JP5659166B2 - ピリダジノン化合物 - Google Patents
ピリダジノン化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5659166B2 JP5659166B2 JP2011549157A JP2011549157A JP5659166B2 JP 5659166 B2 JP5659166 B2 JP 5659166B2 JP 2011549157 A JP2011549157 A JP 2011549157A JP 2011549157 A JP2011549157 A JP 2011549157A JP 5659166 B2 JP5659166 B2 JP 5659166B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- optionally substituted
- compound
- phenyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-6-one Chemical class OC1=CC=CN=N1 AAILEWXSEQLMNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 412
- -1 3,4-Difluoro-1H-pyrrol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 404
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 196
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 190
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 86
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 73
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 67
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 64
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 62
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 62
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 50
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 48
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 45
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 43
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 22
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 22
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 12
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 claims description 11
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 11
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229940123773 Phosphodiesterase 10A inhibitor Drugs 0.000 claims description 9
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 4
- KVHRYLNQDWXAGI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-methoxy-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 KVHRYLNQDWXAGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFVFNTBDENFPGH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)phenyl]-5-methoxy-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2C(CCC2)=O)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 OFVFNTBDENFPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RBTZOZXTUHHOST-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-4-(3,3,4,4-tetrafluoropyrrolidin-1-yl)phenyl]-5-methoxy-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2CC(F)(F)C(F)(F)C2)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 RBTZOZXTUHHOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CWACUNDFVONGFO-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4,4-dimethyl-2-oxopyrrolidin-1-yl)-2-fluorophenyl]-5-methoxy-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2C(CC(C)(C)C2)=O)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 CWACUNDFVONGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FDQLBCGGUNRNMF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-chloropyrazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-5-methoxy-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2N=CC(Cl)=C2)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 FDQLBCGGUNRNMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SNXRNWGWNRIRKF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(2-fluoro-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-methoxypyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1F SNXRNWGWNRIRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VXQLWZYFOZUKMA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-(2-fluoro-4-pyrazol-1-ylphenyl)-5-methoxypyridazin-4-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2N=CC=C2)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VXQLWZYFOZUKMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CCAYJZOYRIRGSJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-fluoro-4-[5-methoxy-4-oxo-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-1-yl]phenyl]-5,5-dimethyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O=C1C(OC)=CN(C=2C(=CC(=CC=2)N2C(OC(C)(C)C2)=O)F)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 CCAYJZOYRIRGSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GZHMRHFQHUWDHS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-(2-methoxy-4-pyrazol-1-ylphenyl)-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2N=CC=C2)=CC=C1N(N=1)C=C(OC)C(=O)C=1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 GZHMRHFQHUWDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 199
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 148
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 137
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 115
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 description 91
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 70
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 67
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 53
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 53
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 52
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 48
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 35
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 35
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 34
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 33
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 32
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 31
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 29
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 28
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 28
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 28
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052760 oxygen Chemical group 0.000 description 27
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 27
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 27
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 25
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 20
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 18
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 16
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 15
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 14
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 13
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000668 atmospheric pressure chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 13
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 13
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 13
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 13
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 13
- 101001072037 Homo sapiens cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 12
- 102100036377 cAMP and cAMP-inhibited cGMP 3',5'-cyclic phosphodiesterase 10A Human genes 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 12
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 12
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 12
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 12
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical group C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 11
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 11
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 10
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical group C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 7
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 7
- JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N trimethylaluminium Chemical compound C[Al](C)C JLTRXTDYQLMHGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical group C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxy-n,n-dimethylethanamine Chemical compound COC(C)(OC)N(C)C FBZVZUSVGKOWHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 5
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000003647 acryloyl group Chemical group O=C([*])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000005638 hydrazono group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 5
- JALFIXNOXKTDJX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JALFIXNOXKTDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VIUDTWATMPPKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 4
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005171 cycloalkylsulfanyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005144 cycloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 4
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)CC(=O)OC QGBPKJFJAVDUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 4
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000012363 selectfluor Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WAEKXWGZEANIER-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound CSC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WAEKXWGZEANIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTWXNFLYCUROMG-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylhydrazinylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1 OTWXNFLYCUROMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJPGWXIGRDSMFJ-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-3-ylhydrazinylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CN=C1 OJPGWXIGRDSMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OJGJATLNIWBULR-UHFFFAOYSA-N 3-(pyridin-4-ylhydrazinylidene)pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=NC=C1 OJGJATLNIWBULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDTVQEDIMLDGAH-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-chlorophenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1Cl ZDTVQEDIMLDGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SKCQMVKLSPZKJW-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-fluorophenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1F SKCQMVKLSPZKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHAIKIVUPBYUGF-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methoxyphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC=C1NN=C(C(C)=O)C(C)=O FHAIKIVUPBYUGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KZEOCNMIINEHBJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1C KZEOCNMIINEHBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DJSQBMPJHWBVIX-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-morpholin-4-ylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 DJSQBMPJHWBVIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTPHPFVQRCZRFU-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-chlorophenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC(Cl)=C1 XTPHPFVQRCZRFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKYKOORPMZPJML-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-fluorophenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC(F)=C1 PKYKOORPMZPJML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPDSAJJALNMSSS-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-hydroxyphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC(O)=C1 RPDSAJJALNMSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOSSMSANUBESDK-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methoxyphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound COC1=CC=CC(NN=C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 AOSSMSANUBESDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BAXYCHKNWSSWFW-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC(C)=C1 BAXYCHKNWSSWFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SBWRSMOKIVJBKD-UHFFFAOYSA-N 3-[(3-methylsulfanylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CSC1=CC=CC(NN=C(C(C)=O)C(C)=O)=C1 SBWRSMOKIVJBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ISOQCKAWKCUSHA-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-chlorophenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(Cl)C=C1 ISOQCKAWKCUSHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RPUMJYYHVIYWRD-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-cyclohexylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(NN=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1C1CCCCC1 RPUMJYYHVIYWRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RUKVZTMGKDVSGE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-fluorophenyl)diazenyl]-4-hydroxypent-3-en-2-one Chemical compound CC(=C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C=C1)F)O RUKVZTMGKDVSGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AAHNXXOUPORVRE-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(C)C=C1 AAHNXXOUPORVRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HVEYRNDWWMIIKO-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylsulfonylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 HVEYRNDWWMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHBHIJCJKPGLHU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-morpholin-4-ylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(NN=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1N1CCOCC1 WHBHIJCJKPGLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASHZIWKXBSFHEJ-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(NN=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 ASHZIWKXBSFHEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTCMJFHMYFRWEG-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-piperidin-1-ylphenyl)hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound C1=CC(NN=C(C(=O)C)C(C)=O)=CC=C1N1CCCCC1 KTCMJFHMYFRWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFEKHZPQJNUWHA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(3-hydroxyphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(O)=C1 GFEKHZPQJNUWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PDVRCAHNNBYIPJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(3-methylsulfanylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound CSC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C(=O)C=CN(C)C)=C1 PDVRCAHNNBYIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GLJOVICOKINNPB-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1OC(F)F GLJOVICOKINNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVMATZCAEXSZBD-UHFFFAOYSA-N 3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC=C1C(F)(F)F DVMATZCAEXSZBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAPTVDIFMGIJOW-UHFFFAOYSA-N 3-[[3-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=CC(OC(F)F)=C1 QAPTVDIFMGIJOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGMNLJUXXSJLCQ-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 BGMNLJUXXSJLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GYRYOLLFTALKGI-UHFFFAOYSA-N 3-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazinylidene]pentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 GYRYOLLFTALKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJXGSHXZGHOJQU-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)C(C(=O)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LJXGSHXZGHOJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONMPWAUXMPCBSP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,4-dioxopentan-3-ylidene)hydrazinyl]benzonitrile Chemical compound CC(=O)C(C(C)=O)=NNC1=CC=C(C#N)C=C1 ONMPWAUXMPCBSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BVUSNQJCSYDJJG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxypiperidin-1-yl]-1-(4-fluorophenyl)butan-1-one;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O.C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BVUSNQJCSYDJJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOTCSRMFTSOZJQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[(4-methoxyphenyl)diazenyl]pent-3-en-2-one Chemical compound CC(=C(C(=O)C)N=NC1=CC=C(C=C1)OC)O ZOTCSRMFTSOZJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPVDHXZGQRRVNO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]diazenyl]pent-3-en-2-one Chemical compound CC(=C(C(=O)C)N=NC1=CC=CC(=C1)C(F)(F)F)O CPVDHXZGQRRVNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQQGKBKVFVNQQI-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 GQQGKBKVFVNQQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UKVYKQAYLLUULJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-n-phenyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=C1 UKVYKQAYLLUULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical group OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical group O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 3
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005163 aryl sulfanyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005149 cycloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 3
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 3
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- STPIHQJVRFURRJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-hydroxy-2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]diazenyl]but-2-enoate Chemical compound CC(=C(C(=O)OC)N=NC1=CC=CC(=C1)C(F)(F)F)O STPIHQJVRFURRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RJZOOSCEZVSEOX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(C)C(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RJZOOSCEZVSEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- OUECEJIMTKZISL-UHFFFAOYSA-N n-methoxy-n,5-dimethyl-4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(=O)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 OUECEJIMTKZISL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 3
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrazine Chemical compound C1=NN=CN=N1 HTJMXYRLEDBSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine Chemical compound C1=NC=NC=N1 JIHQDMXYYFUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZXJRJRHBSXRZNO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1Cl ZXJRJRHBSXRZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNGDWLPHVJYULX-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-6-methyl-3-[5-methylsulfanyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]pyridazin-4-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1N1C(SC)=NN=C1C(C(C=C1C)=O)=NN1C1=CC=CC=C1Cl HNGDWLPHVJYULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSBJAMYJJULKJT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluorophenyl)-n,5-dimethoxy-n-methyl-4-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=CC=C1F BSBJAMYJJULKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONAXZMGENIWYRJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-chlorophenyl)-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(Cl)=C1 ONAXZMGENIWYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDMUBOGPWMHTQO-UHFFFAOYSA-N 1-(3-hydroxyphenyl)-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound OC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YDMUBOGPWMHTQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTJQWJRUESFRGX-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)-3-(1-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound CSC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 PTJQWJRUESFRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKWWVSRLGIPKLD-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[1-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazol-3-yl]pyridazin-4-one Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1N1N=C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)C=C1 FKWWVSRLGIPKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPOSNGHCTPTKFL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[2-[3-chloro-5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]pyrazol-3-yl]pyridazin-4-one Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CN=C1N1C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=N1 NPOSNGHCTPTKFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPSYOBJCAFRXBU-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 LPSYOBJCAFRXBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FGBKKNLZGRLKGC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[4-(2-fluorophenyl)-5-methylsulfanyl-1,2,4-triazol-3-yl]-6-methylpyridazin-4-one Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1N1C(SC)=NN=C1C(C(C=C1C)=O)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 FGBKKNLZGRLKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBYYWIHLINBDPL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-[4-(2-fluorophenyl)-5-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-6-methylpyridazin-4-one Chemical compound CC1=CC(=O)C(C=2N(C(=S)NN=2)C=2C(=CC=CC=2)F)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 MBYYWIHLINBDPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEOUPQMTGUCAEO-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-6-methyl-3-[5-methylsulfanyl-4-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]pyridazin-4-one Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1N1C(SC)=NN=C1C(C(C=C1C)=O)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1 UEOUPQMTGUCAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQUMWOWMLDGHN-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1OC(F)F DEQUMWOWMLDGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGBAIQZOZAOPK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(difluoromethoxy)phenyl]-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(OC(F)F)=C1 PXGBAIQZOZAOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXLCEBSXXRBUGX-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(OC(F)F)C=C1 BXLCEBSXXRBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGNAIUUCOVWLLL-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1OC(F)F CGNAIUUCOVWLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1F FTZQXOJYPFINKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLWVEKJXYGYSBO-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpyrazol-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WLWVEKJXYGYSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTYBHKAWOVMKMS-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylpyrazol-3-yl)-1-(3-sulfanylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound SC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 DTYBHKAWOVMKMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGKPLXQSJLTMCO-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylpyrazol-3-yl)-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C=2N(N=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 YGKPLXQSJLTMCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMFIXVJXCLVOPI-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C)C=C(C)N1C1=NN(C=2C=CC=CC=2)C=CC1=O YMFIXVJXCLVOPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEHRBVPGHLIAFC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-ethyl-5-sulfanylidene-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-1-(4-methylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound N1C(=S)N(CC)C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC(C)=CC=2)=O)=N1 DEHRBVPGHLIAFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTVYAQZYCLMRQD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1N=C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)C=C1 CTVYAQZYCLMRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRNONHUOKAABFD-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C2=NN(C=C2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 ZRNONHUOKAABFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITQNASUIPYPYPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2N=C(C=C2)C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 ITQNASUIPYPYPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMRNUSBGEKLLTL-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2N=C(C=C2)C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 JMRNUSBGEKLLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHYLSGAODIUBDK-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1N=C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC=CC=2)=O)C=C1 DHYLSGAODIUBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YUCJVWLNVSVTMS-UHFFFAOYSA-N 3-[1-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1N=C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC=CC=2)=O)C=C1 YUCJVWLNVSVTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SABOFQQPIQQDHH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=CC=N1 SABOFQQPIQQDHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPLLFQBNXOHBCX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C=2N(N=CC=2)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 MPLLFQBNXOHBCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVEGQMXGKYTTGE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-nitrophenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(N2C(=CC=N2)C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=C1 NVEGQMXGKYTTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPQFSUPYMINREN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-chlorophenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=N1 