も期待できる。既存の抗精神病薬は、多数の受容体遮断作用を持つため、体重増加や代謝異常といった副作用についても問題となっているが、PDE10A阻害薬は、ドーパミンやその他神経伝達物質の受容体遮断作用を介さずに、直接セカンドメッセンジャーシグナリングを活性化することから、これらの副作用についても既存薬より優れていると考えられる。この脳神経系における特異的な発現とその機能から、PDE10Aは神経疾患、特に統合失調症のような精神疾患に対する創薬ターゲットとして有用であると考えられる。
の化合物が開示されている。
特許文献7には、5−(シクロプロピルメトキシ)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オンが開示されている。
特許文献8:Lp−PLA2酵素の阻害剤
(1)N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−{6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}−N−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アセトアミド、
(2)エチル {6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}アセタート、および
(3){6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}酢酸。
特許文献9:セファム系化合物の抗菌剤
(1)ベンジル 7−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−メトキシプロパ−2−エノイル]アミノ}−3−{[(6−クロロ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシラート 5−オキシド、
(2)ベンジル 3−{[(6−クロロ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−7−({(2Z)−2−[2−(ホルミルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−メトキシプロパ−2−エノイル}アミノ)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシラート、
(3)7−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−メトキシプロパ−2−エノイル]アミノ}−3−{[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、および
(4)7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3−(1−メチル−3−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル)チオメチル−3−セファム−4−カルボン酸。
本発明は、PDE10A阻害作用を有し、統合失調症などの精神疾患等の予防または治療用の医薬として有用な化合物を提供することを目的とする。
本明細書中、化合物(I)およびそのプロドラッグを本発明の化合物と称する場合がある。
[1]式(I):
部分構造式:
(1)
(2)
環Aは、置換されていてもよい環状基を表し、
L1aは、
(a)結合手、
(b)−Y1a−X1−Y1b−(Y1aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y1bは、結合手またはメチレン基を表し;X1は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X2−Y2−(X2は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y2は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を表す。)を表し、
L1bは、
(a)−Y3a−O−Y3b−(Y3aは、C1−3アルキレンを表し、Y3bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(b)−Y4a−X4−Y4b−(Y4aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y4bは、−O−またはメチレン基を表し;X4は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X5−Y5−(X5は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y5は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表し、
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を表し、
R2は、水素原子または置換基を表し、
R3は、水素原子または置換基を表し、
Raは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。
ただし、
(1)L1aとR3が結合して、さらに置換されていてもよい環を形成する場合は、
式(I)の部分構造式:
環D1は、さらに置換されていてもよい5または6員複素環を表し、
環Aは上記と同義を表し、
L1cは、
(a)結合手、
(b)−Y6a−O−Y6b−(Y6aは、C1−3アルキレンを表し、Y6bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(c)−Y7a−X7−Y7b−(Y7aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y7bは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;X7は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(d)−X8−Y8−(X8は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y8は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表す。)を表し、
(2)L1bとR3が結合して、さらに置換されていてもよい環を形成する場合は、
式(I)の部分構造式:
で表される化合物(ただし、5−(シクロプロピルメトキシ)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オン、N−(1−エチルピペリジン−4−イル)−2−{6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}−N−{[4’−(トリフルオロメチル)ビフェニル−4−イル]メチル}アセトアミド、エチル {6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}アセタート、{6−[(4−フルオロベンジル)スルファニル]−3−メチル−4−オキソピリダジン−1(4H)−イル}酢酸、ベンジル 7−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−メトキシプロパ−2−エノイル]アミノ}−3−{[(6−クロロ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシラート 5−オキシド、ベンジル 3−{[(6−クロロ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−7−({(2Z)−2−[2−(ホルミルアミノ)−1,3−チアゾール−4−イル]−3−メトキシプロパ−2−エノイル}アミノ)−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボキシラート、7−{[(2Z)−2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−3−メトキシプロパ−2−エノイル]アミノ}−3−{[(6−クロロ−4−ヒドロキシ−2−メチル−5−オキソ−2,5−ジヒドロピリダジン−3−イル)スルファニル]メチル}−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4.2.0]オクタ−2−エン−2−カルボン酸、および7−[2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−2−エトキシイミノアセトアミド]−3−(1−メチル−3−クロロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロピリダジン−6−イル)チオメチル−3−セファム−4−カルボン酸を除く。)またはその塩;
[2]部分構造式:
[3]5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩;
[4]1−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩;
[5]1−(シクロプロピルメチル)−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩;
[6]5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩;
[7]1−シクロブチル−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩;
[8][1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬;
[9]ホスホジエステラーゼ10A阻害薬である、[8]記載の医薬;
[10]統合失調症の予防または治療薬である、[8]記載の医薬;
[11][1]記載の化合物またはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防または治療方法;
[12]統合失調症の予防または治療における使用のための、[1]記載の化合物またはその塩;
[13]統合失調症の予防または治療薬の製造のための、[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[項1]式(I):
部分構造式:
(1)
(2)
環Aは、置換されていてもよい環状基を表し、
L1aは、
(a)結合手、
(b)−Y1a−X1−Y1b−(Y1aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y1bは、結合手またはメチレン基を表し;X1は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X2−Y2−(X2は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y2は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を表す。)を表し、
L1bは、
(a)−Y3a−O−Y3b−(Y3aは、C1−3アルキレンを表し、Y3bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(b)−Y4a−X4−Y4b−(Y4aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y4bは、−O−またはメチレン基を表し;X4は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X5−Y5−(X5は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y5は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)
R1は、置換されていてもよいC1−6アルキル基、または置換されていてもよい環状基を表し、
R2は、水素原子または置換基を表し、
R3は、水素原子または置換基を表し、
Raは、水素原子またはC1−6アルキル基を表す。
ただし、
(1)L1aとR3が結合して、さらに置換されていてもよい環を形成する場合は、
式(I)の部分構造式:
L1cは、
(a)結合手、
(b)−Y6a−O−Y6b−(Y6aは、C1−3アルキレンを表し、Y6bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(c)−Y7a−X7−Y7b−(Y7aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y7bは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;X7は、2価の3〜8員環状基を表す。)、
、または、
(d)−X8−Y8−(X8は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y8は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表し、
(2)L1bとR3が結合して、さらに置換されていてもよい環を形成する場合は、
式(I)の部分構造式:
で表される化合物(ただし、1−[2−フルオロ−4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンを除く。)またはその塩。
[項2]前記項1記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
[項3]前記項1記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬。
[項4]ホスホジエステラーゼ10A阻害薬である、前記項3記載の医薬。
[項5]統合失調症の予防または治療薬である、前記項3記載の医薬。
[項6]前記項1記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、統合失調症の予防または治療方法。
[項7]統合失調症の予防または治療における使用のための、前記項1記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
[項8]統合失調症の予防または治療薬の製造のための、前記項1記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