PPQFSUPYMINREN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIOYLYQRVUZPIG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methoxyphenyl)pyrazol-3-yl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=O)=CC=N1 QIOYLYQRVUZPIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQSVPLPGOKIQIC-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(4-methylphenyl)pyrazol-3-yl]-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N1C(C=2C(C=CN(N=2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=N1 SQSVPLPGOKIQIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYKYEGZBHCKDE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)but-2-enoyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=C(C)N(C)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VTYKYEGZBHCKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFXHNXCZVLHWDA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(2-fluorophenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1F MFXHNXCZVLHWDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBXOQEQGDALFRA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(2-methoxyphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1N1N=C(C(=O)C=CN(C)C)C(=O)C=C1 PBXOQEQGDALFRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSUFIQQMNGQCPV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(2-methylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1C GSUFIQQMNGQCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFAXKPPXDYIMFL-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(3-fluorophenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(F)=C1 FFAXKPPXDYIMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIUNLMSBTMECJP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(3-methoxyphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C(=O)C=CN(C)C)=C1 PIUNLMSBTMECJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTAOUBXXXKVPDG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(3-methylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(C)=C1 WTAOUBXXXKVPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMISYJKNIHXOAJ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-fluorophenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(F)C=C1 YMISYJKNIHXOAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNLROYHRVSTFKI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-methoxyphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1N=C(C(=O)C=CN(C)C)C(=O)C=C1 SNLROYHRVSTFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZGMBRGYYSLPEP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-methylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(C)C=C1 TZGMBRGYYSLPEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SBAKDQNJCXEWKB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 SBAKDQNJCXEWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTFFODVLNFJSCH-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-morpholin-4-ylsulfonylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(S(=O)(=O)N2CCOCC2)C=C1 WTFFODVLNFJSCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOVHVZPEZHWYEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JOVHVZPEZHWYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKIQGLOHGBTAGG-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-phenylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1 OKIQGLOHGBTAGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUZKIRYGEKFCJI-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-pyridin-3-ylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CN=C1 DUZKIRYGEKFCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWULWJUFBDFUPV-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-pyridin-4-ylpyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=NC=C1 WWULWJUFBDFUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDJIUKCFQMXSSD-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-5-methyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=C(C)C(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 YDJIUKCFQMXSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HANBUMCMGZTMSJ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-5-methoxypyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(=O)C(OC)=CN1C1=CC=CC=C1OC(F)F HANBUMCMGZTMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WAHMRKMWZPSMHB-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-methoxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(=O)C(OC)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WAHMRKMWZPSMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 3-methylaniline Chemical compound CC1=CC=CC(N)=C1 JJYPMNFTHPTTDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHRKOFLKPZZJKX-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-4-oxopyridazin-1-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1 VHRKOFLKPZZJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJUVDACBTRGRAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-4-oxopyridazin-1-yl]benzonitrile Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(C#N)C=C1 AJUVDACBTRGRAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQCLDUNOZPQHHV-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carbohydrazide Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)NN)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RQCLDUNOZPQHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 5h-pyrrolo[2,3-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=CC2=N1 HFTVJMFWJUFBNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 9H-Pyrido[2,3-b]indole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=N1 BPMFPOGUJAAYHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 102100027869 Moesin Human genes 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940056213 abilify Drugs 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 150000000475 acetylene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N but-2-ene Chemical compound CC=CC IAQRGUVFOMOMEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical class CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006251 butylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940075925 depakote Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940011681 elavil Drugs 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 229940108366 exelon Drugs 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N hydron;1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([NH3+])=C(CCCC3)C3=NC2=C1 ZUFVXZVXEJHHBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001078 lithium Drugs 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N metformin hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C(=N)N=C(N)N OETHQSJEHLVLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001252 methamphetamine Drugs 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- GVYGGYRFAWZJEN-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-fluorophenyl)-5-methoxy-4-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC=C1F GVYGGYRFAWZJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABOOTQPLTZNVPH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-5-methoxy-4-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC=C1OC(F)F ABOOTQPLTZNVPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPHSTDMRRNLCJL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-fluoro-4-iodophenyl)hydrazinylidene]-4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)C(C(=O)OC)=NNC1=CC=C(I)C=C1F DPHSTDMRRNLCJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZXDRBVSPPYZSP-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-fluorophenyl)hydrazinylidene]-4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)C(C(=O)OC)=NNC1=CC=CC=C1F OZXDRBVSPPYZSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QULRCWLNGRKADL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-(difluoromethoxy)phenyl]hydrazinylidene]-4-methoxy-3-oxobutanoate Chemical compound COCC(=O)C(C(=O)OC)=NNC1=CC=CC=C1OC(F)F QULRCWLNGRKADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XECXAQQBENSQRX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methoxy-4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XECXAQQBENSQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N methyl formate Chemical compound COC=O TZIHFWKZFHZASV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 125000002912 morpholin-4-ylsulfonyl group Chemical group O1C([H])([H])C([H])([H])N(S(=O)(=O)[*])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- QSNFMLMQIUZFBN-UHFFFAOYSA-N n-(dimethylaminomethylidene)-4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)N=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 QSNFMLMQIUZFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 229940087480 norpramin Drugs 0.000 description 2
- RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N o-toluidine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N RNVCVTLRINQCPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940055692 pamelor Drugs 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940043274 prophylactic drug Drugs 0.000 description 2
- 229940035613 prozac Drugs 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N pteridine Chemical compound N1=CN=CC2=NC=CN=C21 CPNGPNLZQNNVQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 2
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000004426 substituted alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 2
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229960001685 tacrine Drugs 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940020965 zoloft Drugs 0.000 description 2
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound N[C@@H]1CCCC[C@H]1N SSJXIUAHEKJCMH-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N (1s)-1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorophenyl)-3h-2-benzofuran-5-carbonitrile;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 KTGRHKOEFSJQNS-BDQAORGHSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;2-[(1r)-3-[di(propan-2-yl)amino]-1-phenylpropyl]-4-methylphenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 TWHNMSJGYKMTRB-KXYUELECSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrotetrazine Chemical compound C1=CNNNN1 OVFJHQBWUUTRFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrazine Chemical compound C1=NC=NN=N1 ZFXBERJDEUDDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001766 1,2,4-oxadiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NO1 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004515 1,2,4-thiadiazol-3-yl group Chemical group S1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 125000004516 1,2,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1N=CN=C1* 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004164 1,4-diazepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=NC([H])=C1* 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQVLMCASCWVMMK-UHFFFAOYSA-N 1-(1-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1N=C(C=C1)N1N=CC(C=C1)=O SQVLMCASCWVMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQKFPWNONKPPFL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-n,5-dimethoxy-n-methyl-4-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=C(I)C=C1F JQKFPWNONKPPFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUHATOWFKBMMW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylphenyl)-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(C2CCCCC2)C=C1 RDUHATOWFKBMMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEAHSOGBCGSNU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-5-methoxypyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C(=O)C=CN(C)C)C(=O)C(OC)=CN1C1=CC=CC=C1OC(F)F XVEAHSOGBCGSNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGDLVVZVKGYVSH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(difluoromethoxy)phenyl]-n,5-dimethoxy-n-methyl-4-oxopyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=CC=C1OC(F)F VGDLVVZVKGYVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMLBJIHJMQSBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)phenyl]-3-(1-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C=CN(C=2C=C(SC=3NC4=CC=CC=C4N=3)C=CC=2)N=C1C(=N1)C=CN1C1=CC=CC=C1 GMLBJIHJMQSBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJJQGGARNPANIY-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(1h-benzimidazol-2-ylsulfanyl)phenyl]-3-(2-phenylpyrazol-3-yl)pyridazin-4-one Chemical compound O=C1C=CN(C=2C=C(SC=3NC4=CC=CC=C4N=3)C=CC=2)N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1 LJJQGGARNPANIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIJCBVOPJSHLBI-UHFFFAOYSA-N 1-[isocyano(phenyl)methyl]sulfonyl-4-methylbenzene Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C([N+]#[C-])C1=CC=CC=C1 KIJCBVOPJSHLBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 10H-phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVUTJZQFZBIRR-UHFFFAOYSA-N 1h-pyridazin-4-one Chemical compound OC1=CC=NN=C1 VHVUTJZQFZBIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1h-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC(Cl)=NC2=C1 AYPSHJCKSDNETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 2-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1Cl AKCRQHGQIJBRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1F CUMTUBVTKOYYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKWLVAYDAHQMLG-UHFFFAOYSA-N 2-morpholin-4-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1N1CCOCC1 QKWLVAYDAHQMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005979 2-naphthyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 2h-1,3-oxazol-2-id-4-one Chemical group O=C1CO[C-]=N1 WDGCBNTXZHJTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFBCWNVSJSAKE-UHFFFAOYSA-N 3-(1-phenylpyrazol-3-yl)-1-(3-sulfanylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound SC1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C2=NN(C=C2)C=2C=CC=CC=2)=C1 WIFBCWNVSJSAKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOFZRXRIPVBBM-UHFFFAOYSA-N 3-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=CC(OC(F)F)=C1 RSOFZRXRIPVBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 3-(dodecylazaniumyl)propanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCNCCC(O)=O AEDQNOLIADXSBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAWDOEHEAULMGC-UHFFFAOYSA-N 3-[(6-butoxypyridin-3-yl)diazenyl]pyridine-2,6-diamine Chemical compound C1=NC(OCCCC)=CC=C1N=NC1=CC=C(N)N=C1N WAWDOEHEAULMGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTMWOOSIDYMGHY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(2-morpholin-4-ylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1N1CCOCC1 VTMWOOSIDYMGHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYNLRYJHUGFSNF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 HYNLRYJHUGFSNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYLOCKXGFDQRGZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-(4-piperidin-1-ylphenyl)pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(N2CCCCC2)C=C1 IYLOCKXGFDQRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTIHEGQZBTWXMN-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F CTIHEGQZBTWXMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZCVELNEFEPAR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C=CN(C)C)=NN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DRZCVELNEFEPAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTMKONBNHGXADX-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(dimethylamino)prop-2-enoyl]-5-methoxy-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C(=O)C=CN(C)C)C(=O)C(OC)=CN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 RTMKONBNHGXADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWLXOCCIVHFSR-UHFFFAOYSA-N 3-[c-(benzotriazol-1-yl)-n-phenylcarbonimidoyl]-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(N2N=C(C(=O)C=C2)C(=NC=2C=CC=CC=2)N2C3=CC=CC=C3N=N2)=C1 ZGWLXOCCIVHFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBSYMLYNFNVQOF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-(2-fluorophenyl)-5-methoxypyridazin-4-one Chemical compound N1=C(C(C)=O)C(=O)C(OC)=CN1C1=CC=CC=C1F DBSYMLYNFNVQOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVNZQWYSSMJVBF-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)C)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 HVNZQWYSSMJVBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 1
- PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 3-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1 PNPCRKVUWYDDST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=CC(F)=C1 QZVQQUVWFIZUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylaniline Chemical compound CSC1=CC=CC(N)=C1 KCHLDNLIJVSRPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 3-oxohexanoate Chemical compound CCCC(=O)CC([O-])=O BDCLDNALSPBWPQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001397 3-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 3-{2-[4-(6-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperidin-1-yl]ethyl}-9-hydroxy-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCC(O)C4=NC=3C)=NOC2=C1 PMXMIIMHBWHSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)aniline Chemical compound NC1=CC=C(OC(F)F)C=C1 NDEZTSHWEPQVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 4-Aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 QIKYZXDTTPVVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1C1CCCCC1 JLNMBIKJQAKQBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 4-ditert-butylphosphanyl-n,n-dimethylaniline;dichloropalladium Chemical compound Cl[Pd]Cl.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1.CN(C)C1=CC=C(P(C(C)(C)C)C(C)(C)C)C=C1 DWOZNANUEDYIOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylaniline Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 XJEVFFNOMKXBLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 PHNDZBFLOPIMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylsulfonylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1CCOCC1 FTKHPQFFQRKOJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylaniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCCCC1 TVOSOIXYPHKEAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 4-thiazolyl Chemical group [C]1=CSC=N1 KDDQRKBRJSGMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 4-trifluoromethylaniline Chemical compound NC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ODGIMMLDVSWADK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 NKOHRVBBQISBSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 5-thiazolyl Chemical group [C]1=CN=CS1 CWDWFSXUQODZGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 5H-Pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1=NC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 RDMFHRSPDKWERA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 1
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 Chemical group C1=CC(CC(N)C(O)=O)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 ZYUZLEUJKZZXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQIALQGZTQORPN-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)C(C)(C)O.CN1C=C(B(O)O)C=N1 Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O.CN1C=C(B(O)O)C=N1 SQIALQGZTQORPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N Clioquinol Chemical compound C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(Cl)C2=C1 QCDFBFJGMNKBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 description 1
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 description 1
- 101100296720 Dictyostelium discoideum Pde4 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407335 Dictyostelium discoideum pde7 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100189582 Dictyostelium discoideum pdeD gene Proteins 0.000 description 1
- 101100351286 Dictyostelium discoideum pdeE gene Proteins 0.000 description 1
- 101100135859 Dictyostelium discoideum regA gene Proteins 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000001495 Disorganized Schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001117089 Drosophila melanogaster Calcium/calmodulin-dependent 3',5'-cyclic nucleotide phosphodiesterase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001072031 Drosophila melanogaster Dual 3',5'-cyclic-AMP and -GMP phosphodiesterase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101100407340 Drosophila melanogaster Pde8 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100407341 Drosophila melanogaster Pde9 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 1
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 1
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122387 Glycine transporter 1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L Glycyrrhizinate dipotassium Chemical compound [K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C(O)=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BIVBRWYINDPWKA-VLQRKCJKSA-L 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241001481824 Indri Species 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 229940122199 Insulin secretagogue Drugs 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 229940127470 Lipase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 1
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 101100407337 Mus musculus Pde8a gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N N1NNN=CC1 Chemical compound N1NNN=CC1 UKRQQTUHXSUNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004157 Nitrosyl chloride Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 101150098694 PDE5A gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121828 Phosphodiesterase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101100082606 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEbeta gene Proteins 0.000 description 1
- 101100082610 Plasmodium falciparum (isolate 3D7) PDEdelta gene Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010070606 Post stroke depression Diseases 0.000 description 1
- 208000027030 Premenstrual dysphoric disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101100135860 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PDE2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000036752 Schizophrenia, paranoid type Diseases 0.000 description 1
- 208000019568 Shared Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N TRIFLUOROACETIC ACID ETHYL ESTER Chemical compound CCOC(=O)C(F)(F)F STSCVKRWJPWALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102100033001 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710128896 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2C=NN=C21 AYSYSOQSKKDJJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N [2-(trifluoromethyl)phenyl]hydrazine;hydrochloride Chemical group [Cl-].[NH3+]NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F ZUSWDTWYONAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N [O]C(=O)Nc1ccccc1 Chemical group [O]C(=O)Nc1ccccc1 DXNQLZJOTVNBOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N [azido(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(N=[N+]=[N-])OC1=CC=CC=C1 SORGEQQSQGNZFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 1
- 125000001124 arachidoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 108010014210 axokine Proteins 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 1
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 1
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022257 bipolar II disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N bromocriptine methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 NOJMTMIRQRDZMT-GSPXQYRGSA-N 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006630 butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102100029175 cGMP-specific 3',5'-cyclic phosphodiesterase Human genes 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003557 cannabinoid Substances 0.000 description 1
- 229930003827 cannabinoid Natural products 0.000 description 1
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229930002875 chlorophyll Natural products 0.000 description 1
- 235000019804 chlorophyll Nutrition 0.000 description 1
- ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M chlorophyll a Chemical compound C1([C@@H](C(=O)OC)C(=O)C2=C3C)=C2N2C3=CC(C(CC)=C3C)=[N+]4C3=CC3=C(C=C)C(C)=C5N3[Mg-2]42[N+]2=C1[C@@H](CCC(=O)OC\C=C(/C)CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H](C)C2=C5 ATNHDLDRLWWWCB-AENOIHSZSA-M 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960005228 clioquinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 125000006638 cyclopentyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006255 cyclopropyl carbonyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229940029644 cymbalta Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940076405 detrol Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 1