本発明を以下に詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として1個以上(例、1〜3個)のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−8シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、およびシクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C5−8シクロアルケン」としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、およびシクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C5−8シクロアルカジエン」としては、例えば、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、およびシクロオクタジエンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「炭素数5〜8の橋かけ環炭化水素」としては、例えば、ビシクロ[2.1.0]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エン、およびトリシクロ[2.2.1.0]ヘプタンが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族炭化水素環」は、単環性、2環性、または3環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環」としては、例えば、非芳香族複素環、および芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環」としては、例えば、3〜8員非芳香族複素環等が挙げられ、その具体例としては、オキシラン環、アゼチジン環、オキセタン環、チエタン環、ピロリジン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロチオフェン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロチオピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピペラジン環、ジヒドロオキサジン環、テトラヒドロオキサジン環、ジヒドロピリミジン環、テトラヒドロピリミジン環、アゼパン環、オキセパン環、チエパン環、オキサゼパン環、チアゼパン環、アゾカン環、オキソカン環、チオカン環、オキサゾカン環、およびチアゾカン環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、芳香族複素環としては、例えば、5または6員芳香族複素環が挙げられ、その具体例としては、フラン環、チオフェン環、ピロール環、オキサゾール環、イソオキサゾール環、チアゾール環、イソチアゾール環、イミダゾール環、ピラゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、フラザン環、1,2,3−チアジアゾール環、1,2,4−チアジアゾール環、1,3,4−チアジアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環、およびトリアジン環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいC1−6アルキル(基)」とは、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−6アルキル(基)を意味し、その具体例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、ビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、および5−へキセン−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、シプロプロピルエチニルが挙げられる。
当該「炭化水素環」としては、例えば、前記「非芳香族炭化水素環」、および前記「芳香族炭化水素環」が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、C6−14アリール(基)等が挙げられ、その具体例としては、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、2−ビフェニリル、3−ビフェニリル、4−ビフェニリル、および2−アンスリルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−3アルキレン基」としては、例えば、前記「C1−6アルキレン基」のうちの炭素数1〜3のアルキレン基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、単環性、2環性、または3環性であってよい。
本明細書中、特に断りのない限り、「複素環基」は、例えば、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜14員の複素環基等である。
本明細書中、特に断りのない限り、「非芳香族複素環基」としては、例えば、3〜14員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「3〜14員非芳香族複素環基」としては、例えば、5または6員環と縮合してもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基」としては、例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼピニル(例、1,4−ジアゼピン−1−イル、1,4−ジアゼピン−2−イル、1,4−ジアゼピン−5−イル、1,4−ジアゼピン−6−イル)、ジアゾカニル(例、1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、テトラヒドロピラン−4−イル)、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、2−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロキノリル、および2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員環」としては、例えば、炭素数5または6の炭化水素環(例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼン)および5または6員の複素環が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員複素環」としては、例えば、前記した「複素環」のうち、5または6員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5または6員環と縮合した、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜6員非芳香族複素環基」としては、例えば、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、アセトキシ、およびプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、およびブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ、およびエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−C1−6アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ、およびジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルファニル(基)」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、およびtert−ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロピオニル、およびピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルホニル(基)」としては、例えば、メチルスルホニル、およびエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルフィニル(基)」としては、例えば、メチルスルフィニル、およびエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルバモイル(基)」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、およびプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、またはジ−C1−6アルキルアミノ(基)」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、およびジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキル−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、およびピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルコキシ−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、およびブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−6アルキルスルホニルアミノ(基)」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、およびエチルスルホニルアミノが挙げられる。
本明細書中、置換基A群は、以下の(1)〜(52)の置換基からなる。
(2)ニトロ;
(3)シアノ;
(4)エステル化されていてもよいカルボキシ基;
(5)置換されていてもよいアルキル基;
(6)置換されていてもよいアルケニル基;
(7)置換されていてもよいアルキニル基(例、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基);
(8)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(11)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基;
(12)置換されていてもよい複素環基;
(14)置換されていてもよいアルコキシ基;
(15)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基;
(16)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(17)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(18)置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基;
(19)置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基;
(20)置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(21)置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(22)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基;
(23)置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基;
(24)置換されていてもよい複素環−オキシ基(例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基);
(25)置換されていてもよいC1−6アルキルスルホニルオキシ基(例、置換されていてもよいハロゲノC1−6アルキルスルホニルオキシ基);
(27)置換されていてもよいアルキルスルファニル基;
(28)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基;
(29)置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基;
(30)置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基;
(31)置換されていてもよい複素環−スルファニル基;
(33)置換されていてもよいアルキル−カルボニル基;
(34)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基;
(35)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基;
(36)置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基;
(37)置換されていてもよい複素環−カルボニル基;
(39)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基;
(40)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
(41)置換されていてもよい複素環−スルホニル基;
(42)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;
(43)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基;
(44)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基;
(45)置換されていてもよい複素環−スルフィニル基;
(46)スルホ基;
(48)スルフィナモイル基;
(49)スルフェナモイル基;
(50)チオカルバモイル基;
(51)置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイルなど〕;および