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N dimethylacetylene Natural products CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940101029 dipotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000000221 dopamine uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940098766 effexor Drugs 0.000 description 1
- 229940084238 eldepryl Drugs 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N felbamate Chemical compound NC(=O)OCC(COC(N)=O)C1=CC=CC=C1 WKGXYQFOCVYPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099239 felbatol Drugs 0.000 description 1
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 150000002244 furazanes Chemical class 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940003380 geodon Drugs 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 1
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- 210000001905 globus pallidus Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004110 gluconeogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940095884 glucophage Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000004116 glycogenolysis Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005343 heterocyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyrimidine Chemical compound C1=CC=NC2=NC=CN21 INSWZAQOISIYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-b]pyridazine Chemical compound N1=CC=CC2=NC=CN21 VTVRXITWWZGKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N indolizine Chemical compound C1=CC=CN2C=CC=C21 HOBCFUWDNJPFHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940013946 invega Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M iron chloride Chemical compound [Cl-].[Fe] FBAFATDZDUQKNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940054157 lexapro Drugs 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N m-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC(N)=C1 NCBZRJODKRCREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 240000004308 marijuana Species 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M metam-sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- ASJWNCCHJOMNAE-UHFFFAOYSA-N methyl 1-(2-fluoro-4-iodophenyl)-5-methoxy-4-oxopyridazine-3-carboxylate Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)OC)=NN1C1=CC=C(I)C=C1F ASJWNCCHJOMNAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 229940101972 mirapex Drugs 0.000 description 1
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005322 morpholin-1-yl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- CWORIIYLNKTHID-UHFFFAOYSA-N n,5-dimethoxy-n-methyl-4-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C(C(=O)N(C)OC)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CWORIIYLNKTHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;oxolane Chemical compound CN(C)C=O.C1CCOC1 CZFNISFYDPIDNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N n-pentyl nitrite Chemical compound CCCCCON=O CSDTZUBPSYWZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940037525 nasal preparations Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N o-anisidine Chemical compound COC1=CC=CC=C1N VMPITZXILSNTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 125000001979 organolithium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940105606 oxycontin Drugs 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940000596 parlodel Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 101150037969 pde-6 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N pergolide mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 UWCVGPLTGZWHGS-ZORIOUSZSA-N 0.000 description 1
- 229940088507 permax Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 1
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical group O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000036278 prepulse Effects 0.000 description 1
- 230000006977 prepulse inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- WYDUSKDSKCASEF-UHFFFAOYSA-N procyclidine Chemical compound C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CN2N=CC=C21 DVUBDHRTVYLIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 1
- 125000004940 pyridazin-4-yl group Chemical group N1=NC=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[1,2-b]pyridazine Chemical compound C1=CC=NN2C=CC=C21 NISJKLIMPQPAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 229940023942 remeron Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N salicylaldoxime Chemical compound O\N=C/C1=CC=CC=C1O ORIHZIZPTZTNCU-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000580 secretagogue effect Effects 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N selegiline hydrochloride Chemical group [Cl-].C#CC[NH+](C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 IYETZZCWLLUHIJ-UTONKHPSSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940098466 sublingual tablet Drugs 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035322 succinylation Effects 0.000 description 1
- 238000010613 succinylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N sulpiride Chemical compound CCN1CCCC1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940000238 tasmar Drugs 0.000 description 1
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical class CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N thianthrene Chemical compound C1=CC=C2SC3=CC=CC=C3SC2=C1 GVIJJXMXTUZIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N tolcapone Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 MIQPIUSUKVNLNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N trihexyphenidyl hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 QDWJJTJNXAKQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003174 triple reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940009065 wellbutrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229940063682 zarontin Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N ziprasidone mesylate trihydrate Chemical compound O.O.O.CS(O)(=O)=O.C1=CC=C2C(N3CCN(CC3)CCC3=CC=4CC(=O)NC=4C=C3Cl)=NSC2=C1 WLQZEFFFIUHSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、21遺伝子によりコードされる酵素のスーパーファミリーであり、構造的及び機能的特性により11の異なるファミリーに細分される。これらの酵素は、ユビキタス細胞内セカンドメッセンジャーである環状アデノシン一リン酸(cAMP)及び環状グアノシン一リン酸(cGMP)を代謝的に不活性化する。PDEは、3’−エステル結合の加水分解を選択的に触媒し、不活性な5’−一リン酸を形成する。基質特異性に基づいて、PDEファミリーは、さらに3つのグループに分類される:i)cAMP−PDE(PDE4、PDE7、PDE8)、ii)cGMP−PDE(PDE5、PDE6及びPDE9)、及びiii)二重基質(dual−substrate)PDE(PDE1、PDE2、PDE3、PDE10及びPDE11)。
なお、化合物(I0)のうち、式(I)で示される化合物、又はその塩(本明細書中、化合物(I)と称する場合がある)は、新規化合物である。
本明細書中、化合物(I)を包含する化合物(I0)、又はそのプロドラッグを、本発明の化合物と称する場合がある。
すなわち、本発明は、以下のものを提供する。
[1]
式(I):
R1は、
置換基を表し、
R2は、
水素原子、又は置換基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物
(ただし、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-(メチルスルファニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-(4-エチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
式
環A’は、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される1個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
R1’は、
(1)エチル基、又は
(2)フッ素原子、及びトリフロオロメチル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R3’は、水素原子、又はメチル基であり、及び
Raは、水素原子、又は置換されていてもよいC1−4鎖状炭化水素基である。)
で表される化合物、
式
環A’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、及び
R1’’は、アシル基である。)
で表される化合物を除く)、
又はその塩。
[2]
R2は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表す、
前記[1]記載の化合物。
[3]
R2は、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表す、
前記[1]又は[2]記載の化合物。
[4]
R2は、C1−10アルコキシ基を表す、
前記[1]又は[2]記載の化合物。
[5]
R1は、ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基、及び置換されていてもよいC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記[1]〜[4]のいずれか1つに記載の化合物。
[6]
R1は、ハロゲン原子、C1−10アルキル基、及びC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記[1]〜[5]のいずれか1つに記載の化合物。
[7]
R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、
前記[1]〜[6]のいずれか1つに記載の化合物。
[8]
R3は、水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表す、
前記[1]〜[7]のいずれか1つに記載の化合物。
[9]
R3は、水素原子、又はC1−10アルコキシ基を表す、
前記[1]〜[8]のいずれか1つに記載の化合物。
[10]
R3は、水素原子を表す、
前記[1]〜[9]のいずれか1つに記載の化合物。
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニル基、
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(7)シアノ基、
(8)置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(10)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(11)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(13)置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)置換されていてもよいC1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)置換されていてもよいC1−10アルキルスルフィニル基、及び
(16)置換されていてもよいC1−10アルキルスルファニル基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記[1]〜[10]のいずれか1つに記載の化合物。
[12]
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記[1]〜[11]のいずれか1つに記載の化合物。
[13]
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記[1]〜[12]のいずれか1つに記載の化合物。
[14]
環Aは、
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環を表す、
前記[1]〜[13]のいずれか1つに記載の化合物。
[15]
ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記[14]記載の化合物。
環Bは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
前記[1]〜[15]のいずれか1つに記載の化合物。
[17]
環Bは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
前記[1]〜[16]のいずれか1つに記載の化合物。
[18]
環Bは、ピラゾール環を表す、
前記[1]〜[17]のいずれか1つに記載の化合物。
[19]
R1は、
ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基、及び置換されていてもよいC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニル基、
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(7)シアノ基、
(8)置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(10)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(11)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(13)置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)置換されていてもよいC1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)置換されていてもよいC1−10アルキルスルフィニル基、及び
(16)置換されていてもよいC1−10アルキルスルファニル基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
前記[2]記載の化合物。
[20]
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
前記[19]記載の化合物。
R1は、
ハロゲン原子、C1−10アルキル基、及びC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又はC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
前記[2]記載の化合物。
[22]
R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、C1−10アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子を表し、
環Aは、
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Bは、ピラゾール環を表す、
前記[2]記載の化合物。
[23]
ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記[22]記載の化合物。
[24]
R1は、
置換されていてもよい芳香環基を表し、
環Aは、
(a)(1)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、及び
(2)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1個の置換基、及び
(b)1個以上の更なる置換基
で置換された芳香環を表す、
前記[1]記載の化合物。
[25]
R1は、
置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(2)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(3)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、及び
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1個の置換基で置換されたベンゼン環を表し、
環Aは、更に置換基で置換されていてもよい、
環Bは、
それぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、1,3−オキサゾール環、フラン環、又はチオフェン環を表す、
前記[24]記載の化合物。
[26]
ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピペラジニル基、又はチアゾリル基である、
前記[25]記載の化合物。
[27]
更なる置換基が、
(1)ハロゲン原子、
(2)オキソ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(6)C1−10アルキルスルホニル基、
(7)モルホリン−4−イルスルホニル基、
(8)シアノ基、
(9)カルバモイル基、
(10)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(11)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(12)ジ−C1−10アルキル−アミノ基、
(13)モノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)C1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)フェノキシ基、
(16)C1−10アルキルスルフィニル基、
(17)ベンズイミダゾール−2−イルオキシ基、及び
(18)ベンズイミダゾール−2−イルスルホニル基
から選択される1〜4個の置換基である、
前記[24]記載の化合物。
[28]
R1は、
1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
水素原子又はC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子を表し、
環Aは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノC1−10アルコキシ基、C1−10アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びC1−10アルコキシ基から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
ピラゾール環を表す、
前記[24]記載の化合物。
[29]
ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
前記[28]記載の化合物。
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[31]
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[32]
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[33]
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[34]
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[35]
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[36]
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[37]
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[38]
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[39]
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
[40]
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
前記[1]〜[40]のいずれか1つに記載の化合物のプロドラッグ。
[42]
前記[1]〜[40]のいずれか1つに記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
[43]
式(I0):
R1は、
置換基を表し、
R2は、
水素原子、又は置換基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
[44]
ホスホジエステラーゼ10A阻害剤である前記[43]に記載の医薬。
[45]
統合失調症の予防又は治療薬である前記[43]に記載の医薬。
[46]
哺乳動物に対して、式(I0):
R1は、
置換基を表し、
R2は、
水素原子、又は置換基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
[47]
式(I0):
R1は、
置換基を表し、
R2は、
水素原子、又は置換基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの医薬としての使用。
[48]
統合失調症の予防又は治療薬を製造するための、式(I0):
R1は、
置換基を表し、
R2は、
水素原子、又は置換基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物もしくはその塩、又はそのプロドラッグの使用。
[1’]
式(I):
R1は、置換基を表し、
R2は、水素原子又は置換基を表し、
R3は、水素原子又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物
(ただし、
式
環A’は、ハロゲン及びアルキルから選択される1個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
R1’は、(1)エチル、又は(2)フッ素及びトリフロオロメチルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し、
R3’は、水素又はメチルを表し、及び
Raは、水素原子又は置換されていてもよいC1−4鎖状炭化水素基を表す。)
で表される化合物;及び
式
環A’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環を表し、及び
R1’’は、アシル基を表す。)
で表される化合物を除く)、
又はその塩。
[2’]
上記[1’]に記載の化合物のプロドラッグ。
[3’]
上記[1’]に記載の化合物、又はそのプロドラッグを含有する医薬。
[4’]
式(I0):
R1は、置換基を表し、
R2は、水素原子又は置換基を表し、
R3は、水素原子又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩を含有する医薬。
[5’]
ホスホジエステラーゼ10A阻害剤である上記[4’]に記載の医薬。
[6’]
統合失調症の予防又は治療薬である上記[4’]に記載の医薬。
[7’]
式(I0):
R1は、置換基を表し、
R2は、水素原子又は置換基を表し、
R3は、水素原子又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の有効量を投与することを特徴とする、統合失調症の予防又は治療方法。
[8’]
式(I0):
R1は、置換基を表し、
R2は、水素原子又は置換基を表し、
R3は、水素原子又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の医薬としての使用。
[9’]
統合失調症の予防又は治療薬を製造するための、式(I0):
R1は、置換基を表し、
R2は、水素原子又は置換基を表し、
R3は、水素原子又は置換基を表し、
環Aは、置換されていてもよい芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩の使用。
以下に、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよい」または「ハロゲノ」とは、置換基として1個以上(例、1〜3個)のハロゲン原子を有していてもよいことを意味する。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル(基)」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル(基)」とは、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル(基)を意味し、その例としては、例えば、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C2−6アルケニル(基)」としては、例えば、ビニル、1−プロペン−1−イル、2−プロペン−1−イル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、及び5−へキセン−1−イルが挙げられる。
「C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、エチニル、1−プロピン−1−イル、2−プロピン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、及び5−へキシン−1−イルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル(基)」としては、例えば、シクロプロピルエチニルが挙げられる。
このような「3〜14員複素環基」としては、例えば、ピロリル(例、1−ピロリル、2−ピロリル、3−ピロリル)、フリル(例、2−フリル、3−フリル)、チエニル(例、2−チエニル、3−チエニル)、ピラゾリル(例、1−ピラゾリル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル)、イミダゾリル(例、1−イミダゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル)、イソオキサゾリル(例、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル)、オキサゾリル(例、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル)、イソチアゾリル(例、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル)、チアゾリル(例、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル)、トリアゾリル(例、1,2,3−トリアゾール−4−イル、1,2,4−トリアゾール−3−イル)、オキサジアゾリル(例、1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)、チアジアゾリル(例、1,2,4−チアジアゾール−3−イル、1,2,4−チアジアゾール−5−イル)、テトラゾリル、ピリジル(例、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル)、ピリダジニル(例、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル)、ピリミジニル(例、2−ピリミジニル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル)、ピラジニル、インドリル、イソインドリル(例、1−イソインドリル、2−イソインドリル、3−イソインドリル、4−イソインドリル、5−イソインドリル、6−イソインドリル、7−イソインドリル)、インドリル(例、1−インドリル、2−インドリル、3−インドリル、4−インドリル、5−インドリル、6−インドリル、7−インドリル)、ベンゾ[b]フラニル(例、2−ベンゾ[b]フラニル、3−ベンゾ[b]フラニル、4−ベンゾ[b]フラニル、5−ベンゾ[b]フラニル、6−ベンゾ[b]フラニル、7−ベンゾ[b]フラニル)、ベンゾ[c]フラニル(例、1−ベンゾ[c]フラニル、4−ベンゾ[c]フラニル、5−ベンゾ[c]フラニル)、ベンゾ[b]チエニル、(例、2−ベンゾ[b]チエニル、3−ベンゾ[b]チエニル、4−ベンゾ[b]チエニル、5−ベンゾ[b]チエニル、6−ベンゾ[b]チエニル、7−ベンゾ[b]チエニル)、ベンゾ[c]チエニル(例、1−ベンゾ[c]チエニル、4−ベンゾ[c]チエニル、5−ベンゾ[c]チエニル)、インダゾリル(例、1−インダゾリル、2−インダゾリル、3−インダゾリル、4−インダゾリル、5−インダゾリル、6−インダゾリル、7−インダゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例、1−ベンゾイミダゾリル、2−ベンゾイミダゾリル、4−ベンゾイミダゾリル、5−ベンゾイミダゾリル)、1,2−ベンゾイソオキサゾリル(例、1,2−ベンゾイソオキサゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソオキサゾール−7−イル)、ベンゾオキサゾリル(例、2−ベンゾオキサゾリル、4−ベンゾオキサゾリル、5−ベンゾオキサゾリル、6−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾオキサゾリル)、1,2−ベンゾイソチアゾリル(例、1,2−ベンゾイソチアゾール−3−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−4−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−5−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−6−イル、1,2−ベンゾイソチアゾール−7−イル)、ベンゾチアゾリル(例、2−ベンゾチアゾリル、4−ベンゾチアゾリル、5−ベンゾチアゾリル、6−ベンゾチアゾリル、7−ベンゾチアゾリル)、イソキノリル(例、1−イソキノリル、3−イソキノリル、4−イソキノリル、5−イソキノリル)、キノリル(例、2−キノリル、3−キノリル、4−キノリル、5−キノリル、8−キノリル)、シンノリニル(例、3−シンノリニル、4−シンノリニル、5−シンノリニル、6−シンノリニル、7−シンノリニル、8−シンノリニル)、フタラジニル(例、1−フタラジニル、4−フタラジニル、5−フタラジニル、6−フタラジニル、7−フタラジニル、8−フタラジニル)、キナゾリニル(例、2−キナゾリニル、4−キナゾリニル、5−キナゾリニル、6−キナゾリニル、7−キナゾリニル、8−キナゾリニル)、キノキサリニル(例、2−キノキサリニル、3−キノキサリニル、5−キノキサリニル、6−キノキサリニル、7−キノキサリニル、8−キノキサリニル)、ピラゾロ[1,5−a]ピリジル(例、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−2−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−4−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−5−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−6−イル、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−7−イル)、イミダゾ[1,2−a]ピリジル(例、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−5−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)などの、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する3〜14員芳香族複素環基;及び
例えば、テトラヒドロフリル、オキサゾリジニル、イミダゾリニル(例、1−イミダゾリニル、2−イミダゾリニル、4−イミダゾリニル)、アジリジニル(例、1−アジリジニル、2−アジリジニル)、アゼチジニル(例、1−アゼチジニル、2−アゼチジニル)、ピロリジニル(例、1−ピロリジニル、2−ピロリジニル、3−ピロリジニル)、ピペリジニル(例、1−ピペリジニル、2−ピペリジニル、3−ピペリジニル)、アゼパニル(例、1−アゼパニル、2−アゼパニル、3−アゼパニル、4−アゼパニル)、アゾカニル(例、1−アゾカニル、2−アゾカニル、3−アゾカニル、4−アゾカニル)、ピペラジニル(例、1,4−ピペラジン−1−イル、1,4−ピペラジン−2−イル)、ジアゼピニル(例、1,4−ジアゼピン−1−イル、1,4−ジアゼピン−2−イル、1,4−ジアゼピン−5−イル、1,4−ジアゼピン−6−イル)、ジアゾカニル(例、1,4−ジアゾカン−1−イル、1,4−ジアゾカン−2−イル、1,4−ジアゾカン−5−イル、1,4−ジアゾカン−6−イル、1,5−ジアゾカン−1−イル、1,5−ジアゾカン−2−イル、1,5−ジアゾカン−3−イル)、テトラヒドロピラニル(例、テトラヒドロピラン−4−イル)、モルホリニル(例、4−モルホリニル)、チオモルホリニル(例、4−チオモルホリニル)、2−オキサゾリジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、及びジヒドロキノリルなどの、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する、飽和又は不飽和の、3〜14員非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5〜10員の複素環基」としては、例えば、上記「3〜14員複素環基」のうち、5〜10員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「5〜6員の飽和複素環基」(及び置換基中の飽和複素環部分)としては、例えば、前記「飽和複素環基」のうち、5〜6員のものが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルコキシ(基)」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、アセトキシ及びプロピオニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルコキシ−カルボニルオキシ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ及びブトキシカルボニルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−C1−10アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、メチルカルバモイルオキシ及びエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「ジ−C1−10アルキル−カルバモイルオキシ(基)」としては、例えば、ジメチルカルバモイルオキシ及びジエチルカルバモイルオキシが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキルスルファニル(基)」としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、イソプロピルスルファニル、ブチルスルファニル、sec−ブチルスルファニル、及びtert−ブチルスルファニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルボニル(基)」としては、例えば、アセチル、プロピオニル及びピバロイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C7−16アラルキルオキシ−カルボニル(基)」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル及びフェネチルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキルスルホニル(基)」としては、例えば、メチルスルホニル及びエチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「飽和複素環−スルホニル(基)」の飽和複素環部分としては、例えば、前述の「複素環基」と同様のものが挙げられる。「複素環−スルホニル(基)」として、具体的には、例えば、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を有する5〜14員複素環−スルホニル(基)が挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキルスルフィニル(基)」としては、例えば、メチルスルフィニル及びエチルスルフィニルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルバモイル(基)」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル及びプロピルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ(基)」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ及びジエチルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルキル−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ及びピバロイルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、「C1−10アルコキシ−カルボニルアミノ(基)」としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ及びブトキシカルボニルアミノが挙げられる。
本明細書中、特に断りのない限り、例えば、「C1−10アルキルスルホニルアミノ(基)」としては、例えば、メチルスルホニルアミノ及びエチルスルホニルアミノが挙げられる。
[置換基A群]
(1)ハロゲン原子;
(2)ニトロ基;
(3)シアノ基;
(4)エステル化されていてもよいカルボキシ基;
(5)置換されていてもよいアルキル基;
(6)置換されていてもよいアルケニル基;
(7)置換されていてもよいアルキニル基(例、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基);
(8)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基;
(9)置換されていてもよいC6−14アリール基;
(10)置換されていてもよいC7−16アラルキル基;
(11)置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル基;
(12)置換されていてもよい複素環基;
(13)ヒドロキシ基;
(14)置換されていてもよいアルコキシ基;
(15)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ基;
(16)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基;
(17)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基;
(18)置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基;
(19)置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基;
(20)置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(21)置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基;
(22)置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ基;
(23)置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ基;
(24)置換されていてもよい複素環−オキシ基(例、置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ基);
(25)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ(基)(例、置換されていてもよいハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ(基));
(26)メルカプト基;
(27)置換されていてもよいアルキルスルファニル基;
(28)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル基;
(29)置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル基;
(30)置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル基;
(31)置換されていてもよい複素環−スルファニル基;
(32)ホルミル基;
(33)置換されていてもよいアルキル−カルボニル基;
(34)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルカルボニル基;
(35)置換されていてもよいC6−14アリールカルボニル基;
(36)置換されていてもよいC7−16アラルキルカルボニル基;
(37)置換されていてもよい複素環−カルボニル基;
(38)置換されていてもよいアルキルスルホニル基;
(39)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル基;
(40)置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル基;
(41)置換されていてもよい複素環−スルホニル基;
(42)置換されていてもよいアルキルスルフィニル基;
(43)置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル基;
(44)置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル基;
(45)置換されていてもよい複素環−スルフィニル基;
(46)スルホ基;
(47)スルファモイル基;
(48)スルフィナモイル基;
(49)スルフェナモイル基;
(50)チオカルバモイル基;
(51)置換されていてもよいカルバモイル基〔例、置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基〕;
(52)置換されていてもよいアミノ基
[例、
アミノ、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C3−7シクロアルキルアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ基、
置換されていてもよいモノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ基、
置換されていてもよい複素環アミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基、
ホルミルアミノ、
置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基(例、置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基)、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基、
置換されていてもよいカルバモイルアミノ基、
置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−スルホニルアミノ基、
置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基、
置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基]
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキル基」、
「置換されていてもよいアルケニル基」、
「置換されていてもよいアルキニル基」、
「置換されていてもよいアルコキシ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルオキシ基」、
「置換されていてもよいモノ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいジ−アルキル−カルバモイルオキシ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルファニル基」、
「置換されていてもよいアルキルカルボニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニル基」、
「置換されていてもよいアルキルスルフィニル基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルバモイル基」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−アルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基」、
「置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」の置換基としては、例えば、下記の置換基B群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1個である。
置換基B群は、
(a)ハロゲン原子;
(b)ヒドロキシ基;
(c)ニトロ基;
(d)シアノ基;
(e)置換されていてもよいC6−14アリール基(該「C6−14アリール基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(f)置換されていてもよいC6−14アリールオキシ基(該「C6−14アリールオキシ基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(g)置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ基(該「C7−16アラルキルオキシ基」は、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(h)置換されていてもよい、窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜10員複素環基(例、フリル、ピリジル、チエニル、ピロリジノ、1−ピペリジニル、4−ピペリジル、ピペラジニル、1−モルホリニル、4−チオモルホリニル、アゼパン−1−イル、アゾカン−1−イル、アゾナン−1−イル、3,4−ジヒドロイソキノリン−2−イルなど)(該「窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜10員複素環基」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(i)置換されていてもよいアミノ基〔例えば、C1−10アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基からなる群から選択される1又は2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基(該C1−10アルキル、C2−6アルケニル、C6−14アリール、C7−16アラルキル、複素環基及び複素環−アルキル基はそれぞれハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロゲン化されていてもよいC1−10アルキル(但し、アルキル及びアルケニルの置換基ではない)、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C3−7シクロアルキルオキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C3−7シクロアルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C3−7シクロアルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、C3−7シクロアルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルで置換されていてもよい)。なお、「複素環」及び「複素環−アルキル」の「複素環」は上記の「複素環基」と同様のものが挙げられる。〕;