[例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C3−7シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、またはジ−C7−16アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−アミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ基、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基(例、モノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基)、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基]
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−(C1−6アルキル−カルボニル)−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の各置換基としては、例えば、下記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル基」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−8シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−アミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルコキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−8シクロアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニルアミノ基」、および
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基」の各置換基としては、それぞれ、例えば、下記の置換基B群、および下記の置換基B’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましく1個である。
本明細書中、置換基群B群は、以下の(a)〜(bb)の置換基からなる。
(b)ヒドロキシ基;
(c)ニトロ基;
(d)シアノ基;
(m)C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチルなど);
(n)C3−7シクロアルキル−カルボニル基;
(o)C6−14アリール−カルボニル基;
(p)C7−16アラルキル−カルボニル基;
(q)C1−6アルコキシ−カルボニル基;
(r)C6−14アリールオキシ−カルボニル基;
(s)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル基;
(u)C1−6アルキルスルフィニル基;
(v)C1−6アルキルスルホニル基;
(x)チオカルバモイル基;
(y)モノ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど);
(z)ジ−C1−6アルキル−カルバモイル基(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
(aa)モノ−、またはジ−C6−14アリール−カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);および
(bb)窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、またはジ−5〜7員複素環−カルバモイル基(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)
本明細書中、置換基B’群は、以下の(a)〜(c)の置換基からなる。
(1)
(2)
または
である。
環Aで表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」は、好ましくは、2環性または3環性である。
環Aで表される「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。該置換基としては、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、C1−6アルキル基であり、最も好ましくは、メチルである。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個であり、より好ましくは0個(すなわち無置換)である。
環Aの具体例としては、1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、キノリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジル、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリルが挙げられる。
(a)結合手、
(b)−Y1a−X1−Y1b−(Y1aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y1bは、結合手またはメチレン基を表し;X1は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X2−Y2−(X2は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y2は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基を表す。)を表す。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
(a)−Y3a−O−Y3b−(Y3aは、C1−3アルキレンを表し、Y3bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(b)−Y4a−X4−Y4b−(Y4aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y4bは、−O−またはメチレン基を表し;X4は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(c)−X5−Y5−(X5は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y5は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表す。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
R1で表される「置換されていてもよいC1−6アルキル基」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。該置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子(例、フッ素原子)、C3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)である。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
R1で表される「置換されていてもよい環状基」の置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。該置換基としては、好ましくは、置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは、置換されていてもよいC1−6アルキル基であり、最も好ましくは、1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル)である。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
R2で表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
R3で表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
式(I)の部分構造式:
環D1は、さらに置換されていてもよい5または6員複素環を表し、
環Aは上記と同義を表し、
L1cは、
(a)結合手、
(b)−Y6a−O−Y6b−(Y6aは、C1−3アルキレンを表し、Y6bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(c)−Y7a−X7−Y7b−(Y7aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y7bは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;X7は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(d)−X8−Y8−(X8は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y8は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表す。)
を表す。
環D1a〜環D1cは、さらに置換されていてもよく、
X3は、−CH=または−N=を表し、
X4は、置換されていてもよいメチレン基、−NRb−(Rbは水素原子または置換基を表す。)または−O−を表す。)
である。
Rbで表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
(a)結合手、
(b)−Y6a−O−Y6b−(Y6aは、C1−3アルキレンを表し、Y6bは、結合手またはC1−3アルキレンを表す。)、
(c)−Y7a−X7−Y7b−(Y7aは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;Y7bは、結合手、−O−またはメチレン基を表し;X7は、2価の3〜8員環状基を表す。)、または、
(d)−X8−Y8−(X8は、結合手、−O−、−NRa−、−S−、−SO−、−SO2−または−CO−を表し;Y8は、置換されていてもよいC1−6アルキレン基、または置換されていてもよいC1−6アルキレン−O−を表す。)を表す。
式(I)の部分構造式:
環D2a〜環D2cは、さらに置換されていてもよく、
X3は、−CH=または−N=を表し、
X4は、置換されていてもよいメチレン基、−NRb−(Rbは水素原子または置換基を表す。)または−O−を表す。)
である。
Rbで表される置換基としては、例えば、前記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基の数は、好ましくは、0個(すなわち無置換)、または1〜5個である。
[化合物(I−A)]
式(I−A):
環Aは、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する3〜14員の複素環基を表し、
L1aは、C1−6アルキレン基を表し、
R1は、1個のC3−7シクロアルキル基で置換されていてもよいC1−6アルキル基、またはC6−14アリール基を表し、
R2は、C1−6アルキル基、およびC6−14アリール基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する5または6員の単環性芳香族複素環基を表し、
R3は、水素原子を表す。〕
で表される化合物またはその塩。
部分構造式:
環Aが、1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、キノリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジルまたは1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリルであり;
L1aが、C1−6アルキレン基(例、メチレン、エチレン、トリメチレン)または−O−C1−6アルキレン−(例、−O−エチレン−)であり;
R1が、(1)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)または1個のC3−7シクロアルキル基(例、シクロプロピル)で置換されていてもよいC1−6アルキル基(例、メチル、エチル)、(2)C3−7シクロアルキル基(例、シクロブチル)または(3)1〜3個のハロゲン原子(例、フッ素原子)で置換されたC1−6アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよいC6−14アリール基(例、フェニル)であり;
R2が、水素原子またはC1−6アルキル基(例、メチル)およびC6−14アリール基(例、フェニル)から選択される1個以上(例、1個)の置換基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する5または6員の単環性芳香族複素環基(例、ピラゾリル)であり;
R3が、水素原子である
化合物が好ましい。
5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩(実施例2);
1−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩(実施例3);
1−(シクロプロピルメチル)−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩(実施例4);
5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩(実施例11);および
1−シクロブチル−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩(実施例22)
が好ましい。
化合物(I)が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物(I)に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物(I)に包含される。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識、または置換された化合物も、化合物(I)に包含される。同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
以下、化合物(I)、化合物(I)に包含される化合物(1a)、化合物(1b)および化合物(1c)の製造法について述べる。
化合物(I)は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する反応式1で示される製造法またはこれに準じた方法に従って製造することができる。
以下の各製造法において、化合物(I)の製造に用いられる各原料化合物は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、化合物(I)の塩と同様のものが挙げられる。
カルボキシル基の場合、例えば、エステル化、還元、アミド化、保護されていてもよいアミノ基への変換反応等の反応により変換可能である。
アミノ基の場合、例えば、アミド化、スルホニル化、ニトロソ化、アルキル化、アリール化、イミド化等の反応により変換可能である。
水酸基の場合、例えば、エステル化、カルバモイル化、スルホニル化、アルキル化、アリール化、酸化、ハロゲン化等の反応により変換可能である。
カルボニル基の場合、例えば、還元、酸化、イミノ化(オキシム化、ヒドラゾン化を含む)、(チオ)ケタール化、アルキリデン化、チオカルボニル化等の反応により変換可能である。
メルカプト基の場合、例えば、アルキル化、酸化等の反応により変換可能である。
C1−6アルコキシ−カルボニル基、C6−14アリールオキシ−カルボニル基、またはC7−16アラルキルオキシ−カルボニル基の場合、例えば、還元、加水分解等の反応により変換可能である。
スルホ基の場合、例えば、スルホンアミド化、還元等の反応により変換可能である。
ハロゲン原子の場合、例えば、各種求核置換反応、各種カップリング反応等により変換可能である。
前記の各反応において、化合物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体またはその他の塩に変換することもできる。
これらの官能基の変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley−VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C.Larock著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル等)、アリル基、ベンジル基、フェニル基、トリチル基またはトリアルキルシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1〜3個程度である。
水酸基の保護基としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、tert−ブチル等)、C7−10アラルキル基(例、ベンジル等)、ホルミル基、C1−6アルキル−カルボニル基(例、アセチル、エチルカルボニル等)、ベンゾイル基、C7−10アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル等)、テトラヒドロピラニル基、フラニル基またはシリル基等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−6アルキル基(例、メチル、エチル、n−プロピル等)、フェニル基、C7−10アラルキル基(例、ベンジル等)、C1−6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1〜4個程度である。
例えば、光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
1)分別再結晶法:ラセミ体と光学活性な化合物(例、(+)−マンデル酸、(−)−マンデル酸、(+)−酒石酸、(−)−酒石酸、(+)−1−フェネチルアミン、(−)−1−フェネチルアミン、シンコニン、(−)−シンコニジン、ブルシン等)の塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
2)キラルカラム法:ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ENALTIO−OVM(トーソー社製)またはダイセル社製CHIRALシリーズ等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン)を単独で、または混合した溶液として用いて、展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、CP−Chirasil−DeX CB(ジーエルサイエンス社製)等のキラルカラムを使用して分離する。
3)ジアステレオマー法:ラセミ体の混合物を光学活性な試薬との化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例、分別再結晶、クロマトグラフィー法等)等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1級、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例、MTPA〔α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(−)−メントキシ酢酸等)等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解または塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール等が挙げられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等が挙げられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサン等が挙げられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン、クロロベンゼン等が挙げられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等が挙げられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトン等が挙げられる。
「エステル類」としては、例えば、酢酸エチル等が挙げられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
「鉱酸類」としては、例えば、塩酸、硫酸等が挙げられる。
「ルイス酸類」としては、例えば、三塩化ホウ素、三臭化ホウ素等が挙げられる。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム等が挙げられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等が挙げられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジン等が挙げられる。
「第3級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン等が挙げられる。
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
「アルカリ金属類」としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム等が挙げられる。
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等が挙げられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウム等が挙げられる。
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムtert−ブトキシド、カリウムtert−ブトキシド等が挙げられる。
である化合物(1a)、および、
である化合物(1b)は、例えば、以下の反応式1で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。反応温度は、通常、室温または加熱還流条件下で行うことが望ましく、加熱還流が好ましい。反応時間は、通常1〜20時間、好ましくは3〜10時間である。
本反応において、化合物(4)は化合物(3)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
Qaが脱離基の場合、本反応は通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(3)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、所望によりヨウ化物塩を加えて行うことができる。ヨウ化物塩としては、例えば、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウムなどが挙げられる。これらのヨウ化物塩は化合物(3)1モルに対して、通常約0.1〜5モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜100℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜20時間である。
Qaがヒドロキシル基の場合、本反応はりん試薬や光延試薬の存在下で行われる。りん試薬としては、例えば、トリフェニルホスフィンなどが挙げられる。光延試薬としては、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートおよびジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラートなどが挙げられる。これらの化合物はいずれも化合物(3)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、−78〜100℃、好ましくは−10〜50℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常5分〜2時間、好ましくは10分〜1時間である。
である化合物(2a)は例えば、以下の反応式2で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(5)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜20時間である。
本反応は通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(5)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜20時間である。
本反応は金属触媒や塩基の存在下で行われる。金属触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムなどのパラジウム触媒や、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケルなどのニッケル触媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。金属触媒は化合物(10)1モルに対して、通常約0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.3モルの量で用いられる。塩基は化合物(10)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、所望によりホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、BINAPなどが挙げられる。これらのホスフィン配位子は化合物(10)1モルに対して、通常約0.01〜2モル、好ましくは0.1〜0.6モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間である。
化合物(7)と化合物(8)との反応の場合、本反応は金属触媒や塩基の存在下で行われる。金属触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムや酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムなどのパラジウム触媒や、ビス(1,5−シクロオクタジエン)ニッケルなどのニッケル触媒などが挙げられる。塩基としては、例えば、無機塩基類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類等が挙げられる。金属触媒は化合物(7)1モルに対して、通常約0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.3モルの量で用いられる。塩基は化合物(7)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、所望によりホスフィン配位子を加えて行うことができる。ホスフィン配位子としては、例えば、トリフェニルホスフィンやトリブチルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、BINAPなどが挙げられる。これらのホスフィン配位子は化合物(7)1モルに対して、通常約0.01〜2モル、好ましくは0.1〜0.6モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜24時間、好ましくは1〜12時間である。
化合物(12)と化合物(6)との反応の場合、本反応は通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、例えば、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第3級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、アルキル金属類、アリール金属類、金属アルコキシド類等が挙げられる。これらの塩基は、化合物(12)1モルに対して、通常約1〜10モル、好ましくは1〜3モルの量で用いられる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜200℃、好ましくは室温〜150℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常0.5〜48時間、好ましくは1〜20時間である。
である化合物(2b)は例えば、以下の反応式3で示される方法またはこれに準ずる方法により製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜150℃、好ましくは室温〜70℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常1〜12時間、好ましくは1〜6時間である。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、エーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、スルホキシド類等の溶媒もしくはそれらの混合溶媒等が好ましい。