(j)C3−7シクロアルキル;
(k)置換されていてもよいC1−10アルコキシ(該「C1−10アルコキシ」は、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(l)ホルミル;
(m)C1−10アルキル−カルボニル(例、アセチル);
(n)C3−7シクロアルキル−カルボニル;
(o)C6−14アリール−カルボニル;
(p)C7−16アラルキル−カルボニル;
(q)C1−10アルコキシ−カルボニル;
(r)C6−14アリールオキシ−カルボニル;
(s)C7−16アラルキルオキシ−カルボニル;
(t)C1−10アルキルスルファニル;
(u)C1−10アルキルスルフィニル;
(v)C1−10アルキルスルホニル;
(w)カルバモイル;
(x)チオカルバモイル;
(y)モノ−C1−10アルキルカルバモイル(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど);
(z)ジ−C1−10アルキルカルバモイル(例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど);
(aa)モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイル(例、フェニルカルバモイル、1−ナフチルカルバモイル、2−ナフチルカルバモイルなど);及び
(bb)窒素、硫黄及び酸素から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有するモノ−、又はジ−5〜7員複素環−カルバモイル(例、2−ピリジルカルバモイル、3−ピリジルカルバモイル、4−ピリジルカルバモイル、2−チエニルカルバモイル、3−チエニルカルバモイルなど)
からなる。
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ−カルボニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−C2−6アルケニル」、
「置換されていてもよい複素環基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ」、
「置換されていてもよいC6−14アリールオキシ」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルオキシ」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルオキシ」、
「置換されていてもよいモノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルオキシ」、
「置換されていてもよい複素環−オキシ」、
「置換されていてもよい芳香族複素環−オキシ」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルファニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルファニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキルスルファニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルファニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニル」、
「置換されていてもよいC7−16アラルキル−カルボニル」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルホニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルホニル」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルスルフィニル」、
「置換されていてもよいC6−14アリールスルフィニル」、
「置換されていてもよい複素環−スルフィニル」、
「置換されていてもよいカルバモイル基」、
「置換されていてもよいアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C3−7シクロアルキルアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C6−14アリールアミノ基」、
「置換されていてもよいモノ−またはジ−C7−16アラルキルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環アミノ基」、
「置換されていてもよいC6−14アリール−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキルオキシ−カルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環−オキシカルボニルアミノ基」、
「置換されていてもよいよいカルバモイルアミノ基」、
「置換されていてもよいアルキルスルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−スルホニルアミノ基」、
「置換されていてもよい複素環スルホニルアミノ基」、及び
「置換されていてもよいC6−14アリールスルホニルアミノ基」の置換基としては、それぞれ、例えば、上記の置換基B群、及び下記の置換基B’群から選択される置換基が挙げられる。当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1個である。
置換基B’群は、
(a)置換されていてもよいC1−10アルキル(該C1−10アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);
(b)置換されていてもよいC2−6アルケニル(該C2−6アルケニルは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい);及び
(c)置換されていてもよいC2−6アルキニル(該C2−6アルキニルは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−、又はジ−C1−10アルキルアミノ、モノ−、又はジ−C6−14アリールアミノ、モノ−、又はジ−C7−16アラルキルアミノ、C3−7シクロアルキル、C1−10アルコキシ、ホルミル、C1−10アルキル−カルボニル、C3−7シクロアルキル−カルボニル、C6−14アリール−カルボニル、C7−16アラルキル−カルボニル、C1−10アルコキシ−カルボニル、C6−14アリールオキシ−カルボニル、C7−16アラルキルオキシ−カルボニル、C1−10アルキルスルファニル、C1−10アルキルスルフィニル、C1−10アルキルスルホニル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−、又はジ−C1−10アルキルカルバモイル、モノ−、又はジ−C6−14アリール−カルバモイルなどから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)
からなる。
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
置換されていてもよいC6−14アリール基、
置換されていてもよい非芳香族複素環基、又は
置換されていてもよい複素環基である。
ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基、及び置換されていてもよいC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
より好ましくは、
ハロゲン原子、C1−10アルキル基、及びC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
更に好ましくは、
1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基である。
ハロゲン原子(好ましくは、塩素原子、フッ素原子)、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基(好ましくは、メチル基、イソブチル基)、
置換されていてもよいアルコキシ基(好ましくは、メトキシ基)、
置換されていてもよいアルキルスルファニル基、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、
置換されていてもよいアルキルスルホニル基、及び
置換されていてもよいアミノ基
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
5〜6員芳香環基(好ましくは、フェニル基、ピリジル基)が好ましい。
当該置換基の数は、1個〜置換可能な最大数、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1個である。
R1として好ましくは、例えば、
(a)C1−10アルキル基(例、イソプロピル、イソブチル)、及び
(b)ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル)、C1−10アルコキシ基(例、メトキシ)
から選択される1個以上(好ましくは、1〜5個)の置換基で置換されたフェニル基である。
R2で表される置換基としては、例えば、上記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基、又は
置換されていてもよいアルコキシ基である。
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は
置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり、
より好ましくは、
ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり、
更に好ましくは、
C1−10アルコキシ基である。
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びアルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、
(v)アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、又は
(vi)シアノ基、アミノ基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいアルコキシ基であり、
より好ましくは、例えば、
(i)水素原子、
(ii)ヒドロキシ基、
(iii)C1−10アルキル基(例、メチル)、又は
(iv)ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ)である。
R3で表される置換基としては、例えば、上記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
なかでも、R3として好ましくは、例えば、
ハロゲン原子、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基、又は
置換されていてもよいアルコキシ基である。
なかでも、具体的にR3として好ましくは、例えば、
水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基であり、
より好ましくは、
水素原子、又はC1−10アルコキシ基であり、
更に好ましくは、
水素原子である。
(i)水素原子、
(ii)ハロゲン原子、
(iii)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アミノ基、及びアルコキシ基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、
(iv)アルキル基でモノもしくはジ置換されていてもよいアミノ基、又は
(v)アルコキシ基であり、
より好ましくは、例えば、
水素原子及びC1−10アルキル基(例、メチル)である。
当該「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」は、好ましくは5〜16員の芳香環であり、より好ましくは、5〜6員の芳香環であり、更に好ましくは、6員の芳香環である。
環Aで表される「置換されていてもよい芳香環」の「芳香環」としては、例えば、(i)芳香族環状炭化水素、(ii)窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する芳香族複素環が挙げられる。
フラン、チオフェン、ピロール、1,3−オキサゾール、イソオキサゾール、1,3−チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾール、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,2,3−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、1,2,3−トリアジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3,4−テトラジン、1,2,3,5−テトラジン、1,2,4,5−テトラジン等の5〜6員の芳香族単環式複素環;
ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、1H−インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、1H−ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾール、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチイン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、インドリジン、ピロロピリジン、ピロロ[1,2−b]ピリダジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピラジン、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−a]ピリジン、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン、イミダゾ[1,2−a]ピリミジン、1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン、1,2,4−トリアゾロ[4,3−b]ピリダジン等の8〜16員(好ましくは、8〜12員)の芳香族縮合複素環(好ましくは、前記した5〜6員の芳香族単環式複素環1〜2個(好ましくは、1個)がベンゼン環1〜2個(好ましくは、1個)と縮合した複素環、又は前記した5〜6員の芳香族単環式複素環の同一、又は異なった複素環2〜3個が縮合した複素環);
が挙げられる。
なお、「(ii)窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜4個含有する芳香族複素環」が窒素を含有する場合、当該芳香族複素環は、N−オキシド化されていてもよい。
特に好ましくは、例えば、ベンゼン又はピリジンであり、最も好ましくはベンゼンである。
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニル基、
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(7)シアノ基、
(8)置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(10)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(11)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(13)置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)置換されていてもよいC1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)置換されていてもよいC1−10アルキルスルフィニル基、
(16)置換されていてもよいC1−10アルキルスルファニル基
などである。
なお、当業者に明らかなように、前記「置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基」の「ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基」は、前記「置換されていてもよい複素環基」の「複素環基」に包含される。
環Aで表される「置換されていてもよい芳香環」の置換基の数は1個以上、好ましくは1〜5個、より好ましくは1〜3個、更に好ましくは1又は2個である。
当該置換基の数が2以上の場合、環A上の置換基同士が結合して、置換されていてもよい環を形成してもよい。このような当該「置換されていてもよい環」の「環」としては、ヘテロ原子として1個の窒素原子又は2個の酸素原子を含有する5〜6員複素環が挙げられる。
当該「環」は置換基A群から選択される1個以上(好ましくは、1〜5個の)置換基を有していてもよい。
ハロゲン原子(好ましくは、ハロゲン原子)、
シアノ基、
ヒドロキシ基、
置換されていてもよいアルキル基(好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基[例、トリフルオロメチル基])、
置換されていてもよいアルコキシ基(好ましくは、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基[例、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基])、
カルバモイル基、
複素環−オキシ基(好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜10員の複素環−オキシ基[例、ベンズイミダゾリルオキシ基])
置換されていてもよいアルキルスルファニル基、
置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、
置換されていてもよいアルキルスルホニル基(好ましくは、C1−10アルキルスルホニル基[例、メチルスルホニル基])、
複素環−スルホニル基(好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜6員の飽和複素環−スルホニル基[例、モルホリニルスルホニル基])、
置換されていてもよいアミノ基、
シクロアルキル基(好ましくはC3−7シクロアルキル[例、シクロヘキシル])、及び
飽和複素環基(好ましくは、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜3個含有する5〜6員の飽和複素環基[例、モルホリニル基、ピペリジル基])である。
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキル−スルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環である。
ここで、前記「ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基」として、特に好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、複素環−スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、シクロアルキル基、及び飽和複素環基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい5〜6員芳香環基であり、
より具体的に好ましくは、
(a)ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、
(b)シアノ基、
(c)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(d)C3−7シクロアルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(e)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、ジフルオロメトキシ、メトキシ)、
(f)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環基(例、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル)、
(g)C1−10アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(h)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環−スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)、及び
(i)カルバモイル基
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
5〜6員芳香環基(例、フェニル、ピリジル)である。
環Bで表される「置換されていてもよい5員芳香族複素環」としては、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、1,3−オキサゾール、1,3−チアゾール、トリアゾール(例、1,2,3−トリアゾール、1,2,4−トリアゾール)、テトラゾール、オキサジアゾール(例、1,2,3−オキサジアゾール)、及びチアジアゾール(例、1,2,3−チアジアゾール)等の、窒素、酸素及び硫黄から選ばれるヘテロ原子を1〜4個(好ましくは、1〜2個)含有する5員芳香族複素環が挙げられる。なかでも、ピラゾール、トリアゾール、及びテトラゾールが好ましく、ピラゾールが最も好ましい。
環Bで表される「置換されていてもよい5員芳香族複素環」の置換基としては、例えば、上記の置換基A群から選択される置換基が挙げられる。
当該置換基として好ましくは、例えば、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいC6−14アリール基であり、より好ましくは、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、C6−14アリール基であり、更に好ましくは、例えば、アルキル基(例、メチル)である。
また好ましくは、環Bはこのような置換基を有さない。言い換えれば、また好ましくは、環Bは、置換基として、一般式(I0)に示された置換基のみを有する。
環Bは、好ましくは、C1−10アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を有する5員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール)である。
環Bとして好ましくは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環であり、より好ましくは、さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環であり、特に好ましくは、ピラゾール環である。
[化合物(I0−A)]
前記化合物(I0)であって、
R1は、
ハロゲン原子、置換されていてもよいC1−10アルキル基、及び置換されていてもよいC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニル基、
(6)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(7)シアノ基、
(8)置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)置換されていてもよいC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(10)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(11)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(13)置換されていてもよいモノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)置換されていてもよいC1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)置換されていてもよいC1−10アルキルスルフィニル基、及び
(16)置換されていてもよいC1−10アルキルスルファニル基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環又はテトラゾール環を表す、
化合物。
前記化合物(I0−A)であって、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
化合物。
前記化合物(I0)であって、
R1は、
ハロゲン原子、C1−10アルキル基、及びC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又はC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
さらに、ハロゲン原子、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜3個の置換基で置換されていてもよいピラゾール環を表す、
化合物。
前記化合物(I0)であって、
R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、C1−10アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子を表し、
環Aは、
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Bは、ピラゾール環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
前記化合物(I0)であって、
R1は、
置換されていてもよい芳香環基を表し、
環Aは、
(a)(1)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、及び
(2)置換されていてもよい、窒素原子、硫黄原子、及び酸素原子から選ばれる1〜5個のヘテロ原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1個の置換基、及び
(b)1個以上の更なる置換基
で置換された芳香環を表す、
化合物。
(1)ハロゲン原子、
(2)オキソ基、
(3)ヒドロキシ基、
(4)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(5)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(6)C1−10アルキルスルホニル基、
(7)モルホリン−4−イルスルホニル基、
(8)シアノ基、
(9)カルバモイル基、
(10)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(11)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、
(12)ジ−C1−10アルキル−アミノ基、
(13)モノ−(C1−10アルキル−カルボニル)−アミノ基、
(14)C1−10アルコキシ−カルボニル基、
(15)フェノキシ基、
(16)C1−10アルキルスルフィニル基、
(17)ベンズイミダゾール−2−イルオキシ基、及び
(18)ベンズイミダゾール−2−イルスルホニル基
から選択される1〜4個の置換基である。
前記化合物(I0−E)であって、
R1は、
置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1−10アルキル基、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、
(2)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(3)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、及び
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1個の置換基で置換されたベンゼン環を表し、
環Aは、更に置換基で置換されていてもよい、
環Bは、
それぞれ置換されていてもよい、イミダゾール環、ピラゾール環、トリアゾール環、テトラゾール環、イソオキサゾール環、1,3−オキサゾール環、フラン環、又はチオフェン環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基、イミダゾリジニル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピペラジニル基、又はチアゾリル基である。
化合物(I0−E)、又は化合物(I0−F)であって、
R1は、
1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
水素原子又はC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子を表し、
環Aは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノC1−10アルコキシ基、C1−10アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びC1−10アルコキシ基から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
ピラゾール環を表す、
化合物。
ここで、前記「ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基」として、好ましくは、例えば、モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である。
[化合物(I0−H)]
化合物(I0)であって、
R1は、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、又は置換されていてもよい芳香環基を表し、
R2は、
水素原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、又は置換されていてもよいアルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子又は置換されていてもよいアルキル基を表し、
環Aは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、カルバモイル基、置換されていてもよいアルキルスルファニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、複素環−スルホニル基、置換されていてもよいアミノ基、シクロアルキル基、及び飽和複素環基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい5〜6員芳香環を表し、及び
環Bは、置換されていてもよい5員芳香族複素環を表す、
化合物。
[化合物(I0−I)]
化合物(I0)であって、
環Aは、
(a)ハロゲン原子(例、塩素、フッ素、ヨウ素)、
(b)シアノ基、
(c)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(d)C3−7シクロアルキル基(例、メチル、トリフルオロメチル)、
(e)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、ジフルオロメトキシ、メトキシ)、
(f)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環基(例、モルホリニル、ベンズイミダゾリル、ピペリジニル)、
(g)C1−10アルキルスルホニル基(例、メチルスルホニル)、
(h)窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含有する5〜10員複素環−スルホニル基(例、モルホリニルスルホニル)、及び
(i)カルバモイル基、
から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい
5〜6員芳香環(例、フェニル、ピリジル)を表し、
R1は、
(a)C1−10アルキル基(例、イソプロピル、イソブチル)、又は
(b)ハロゲン原子(例、塩素、フッ素)、C1−10アルキル基(例、メチル)、C1−10アルコキシ基(例、メトキシ)を表し、
R2は、
(a)水素、
(b)ヒドロキシ基、
(c)C1−10アルキル基(例、メチル)、又は
(d)ハロゲン原子及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、ジフルオロメトキシ)を表し、
R3は、
水素、又はC1−10アルキル基(例、メチル)を表し、
環Bは、好ましくは、
C1−10アルキル基(例、メチル)で置換されていてもよい、1〜3個の窒素原子を有する5員の含窒素芳香族複素環(例、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール)を表す、
化合物。
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-チオキソ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-フルオロフェニル)-5-(メチルスルファニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]-6-メチルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(2-クロロフェニル)-6-メチル-3-{5-(メチルスルファニル)-4-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-1-イル)-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-5-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(1,1-ジオキシドテトラヒドロチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-(4-エチル-5-チオキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン、
1-(4-クロロフェニル)-3-{1-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-1H-ピラゾール-3-イル}ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン、
式
環A’は、ハロゲン原子、及びアルキル基から選択される1個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
R1’は、
(1)エチル基、又は
(2)フッ素原子、及びトリフロオロメチル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
R3’は、水素原子、又はメチル基であり、及び
Raは、水素原子、又は置換されていてもよいC1−4鎖状炭化水素基である。)
で表される化合物、及び
式
環A’’は、ハロゲンで置換されていてもよいベンゼン環であり、及び
R1’’は、アシル基である。)
で表される化合物。
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
化合物(I0)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I0)は、溶媒和物(例えば、水和物など)であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物(I0)に包含される。
同位元素(例、2H,3H,11C,14C,18F,35S,125Iなど)などで標識された化合物も、化合物(I0)に包含される。
本発明の化合物及びその原料化合物は、自体公知の手段を用いて、例えば以下のスキームで示される方法等によって製造することが出来る。以下「室温」は通常0〜35℃を示す。「低温」は通常−78〜0℃を示す。
化合物(I0)は、例えば、以下に説明する方法、又はこれに準じた方法などにより得られる。以下に、化合物(I0)に包含される化合物(I−a)、(I−b)、(I−c)、(I−d)、(I−e)、(I−f)、(I−g)、(I−h)、(I−i)及び(I−j)の製造法を説明することによって、化合物(I0)の製造方法を説明する。
反応式中の化合物の各記号は、上記と同意義を示す。本明細書中、メチル基(−CH3)をMeと略記する場合がある。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物(I0)の塩と同様のものなどが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、ろ過、蒸留、再結晶、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法、またはそれに準じた方法にて製造したものを用いることもできる。原料化合物がアミノ、カルボキシ、ヒドロキシ、複素環基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学で一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。これらの保護基の導入あるいは除去は、自体公知の方法、例えば、Wiley-Interscience社1999年刊「Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition」(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
「X-」としては、ハロゲンアニオン(例えば、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン等)、硝酸イオン、及びリン酸イオンが挙げられる。
本製造法において、R1〜R9の各置換基、及び環A,B上の各置換基の置換基変換は、自体公知の方法、例えば、Wiley-VCH社1999年刊「Comprehensive Organic Transformations」(Richard C. Larock著)に記載の方法等に準じて行えばよい。
アルコール類:メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、tert−ブチルアルコール、2−メトキシエタノール等
エーテル類:ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等
芳香族炭化水素類:ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサン等
アミド類:N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2−ジクロロエタン等
ニトリル類:アセトニトリル、プロピオニトリル等
スルホキシド類:ジメチルスルホキシド等
芳香族有機塩基類:ピリジン、ルチジン等
酸無水物類:無水酢酸等
有機酸類:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等
無機酸類:塩酸、硫酸等
エステル類:酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトン等
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等
塩基性塩類:炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム等
有機塩基類:トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、ピリジン、ルチジン、4−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N−メチルピペリジン、N−メチルピロリジン、N−メチルモルホリン、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]−5−ノネン、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン、イミダゾール等
金属アルコキシド類:ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムtert−ブトキシド等
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウム、水素化カリウム等
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等
有機リチウム試薬:メチルリチウム、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム等
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸等
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、10−カンファースルホン酸等
ルイス酸:三フッ化ホウ素エーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄等
「パラジウム触媒」としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)などを用いることができる。パラジウム触媒は、反応基質1モルに対し、約0.01〜1モル、好ましくは0.05〜0.2モル使用することができる。「パラジウム触媒」はホスフィン配位子とともに用いることができる。ホスフィン配位子を用いる場合には、反応基質1モルに対し、約0.01〜4モル、好ましくは0.05〜1モル使用する。「ホスフィン配位子」としては、トリフェニルホスフィン、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテンなどが挙げられる。「銅触媒」としては、例えば、ヨウ化銅(CuI)、酸化銅(Cu2O)などを用いることができる。「銅触媒」は、反応基質1モルに対し、約0.1〜1モル、好ましくは0.1〜0.5モル使用することができる。また、「銅触媒」は、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン、trans−1,2−ジアミノシクロヘキサン及びサリチルアルドキシムなどの配位子とともに用いることができる。これらの配位子は、反応基質1モルに対し、約0.1〜4モル、好ましくは0.1〜2モル使用する。「塩基」としては、ナトリウムtert−ブトキシドあるいはリン酸カリウムを用いることができ、その量は反応基質1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ニトリル類等が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常0.5時間〜48時間、好ましくは1〜24時間である。
本カップリング反応は、「Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide (Topics in Current Chemistry)」(Springer)、「合成化学者のための実験有機金属化学」(講談社)、「遷移金属が拓く有機合成」(化学同人)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
反応式中の各一般式における記号は、特に記載のない限り、それぞれ、上記と同意義を表す。
ジアゾ化剤としては、例えば、亜硝酸ナトリウム、及び亜硝酸カリウムなどの亜硝酸アルカリ金属塩;亜硝酸t−ブチル、及び亜硝酸イソアミルなどの炭素数2〜6の亜硝酸アルキルエステル;塩化ニトロシル、ニトロシル硫酸、及び一酸化窒素などが挙げられる。これらのなかでは、亜硝酸ナトリウムは、安価で容易に入手しうる観点から好ましい。また、亜硝酸アルキルエステルは、反応性を高める観点から好ましい。なお、亜硝酸アルカリ金属塩は、常温で固体であるので、あらかじめ水に溶解させた後に使用してもよい。
「酸」としては、例えば、塩酸、硫酸および酢酸等が挙げられ、混合して使用してもよい。
反応時間は、通常1分〜3時間、好ましくは1分〜1時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水が好ましい。
本工程は、Tetrahedron Lett., 2008, 49(14), 2262-2264 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができ、所望により塩基の存在下で反応を行うことができる。
化合物(IV)、化合物(VIII)、化合物(XVII)あるいは化合物(XXVII)の使用量は、化合物(III)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
「塩基」としては、例えば、酢酸ナトリウムが挙げられる。
「塩基」の使用量としては、化合物(III)に対し、通常1〜10当量、好ましくは2〜6当量である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類と水の混合溶媒が好ましい。
本反応は、通常、室温、又は氷浴で冷却しながら低温で行うことが望ましい。
反応時間は、通常5秒〜24時間、好ましくは5秒〜1時間である。
R4は、置換されていてもよいC1−10アルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基である。本工程ではR2は、置換されていてもよいC1−10アルキル基又は置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表す。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、通常、加熱還流条件で行うことが望ましく、100℃〜150℃が好ましい。
反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは1〜5時間である。
化合物(VII)の使用量は、化合物(VI)、化合物(XXIII)、あるいは化合物(XXXIV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは約2〜5モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。
本反応は、通常、氷冷下、室温もしくは加熱還流条件で行うことが望ましく、0℃〜150℃が好ましい。
反応時間は、通常0.1〜10時間、好ましくは0.5〜5時間である。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本工程ではR1は、置換されていてもよいC1−10アルキル基、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル基、又は置換されていてもよい芳香族基を表す。
ヒドラジン、アンモニアおよびアミン化合物(XII)の使用量は、化合物(X)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは約2〜5モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒の存在下で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類あるいはエーテル類が好ましい。
本反応は、通常、加熱条件下で行うことが望ましく、50℃〜100℃が好ましい。
反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは1〜5時間である。
本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
マイクロウェーブ条件下に加熱する場合の反応温度は、通常50℃〜150℃であり、100℃〜130℃が好ましい。反応時間は、通常10〜60分間、好ましくは10〜20分間である。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類あるいはエーテル類が好ましい。
活性化剤として、トリメチルアルミニウム存在下に反応を行う場合は、化合物(X)1モルに対し、トリメチルアルミニウムを約1〜5モル、好ましくは約1〜3モル用いる。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、塩化メチレンが好ましい。本反応は、通常、加熱条件下で行うことが望ましく、50℃〜100℃が好ましい。反応時間は、通常1〜15時間、好ましくは1〜10時間である。
R5が水素の場合は、化合物(XI)にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールなどを反応させてから、単離することなく酸性条件下にアミン化合物(XII)と反応を行い、化合物(I−b)を製造する。一方、R5がメチル基の場合には、化合物(XI)にN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールを反応させてから、前述同様に酸性条件下にアミン化合物(XII)と反応を行い、化合物(I−b)を製造する。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、50℃〜100℃が好ましい。
反応時間は、通常0.5〜3時間、好ましくは0.5〜1時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。
「酸」としては、例えば酢酸が挙げられる。
酸の使用量としては、上記の反応で溶媒として用いるアセトニトリルと同量を使用することが好ましい。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、100℃〜130℃が好ましい。
反応時間は、通常0.5〜3時間、好ましくは0.5〜1時間である。
本工程は、Org. Lett., 2004, 6(17), 2969-2971 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、100℃〜150℃が好ましい。
反応時間は、通常0.1〜5時間、好ましくは0.1〜1時間である。
本工程は、Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
ヒドラジン化合物(VII)の使用量は、化合物(XIV)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
「有機酸類」としては、例えば酢酸が好ましい。
有機酸類の使用量としては、一般的に溶媒として使用される量と同様である。
本反応は、通常、加熱条件で行うことが望ましく、100℃〜130℃が好ましい。
反応時間は、通常0.5〜3時間、好ましくは0.5〜1時間である。
本工程は、Arch. Pharm. Chem. Life Sci., 2007, 340, 17-25 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類が好ましい。
1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾールの使用量は、化合物(XV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
「酸ハロゲン化物」としては、例えば塩化チオニルが挙げられる。
「酸ハロゲン化物」の使用量としては、化合物(XV)対し、約1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
本反応は、加熱還流条件で行うことが望ましく、マイクロウェーブ条件下において、短時間で反応を行うこともできる。マイクロウェーブ条件下において反応を行う場合、反応時間は、80ワットで0.1〜1時間、好ましくは0.1〜0.3時間である。
本工程は、Synthesis, 2007, 1204-1208 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばハロゲン化炭化水素類および水混合溶媒等が好ましい。
「相間移動触媒」としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。
「相間移動触媒」の使用量としては、化合物(XVI)に対し、約0.1〜1当量、好ましくは0.1〜0.3当量である。
アジ化ナトリウムの使用量としては、化合物(XVI)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
「酸」としては、例えば有機酸類が挙げられる。
「酸」の使用量としては、化合物(XVI)に対し、約1〜5当量、好ましくは1〜2当量である。
反応温度は、通常0℃〜100℃、好ましくは室温である。
反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは10〜24時間である。
本工程は、Synthesis, 2007, 1204-1208 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
「酸」としては、例えば無機酸類が挙げられる。
「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウムあるいは水酸化カリウムなどの無機塩基類が挙げられる。また、水酸化リチウムも用いることができる。
酸あるいは塩基の使用量は、化合物(XIX)あるいは化合物(XXX)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは3〜10時間である。
「縮合剤」としては、例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール存在下の1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド塩酸塩が挙げられる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類、エーテル類及びアミド類が好ましい。
縮合剤の使用量は、化合物(XX)、あるいは化合物(XXXI)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜3モルである。
トリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の使用量は、化合物(XX)、あるいは化合物(XXXI)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは5〜10時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、エステル類、アミド類が好ましい。
トリエチルアミンなどの塩基の量は、化合物(XX)、あるいは化合物(XXXI)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常0.5〜5時間、好ましくは1〜3時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類が好ましい。
「アルキル化剤」の量は、化合物(XXI)、あるいは化合物(XXXII)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは2〜3モルである。
本反応は、通常、−78℃あるいは氷冷下で行うことが望ましく、−78℃が好ましい。
R7は、水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、好ましくは水素原子、又はメチル基である。
R8は、水素原子、又は置換されていてもよいC1−10アルキル基であり、好ましくは水素原子、又はメチル基である。
反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは1〜3時間である。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されない。例えばtert−ブタノールを溶媒として使用する場合、一旦、tert−ブチルカルバマート誘導体が得られることから、酸性条件下に加水分解を行い、化合物(XXIV)を製造することができる。また、トルエンを溶媒として使用する場合には、中間体のイソシアネートを水酸化ナトリウム水溶液で加水分解することで、化合物(XXIV)を製造することができる。
ジフェニルホスホリルアジドの量は、化合物(XX)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
トリエチルアミンの量は、化合物(XX)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。
反応時間は、通常1〜20時間、好ましくは1〜10時間である。
本工程は、Tetrahedron, 1974, 30, 2151-2157 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアミド類が好ましい。
「銅塩」としては、臭化銅(CuBr2)などを用いることができ、その量は、化合物(XXIV)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
「亜硝酸エステル」としては、亜硝酸イソアミルあるいは亜硝酸ペンチルなどを用いることができ、その量は、化合物(XXIV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
本反応は、通常、氷冷下、室温あるいは加熱条件で行うことが望ましく、0〜70℃が好ましい。
反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは1〜5時間である。
本工程は、US5059599 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
化合物(XXVI)の使用量は、化合物(XXV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは約1〜3モルである。
「塩基」としては、酢酸カリウムあるいは炭酸カリウムなどを用いることができ、その量は、化合物(XXV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。
「パラジウム触媒」としては、ビス[ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン]ジクロロパラジウム(II)あるいはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムなどを用いることができ、その量は、化合物(XXV)1モルに対し、約0.01〜0.5モル、好ましくは0.03〜0.1モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、水混合溶媒、芳香族炭化水素類、エーテル類、アミド類等が好ましい。
本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。
反応時間は、通常5〜48時間、好ましくは10〜20時間である。
本工程は、Org. Lett., 2006, 8, 1787-1789 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
R9は、置換されていてもよいアルコキシ基又はヒドロキシル基などを表す。
塩基としては、塩基性塩類、有機塩基類、金属アルコキシド類、あるいは金属アミド類などを用いることができ、炭酸カリウムあるいはナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の量は、化合物(XXVIII)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類あるいはアミド類が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、室温が好ましい。
反応時間は、通常1〜24時間、好ましくは2〜4時間である。
メチル化は、トリメチルシリルジアゾメタン、あるいは塩基存在下に、ヨウ化メチルを用いて実施することができる。
トリメチルシリルジアゾメタンを用いて反応を行う場合、メタノールなどの溶媒を用いて、トリメチルシリルジアゾメタンを化合物(XXIX)あるいは化合物(XXXVI)1モルに対し、約10〜50モル、好ましくは5〜20モル使用する。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常1〜5時間、好ましくは1〜2時間である。
ヨウ化メチルは化合物(XXIX)あるいは化合物(XXXVI)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モル使用する。また、水酸化ナトリウムのような塩基も、化合物(XXIX)あるいは化合物(XXXVI)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モル使用する。本反応は、通常、氷冷下あるいは室温条件で行うことが望ましく、氷冷下が好ましい。
反応時間は、通常1〜5時間、好ましくは1〜2時間である。
ヨウ化ナトリウムの量は、化合物(XXXV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。塩化トリメチルシリルの量は、化合物(XXXV)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜5モルである。
本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばニトリル類が好ましい。本反応は、通常、室温あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常1〜20時間、好ましくは3〜10時間である。
「還元剤」としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどを用いることができ、化合物(XIX)1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類が好ましい。本反応は、通常、−78℃あるいは氷冷下で行うことが望ましく、−78℃が好ましい。
反応時間は、通常0.5〜5時間、好ましくは1〜3時間である。
本工程は、Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
「酸化反応」としては、例えば、Swern酸化反応、または三酸化硫黄ピリジン錯体、クロロクロム酸ピリジニウムなどの酸化剤を用いる酸化反応を採用することができる。酸化剤を用いる酸化反応を行う場合、化合物(XXXVII)1モルに対し、酸化剤を約1〜10モル、好ましくは1〜3モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジメチルスルホキシド、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類及びエステル類が好ましい。本反応は、通常、低温条件あるいは室温で行うことが好ましい。反応時間は、通常1〜10時間、好ましくは1〜3時間である。
本工程は、Comprehensive Organic Transformations (WILEY-VCH)、あるいはOxidation in Organic Chemistry (American Chemical Society)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
炭酸カリウムなどの塩基、アンモニア水溶液あるいはメチルアミンは、化合物(XXXVIII)に対し、約1〜10モル、好ましくは1〜3モル使用する。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、ニトリル類及びアミド類が好ましい。本反応は、通常、低温条件あるいは室温で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。
反応時間は、通常5〜30時間、好ましくは5〜15時間である。
本工程は、新編 ヘテロ環化合物(講談社)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
グリオキサール水溶液は、化合物(XXIV)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜3モル使用する。本反応は、通常、低温条件あるいは室温条件で行うことが望ましく、室温条件が好ましい。
反応時間は、通常5〜30時間、好ましくは10〜20時間である。
ベンズアルデヒドおよび塩化アンモニウムは、化合物(XXIV)1モルに対し、約1〜5モル、好ましくは1〜3モル使用する。酸としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばリン酸等が好ましい。本反応は、通常、室温条件あるいは加熱還流条件で行うことが望ましく、加熱還流条件が好ましい。反応時間は、通常5〜40時間、好ましくは20〜30時間である。
本工程は、新編 ヘテロ環化合物(講談社)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
反応時間は、通常1〜10日、好ましくは5〜7日である。
本工程は、Tetrahedron Lett., 1975, 16, 4467-4470に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
本工程は、「新編 ヘテロ環化合物」(講談社)に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
さらに反応生成物を化合物(VII)と共存させることにより、化合物(I−e)を製造することができる。化合物(VII)の使用量は、原料1モルに対し、約1〜10モル、好ましくは約2〜5モルである。本反応は、無溶媒で、または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、有機酸類あるいはそれらの混合溶媒が好ましい。本反応は、通常、氷冷条件あるいは室温もしくは加熱還流条件で行うことが望ましく、0℃〜150℃が好ましい。反応時間は、通常0.1〜10時間、好ましくは0.5〜5時間である。本工程は、Journal of Heterocyclic Chemistry, 1981, 18, 333-334 に記載の方法、又はそれに準じた方法で行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、C1−10アルキルカルボニル(例えば、アセチル、エチルカルボニル等)、フェニルカルボニル、C1−10アルキル−オキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等)、フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキル−カルボニル(例えば、ベンジルカルボニル等)、トリチル、フタロイル、又はN,N−ジメチルアミノメチレンが用いられる。これらの置換基としては、例えば、ハロゲン(例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等)、C1−10アルキル−カルボニル(例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等)、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は1〜3個である。
一般的に知られる溶媒としては、例えば、
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2−ジメトキエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;
酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類;
ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類;
ピリジン、ルチジン等の芳香族複素環類;
N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン等のアミド類;
クロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化物類;
メタノール、エタノール、2−プロパノール、2,2−ジメチルエタノール等のアルコール類;
ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素化合物類;
ギ酸、酢酸等のカルボン酸類;及び
水が挙げられる。
また、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、2種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
また、反応は、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリン等のアミン類、又は水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を共存させて行ってもよく、あるいは、塩酸、硫酸、酢酸等の酸を共存させて行ってもよい。
なお、化合物(I0)が、コンフィギュレーショナル アイソマー(配置異性体)、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、上記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物(I0)がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりd体、l体に分離することができる。
精神病性障害(例、短期精神病性障害、共有精神病性障害);
アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、肥満症、吸入薬、オピオイド、又はフェンシクリジンによって誘発される精神病;
妄想性障害;
不安障害;
運動障害;
気分障害;
大うつ病性障害;
妄想性障害又は統合失調症を含む精神病性障害との混合型の大うつ病性障害;
軽度、中程度又は重度のタイプの大うつ病エピソード;
躁病又は混合性気分エピソード(manic or mixed mood episode);
軽躁病気分エピソード(hypomanic mood episode);
非定型の特徴を伴ううつ病エピソード;
メランコリー型の特徴を伴ううつ病エピソード;
緊張病性の特徴を伴ううつ病エピソード;
産後発症した気分エピソード;
脳卒中後うつ病;
気分変調障害;
軽症うつ病性障害;
自閉症;
薬物依存症;
神経変性障害;
脳外傷に関連する神経変性;
脳卒中に関連する神経変性;
脳梗塞に関連する神経変性;
低血糖によって誘発される神経変性;
てんかん性発作に関連する神経変性;
神経性中毒に関連する神経変性;
多系統萎縮症;
アルツハイマー病;
認知症;
多発梗塞性認知症;
アルコール性認知症又は他の薬物関連認知症;
頭蓋内腫瘍又は脳外傷に関連する認知症;
ハンチントン病又はパーキンソン病に関連する認知症;
AIDS関連認知症;
前頭側頭型認知症;
せん妄;
健忘障害;
心的外傷後ストレス障害;
精神発達遅滞;
学習障害(例、読書障害、数学障害、又は書字表出障害);
注意欠陥/多動性障害;
加齢関連認知機能低下;
月経前不快気分障害;
統合失調症の精神病後うつ病性障害;
双極性I型障害、双極性II型障害を含む双極性障害;
気分循環性障害;
パーキンソン病;
ハンチントン病;
妄想;
統合失調症(例、妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、未分化型統合失調症、残遺型統合失調症);
統合失調症様障害;
妄想型又はうつ型の統合失調感情障害;
妄想型の人格障害;
統合失調型の人格障害;
肥満症;
メタボリックシンドローム;
インスリン非依存性糖尿病(NIDDM);
耐糖能障害。
本発明の化合物は、そのまま、または医薬製剤の製造法として自体公知の方法(例、日本薬局方記載の方法)に従って製造される剤形、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠を含む)、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む)、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、放出制御製剤(例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤)、エアゾール剤、フィルム剤(例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム)、注射剤(例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤)、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤(例、肛門坐剤、膣坐剤)、ペレット、経鼻剤、経肺剤(吸入剤)、点眼剤等として、経口的または非経口的(例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、直接的な病巣への投与)に、安全に投与することができる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
なお、本発明の医薬組成物中の本発明の化合物の含量は、剤形、本発明の化合物の投与量等により異なるが、例えば、組成物全量に対して、約0.01〜100重量%、好ましくは0.1〜95重量%である。
本発明の化合物との併用に適した薬物としては、他の適切な統合失調症薬、例えば、ハルドール(Haldol)、クロザリル(Clozaril)、ジプレキサ(Zyprexa)、リスパダール(Risperdal)、エビリファイ(Abilify)、ゲオドン(Geodon)、インベガ(Invega)、及びセロクエル(Seroquel)が挙げられるが、これに限定されない;双極性障害薬、例えば、リチウム、ジプレキサ(Zyprexa)、エビリファイ(Abilify)、及びデパコート(Depakote)が挙げられるが、これに限定されない;パーキンソン病薬、例えば、レボドパ(Levodopa)、パーロデル(Parlodel)、ペルマックス(Permax)、ミラペックス(Mirapex)、タスマー(Tasmar)、ケマドリン(Kemadrin)、アーテン(Artane)、及びコゲンチン(Cogentin)が挙げられるが、これに限定されない;大うつ病の治療に使用される薬剤、例えば、エラビル(Elavil)、トフラニール(Tofranil)、ノルプラミン(Norpramin)、パメロール(Pamelor)、パキシル(Paxil)、プロザック(Prozac)、ゾロフト(Zoloft)、ウェルブトリン(Wellbutrin)、レキサプロ(Lexapro)、レメロン(Remeron)、エフェキソール(Effexor)、シンバルタ(Cymbalta)が挙げられるが、これに限定されない;アルツハイマー病の治療に使用される薬剤、例えば、レミニール(Reminyl)、コグネックス(Cognex)、アリセプト(Aricept)、エクセロン(Exelon)、アカチノール(Akatinol)、ネオトロピン(Neotropin)、エルデプリル(Eldepryl)、エストロゲン及びクリオキノール(Cliquinol)が挙げられるが、これに限定されない;認知症の治療に使用される薬剤、例えば、メラリル(Mellaril)、ハルドール(Haldol)、リスパダール(Risperdal)、コグネックス(Cognex)、アリセプト(Aricept)、及びエクセロン(Exelon)が挙げられるが、これに限定されない;てんかんの治療に使用される薬剤、例えば、ジランチン(Dilantin)、ルミナール(Luminal)、テグレトール(Tegretol)、デパコート(Depakote)、デパケン(Depakene)、ザロンチン(Zarontin)、ニューロンチン(Neurontin)、バルビタ(Barbita)、ソルフェトン(Solfeton)及びフェルバトール(Felbatol)が挙げられるが、これに限定されない;多発性硬化症の治療に使用される薬剤、例えば、デトロール(Detrol)、ディトロパン(Ditropan) XL、オキシコンチン(OxyContin)、ベタセロン(Betaseron)、アボネックス(Avonex)、アザチオプリン(Azathioprine)、トレキサル(Trexall)及びコパキソン(Copaxone)が挙げられるが、これに限定されない;ハンチントン病の治療に使用される薬剤、例えば、エラビル(Elavil)、トフラニール(Tofranil)、ノルプラミン(Norpramin)、パメロール(Pamelor)、パキシル(Paxil)、プロザック(Prozac)、ゾロフト(Zoloft)、ニトマン(Nitoman)、ハルドール(Haldol)、ソラジン(Thorazine)、メラリル(Mellaril)、ドグマチール(Dogmatil)、セロクエル(Seroquel)、クロザリル(Clozaril)、及びリスパダール(Risperdal)が挙げられるが、これに限定されない;糖尿病の治療に使用される薬剤、例えば、PPARリガンド(例、ロシグリタゾン、トログリタゾン及びピオグリタゾンのようなアゴニスト、アンタゴニスト)、インスリン分泌促進剤(例、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、トルブタミド、及びグリピジドのようなスルホニルウレア剤、及び非スルホニル分泌促進剤)、α−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ミグリトール、及びボグリボース)、インスリン抵抗性改善剤(例えば、PPAR-γアゴニスト、例、グリタゾン類、ビグアナイド類、PTP-1B阻害剤、DPP-IV阻害剤、及び11ベータ-HSD阻害剤)、肝グルコース放出低下化合物(例えば、グルカゴンアンタゴニスト及びメトホルミン、例、グルコファージ及びグルコファージXR)、インスリン及びインスリン誘導体(長時間作用型インスリン及び短時間作用型インスリンの両方及びその製剤)が挙げられるが、これに限定されない;抗肥満薬、例えば、β-3アゴニスト、CB-1アゴニスト、ニューロペプチドY5阻害剤、毛様体神経栄養因子及び誘導体(例、アクソカイン(Axokine))、食欲抑制剤(例、シブトラミン)、及びリパーゼ阻害剤(例、オルリスタット)が挙げられるが、これに限定されない。
(1)本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
(2)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での同時投与、
(3)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
(4)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
(5)本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与(例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与)などが用いられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
本発明の化合物が併用薬物と組み合せて使用される場合には、各薬剤の投与量は、それらの剤の反対効果を考慮して安全な範囲内で低減できる。
上記併用薬物は、2種以上の薬物を適切な割合で組み合せて用いてもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の化合物と併用薬物の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明の化合物1重量部に対し、併用薬物を0.01〜100重量部用いることができる。
以下の参考例及び実施例中の「室温」は通常約10℃〜約35℃を示す。%は、収率についてはmol/mol%を、クロマトグラフィーで用いられる溶媒については体積%を、その他については重量%を示す。プロトンNMRスペクトルで、OHやNHプロトン等ブロードで確認できないものについてはデータに記載していない。シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、メルク社製 Kiesselgel 60 を用い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィーには、富士シリシア化学社製 Chromatorex NH を使用した。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s: シングレット(singlet)
d: ダブレット(doublet)
dd: ダブレット オブ ダブレッツ(doublet of doublets)
dt: ダブレット オブ トリプレッツ(doublet of triplets)
t: トリプレット(triplet)
tt: トリプレット オブ トリプレッツ(triplet of triplets)
td: トリプレット オブ ダブレッツ(triplet of doublets)
q: カルテット(quartet)
septet: セプテット
m: マルチプレット(multiplet)
br: ブロード(broad)
J: カップリング定数(coupling constant)
Hz: ヘルツ(Hertz)
CDCl3: 重クロロホルム
DMSO-d6: 重ジメチルスルホキシド
1H-NMR: プロトン核磁気共鳴
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
THF: テトラヒドロフラン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
NMP: N-メチルピロリドン
HOBt: 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
WSC: 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
HATU: ヘキサフルオロリン酸2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
DMTMM: 4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリドn水和物
DBU: 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン
LC-MS:液体クロマトグラフィー/質量分析スペクトル
ESI: エレクトロスプレーイオン化法
CDI: 1,1'-カルボニルジイミダゾール
dba: ジベンジリデンアセトン
DIBAL: 水素化ジイソブチルアルミニウム
DME: 1,2-ジメトキシエタン
DPPA: ジフェニルホスホリル アジド
HMPA: ヘキサメチルホスホリックトリアミド
セレクトフルオル: 1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ビス(テトラフルオロボラート)
TEA: トリエチルアミン
TFA: トリフルオロ酢酸
TMSCl:塩化トリメチルシリル
Xantphos: 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
Rt: 保持時間
カラムは逆相YMC CombiPrep Pro C18、S-5 μm、19 x 50 mmであった。グラジエント溶出を使用した(流速20 mL/min)。典型的には、5%アセトニトリル/95%水で開始し、7分間かけて100%アセトニトリルにした。全ての溶媒は0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)を含有していた。
質量分析は、液体クロマトグラフィー/質量分析(LCMS)法に従って行った。この方法は、ウォーターズ社LC-MSシステム(LCMS装置として、Agilent HP1100 HPLC及びMicromass ZMD質量分析計、クロマトグラフィーカラムとして、CAPCELL PAK C18、UG120、S-3 μm、1.5 x 35 mm、溶媒系として、0.04% TFAを含有するアセトニトリル/水の5-95%グラジエントを3.60分間(流速0.5 mL/min 分子量範囲 200-800;コーン電圧20 V;カラム温度40℃)を使用した。全ての質量はプロトン化親イオンの質量として記録した。
3-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.45-7.44 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 14.68 (s, 1H). LC-MS (MH+) 273.10.
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
LC-MS (MH+) 338.16.
3-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 14.59 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(3-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 239 [35Cl, M++H].
1-(3-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(2-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 235 [M++H].
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.38-7.41 (m, 2H), 14.99 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(3-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.90 (dt, J = 2.4, 8.0 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 2.4, 10.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 14.61 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.14-7.24 (m, 3H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 14.71 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 14.85 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-フルオロフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.33-7.39 (m, 4H), 14.70 (s, 1H).
1-(4-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(2-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(3-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(3-メトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-メトキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-{[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.60-7.66 (m, 2H), 7.96 (8.4 Hz, 1H), 15.06 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 290 [M++H].
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-(フェニルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 7.21 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 14.74 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-フェニルピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.84 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 5.50 (br, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
3-[(4-メチルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.36 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 14.82 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-メチルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.38 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
3-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 271 [M++H].
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-{[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 271 [M++H].
1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-{[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 271 [M++H].
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(2-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 290 [M++H].
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 206 [M++H].
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 5.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.65-8.66 (m, 1H), 8.88 (d, J = 2.8 Hz, 1H).
3-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.27-7.29 (m, 2H), 8.59-8.61 (m, 2H), 14.23 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.92 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 5.56-5.58 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H).
3-[(2-クロロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 7.11-7.15 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 14.88 (s, 1H).
1-(2-クロロフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.90 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 5.56-5.59 (m, 1H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
3-{[3-(メチルスルファニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 6H), 2.47 (s, 3H), 7.04-7.06 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 13.80 (br s, 1H); APCI MS m/z 251 [M + H]+.
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 5.23 (br s, 1H), 6.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.43-7.53 (m, 4H), 8.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H); APCI MS m/z 316 [M + H]+.
1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(メチルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
2つの異性体の1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.82-6.85 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34-7.39 (m, 5H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.59 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.82 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 361 [M + H]+.
3-[(3-ヒドロキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 (s, 6H), 3.44 (br s, 1H), 6.58-6.60 (m, 1H), 6.90-6.93 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H); ESI MS m/z 221 [M + H]+.
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 5.21-5.23 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 8.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.93 (s, 1H); ESI MS m/z 286 [M + H]+.
1-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.0 (s, 1H); ESI MS m/z 331 [M + H]+.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン及び3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)-1-(3-スルファニルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン及び1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルファニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート
1H NMR (300 MHz, CDCl3)は異性体の混合物を示す。主異性体δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 14.76 (br s, 1H); 副異性体 δ ppm 2.52 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.46-7.54 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 12.81 (br s, 1H); APCI MS m/z 289 [C12H11F3N2O3+ H]+.
メチル 4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.00 (s, 3H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61-7.76 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 2H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI MS m/z 299 [C13H9F3N2O3+ H]+.
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボヒドラジド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.66-7.79 (m, 2H), 7.86-8.00 (m, 2H), 8.36 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 10.98 (br s, 1H); APCI MS m/z299 [C12H9F3N4O2 + H]+.
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.46 (br s, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.80 (m, 2H), 7.84-8.01 (m, 2H), 8.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 9.68 (br s, 1H); APCI MS m/z284 [M + H]+.
N-[(ジメチルアミノ)メチリデン]-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
4-オキソ-N-フェニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.61-7.85 (m, 4H), 7.88-8.01 (m, 2H), 8.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 12.19 (br s, 1H); APCI MS m/z360 [M + H]+; mp 181-182℃.
3-[1H-ベンゾトリアゾール-1-イル(フェニルイミノ)メチル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
LCMS: m/z = 288 [M++H].
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-シクロヘキシルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.24-1.27 (m, 2H), 1.38-1.43 (m, 4H), 1.85-1.87 (m, 4H), 2.49-2.52 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 14.81 (s, 1H).
1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]ピリダジン-4(1H)-オン
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.25-1.28 (m, 2H), 1.39-1.44 (m, 4H), 1.86-1.88 (m, 4H), 2.52-2.54 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 5.62-5.64 (m, 1H), 6.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H).
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.51 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.47 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 14.51 (s, 1H).
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンゾニトリル
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.96 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 6.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
3-{[4-(メチルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 7.54 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.98 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 14.78 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-{[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.53 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.03 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 7.54 (dd, J = 7.2, 2.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 14.56 (s, 1H).
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.52 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 14.62 (s, 1H).
4-{3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-4-オキソピリダジン-1(4H)-イル}ベンズアミド
粗生成物の1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.91 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.60-5.62 (m, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H).
メチル 3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタノアート
1H NMR (500 MHz, CDCl3)は異性体の混合物を示す。主異性体 δ ppm 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.96 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 12.75 (br s, 1H); 副異性体 δ ppm 1.15 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.04 (q, J = 7.5, 2H), 3.90 (s, 3H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 14.76 (br s, 1H); ESI MS m/z 303 [M+H]+.
メチル 5-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.65-7.71 (m, 2H), 7.81-7.85 (m, 2H), 8.20 (s, 1H); APCI MS m/z 313 [M+H]+.
N-メトキシ-N,5-ジメチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 2H), 8.21 (s, 1H) ; APCI MS m/z 342 [M+H]+.
3-アセチル-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.19 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 7.67-7.72 (m, 2H), 7.82-7.85 (m, 2H), 8.21 (s, 1H); APCI MS m/z 297 [M+H]+.
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 5.69-5.82 (m, 1H), 7.63-7.65 (m, 2H), 7.83-7.87 (m, 3H), 8.20 (s, 1H); APCI MS m/z 352 [M+H]+.
3-[3-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エノイル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 2.71 (s, 3H), 3.07 (br s, 6H), 5.52 (s, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59-7.69 (m, 2H), 7.76-7.85 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 352 [M + H]+.
メチル 2-[(2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 2-{[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ブタノアート
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
メチル 2-[(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 5-(メトキシメチル)-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
残渣のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(50 mL)溶液を4時間還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、AcOEtから再結晶して、標題化合物(7.13 g, 69% 収率)を黄色固体として得た: mp 138-140℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.53 (3H, s), 4.00 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 1.5 Hz), 7.65-7.73 (2H, m), 7.82-7.85 (1H, m), 7.89 (1H, s), 8.38 (1H, t, J = 1.5 Hz). Anal. Calcd for C15H13F3N2O4: C, 52.64; H, 3.83; N, 8.18. Found: C, 52.50; H, 3.89; N, 8.17.