反応温度は、通常、室温〜100℃、好ましくは室温〜50℃である。
反応時間は、用いる試薬や溶媒により異なるが、通常12〜96時間、好ましくは48〜72時間である。
化合物(I)中、部分構造式
である化合物(1c)は、例えば、式1に示される化合物(1a)および化合物(1b)の製造と同様の方法、またはこれに準ずる方法により、以下に示す化合物(2c)または(2d)から製造することができる。
精神疾患(例、短期精神病性障害、感応性妄想性障害);
アルコール、アンフェタミン、カンナビノイド、コカイン、幻覚発動薬、肥満、オピオイド、フェンサイクリジン等により誘発された精神病;
妄想性障害;
不安障害;
運動障害;
気分障害;
大うつ病;
妄想性障害または統合失調症を含む精神障害と重複したうつ病;
軽度、中度または重度の大うつエピソード;
うつまたは混合性エピソード;
軽躁病エピソード;
非定型うつ病エピソード;
メランコリー型うつ病エピソード;
緊張型うつ病エピソード;
産後発症した気分障害;
脳卒中後うつ病;
気分変調症;
小うつ病;
自閉症;
薬物依存;
神経変性疾患;
脳外傷による神経変性;
脳卒中による神経変性;
脳梗塞による神経変性;
低血糖症による神経変性;
てんかん発作による神経変性;
神経毒による神経変性;
多系統萎縮症;
アルツハイマー病;
認知症;
多発脳梗塞性認知症;
アルコール性認知症またはその他の薬物関連認知症;
頭蓋内腫瘍または大脳外傷に伴う認知症;
ハンチントン病またはパーキンソン病に伴う認知症;
エイズ関連認知症症候群;
前頭側頭型認知症;
せん妄;
健忘障害;
心的外傷性ストレス障害;
精神発達遅滞(知的障害);
学習障害(例、読字障害、算数障害、失書症);
注意欠陥多動性障害;
年齢関連認知低下;
月経前不快気分障害;
双極I型障害または双極II型障害を含む双極性障害;
気分循環性障害;
パーキンソン病;
ハンチントン病;
妄想;
統合失調症(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、鑑別不能型統合失調症、残遺型統合失調症);
統合失調感情障害;
妄想型もしくはうつ型の統合失調感情障害;
妄想性人格障害;
統合失調質人格障害;
肥満;
代謝症候群;
インスリン非依存性糖尿病;
耐糖能障害
本発明の化合物は、代謝安定性に優れるので、上記疾患に対して低用量でかつ優れた治療効果が期待できる。
本発明の化合物は、毒性が低く(例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている)、そのまま医薬として、または薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物(例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等)に対して、経口的、または非経口的に安全に投与できる。
本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、および直接的な病巣への投与)に、安全に投与することができる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、D−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、D−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、D−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤;例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子;ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、D−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素(例、食用赤色2号、および3号、食用黄色4号、および5号、食用青色1号、および2号等の食用色素)、水不溶性レーキ色素(例、上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩)、天然色素(例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ)が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
本発明の医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜95重量%である。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、または逆の順序での投与)などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の反対効果を考えて安全な範囲内で低減できる。
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物、または(および)上記併用薬物を公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば、錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセルを含む)、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすることができ、それらは、経口的、または非経口的(例、局所、直腸、静脈など)に安全に投与することができる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択することができる。
上記併用薬物は、2種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いればよい。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜99.9重量%の範囲であり、好ましくは約0.1〜50重量%の範囲であり、さらに好ましくは約0.5〜20重量%程度の範囲である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約0.01〜99.9重量%の範囲であり、好ましくは約0.1〜約50重量%の範囲であり、さらに好ましくは約0.5〜約20重量%の範囲である。
本発明の併用剤における担体などの添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約1〜99.99重量%の範囲であり、好ましくは約10〜約90重量%の範囲である。
本発明の化合物、および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
上記したように投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要がある場合もある。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)においてはオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
以下の実施例においては下記の略号を使用する。
DMF :N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO :ジメチルスルホキシド
ESI :エレクトロスプレーイオン化法
API :大気圧化学イオン化法
[M+H]+:分子イオンピーク
TFA :トリフルオロ酢酸
M :モル濃度
N :規定濃度
WSC :N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド
HOBt :1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
HPLC :高速液体クロマトグラフィー
1−メチル−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
1−フェニル−1H−ピラゾール(20.0g)のテトラヒドロフラン(700mL)溶液にn−ブチルリチウム(2.5M ヘキサン溶液、58.3mL)を窒素雰囲気下−78℃で滴下し、同温で30分間撹拌した。反応混合物にホウ酸トリイソプロピル(52.2g)を−78℃で加え、同温で1時間撹拌した後、徐々に室温まで昇温し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に酢酸(20mL)を加えてpHを5にし、濃縮し、標題化合物(25.0g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 189.0.
(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ボロン酸(25.0g)をトルエン(700mL)に溶かし、ピナコール(18.0g)を室温で加えた後、40℃で2日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮した。生じた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物(19.8g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.27(12H,s),6.89(1H,d,J=1.6Hz),7.33−7.43(3H,m),7.52−7.55(2H,m),7.72(1H,d,J=1.6Hz).
3−クロロ−4,5−ジメトキシピリダジン(17.0g)とモルホリン(59.0mL)を100℃で2時間撹拌し、0℃に冷却した。反応混合物にイソシアン酸フェニル(73.8mL)を0℃で加え、同温で30分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、生成した副生成物のN−フェニルモルホリン−4−カルボキサミドを濾過で除いた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン→メタノール/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(9.61g)を得た。
1H NMR(400MHz,CD3OD) δ 3.88(3H,s),8.26(1H,s).
3−クロロ−5−メトキシピリダジン−4−オール(10.0g)をN,N−ジメチルホルムアミド(300mL)に溶かし、水素化ナトリウム(3.26g、55wt%)およびテトラブチルアンモニウムヨージド(4.60g)を0℃で加え、同温で10分間撹拌した。反応混合物にベンジルブロミド(12.3g)を0℃で加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで、標題化合物(19.8g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 3.82(3H,s),5.31(2H,s),7.34−7.42(5H,m),7.89(1H,s).
1−ベンジル−3−クロロ−5−メトキシピリダジン−4(1H)−オン(13.6g)、1−フェニル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(22.0g)、炭酸カリウム(51.0g)およびビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(1.92g)をトルエン(330mL)および水(33.0mL)に懸濁し、窒素雰囲気下で24時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶することで標題化合物(15.1g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6) δ 3.81(3H,s),5.10(2H,s),6.95(1H,d,J=1.6Hz),7.05−7.07(2H,m),7.24−7.38(8H,m),7.74(1H,d,J=1.6Hz),8.33(1H,s).
1−ベンジル−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(15.0g)と水酸化パラジウム炭素(5.88g,パラジウム20%,50%水湿潤品)をテトラヒドロフラン(500mL)とメタノール(300mL)に懸濁し、水素雰囲気下室温で2日間撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、エタノール/ヘキサンで固体化させることにより標題化合物(9.10g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 269.2.
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−オール(2.0g)のジメチルホルムアミド溶液(40mL)に氷冷撹拌下、60% 水素化ナトリウム(596mg)を添加し、同温度で1.5時間撹拌した。次いで硫酸ジメチル(1.058mL)を加え、3.5時間同温度で撹拌した。
反応混合物にメタノールを加え、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物を含む分画を再度NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、メタノール/酢酸エチルで結晶化することで標題化合物(1.485g)を白色プリズム晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 283.2.
ヨウ化ナトリウム(3.75g)のアセトニトリル溶液(150mL)に室温撹拌下、クロロトリメチルシラン(3.17mL)を加え30分撹拌した。ついで5−メトキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(1.41g)を添加し、その後、30分同温度で撹拌し、さらに3時間還流した。反応混合物を室温に戻し、水に注加後30分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルで微細化後、濾取、および乾燥して、標題化合物(1.032g)を白色針状晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 269.1.
ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(173mg)、トリフェニルホスフィン(229mg)にトルエン(10mL)を加え室温で10分撹拌し、次いで、5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(154mg)、さらに3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール(143mg)を添加し、室温で22時間撹拌した。反応混合物から析出した結晶を濾取し、トルエン、メタノール、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、標題化合物(134mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 441.1.
5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(201mg)、1−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール(249mg)、炭酸セシウム(428mg)、ヨウ化ナトリウム(253mg)のジメチルアセトアミド懸濁液(10mL)を80℃で13時間撹拌した。反応混合液を濾過して不溶物を分離し、酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(227mg)を白色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 454.2.
1−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−オール(2.0g)のジメチルホルムアミド溶液(40mL)に氷冷撹拌下、60% 水素化ナトリウム(596mg)を添加し、同温度で1.5時間撹拌した。次いで(ブロモメチル)シクロプロパン(1.085mL)を加え、16時間室温で撹拌した。反応混合物にメタノールを加え、減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、メタノール/酢酸エチルで結晶化することで標題化合物(2.12g)を白色プリズム晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 323.2.
ヨウ化ナトリウム(3.75g)のアセトニトリル溶液(150mL)に室温撹拌下、クロロトリメチルシラン(3.17mL)を加え30分撹拌した。ついで1−(シクロプロピルメチル)−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(1.613g)を添加し、その後、30分同温度で撹拌し、さらに4時間還流した。反応混合物を室温に戻し、水に注加後30分撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた残渣をジイソプロピルエーテルで微細化後、濾取し、酢酸エチル、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、乾燥して、標題化合物(1.23g)を淡褐色固体として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 309.2.
ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(173mg)、トリフェニルホスフィン(229mg)にトルエン(10mL)を加え室温で10分撹拌し、次いで、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(154mg)、さらに3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール(143mg)を添加し、室温で22時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物を含む分画を再度NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、ヘキサン/酢酸エチルで結晶化することで標題化合物(110mg)を白色プリズム晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 481.2.
1−(シクロプロピルメチル)−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
MS(ESI+):[M+H]+ 494.2.
5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニルピリダジン−4(1H)−オン
アニリン(50g)の6N塩酸溶液(536mL)に氷冷撹拌下、亜硝酸ナトリウム(55.6g)の水溶液(142mL)を滴下した。この溶液をメチル 4−メトキシ−3−オキソブタノアート(78.5g)、酢酸ナトリウム(264g)のメタノール/水(1.4 L/0.35 L)混合溶液に氷冷撹拌下、滴下した。全量滴下した後、同温度で2時間撹拌し、反応混合物に水を加え、さらに30分撹拌した。析出した黄色結晶を濾取、水、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/9)、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄後、乾燥することで標題化合物(111.2g)を黄色結晶として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 3.51(3H,s),3.88(3H,s),4.69(2H,s),7.18−7.25(1H,m),7.37−7.48(4H,m),14.99(1H,br. s.).
メチル 4−メトキシ−3−オキソ−2−(フェニルヒドラゾノ)ブタノアート(25.03g)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール懸濁液(120mL)を90℃で1時間撹拌した。室温に戻し、1時間撹拌後、析出物を濾取、ジエチルエーテル、およびヘキサンで順次洗浄し、乾燥して、標題化合物(24.7g)を淡黄色の結晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 261.1.
メチル 5−メトキシ−4−オキソ−1−フェニル−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボキシラート(39.04g)のメタノール懸濁液(663mL)に氷冷撹拌下、1N水酸化ナトリウム(300mL)を滴下し、室温に戻して1時間撹拌した。1N塩酸(300mL)を氷冷撹拌下滴下し、同温度で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、水、エタノール/ジイソプロピルエーテル(1/2)、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、標題化合物(36.1g)を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 247.1.
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−4−オキソ−1−フェニル−1,4−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸(40g)をジメチルアセトアミド(600mL)に50℃で加温溶解後、氷冷した。撹拌下、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(23.7g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(21.9g)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド ヒドロクロリド(46.6g)を添加した後トリエチルアミン(81.4mL)を加え、室温に戻して96時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物を濾去した。濾液を減圧下で濃縮乾固し、残留物をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(39.2g)を白色結晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 290.1.
MS(ESI+):[M+H]+ 245.1.
3−アセチル−5−メトキシ−1−フェニルピリダジン−4(1H)−オン(6.0g)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール懸濁液(49.33mL)にアセトニトリル(18mL)を加え90℃で4.5時間撹拌した。反応混合物を室温に戻し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノール(42.3mL)に溶解した。反応混合物に氷冷撹拌下、メチルヒドラジン(2.26g)の10%トリフルオロ酢酸含有エタノール溶液(84.58mL)を滴下した。同温度で10分撹拌後、室温に戻し、18時間撹拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取、エタノール、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄し、乾燥して、標題化合物(3.81g)を淡黄色結晶として得た。さらに濾液と洗浄液を合わせ、減圧下で濃縮乾固し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.84g)を淡黄色結晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 283.2.
ヨウ化ナトリウム(7.49g)のアセトニトリル溶液(300mL)に室温撹拌下、クロロトリメチルシラン(6.35mL)を加え30分間撹拌した。ついで5−メトキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニルピリダジン−4(1H)−オン(2.82g)を添加し、その後、30分同温度で撹拌し、さらに7時間還流した。反応混合物を室温に戻し、水に注加後30分間撹拌した。析出した沈殿物を濾取、水、メタノール、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、標題化合物(0.95g)を淡黄色針状晶として得た。濾液は酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、標題化合物(1.70g)を淡黄色針状晶として得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 269.1.
ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(345mg)、およびトリフェニルホスフィン(459mg)にトルエン(20mL)を加え室温で10分撹拌し、次いで、5−ヒドロキシ−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニルピリダジン−4(1H)−オン(268mg)さらに3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール(285mg)を添加し、室温で64時間撹拌した。反応混合物から析出した結晶を濾取し、トルエン、メタノール、およびジイソプロピルエーテルで順次洗浄した後、乾燥して、標題化合物(217mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 441.1.
5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニルピリダジン−4(1H)−オン
MS(ESI+):[M+H]+ 454.2.
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニル−5−(2−キノリン−2−イルエトキシ)ピリダジン−4(1H)−オン
MS(ESI+):[M+H]+ 424.21.
3−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−フェニル−5−(キノリン−2−イルメトキシ)ピリダジン−4(1H)−オン
MS(ESI+):[M+H]+ 410.20.
5−(キノリン−2−イルメトキシ)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オン
亜硝酸イソアミル(4.95mL)および臭化銅(II)(3.83g)をジメチルホルムアミド(41mL)に懸濁し、3−アミノ−5−メトキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オン(4.09g)のジメチルホルムアミド(20mL)溶液を0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間さらに60℃で3時間撹拌した。反応混合物を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過および濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、酢酸エチル/ヘキサン中で固体化させることで標題化合物(3.69g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 349.1および351.2.