N-メトキシ-5-(メトキシメチル)-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-5-(メトキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-5-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
メチル 4-メトキシ-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
残渣及びNaOMe(2.70 g, 50 mmol)のMeOH (50 mL)溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。
残渣、MeI(3.11 mL, 50 mmol)及びK2CO3(10.4 g, 75 mmol)のDMF(50 mL)懸濁液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出)で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(1.83 g, 22% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 124-125℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.94 (3H, s), 3.95 (3H, s), 6.32 (1H, s), 7.57-7.62 (1H, m), 7.65-7.68 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 7.88 (1H, s). Anal. Calcd for C14H11F3N2O4: C, 51.23; H, 3.38; N, 8.53. Found: C, 51.29; H, 3.40; N, 8.52.
N,4-ジメトキシ-N-メチル-6-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,6-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
6-アセチル-5-メトキシ-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン
5-メトキシ-6-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3(2H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン(0.551 mL, 5.19 mmol)のMeOH(5 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出)で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(323 mg, 45% 収率)を白色固体として得た: mp 165-167℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.73 (3H, s), 6.27 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.50 (8H, m), 7.52-7.58 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 413 [M + H]+. Anal. Calcd for C21H15F3N4O2: C, 61.17; H, 3.67; N, 13.59. Found: C, 61.12; H, 3.72; N, 13.54.
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
N-メトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-プロパノイル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
4-ブロモ-3-フェニル-1H-ピラゾール
4-ブロモ-3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール
3-アミノ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-エチニル-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(ヒドロキシメチル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルバルデヒド
5-メトキシ-4-オキソ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
3-アミノ-5-メトキシ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
(2-フェニルフラン-3-イル)ボロン酸
(2-フェニルチオフェン-3-イル)ボロン酸
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-4-イルヒドラゾノ)ブタノアート
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-4-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-5-メトキシ-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
5-メトキシ-4-オキソ-1-キノリン-8-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
3-アミノ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
3-ブロモ-5-メトキシ-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸
1-フェニル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール
メチル 1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
残渣のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (20 mL, 150 mmol)溶液を3時間還流した。混合物を減圧下、濃縮した。残渣の固体をAcOEt/ヘキサン (1/3)で洗浄し、標題化合物(4.1 g, 71% 収率)をだいだい色固体として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.96 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.15 (1H, dd, J = 8.0, 1.1 Hz), 7.23-7.30 (1H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 8.01 (1H, s).
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロアニリン
Na2S2O4 (34.8 g, 200 mmol)のH2O (200 mL)溶液を4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン (16.0 g, 64.7 mmol)、THF (150 mL)及びEtOH (150 mL)の混合物に加え、混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を水及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/1)で溶出)で精製し、標題化合物(5.84 g, 42% 収率)を薄褐色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.42 (2H, brs), 4.97 (2H, s), 6.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 8.7 Hz), 6.67-6.74 (2H, m), 7.28-7.43 (5H, m).
メチル 2-{[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン
メチル 2-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
残渣のTHF (100 mL)溶液に、1 M MeMgBr THF溶液(18 mL, 18 mmol)を-78℃で15分間滴下した。-78℃で1時間撹拌後、混合物を1 M 塩酸 (50 mL)でクエンチした。混合物を室温まで昇温し、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮し、標題化合物(2.8 g, 75% 収率)を黄色油状物として得た: 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.68 (3H, s), 3.91 (3H, s), 7.18-7.25 (2H, m), 7.69-7.77 (2H, m).
メチル 2-[(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-[(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ヒドラゾノ]ブタノアート
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
5-メトキシ-4-オキソ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
3-アミノ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-ブロモ-5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 2-[(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸 ピナコール エステル
tert-ブチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}ヒドラジンカルボキシラート
3-{[2-(1-メチルエチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
2-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]ベンゾニトリル
3-(ビフェニル-2-イルヒドラゾノ)ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2-エトキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-(1-メチルエトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2-フェノキシフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-(メチルスルフィニル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
N-{4-[2-(1-アセチル-2-オキソプロピリデン)ヒドラジノ]フェニル}アセトアミド
3-{[4-(ジメチルアミノ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2,3-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
tert-ブチル [4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]カルバマート
3-{[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
残渣の酢酸(5.5 mL)及び濃塩酸溶液(0.9 mL)中の溶液に、水(1.4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (239 mg, 3.39 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (703 mg, 8.47 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (367 mg, 3.67 mmol, 1.3 当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(300 mg, 37% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.49 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 6.51 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 2H), 7.73-7.77 (m, 1H), 14.70 (s, 1H).
2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)安息香酸
tert-ブチル [2-フルオロ4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]カルバマート
3-{[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
残渣の酢酸(20 mL)及び濃塩酸溶液(3.5 mL)中の溶液に、水(5 mL)中の亜硝酸ナトリウム (507 mg, 7.34 mmol)を0℃で滴下し、混合物を0℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、酢酸ナトリウム (1.5 g, 18.3 mmol, 3.0 当量)及びアセチルアセトン (793 mg, 7.93 mmol, 1.3 当量)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ろ過し、水、EtOH/H2O (1/1)及びヘキサンで洗浄し、乾燥し、標題化合物(920 mg, 50% 収率)を得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 7.08-7.13 (m, 2H), 7.78 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 14.65 (s, 1H).
3-[(2,4-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-{[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]ヒドラゾノ}ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[(2,6-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-(1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[(4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]ペンタン-2,4-ジオン
3-[3-(ジメチルアミノ)プロパ-2-エノイル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-アセチル-1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
メチル 4-メトキシ-3-オキソ-2-(ピリジン-3-イルヒドラゾノ)ブタノアート
メチル 5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
5-メトキシ-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸 塩酸塩
N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1-ピリジン-3-イル-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-5-メトキシ-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
メチル 2-[(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-2-オン
4-オキサ-6-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
1-(4-ヨード-2-メトキシフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
生成物(54 g)のTHF/MeOH (1/1, 400 mL)懸濁液に、10% NaOH水溶液 (200 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で45分間撹拌した。この懸濁液に10% 塩酸 (200 mL)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。析出物をろ取し、iPr2Oですすいだ。得られた生成物(45 g)はさらに精製することなく次の反応で使用した。
生成物(45 g)、N-メトキシメタンアミン塩酸塩 (12.4 g, 127 mmol)、HOBt (18.7 g, 138 mmol)、WSC (26.5 g, 138 mmol)及びEt3N (48.2 mL, 346 mmol)のDMF (500 mL)中の混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をAcOEtとH2Oの間で分液し、有機層をNaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/MeOH = 100/0から95/5)で精製し、標題化合物(32.7 g, 20% 収率)を白色固体として、1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド (10 g, 6% 収率)を白色固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.38 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.89 (3H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.77 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 446 [M + H]+..
N,5-ジメトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
4-(2,3-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン
メチル 2-[(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
4-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェニル)モルホリン
2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルアニリン
メチル 2-[(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)ヒドラゾノ]-4-メトキシ-3-オキソブタノアート
メチル 1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキシラート
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボン酸
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-N,5-ジメトキシ-N-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロピリダジン-3-カルボキサミド
3-アセチル-1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(4-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.33 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.15.; mp 164-165℃.
3-[1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68(d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401.14.; mp 130-131℃.
3-[1-(4-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 4H), 7.57 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417.08.; mp 166-167℃.
3-[1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.76 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413.16. ; mp 173-174℃.
3-[1-(3-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 2.31 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.62 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.18.; mp 142-143℃.
3-[1-(3-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.69 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 401.14.; mp 104-105℃.
3-[1-(2-メチルフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 1.92 (s, 3H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 397.11.; mp 126-127℃.
3-[1-(2-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 7H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 417.08.; mp 139-140℃.
3-[1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.46 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 413.16.; mp 146-147℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 6H), 7.51 (s, 1H), 7.61 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 8 Hz, 1H). LC-MS (MH+) 383.15.; mp 156-157℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 4H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.422分; MS Calcd.: 382, MS Found: 383 (M++H).; mp 237-238℃.
1-(3-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.71-6.74 (m, 2H), 6.80-6.83 (m, 1H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.39-7.49 (m, 6H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.150分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 146-147℃.
1-(2-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.82 (s, 3H), 6.37 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.78-6.83 (m, 1H), 6.96 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.21-7.41 (m, 6H), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.589分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 153-154℃.
1-(4-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.81 (s, 3H), 6.67-6.76 (m, 5H), 7.38-7.44 (m, 6H), 7.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.639分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 179-180℃.
1-(3-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.36-6.41 (m, 1H), 6.68-6.75 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 1H), 7.24-7.32 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 10.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.834分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 170-171℃.
1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.39-6.46 (m, 1H), 6.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.27-7.46 (m, 7H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 7.8, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.634分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 124-125℃.
1-(4-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 6.62 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.44-7.49 (m, 3H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.779分; MS Calcd.: 332, MS Found: 333 (M++H).; mp 252-253℃.
1-(4-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.68-6.73 (m, 3H), 7.24 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 7.38-7.46 (m, 6H), 7.78 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.180分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 219-220℃.
1-(2-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01 (s, 3H), 6.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.25 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 7H), 7.79-7.83 (m, 2H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.679分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 120-121℃.
1-(3-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.32 (s, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.72-6.74 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.50 (m, 6H), 7.81 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.972分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 115-116℃.
1-(3-メトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.76 (s, 3H), 6.46 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.43 (m, 6H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.753分; MS Calcd.: 344, MS Found: 345 (M++H).; mp 110-111℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.00 (m, 1H), 7.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.27-7.35 (m, 5H), 7.57-7.60 (m, 2H), 7.75-7.81 (m, 3H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.896分; MS Calcd.: 382, MS Found: 383 (M++H).; mp 145-146℃.
1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 3.19 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.71-6.79 (m, 5H), 7.40-7.48 (m, 6H), 7.82 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz,1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.391分; MS Calcd.: 399, MS Found: 400 (M++H).; mp 205-206℃.
1-フェニル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.84 (m, 2H), 7.29-7.30 (m, 3H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.548分; MS Calcd.: 314, MS Found: 315 (M++H).; mp 179-180℃.
1-(4-メチルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.34 (s, 3H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.789分; MS Calcd.: 328, MS Found: 329 (M++H).; mp 182-183℃.
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.38 (t, J = 72.0 Hz, 1H), 6.57-6.60 (m, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.23-7.26 (m, 2H), 7.36-7.40 (m, 6H), 7.78 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.317分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 123-124℃.
1-[3-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.31 (s, 0.25*1H), 6.49 (s, 0.5*1H), 6.62 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 0.25*1H), 6.74 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.79 (dq, J = 8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72-7.48 (m, 6H), 7.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.027分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 159-160℃.
1-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.35 (s, 0.25*1H), 6.54 (s, 0.5*1H), 6.72 (s, 0.25*1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.42-7.51 (m, 6H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.007分; MS Calcd.: 380, MS Found: 381 (M++H).; mp 175-176℃.
1-(2-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.73 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 3.70 (t, J = 4.4 Hz, 4H), 6.45 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.99 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 6H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.641分; MS Calcd.: 399, MS Found: 400 (M++H).; mp 200-201℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.00-7.03 (m, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 7.39-7.50 (m, 6H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.872分; MS Calcd.: 315, MS Found: 316 (M++H).; mp 176-177℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.72-6.75 (m, 3H), 7.31-7.52 (m, 6H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.50-8.52 (m, 2H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.850分; MS Calcd.: 315, MS Found: 316 (M++H).; mp 202-203℃.
1-(2-クロロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.27-7.40 (m, 6H), 7.44-7.46 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.662分; MS Calcd.: 348, MS Found: 349 (M++H).; mp 138-139℃.
3-[1-(1-メチルエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.43 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 4.84 - 5.07 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.04 - 8.13 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H). LC-MS (M+) 348.55.; mp 183-184℃.
3-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 2.12 (dt, J = 13.6, 6.8 Hz, 1 H), 4.22 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.74 - 7.93 (m, 2 H), 7.98 - 8.26 (m, 2 H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 362.77.; mp 120-121℃.
3-(1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.57 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.18 - 7.42 (m, 1 H), 7.60 - 8.10 (m, 7 H), 8.21 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 8.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). LC-MS (M+) 383.82.; mp 189-190℃.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Sepax HP-C18 (30 × 50 mm S-10μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1.20分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.80分 (A/B = 0/100) → 7.90分 (A/B = 90/10) → 9.00分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 80 mg/mL
注入量: 1250 μL
1-[3-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.26 (s, 3H), 6.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 3H), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.90 (m, 1H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 393 [M + H]+; mp 199-200℃.
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルオキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 4H), 7.25-7.34 (m, 5H), 7.37-7.46 (m, 3H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 12.43 (s, 1H); APCI MSm/z 447 [M + H]+; mp 149-150℃.
1-[3-(メチルスルフィニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3H), 6.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.7Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.91-7.93 (m, 2H), 8.00 (dt, J = 8.9, 1.1 Hz, 1H), 8.11-8.12 (m, 1H), 8.60 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H); APCI MS m/z 377 [M + H]+.
1-[3-(1H-ベンゾイミダゾール-2-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.44 (dd, J= 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 3H), 7.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 14.17 (br s, 1H); ESI MS m/z 495 [M + H]+; mp 160-161℃.
3-(4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30-7.41 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.57-7.72 (4H, m), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.43 (1H, s); APCI MS m/z 384 [C19H12F3N5O + H]+; mp 103-104℃.
3-(5-メチル-4-フェニル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (s, 3H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.56-7.71 (m, 4H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H); APCI MS m/z398 [M + H]+; mp 191-192℃.
3-(1-フェニル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 5H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 2H), 8.17-8.31 (m, 2H); APCI MS m/z 384 [M + H]+; mp 167-168℃.
3-(1-フェニル-1H-テトラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.59 (m, 5H), 7.59-7.75 (m, 4H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H); APCI MS m/z 385 [M + H]+; mp 172-173℃.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-ピペリジン-1-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.51-1.60 (m, 2H), 1.67-1.70 (m, 4H), 3.18 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 6.65-6.70 (m, 3H), 6.74-6.77 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42-7.45 (m, 5H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.532分; MS Calcd.: 397, MS Found: 398 (M++H).
1-(4-シクロヘキシルフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.23-1.44 (m, 5H), 1.75-1.84 (m, 5H), 2.47-2.53 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 3H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38-7.49 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 40% 水及び60% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.358分; MS Calcd.: 396, MS Found: 397 (M++H).
4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンゾニトリル
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40-7.52 (m, 5H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 3.077分; MS Calcd.: 339, MS Found: 340 (M++H).
1-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.26 (s, 3H), 6.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27-7.30 (m, 3H), 7.41-7.43 (m, 2H), 7.48-7.52 (m, 3H), 7.84-7.89 (m, 3H), 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>90%, Rt = 3.102分; MS Calcd.: 392, MS Found: 393 (M++H).
1-[4-(モルホリン-4-イルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.97 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.74 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.39-7.48 (m, 6H), 7.61-7.64 (m, 2H), 7.80 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.035分; MS Calcd.: 463, MS Found: 464 (M++H).
4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンズアミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.41-7.49 (m, 5H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.663分; MS Calcd.: 357, MS Found: 358 (M++H).
5-メチル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.06 (s, 3H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.52 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 7.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H) 9.00 (s, 1H); APCI MS m/z397 [M+H]+; mp 147-150℃.
3-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (2.34 mL, 21.6 mmol)のAcOH (20 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/2)で溶出)で精製し、MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(1.53 g, 59% 収率)をオフホワイト結晶として得た: mp 163-165℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.18 (1H, ddd, J = 1.1, 8.3, 11.3 Hz), 7.28-7.46 (7H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 363 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H15FN4O2: C, 66.29; H, 4.17; N, 15.46. Found: C, 66.09; H, 4.22; N, 15.42.
1-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (1.54 mL, 15.6 mmol)のAcOH (20 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEtで溶出)で精製し、MeOHから再結晶して、標題化合物(1.14 g, 45% 収率)を淡黄色結晶として得た: mp 194-196℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.04 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, dd, J = 1.9, 10.6 Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 489 [M + H]+. Anal. Calcd for C20H14FIN4O2: C, 49.20; H, 2.89; N, 11.47. Found: C, 48.94; H, 3.01; N, 11.54.
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-エトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(1-メチルエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(シクロプロピルメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(ジフルオロメトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロフェニル)-5-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-(2-メトキシエトキシ)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-(メトキシメチル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (1.18 mL, 12 mmol)のMeOH (15 mL)溶液を1時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (2/1) で溶出)で精製し、ヘキサン/AcOEtから再結晶して、標題化合物(759 mg, 42% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 137-139℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.55 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 1.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.9, 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.35-7.45 (7H, m), 7.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.34 (1H, t, J = 1.1 Hz). LC-MS (ESI) m/z 427 [M + H]+. Anal. Calcd for C22H17F3N4O2: C, 61.97; H, 4.02; N, 13.14. Found: C, 61.60; H, 4.05; N, 13.07.
5-ブロモ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1.20分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.75分 (A/B = 0/100) → 7.85分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 98 mg/mL
注入量: 825 μL
1-[4-(ベンジルオキシ)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (3.11 mL, 31.6 mmol)のAcOH (50 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、1 M 塩酸、1 M NaOH水溶液、及び食塩水で順次洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、次いで塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(THFで溶出)で精製した。MeOH/H2Oから再結晶して、標題化合物(5.57 g, 75% 収率)を淡黄色固体として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.89 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.35 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.60 (1H, ddd, J = 1.1, 2.6, 9.0 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 2.6, 12.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.31-7.45 (10H, m), 7.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 469 [M + H]+. Anal. Calcd for C27H21FN4O3: C, 69.22; H, 4.52; N, 11.96. Found: C, 69.04; H, 4.60; N, 11.98.
6-ヒドロキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 52/48) → 10.00分 (A/B = 52/48) → 10.50分 (A/B = 0/100) → 12.50分 (A/B = 0/100) → 12.60分(A/B = 52/48) → 13.00分 (A/B = 52/48)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 100 μL
3-(4-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(4-フルオロ-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-ブロモ-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (319 mg, 1.0 mmol)、(3-フェニル-1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ボロン酸 (645 mg, 1.5 mmol)、Pd(PPh3)4 (58 mg, 0.05 mmol)、Na2CO3 (318 mg, 3.0 mmol)、DME (7.5 mL)及びH2O (1.5 mL)の混合物をAr雰囲気下、終夜還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/1) で溶出)で精製し、MeOHから結晶化させて、標題化合物(418 mg, 67% 収率)を白色固体として得た: mp 216-218℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.3, 7.9 Hz), 7.23-7.39 (20H, m), 7.47-7.54 (3H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.67 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 625 [M + H]+. Anal. Calcd for C39H27F3N4O: C, 74.99; H, 4.36; N, 8.97. Found: C, 74.84; H, 4.39; N, 9.01.
3-(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-メチル-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
さらに溶出させた後、ヘキサン/AcOEtからの再結晶により、3-(1-メチル-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン (66 mg, 20% 収率)を白色固体として得た: mp 181-183℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 4.00 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 2.3, 8.3 Hz), 7.35-7.40 (5H, m), 7.49-7.55 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.70 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 397 [M + H]+. Anal. Found: C, 63.56; H, 3.85; N, 14.14.
3-[1-(1-メチルエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(1-メチルエチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(1-メチルエチル)-3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン: 白色固体 (27.8 mg, 8% 収率, ヘキサン/AcOEtから結晶化); mp 138-140℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.60 (6H, d, J = 6.8 Hz), 4.53-4.67 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.34-7.41 (5H, m), 7.49-7.57 (3H, m), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.74 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Calcd for C23H19F3N4O: C, 65.09; H, 4.51; N, 13.20. Found: C, 64.68; H, 4.50; N, 12.98.
3-[1-(1-メチルエチル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-4-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン: 白色固体 (17.0 mg, 5% 収率, ヘキサン/AcOEtから再結晶); mp 183-186℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.45 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.25-4.38 (1H, m), 6.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.25 (1H, s), 7.32-7.38 (3H, m), 7.45-7.52 (4H, m), 8.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 425 [M + H]+. Anal. Found: C, 64.95; H, 4.59; N, 13.14.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 64/36) → 1分 (A/B = 64/36) → 30分 (A/B = 64/36) → 30.30分 (A/B = 0/100) → 33.30分 (A/B = 0/100) → 30.60分 (A/B = 64/36) → 35分 (A/B = 64/36)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 20.9分 (実施例77) 及び 24.5分 (実施例78)
3-(3-フェニルイソオキサゾール-4-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(4-フェニル-1,3-オキサゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(2-フェニル-1H-イミダゾール-1-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1.20分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.75分 (A/B = 0/100) → 7.85分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 94 mg/mL
注入量: 600 μL
3-(4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-メチル-4-フェニル-1H-イミダゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(2-フェニルフラン-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(2-フェニルチオフェン-3-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-4-イルピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (2.3 mL, 23 mmol)のAcOH (30 mL)溶液を3 時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈した。混合物を飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt/ヘキサン (30/70-100/0) で溶出)で精製し、淡黄色結晶を得た。結晶をAcOEtで洗浄し、MeOH/AcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.76 g, 19% 収率)を白色結晶として得た: mp 195-197℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.90 (3H, s), 7.17-7.23 (3H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.82 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (2H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 8.64 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Anal. Calcd for C19H15N5O2: C, 66.08; H, 4.38; N, 20.28. Found: C, 65.85; H, 4.30; N, 20.25.