3−ブロモ−5−メトキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オン(0.800g)およびパラジウム炭素(0.24g、パラジウム10%、50%水湿潤品)をテトラヒドロフラン(14mL)に懸濁し、水素雰囲気下室温で2日半撹拌した。反応混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン→酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(0.185g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 270.99.
ヨウ化ナトリウム(0.2772g)およびクロロトリメチルシラン(0.235mL)をアセトニトリル(1.85mL)中、室温で30分間撹拌し、5−メトキシ−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン−4(1H)−オン(0.100g)のアセトニトリル(3.7mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン→メタノール/酢酸エチル)で精製した後、減圧して濃縮した。得られた残渣と炭酸カリウム(0.1125g)および2−(クロロメチル)キノリン 塩酸塩(0.0871g)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に懸濁し、室温で14時間、60℃で5時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過および濃縮し、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)、HPLCで精製し、酢酸エチル/ヘキサンで再結晶することにより標題化合物(0.0527g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 398.3.
1−メチル−5−{2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エトキシ}−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エタノール
アルゴン雰囲気下、無水エタンジオール(12 mL)に金属ナトリウム(635 mg)を加えた後、60℃で3時間撹拌した。次いで、2−クロロ−1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(4.0 g)を添加し90℃で5時間加熱撹拌した。室温に戻した後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(3.0 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 193.1.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(80 mg)、および2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エタノール(86 mg)から、標題化合物(86 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 443.0.
5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)メチル 3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパノアート
3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパン酸(472 mg)のメタノール溶液(24.8 mL)にチオニルクロリド(0.215 mL)を加え、60℃で3.5時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(402 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 205.2.
アルゴン雰囲気下、塩化カルシウム(268 mg)のエタノール溶液(4 mL)にTHF(2.8 mL)とテトラヒドロほう酸ナトリウム(183 mg)を添加し0℃で30分撹拌した。次いでメチル 3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパノアート(395 mg)のTHF溶液(1.2 mL)を滴下後、室温に戻して18時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に1N塩酸(4.84 mL)を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(223 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 177.2.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(80 mg)、3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパン−1−オール(79 mg)から、標題化合物(26 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 427.0.
1−メチル−5−[3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
4−(ベンジルオキシ)ブタン酸(5.0 g)と2,3−ジアミノピリジン(1.12 g)を150℃で10時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に濃アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(2.36 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 268.1.
アルゴン雰囲気下、2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(2 g)のDMF溶液(40 mL)に60%水素化ナトリウム(0.299 g)を添加し、氷冷で30分撹拌した。次いでジメチル硫酸(0.75 mL)を加え、室温で17時間撹拌した。反応混合物にメタノール(5 mL)を加えた後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(1.2 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 282.1.
2−[3−(ベンジルオキシ)プロピル]−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(1.8 g)、20%水酸化パラジウム/炭素(2.35 g、50%含水)、およびギ酸(8.45 mL)のメタノール混合液(84.5 mL)を6時間還流した。室温に戻した後、触媒を濾去した。得られた濾液を減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(1.0 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 192.1.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(127 mg)、トリフェニルホスフィン(168 mg)、5−ヒドロキシ−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(98 mg)、および3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(105 mg)から、標題化合物(119 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 442.04.
1−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(127 mg)、トリフェニルホスフィン(168 mg)、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(113 mg)、および3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,4−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(105 mg)から、標題化合物(132 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 482.0.
1−(シクロプロピルメチル)−5−{2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エトキシ}−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エタノール(86 mg)から、標題化合物(105 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 483.1.
1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−[2−(キノリン−2−イルオキシ)エトキシ]ピリダジン−4(1H)−オン
A)2−(キノリン−2−イルオキシ)エタノール
実施例10の工程Aと同様の方法により、無水エタンジオール(12 mL)、金属ナトリウム(646 mg)、および2−クロロキノリン(4 g)から、標題化合物(4.18 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 190.21.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および2−(キノリン−2−イルオキシ)エタノール(85 mg)から、標題化合物(27 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 480.3.
1−(シクロプロピルメチル)−5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパン−1−オール(71.6 mg)から、標題化合物(60 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 467.4.
1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(キノリン−2−イルメトキシ)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例2と同様の方法により、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、2−(クロロメチル)キノリン・塩酸塩(70.7 mg)、および炭酸セシウム(235 mg)から標題化合物(98 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 450.4.
1−(シクロプロピルメチル)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−5−(キノリン−7−イルメトキシ)ピリダジン−4(1H)−オン
A)キノリン−7−イルメタノール
7−メチルキノリン(2.86 g)の酢酸エチル溶液(100 mL)にN−ブロモこはく酸イミド(3.56 g)と2,2’−アゾビス(イソブチロニトリル)(197 mg)を室温で加え、混合物を1.5時間還流した。反応液を室温に戻した後、水で洗浄した。得られた有機層を減圧下濃縮し、残渣にDME(200 mL)、水(100 mL)、および炭酸銀(27.6 g)を加え、室温で20時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)、続いてNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物(94 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 160.2.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、およびキノリン−7−イルメタノール(71.6 mg)から、標題化合物(41 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 450.4.
1−(シクロプロピルメチル)−5−[2−(1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール・塩酸塩
2−アミノイミダゾール・硫酸塩(2 g)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(7.49 g)のDMF溶液(40 mL)にナトリウムアミド(2.36 g)を1時間内に4回に分けて添加した。反応混合物を2.5時間撹拌後、さらにナトリウムアミド(0.59 g)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液に氷、および1M炭酸ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、減圧下濃縮した。残渣に2N塩酸を加えた後、酢酸エチルを加えた。アルゴン雰囲気下、水層を還流条件下30分間撹拌し、減圧下濃縮した。残渣をイオン交換樹脂(IR−120;H型)にて吸着し、0.6N〜1N塩酸より溶出した分画を濃縮することにより標題化合物(0.24 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 108.0.
アルゴン雰囲気下、1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール・塩酸塩(85 mg)のDMF溶液(3 mL)に60%水素化ナトリウム(52.1 mg)を添加し、氷冷下1時間撹拌した。次いで1−ブロモ−2−クロロエタン(170 mg)のDMF溶液(0.5 mL)を加え、室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製し、標題化合物(38 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 170.1.
実施例2と同様の方法により、1−(シクロプロピルメチル)−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(56.4 mg)、1−(2−クロロエチル)−1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾール(37.2 mg)、炭酸セシウム(104 mg)、およびヨウ化ナトリウム(61.7 mg)から標題化合物(46 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 442.0.
1−シクロブチル−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)1−シクロブチル−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
アルゴン雰囲気下、5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−オール(2.0 g)のDMF溶液(40 mL)に、氷冷下60%水素化ナトリウム(596 mg)を添加し、1.5時間撹拌した。次いでブロモシクロブタン(1.05 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、減圧下濃縮した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール)で精製した後、さらにHPLCで精製し標題化合物(0.92 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 323.3.
ヨウ化ナトリウム(2.11 g)のアセトニトリル溶液(84.3 mL)に、室温でクロロトリメチルシラン(1.78 mL)を加え30分間撹拌した。ついで1−シクロブチル−5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(0.91 g)を添加後、室温で30分間撹拌し、さらに3時間還流した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え30分撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで微細化後、濾取し標題化合物(800 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 309.3.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−シクロブチル−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール(86 mg)から、標題化合物(53 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 481.4.
1−シクロブチル−5−[3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(127 mg)、トリフェニルホスフィン(168 mg)、1−シクロブチル−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(113 mg)、および3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(105 mg)から、標題化合物(139 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 482.1.
1−シクロブチル−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例2と同様の方法により、1−シクロブチル−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、1−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール(100 mg)、炭酸セシウム(171 mg)、およびヨウ化ナトリウム(101 mg)から標題化合物(129 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 494.4.
1−シクロブチル−5−{2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エトキシ}−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−シクロブチル−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および2−[(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)オキシ]エタノール(86 mg)から、標題化合物(91 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 483.0.
1−シクロブチル−5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(104 mg)、トリフェニルホスフィン(138 mg)、1−シクロブチル−5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オン(93 mg)、および3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロパン−1−オール(79 mg)から、標題化合物(55 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 467.4.
5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン
A)5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例20の工程Aと同様の方法により、5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4−オール(2.0 g)、60%水素化ナトリウム(596 mg)、および2,2,2−トリフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート(2.6 g)から、標題化合物(1.71 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 351.0.
実施例20の工程Bと同様の方法により、ヨウ化ナトリウム(3.75 g)、クロロトリメチルシラン(3.17 mL)、および5−メトキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン(1.57 g)から標題化合物(1.2 g)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 337.0.
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(138 mg)、トリフェニルホスフィン(184 mg)、5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン(135 mg)、および3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロパン−1−オール(114 mg)から、標題化合物(40 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 509.0.
5−[3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例3の工程Cと同様の方法により、ジ−tert−ブチル ジアゼン−1,2−ジカルボキシラート(127 mg)、トリフェニルホスフィン(168 mg)、5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン(123 mg)、および3−(3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)プロパン−1−オール(105 mg)から、標題化合物(104 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 510.05.
5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン
実施例2と同様の方法により、5−ヒドロキシ−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリダジン−4(1H)−オン(135 mg)、1−(2−クロロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール(133 mg)、炭酸セシウム(228 mg)、およびヨウ化ナトリウム(90 mg)より標題化合物(70 mg)を得た。
MS(ESI+):[M+H]+ 522.01.
ヒトPDE10A全長遺伝子をSf9若しくはCOS−7細胞に形質導入し、その細胞を破砕し、遠心後の沈渣からヒトPDE10A酵素を得た。Sf9細胞から抽出した酵素については、ヒスタグアフィニティカラムを用いて部分的に精製した。酵素は−70℃で保存した上で使用した。SPA(Scintillation Proximity Assay)(GE Healthcare)を用いてPDE活性を測定した。化合物の阻害活性を測定する為、10μLの段階希釈した化合物と20μLのPDE酵素を室温で30分間、アッセイバッファー(50mM HEPES−NaOH,8.3mM MgCl2,1.7mM EGTA,0.1% BSA(pH7.4))中で反応させた。反応液中のDMSOの終濃度は1%であった。化合物評価は96ウェルハーフエリアプレート(Corning)を用い、duplicateで行った。基質[3H]cGMP(25又は50nM;それぞれGE Healthcare又はPerkinElmer)を10μL添加し、総計40μLとすることで反応を開始させた。60分の室温での反応の後、反応停止の為に硫酸亜鉛を含んだイットリウムSPAビーズ(20μL、6mg/mL)を添加した。更に1時間の静置後、シンチレーションカウンター(PerkinElmer)を用いた測定を行い、阻害率を計算した。阻害率は、酵素とDMSOが存在するコントロールの値を0%、酵素が無いコントロールの値を100%とした。これらの結果を表2に示す。
(1)実施例1の化合物 10.0mg
(2)乳糖 70.0mg
(3)コーンスターチ 50.0mg
(4)可溶性デンプン 7.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
実施例1の化合物10.0mgとステアリン酸マグネシウム3.0mgを可溶性デンプンの水溶液0.07mL(可溶性デンプンとして7.0mg)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0mgおよびコーンスターチ50.0mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
本出願は、日本で出願された特願2010−175395を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
Claims (11)
- 式(I):
部分構造式:
環Aは、1H−ベンゾイミダゾリル、2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾリル、キノリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジルまたは1H−イミダゾ[1,2−a]イミダゾリルを表し、
L1aは、C 1−6 アルキレン基または−O−C 1−6 アルキレン−を表し、
R 1 は、(1)1〜3個のハロゲン原子または1個のC 3−7 シクロアルキル基で置換されていてもよいC 1−6 アルキル基、(2)C 3−7 シクロアルキル基または(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されたC 1−6 アルキル基で置換されていてもよいC 6−14 アリール基を表し、
R2は、水素原子またはC 1−6 アルキル基およびC 6−14 アリール基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する5または6員の単環性芳香族複素環基を表し、
R3は、水素原子を表す。〕
で表される化合物またはその塩。 - 5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩。
- 1−(シクロプロピルメチル)−5−[3−(1−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−2−イル)プロポキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩。
- 1−(シクロプロピルメチル)−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩。
- 5−(3−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イルプロポキシ)−1−メチル−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩。
- 1−シクロブチル−5−[2−(2,3−ジヒドロ−1H−イミダゾ[1,2−a]ベンゾイミダゾール−1−イル)エトキシ]−3−(1−フェニル−1H−ピラゾール−5−イル)ピリダジン−4(1H)−オンまたはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- ホスホジエステラーゼ10A阻害薬である、請求項7記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療薬である、請求項7記載の医薬。
- 統合失調症の予防または治療における使用のための、請求項1記載の化合物またはその塩。
- 統合失調症の予防または治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
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