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-キノリン-8-イルピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-8-イル)ピリダジン-4(1H)-オン塩酸塩
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-ヒドロキシフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (2.0 mL, 20 mmol)のAcOH (30 mL)溶液を3時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10/90-100/0 AcOEt/ヘキサン)に付し、2.4 gの粗生成物を得た。
1 gの粗生成物を分取HPLCで精製し、合わせた分画を減圧下、濃縮した。残渣の溶液を飽和NaHCO3水溶液で塩基性にし、AcOEtで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣の結晶をAcOEt/ヘキサンから再結晶して、標題化合物(0.66 g)を白色結晶として得た: mp 117-118℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 6.43 (1H, t, J = 8.7 Hz), 6.85-6.90 (1H, m), 7.09 (1H, dd, J = 11.5, 1.7 Hz), 7.34 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.47 (5H, m), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 447 [M + H]+. Anal. Calcd. for C21H14F4N4O3: C, 56.51; H, 3.16; N, 12.55. Found: C, 56.51; H, 3.14; N, 12.61.
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 100 mg/mL
注入量: 10 mL
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート
1-(3-ブロモ-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(2,2,6-トリフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-1-(2,2,3,3,7-ペンタフルオロ-2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(シクロプロピルエチニル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-シクロプロピル-2-フルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 60/40) → 1分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 60/40) → 8.50分 (A/B = 60/40)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 50 mg/mL
注入量: 0.150 mL
保持時間: 2.44分
1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル トリフルオロメタンスルホナート (408 mg, 0.8 mmol)、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩 (158 mg, 1.0 mmol)、Pd2(dba)3(36.6 mg, 0.04 mmol)、Xantphos (92.6 mg, 0.16 mmol)及び NaOtBu (192 mg, 2.0 mmol)の1,4-ジオキサン (4 mL)懸濁液をAr雰囲気下、90℃で3時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/AcOEt (1/2-0/1)で溶出)で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(96.0 mg, 25% 収率)を黄緑色固体として得た: mp 192-194℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.01-2.14 (4H, m), 3.38-3.42 (4H, m), 3.89 (3H, s), 6.31 (1H, t, J = 9.0 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 2.3, 9.0 Hz), 6.61 (1H, dd, J = 2.6, 14.3 Hz), 7.25 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 7.73 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.3 Hz). LC-MS (ESI) m/z 482 [M + H]+. Anal. Calcd for C25H22F3N5O2: C, 62.36; H, 4.61; N, 14.55. Found: C, 62.13; H, 4.62; N, 14.43.
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソアゼチジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
4-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}モルホリン-3-オン
1-[2-フルオロ-4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep Pro C18 RS (50 × 20 mmI.D. S-5μm, 8 nm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 95/5) → 1.00分 (A/B = 95/5) → 5.70分 (A/B = 0/100) → 7.30分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 95/5) → 8.00分 (A/B = 95/5)
流速: 20 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 89 mg/mL
注入量: 100 μL
1-{4-[1-(ジフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(1,3-オキサゾール-2-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-4-ピリジン-2-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: YMC CombiPrep ODS-A (20 × 50 mm S-5 μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0.00分 (A/B = 60/40) → 1.00分 (A/B = 60/40) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.39分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 100/0) → 7.50分 (A/B = 100/0)
流速: 25 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 33.3 mg/mL
注入量: 0.300 mL
保持時間: 2.35分
1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
エチル 1-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-4-カルボキシラート
残渣、ジエチル エトキシメチレンマロナート (0.829 mL, 4.1 mmol)及びK2CO3 (1.70 g, 12.3 mmol)のEtOH (20 mL)懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで洗浄し、EtOHから再結晶して、標題化合物(1.43 g, 67% 収率)を淡だいだい色固体として得た: mp 188-193℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.45 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.37-7.48 (5H, m), 7.55 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 9.0 Hz), 7.77-7.82 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 2.3 Hz). Anal. Calcd for C26H21FN6O5: C, 60.46; H, 4.10; N, 16.27. Found: C, 60.28; H, 4.17; N, 16.37.
1-[2-フルオロ-4-(5-ヒドロキシ-1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[5-(ジフルオロメトキシ)-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
さらに溶出させた後、MeOH/H2Oからの再結晶により、1-{4-[2-(ジフルオロメチル)-5-オキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン (63.5 mg, 15% 収率)を白色固体として得た: mp 161-163℃; 1H NMR (CDCl3) δ 3.91 (3H, s), 5.99 (1H, d, J = 4.1 Hz), 6.40 (1H, t, J = 60.7 Hz), 6.47 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 1.1, 2.3, 8.7 Hz), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.47 (6H, m), 7.79-7.81 (3H, m). LC-MS (ESI) m/z 495 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H17F3N6O3・0.5H2O: C, 57.26; H, 3.60; N, 16.69. Found: 57.38; H, 3.52; N, 16.78.
1-[2-(1-メチルエチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1.72 g, 15.93 mmol)を加え、混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL) に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(80 mg, 6% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.08 (6H, d, J = 7.2 Hz), 2.62-2.70 (1H, m), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.16-7.21 (1H, m), 7.26-7.41 (7H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 90%, Rt = 3.158分; MS Calcd.: 356; MS Found: 357 [M + H]+.
2-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]ベンゾニトリル
残渣のメタノール(80 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (3.77 g, 34.94 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (80 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(350 mg, 6% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.32-7.40 (6H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.6 Hz); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.881分; MS Calcd.: 339; MS Found: 340 [M + H]+.
1-ビフェニル-2-イル-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(10 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (648 mg, 6.00 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(184 mg, 31% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.25 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 8.0, 0.8 Hz), 7.05-7.08 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.27-7.45 (12H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.6 Hz); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.272分; MS Calcd.: 390; MS Found: 391 [M + H]+.
1-(2-エトキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(60 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (3.48 g, 32.24 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (80 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(75 mg, 2% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.36 (3H, t, J = 6.8 Hz), 4.05 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.32 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.78 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.25-7.30 (2H, m), 7.39-7.43 (5H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.6 Hz); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.375分; MS Calcd.: 358; MS Found: 359 [M + H]+.
1-[2-(1-メチルエトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (0.87 g, 8.08 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(7 mg, 1% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.26 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.50-4.54 (1H, m), 6.37 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 6.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.79 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.24-7.28 (2H, m), 7.36-7.42 (5H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.151分; MS Calcd.: 372; MS Found: 373 [M + H]+.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(40 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (486 mg, 4.5 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(22 mg, 4% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.67 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 7H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.118分; MS Calcd.: 398; MS Found: 399 [M + H]+.
1-(2-フェノキシフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(30 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1.46 g, 13.48 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (30 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(55 mg, 4% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.55 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 6.94-7.01 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.25-7.41 (8H, m), 7.76 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.410分; MS Calcd.: 406; MS Found: 407 [M + H]+.
1-[2-(メチルスルフィニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(15 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1.07 g, 9.92 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(32 mg, 3% 収率)を赤色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.63 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.30-7.40 (5H, m), 7.60 (1H, td, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.70 (1H, t, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 93%, Rt = 2.720分; MS Calcd.: 376; MS Found: 377 [M + H]+.
1-[2-(メチルスルホニル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(40 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (486 mg, 4.5 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(105 mg, 18% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85-6.88 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.33-7.49 (m, 7H), 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.450分; MS Calcd.: 398; MS Found: 399 [M + H]+.
N-{4-[4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}アセトアミド
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (829 mg, 7.68 mmol)を加え、混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(51mg, 7.2% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.20 (3H, s), 6.70-6.77 (3H, m), 7.41-7.44 (8H, m), 7.80 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.870分; MS Calcd.: 371, MS Found: 372 [M + H]+.
1-[4-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (656 mg, 6.07 mmol)を加え、混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(17 mg, 2.4% 収率)を褐色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.98 (6H, s), 6.53 (2H, d, J = 9.2 Hz), 6.67-6.70 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.41-7.46 (5H, m), 7.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >90%, Rt = 3.658分; MS Calcd.: 357, MS Found: 358 [M + H]+.
1-[4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (872 mg, 8.08 mmol)を加え、混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(11 mg, 1.3 % 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.47 (3H, s), 2.71-2.75 (4H, m), 3.28 (4H, t, J = 4.8 Hz),6.67-6.77 (5H, m), 7.37-7.44 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, d, J = 7.6 Hz) ; LCMS (移動相: 80% 水 及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.522分; MS Calcd.: 412, MS Found: 413 [M + H]+.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (795 mg, 7.36 mmol)を加え、混合物を4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(33 mg, 4.7% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (2H, dd, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.42-7.50 (6H, m), 7.62 (2H, dd, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.14 (1H, s), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.57(1H, s); LCMS (移動相: 90% 水及び10% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度>95%, Rt = 2.992分; MS Calcd.: 381, MS Found: 382 [M + H]+.
3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(40 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (2.0 g, 18.4 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(15 mg, 0.5% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H); LCMS (移動相: 60% 水及び40% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.860分; MS Calcd.: 398; MS Found: 399 [M + H]+
1-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(25 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1 g, 9.3 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(38 mg, 4% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.62-6.66 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 6H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.333分; MS Calcd.: 400; MS Found: 401 [M + H]+.
1-(2,3-ジフルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (376 mg, 3.48 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(22 mg, 5% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.23 (td, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.12-7.19 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 2.824分; MS Calcd.: 350; MS Found: 351 [M + H]+.
1-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (2.0 mL, 21 mmol)のAcOH (30 mL)溶液を4時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5/95-40/60 AcOEt/ヘキサン)に付し、標題化合物(2.1 g, 51% 収率)を白色結晶として得た: mp 105-107℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 6.16 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.9, 1.3 Hz), 7.35-7.49 (6H, m), 7.80 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.30 (1H, d, J = 7.9 Hz). LC-MS (ESI) m/z 395 [M + H]+. Anal. Calcd. for C20H12F2N4O3: C, 60.92; H, 3.07; N, 14.21. Found: C, 60.91; H, 3.13; N, 14.30.
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (803 mg, 7.44 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(16 mg, 2% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.43 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.25 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 7H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.421分; MS Calcd.: 400; MS Found: 401 [M + H]+.
1-[4-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (337 mg, 3.12 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(35 mg, 9% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.34-6.70 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 7.36-7.46 (m, 5H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.065分; MS Calcd.: 398; MS Found: 399 [M + H]+.
1-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (211 mg, 1.96 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(35 mg, 13% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.44 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 6H), 7.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.432分; MS Calcd.: 416; MS Found: 417 [M + H]+.
1-(2,4-ジフルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (742 mg, 6.87 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL) に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(42 mg, 5% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.36-6.41 (m, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.72-6.77 (m, 1H), 6.90-6.96 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H); LCMS [移動相: 70% 水 (0.1% TFA)及び30% CH3CNから5% 水 (0.1% TFA)及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。] 純度 >95%, Rt = 2.829分; MS Calcd.: 350; MS Found: 351 [M + H]+.
1-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1.26 g, 11.7 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(59 mg, 4% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.48 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H); LCMS (移動相: 50% 水及び50% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 93%, Rt = 1.622分; MS Calcd.: 366; MS Found: 367 [M + H]+.
1-[2-(ジメチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のトルエン(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (713 mg, 6.6 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(43 mg, 5% 収率)及び1-[2-(ジメチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン(20 mg, 2% 収率)を得た。
1-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン: 黄色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.90 (m, 1H), 7.30-7.44 (m, 7H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.81 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.205分; MS Calcd.: 400; MS Found: 401 [M + H]+.
1-[2-(ジメチルアミノ)-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン: 白色固体; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 2.57 (s, 6H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.37 (m, 5H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95%, Rt = 3.479分; MS Calcd.: 425; MS Found: 426 [M + H]+.
1-(2,5-ジフルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のt-BuOH(35 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (1.96 g, 18.18 mmol)を加え、混合物を80℃で4時間還流し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (40 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(66 mg, 3% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.02-6.06 (m, 1H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.32-7.52 (m, 6H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H); LCMS [移動相: 80% 水 (0.1% TFA)及び20% CH3CNから5% 水 (0.1% TFA)及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。] 純度 >95%, Rt = 3.347分; MS Calcd.: 350; MS Found: 351 [M + H]+.
1-(2,6-ジフルオロフェニル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のトルエン(20 mL)溶液に、フェニルヒドラジン (541 mg, 5 mmol)を加え、混合物を60℃で4時間撹拌し、濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 塩酸及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(30 mg, 5% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 6.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98-7.03 (m, 2H), 7.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 6H), 7.73-7.75 (m, 2H); LCMS (移動相: 70% 水及び30% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >94%, Rt = 2.497分; MS Calcd.: 350; MS Found: 351 [M + H]+.
3-[1-(シクロプロピルメチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-チオフェン-2-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
3-(1-チオフェン-3-イル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: Waters SunFire Column C18 (30 × 50 mm S-5μm)
カラム温度: 25℃
移動相: (A) 0.1% TFA含有蒸留水, (B) 0.1% TFA含有アセトニトリル
グラジエント: 0分 (A/B = 90/10) → 1分 (A/B = 90/10) → 4.75分 (A/B = 0/100) → 7.40分 (A/B = 0/100) → 7.41分 (A/B = 90/10) → 8.50分 (A/B = 90/10)
流速: 70 mL/min
検出器: UV 220 nm
3-[1-(2-メチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(2,2-ジメチルプロピル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-シクロペンチル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-(1-シクロヘキシル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-(4-モルホリン-4-イルフェニル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣のメタノール(20 mL)溶液に、シクロヘキシルヒドラジン (790 mg, 6.92 mmol)を加え、得られた混合物を4時間還流し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン (20 mL)に溶解し、1 M 酢酸水溶液及び食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を分取HPLCで精製し、標題化合物(50 mg, 7.1% 収率)を黄色固体として得た: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.21-1.35 (3H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.85-1.87 (2H, m), 2.00-2.06 (4H, m), 3.21-3.25 (4H, m), 3.87-3.90 (4H, m), 4.58-4.65 (1H, m), 6.70 (1H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 6.96-7.02 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 8.0 Hz); LCMS (移動相: 80% 水及び20% CH3CNから5% 水及び95% CH3CNまで6分、最終的にこの条件下で0.5分。) 純度 >95 %, Rt = 3.318分; MS Calcd.: 405, MS Found: 406 [M + H]+.
1-(2-フルオロ-5-ヨードフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(3-tert-ブチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{4-[3-(ジフルオロメチル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル]-2-フルオロフェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-3-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-ピリジン-3-イルピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (0.17 mL, 1.7 mmol)のAcOH (10 mL)溶液を3 時間還流した。室温で終夜撹拌後、混合物を減圧下、濃縮した。残渣をAcOEtで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下、濃縮した。塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(30/70-100/0 AcOEt/ヘキサン)に付し、褐色結晶を得た。結晶を2-プロパノール/ヘプタンから再結晶して、標題化合物(70 mg, 24% 収率)をベージュ色結晶として得た: mp 210-212℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ ppm 3.88 (3H, s), 7.16 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.35-7.50 (6H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 7.81 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.7, 1.3 Hz), 8.65 (1H, s). LC-MS (ESI) m/z 346 [M + H]+. Anal. Calcd. for C19H15N5O2: C, 66.08; H, 4.38; N, 20.28. Found: C, 65.85; H, 4.34; N, 20.11.
1-{2-フルオロ-3-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-{2-フルオロ-4-[3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-1-イル]フェニル}-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2-フルオロ-3-ピリジン-3-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
分取HPLCは下記の条件で行った。
カラム: CHIRALPAK AS CC001 (50 mm ID × 500 mmL)
カラム温度: 30℃
移動相: MeOH
流速: 60 mL/min
検出器: UV 220 nm
濃度: 111 mg/mL
注入量: 1 mL
保持時間: 18.8分
1-[5-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-3-(2-オキソピペリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2-フルオロ-4-(4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(4-ブロモ-2,5-ジフルオロフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[2,5-ジフルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
6-{3-フルオロ-4-[5-メトキシ-4-オキソ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-1(4H)-イル]フェニル}-4-オキサ-6-アザスピロ[2.4]ヘプタン-5-オン
5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
残渣及びフェニルヒドラジン (0.868 mL, 8.82 mmol)のAcOH (15 mL)溶液を2時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を1 M 塩酸に注ぎ、AcOEtで抽出した。抽出物を1 M NaOH水溶液及び食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下、濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEtで溶出)で精製し、ヘキサン/AcOEtから結晶化させて、標題化合物(0.921 g, 47% 収率)をオフホワイト固体として得た: mp 133-135℃; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 3.90 (3H, s), 3.93 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.9, 2.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.7 Hz), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.36-7.46 (5H, m), 7.49 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.86 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 2.6 Hz). LC-MS (ESI) m/z 441 [M + H]+. Anal. Calcd for C24H20N6O3: C, 65.45; H, 4.58; N, 19.08. Found: C, 65.37; H, 4.65; N, 18.88.
6-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-1-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2,3-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
1-(2,5-ジフルオロ-4-モルホリン-4-イルフェニル)-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン
PDE酵素阻害
ヒトPDE10A酵素を、全長遺伝子を導入したSf9又はCOS-7細胞から作製した。ホモジナイズした細胞ペレットからクローン化酵素を抽出した。Sf9細胞からの抽出酵素は、His-tagアフィニティーカラムを用いて部分精製した。使用するまで、酵素を-70℃で保存した。PDE活性を、SPA (シンチレーション近接アッセイ; Scintillation Proximity Assay) (GEヘルスケア社)を使用して測定した。阻害活性を評価するために、10μLの連続希釈した化合物を、20 μLのPDE酵素と共に、アッセイバッファー(50 mM HEPES-NaOH, 8.3 mM MgCl2, 1.7 mM EGTA, 0.1 % BSA (pH 7.4))中で室温で30分間インキュベートした。化合物は96ウェル ハーフエリアプレート(コーニング社)で二連測定し、アッセイ系のDMSOの最終濃度は1パーセントであった。10μLの基質 [3H] cGMP (25又は50 nM; それぞれ、GEヘルスケア社のSPAキットに同梱、又はパーキンエルマー社から購入した)を、最終アッセイ容量が40 μLとなるよう添加して反応を開始した。室温で60分間インキュベーションした後、硫酸亜鉛を含有するイットリウムSPAビーズを添加し(20μL, 6 mg/mL)、PDEの酵素反応を停止させた。60分間静置した後、アッセイプレートをシンチレーションカウンター(パーキンエルマー社)で測定し、阻害率及びIC50を計算した。阻害率は、DMSOを含む0% コントロールウェル及び酵素を含まない100% コントロールウェルに基づいて計算した。結果を、表1及び2に示す。
動物
雄性ICRマウスを日本クレア株式会社(日本)から購入した。飼育施設に到着後、動物を最低限1週間順化させた。動物は、温度と湿度をコントロールした実験室で12:12時間の明暗サイクル下で飼育し、食餌と水を自由摂取させた。この研究で使用した動物の管理と使用及び実験プロトコルは、武田薬品工業株式会社(大阪、日本)の実験動物委員会により承認された。
化合物を0.5% メチルセルロース(生理食塩水又は蒸留水中)に懸濁し、それぞれ、腹腔内投与(i.p.)又は経口投与(p.o.)した。メタンフェタミン(大日本住友製薬株式会社)及びMK-801(シグマアルドリッチ、セントルイス、ミズーリ州)を生理食塩水に溶解し、皮下投与(s.c.)した。全ての薬物を、マウスに対して20 mL/kg体重の容量で投薬した。
化合物の投与30分後に、雄性ICRマウスを脳への集中マイクロ波照射により安楽死させた。線条体を単離し、0.5 N HClでホモジナイズし、遠心分離した。上清中の環状ヌクレオチド濃度を、酵素イムノアッセイキット(ケイマン ケミカル、アン アーバー(Cayman Chemical, Ann Arbor)、ミシガン州)を用いて測定した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差(n=5-7)として表し、williams検定(#P < 0.025で有意差あり)を用いて分析した。
げっ歯動物において精神刺激薬(例、アンフェタミン、コカイン、メタンフェタミン、MK-801及びフェンシクリジン)で誘発される運動量亢進の測定が精神病の動物モデルとして広く使われている(Psychopharmacology 1999, vol. 145: 237-250)。マウスにおけるMAP- 又は MK-801-誘発運動量亢進のいずれかに対する拮抗作用について化合物を試験した。試験開始まで、雄性ICRマウスを、赤外線センサーの付いた運動チャンバー(株式会社ブレインサイエンス・イデア、日本)内に順化させた。順化後、動物を媒体又は化合物(3-100 mg/kg, i.p. 又は 1 mg/kg, p.o.)のいずれかで処置し、i.p. 又は p.o.のそれぞれ30分又は60分後に、MK-801(0.3 mg/kg, s.c.)又はMAP(2 mg/kg, s.c.)を投与した。自発運動量を測定し、累計カウント(刺激薬の投与の30分又は60分前、及び90分後)を各処置群について計算した。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差(n=5-8)として表し、williams検定(#P < 0.025で有意差あり)、又はDunnettのt-検定(*P < 0.025で有意差あり)を用いて分析した。
PPIは感覚運動ゲーティングの指標であり、ヒトとげっ歯動物において同様の方法で評価できる数少ない神経心理学的指標の一つである(Psychopharmacology (Berl) 2001, vol. 156: 117-154)。我々は、雄性ICRマウスを用いて、化合物がMK-801により誘発されるPPI障害を抑制させることができるか評価した。化合物及びMK-801 (0.3 mg/kg, s.c.)を、試験の30分及び20分前にそれぞれ投与した。試験には、8個のSR-LAB 聴覚性驚愕反応測定チャンバー(acoustic startle chambers) (サンディエゴ インスツルメンツ、サンディエゴ、カリフォルニア州)を用いた。各チャンバーは、プラットフォーム上に配置された透明なプレキシグラス(Plexiglas)シリンダー、およびそれを収容する換気された音響減衰外部チャンバーからなる。シリンダー内に入れられたマウスは、音響刺激によって全身驚愕反応を起こし、この反応はプラットフォームに接続した圧電ユニットにより、驚愕反応をアナログ信号伝達に変換し測定される。各チャンバー内部のラウドスピーカーは、連続的なバックグラウンドノイズと様々な音響刺激を与える。テストセッションは、個々の動物を聴覚性驚愕反応測定チャンバー内に入れ、バックグラウンドノイズ(70 dB)から開始する。5分間の順化時間後、各被験動物に54トライアルを異なるインターバル(7-23秒)をおいて提示した。各トライアルは、次の3つのタイプのいずれかを含む: 1) 118 dBを40ミリ秒間提示し、その間の驚愕反応を118 dBのオンセットから40ミリ秒間記録するパルスのみのトライアル、2) 118 dBを40ミリ秒間提示する100ミリ秒前に76 又は82 dBのバーストを20ミリ秒間提示し、驚愕反応を118 dBのオンセットから40ミリ秒間記録する2つのプレパルストライアルタイプ、3) バックグラウンドノイズのみを提示する無刺激トライアル。PPIのパーセントを、以下の慣用式を用いて2つのプレパルスdBレベルについて、別々に計算した。: [((パルスのみのトライアルでの平均最大驚愕反応 - プレパルストライアルでの平均最大驚愕反応)/パルスのみのトライアルでの平均最大驚愕反応) × 100]。全てのデータは平均値と平均値の標準誤差(n=8-11)として表し、williams検定(#P < 0.025で有意差あり)を用いて分析した。*P<0.05, コントロール群に対するStudentのt-検定。$P<0.05, MK-801-処置群に対するStudentのt-検定。結果を図1から図4に示す。
図2のグラフは、化合物Aによるメタンフェタミン(MAP)-又はMK-801-誘発運動量亢進の用量依存的阻害を示す。化合物Aは自発運動(-30〜0分)を低下させた。MAP(図2A)又はMK-801(図2B)処置の30分前に投与することにより、化合物Aは刺激薬誘発の運動量亢進(0〜90分)を用量依存的に阻害した。
図3のグラフは、化合物Aによる82 dBプレパルスでのMK-801-誘発PPI障害の抑制を示す。試験の30分前に腹腔内投与することにより、化合物はMK-801-誘発PPI障害を用量依存的に抑制した。リスペリドン(RIS, 0.3 mg/kg)もまた、MK-801-誘発PPI障害を有意に抑制した。
図4のグラフは、マウスにおける化合物によるMK-801-誘発運動量亢進の阻害を示す。MK-801(0.3 mg/kg, s.c.)処置の60分前に経口投与することにより、化合物は刺激薬誘発の運動量亢進(0〜90分)の有意な阻害を示した。
化合物A (実施例10)
化合物B (実施例104)
化合物C (実施例108)
化合物D (実施例120)
化合物E (実施例163)
化合物F (実施例164)
化合物G (実施例180)
化合物H (実施例192)
(1)実施例1の化合物 10.0g
(2)乳糖 70.0g
(3)コーンスターチ 50.0g
(4)可溶性デンプン 7.0g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0g
実施例1の化合物10.0gとステアリン酸マグネシウム3.0gを可溶性デンプンの水溶液70ml(可溶性デンプンとして7.0g)中で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0g、及びコーンスターチ50.0gと混合した(乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン、及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品)。混合物を圧縮して錠剤を得た。
Claims (30)
- 式(I):
R1は、
ハロゲン原子、C 1−10 アルキル基、及びC 1−10 アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC 1−10 アルキル基、又は置換されていてもよいC 1−10 アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又は置換されていてもよいC 1−10 アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC 1−10 アルキル基、
(3)置換されていてもよいC 1−10 アルコキシ基、
(4)置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基、
(5)置換されていてもよいC 1−10 アルキルスルホニル基、
(6)置換されていてもよいC 3−7 シクロアルキル基、
(7)シアノ基、
(8)置換されていてもよいカルバモイル基、
(9)置換されていてもよいC 1−10 アルキルスルホニルオキシ基、
(10)置換されていてもよいC 3−7 シクロアルキル−C 2−6 アルキニル基、
(11)置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基、
(12)置換されていてもよいジヒドロピラニル基、
(13)置換されていてもよいモノ−(C 1−10 アルキル−カルボニル)−アミノ基、(14)置換されていてもよいC 1−10 アルコキシ−カルボニル基、
(15)置換されていてもよいC 1−10 アルキルスルフィニル基、及び
(16)置換されていてもよいC 1−10 アルキルスルファニル基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、及び
環Bは、
ピラゾール環を表す。〕
で表される化合物、又はその塩。 - R2は、ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表す、
請求項1記載の化合物。 - R2は、C1−10アルコキシ基を表す、
請求項1記載の化合物。 - R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表す、
請求項1記載の化合物。 - R3は、水素原子、又はC1−10アルコキシ基を表す、
請求項1記載の化合物。 - R3は、水素原子を表す、
請求項1記載の化合物。 - 環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及び置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項1記載の化合物。 - 環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表す、
請求項1記載の化合物。 - 環Aは、
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環を表す、
請求項1記載の化合物。 - ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項9記載の化合物。 - R1は、
ハロゲン原子、C1−10アルキル基、及びC1−10アルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
ハロゲン原子、C1−10アルコキシ基、及びC3−7シクロアルキル基から選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子、又はC1−10アルコキシ基を表し、
環Aは、
(1)ハロゲン原子、
(2)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルキル基、
(3)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、
(4)C3−7シクロアルキル基、
(5)ハロゲノC1−10アルキルスルホニルオキシ基、
(6)C3−7シクロアルキル−C2−6アルキニル基、及び
(7)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
ピラゾール環を表す、
請求項1記載の化合物。 - R1は、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、C1−10アルコキシ基を表し、
R3は、水素原子を表し、
環Aは、
(1)(i)1又は2個のハロゲン原子、又は(ii)1個のC1−10アルコキシ基、及び
(2)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、C1−10アルコキシ−カルボニル基、ハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルコキシ基、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基
で置換されたベンゼン環を表し、
環Bは、ピラゾール環を表す、
請求項1記載の化合物。 - ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項12記載の化合物。 - R1は、
1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表し、
R2は、
C 1−10アルコキシ基を表し、
R3は、
水素原子を表し、
環Aは、
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、オキソ基、ハロゲノC1−10アルコキシ基、C1−10アルコキシ−カルボニル、及びハロゲンで置換されていてもよいC1−10アルキル基から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい、ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する1個の4〜6員複素環基で置換され、且つハロゲン原子及びC1−10アルコキシ基から選択される1又は2個の置換基でさらに置換されていてもよいベンゼン環を表し、
環Bは、
ピラゾール環を表す、
請求項1記載の化合物。 - ヘテロ原子として0又は1個の酸素原子及び1〜3個の窒素原子を含有する4〜6員複素環基が、
モルホリノ基、ピロリル基、ジヒドロピロリル基、ピラゾリル基、ジヒドロピラゾリル基、ピペリジル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、オキサゾリジニル基、イミダゾリル基又はイミダゾリジニル基である、
請求項14記載の化合物。 - 1-[2-フルオロ-4-(3,3,4,4-テトラフルオロピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[2-フルオロ-4-(2-オキソピロリジン-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[4-(3,4-ジフルオロ-1H-ピロール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[4-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[2-フルオロ-4-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)フェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 3-[1-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 3-[1-(3-クロロフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]-1-[2-フルオロ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-5-メトキシピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[4-(4,4-ジメチル-2-オキソピロリジン-1-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 1-[4-(5,5-ジメチル-2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)-2-フルオロフェニル]-5-メトキシ-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 5-メトキシ-1-[2-メトキシ-4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル]-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピリダジン-4(1H)-オン、又はその塩。
- 請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物を含有する医薬。
- ホスホジエステラーゼ10A阻害剤である請求項27記載の医薬。
- 統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、肥満、薬物依存症又は注意欠陥/多動性障害の予防又は治療薬である請求項27記載の医薬。
- 統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、双極性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、肥満、薬物依存症又は注意欠陥/多動性障害の予防又は治療薬を製造するための、請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US20220709P | 2009-02-05 | 2009-02-05 | |
US61/202,207 | 2009-02-05 | ||
US21392709P | 2009-07-30 | 2009-07-30 | |
US61/213,927 | 2009-07-30 | ||
PCT/US2010/000307 WO2010090737A1 (en) | 2009-02-05 | 2010-02-04 | Pyridazinone compounds |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012516890A JP2012516890A (ja) | 2012-07-26 |
JP2012516890A5 JP2012516890A5 (ja) | 2013-03-14 |
JP5659166B2 true JP5659166B2 (ja) | 2015-01-28 |
Family
ID=42398214
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011549157A Active JP5659166B2 (ja) | 2009-02-05 | 2010-02-04 | ピリダジノン化合物 |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US8916566B2 (ja) |
EP (2) | EP3006031A1 (ja) |
JP (1) | JP5659166B2 (ja) |
KR (1) | KR101730665B1 (ja) |
CN (1) | CN102365020B (ja) |
AR (1) | AR075238A1 (ja) |
AU (1) | AU2010211050B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1008498B8 (ja) |
CA (1) | CA2751565C (ja) |
CO (1) | CO6410258A2 (ja) |
CR (1) | CR20110440A (ja) |
DK (1) | DK2393360T3 (ja) |
DO (1) | DOP2011000254A (ja) |
EA (1) | EA020690B1 (ja) |
EC (1) | ECSP11011305A (ja) |
ES (1) | ES2561181T3 (ja) |
GE (1) | GEP20146004B (ja) |
HK (1) | HK1164642A1 (ja) |
HR (1) | HRP20160065T1 (ja) |
HU (1) | HUE027478T2 (ja) |
IL (1) | IL214137A (ja) |
JO (1) | JO3114B1 (ja) |
MA (1) | MA33072B1 (ja) |
ME (1) | ME02337B (ja) |
MX (1) | MX2011008305A (ja) |
MY (1) | MY170610A (ja) |
NZ (1) | NZ594851A (ja) |
PE (1) | PE20110991A1 (ja) |
PL (1) | PL2393360T3 (ja) |
RS (1) | RS54504B1 (ja) |
SG (1) | SG173175A1 (ja) |
SI (1) | SI2393360T1 (ja) |
SM (1) | SMT201600008B (ja) |
TN (1) | TN2011000362A1 (ja) |
TW (1) | TWI457333B (ja) |
UY (1) | UY32417A (ja) |
WO (1) | WO2010090737A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201106074B (ja) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW200924774A (en) * | 2007-10-26 | 2009-06-16 | Astrazeneca Ab | Fused pyrrolidine 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5 |
CA2726588C (en) * | 2008-06-03 | 2019-04-16 | Karl Kossen | Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders |
DK2393360T3 (en) | 2009-02-05 | 2016-02-01 | Takeda Pharmaceutical | pyridazinone |
EP2585462B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-02-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds as phosphodiesterases (pdes) inhibitors |
US20130116231A1 (en) * | 2010-07-12 | 2013-05-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tyrosine kinase inhibitors |
EP2602254B1 (en) | 2010-08-04 | 2017-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Heterocyclic compound |
EP2601192B1 (en) | 2010-08-04 | 2017-03-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic compounds |
EP2602255B1 (en) * | 2010-08-04 | 2017-04-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring compound |
WO2012020780A1 (ja) | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
JP2013234123A (ja) * | 2010-09-03 | 2013-11-21 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 3−ピラゾリル−2−ピリドン誘導体 |
EP2675791B1 (en) | 2011-02-18 | 2016-02-17 | Allergan, Inc. | Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinolinol derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a) |
EP2687529B1 (en) | 2011-03-16 | 2016-07-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed heterocyclic compound |
US10314594B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-11 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
US10307167B2 (en) | 2012-12-14 | 2019-06-04 | Corquest Medical, Inc. | Assembly and method for left atrial appendage occlusion |
US10813630B2 (en) | 2011-08-09 | 2020-10-27 | Corquest Medical, Inc. | Closure system for atrial wall |
JP6153513B2 (ja) * | 2011-08-22 | 2017-06-28 | 武田薬品工業株式会社 | 哺乳類中のホスホジエステラーゼ(pde10a)を定量的に画像化する放射性トレーサとしての放射標識された化合物及びその用途 |
JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
PE20141361A1 (es) | 2011-11-15 | 2014-10-13 | Takeda Pharmaceutical | Compuesto heterociclico dihidroxi aromatico |
AR092742A1 (es) | 2012-10-02 | 2015-04-29 | Intermune Inc | Piridinonas antifibroticas |
WO2014071044A1 (en) | 2012-11-01 | 2014-05-08 | Allergan, Inc. | Substituted 6,7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (pde10a) |
US20140142689A1 (en) | 2012-11-21 | 2014-05-22 | Didier De Canniere | Device and method of treating heart valve malfunction |
CN105189463B (zh) * | 2013-02-21 | 2018-05-18 | 武田药品工业株式会社 | 哒嗪酮化合物的制备方法 |
WO2014142322A1 (ja) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | 第一三共株式会社 | ベンゾチオフェン誘導体 |
WO2015006689A1 (en) | 2013-07-12 | 2015-01-15 | University Of South Alabama | Treatment and diagnosis of cancer and precancerous conditions using pde10a inhibitors and methods to measure pde10a expression |
JP6448647B2 (ja) | 2013-09-12 | 2019-01-09 | アリオス バイオファーマ インク. | アザ−ピリドン化合物およびその用途 |
DK3030549T3 (da) * | 2013-09-12 | 2019-05-13 | Janssen Biopharma Inc | Pyridazinonforbindelser og anvendelser deraf |
US9566443B2 (en) | 2013-11-26 | 2017-02-14 | Corquest Medical, Inc. | System for treating heart valve malfunction including mitral regurgitation |
US9200016B2 (en) | 2013-12-05 | 2015-12-01 | Allergan, Inc. | Substituted 6, 7-dialkoxy-3-isoquinoline derivatives as inhibitors of phosphodiesterase 10 (PDE 10A) |
ES2544869B2 (es) * | 2014-03-04 | 2016-01-18 | Universidade De Vigo | Derivados de piridazin-3(2H)-ona inhibidores selectivos de la isoforma B de la monoaminooxidasa |
WO2015141662A1 (ja) | 2014-03-18 | 2015-09-24 | 武田薬品工業株式会社 | 固体分散体 |
JP6525437B2 (ja) | 2014-04-02 | 2019-06-05 | インターミューン, インコーポレイテッド | 抗線維性ピリジノン |
US10842626B2 (en) | 2014-12-09 | 2020-11-24 | Didier De Canniere | Intracardiac device to correct mitral regurgitation |
AU2016229147C1 (en) | 2015-03-11 | 2021-03-25 | Janssen Biopharma, Inc. | Aza-pyridone compounds and uses thereof |
WO2016191935A1 (en) * | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 6-alkyl dihydropyrazolopyrimidinone compounds as pde2 inhibitors |
RU2727705C1 (ru) | 2015-12-22 | 2020-07-23 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Производное бензопиперидина, способ его получения и его медицинское применение |
US10736894B2 (en) | 2018-02-15 | 2020-08-11 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental syndromes with PDE10A inhibitors |
CN108498868B (zh) * | 2018-04-03 | 2020-09-15 | 北京大学口腔医学院 | 具有细胞外基质电学拓扑特征的带电复合膜及其制备方法 |
CN110407806B (zh) * | 2018-04-28 | 2021-08-17 | 深圳微芯生物科技股份有限公司 | 甲酰胺类化合物、其制备方法及其应用 |
WO2019241787A1 (en) * | 2018-06-15 | 2019-12-19 | The Regents Of The University Of Colorado A Body Corporate | Novel cyclic gmp-amp synthase (cgas) inhibitors and their method of use |
WO2020065583A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Balipodect for treating or preventing autism spectrum disorders |
MX2019008440A (es) | 2019-07-15 | 2021-01-18 | Dva Farma Mexicana S A De C V | Composiciones de recubrimientos en pelicula para tabletas con brillantez incrementada, procedimiento de preparacion y aplicacion. |
GB202002926D0 (en) | 2020-02-28 | 2020-04-15 | Benevolentai Tech Limited | Compositions and uses thereof |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0011693A1 (de) | 1978-10-03 | 1980-06-11 | Ciba-Geigy Ag | Neue N-(trifluormethansulfonylaminophenyl)-substituierte N-Heterocyclen, ihre Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung zur Beeinflussung des Pflanzenwachstums |
FR2648135B1 (fr) * | 1989-06-07 | 1991-09-27 | Pf Medicament | Derives de phenyl-1-dihydro-1,4 amino-3 oxo-4 pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique |
GB9506382D0 (en) * | 1995-03-29 | 1995-05-17 | Boots Co Plc | Pharmaceutical compositions |
CA2340230C (en) | 1998-08-14 | 2008-03-11 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Pyridazinone derivatives having cell adhesion inhibiting activity |
US20070060606A1 (en) * | 1999-10-07 | 2007-03-15 | Robertson Harold A | Compounds and methods for modulating phosphodiesterase 10A |
GB0013383D0 (en) | 2000-06-01 | 2000-07-26 | Glaxo Group Ltd | Therapeutic benzamide derivatives |
EP1317448B2 (en) | 2000-09-15 | 2011-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US7005432B2 (en) | 2002-05-16 | 2006-02-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted imidazol-pyridazine derivatives |
BRPI0511854A (pt) | 2004-06-07 | 2008-01-15 | Pfizer Prod Inc | inibição de fosfodiestearase 10 como tratamento para condições relacionados com a obesidade e relacionadas a sìndrome metabólica |
EP1769092A4 (en) | 2004-06-29 | 2008-08-06 | Europ Nickel Plc | IMPROVED LIXIVIATION OF BASE METALS |
UA86283C2 (uk) | 2005-01-07 | 2009-04-10 | Пфайзер Продактс Инк. | Гетероароматичні сполуки хіноліну і їх застосування як інгібіторів pde10 |
WO2006095666A1 (ja) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | ピラゾロピリジン-4-イルピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするpde阻害剤 |
WO2008001182A1 (en) | 2006-06-26 | 2008-01-03 | Pfizer Products Inc. | Tricyclic heteroaryl compounds as pde10 inhibitors |
TW200801513A (en) | 2006-06-29 | 2008-01-01 | Fermiscan Australia Pty Ltd | Improved process |
US20080090834A1 (en) | 2006-07-06 | 2008-04-17 | Pfizer Inc | Selective azole pde10a inhibitor compounds |
CA2709784A1 (en) * | 2007-12-21 | 2009-07-09 | University Of Rochester | Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms |
WO2010000020A1 (en) | 2008-06-30 | 2010-01-07 | Cathrx Ltd | A catheter |
AR074343A1 (es) | 2008-11-14 | 2011-01-12 | Amgen Inc | Derivados de piridina y pirimidina como inhibidores de la fosfodiesterasa 10 |
TWI396689B (zh) | 2008-11-14 | 2013-05-21 | Amgen Inc | 作為磷酸二酯酶10抑制劑之吡衍生物 |
JP5502890B2 (ja) * | 2008-12-04 | 2014-05-28 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | ピリダジノン誘導体 |
DK2393360T3 (en) * | 2009-02-05 | 2016-02-01 | Takeda Pharmaceutical | pyridazinone |
US9187455B2 (en) * | 2009-02-23 | 2015-11-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted pyridazines as PDE10A inhibitors |
US8415381B2 (en) | 2009-07-30 | 2013-04-09 | Novartis Ag | Heteroaryl compounds and their uses |
EP2602255B1 (en) * | 2010-08-04 | 2017-04-26 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heterocyclic ring compound |
WO2012020780A1 (ja) * | 2010-08-10 | 2012-02-16 | 武田薬品工業株式会社 | 複素環化合物およびその用途 |
-
2010
- 2010-02-04 DK DK10738857.1T patent/DK2393360T3/en active
- 2010-02-04 US US12/656,605 patent/US8916566B2/en active Active
- 2010-02-04 PE PE2011001434A patent/PE20110991A1/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 ES ES10738857.1T patent/ES2561181T3/es active Active
- 2010-02-04 JO JOP/2010/0038A patent/JO3114B1/ar active
- 2010-02-04 UY UY0001032417A patent/UY32417A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-02-04 US US13/148,172 patent/US8354411B2/en active Active
- 2010-02-04 KR KR1020117020556A patent/KR101730665B1/ko active IP Right Grant
- 2010-02-04 AR ARP100100304A patent/AR075238A1/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 ME MEP-2016-194A patent/ME02337B/me unknown
- 2010-02-04 MX MX2011008305A patent/MX2011008305A/es active IP Right Grant
- 2010-02-04 PL PL10738857T patent/PL2393360T3/pl unknown
- 2010-02-04 SG SG2011054491A patent/SG173175A1/en unknown
- 2010-02-04 MY MYPI2011003610A patent/MY170610A/en unknown
- 2010-02-04 WO PCT/US2010/000307 patent/WO2010090737A1/en active Application Filing
- 2010-02-04 EP EP15192646.6A patent/EP3006031A1/en not_active Withdrawn
- 2010-02-04 SI SI201031103T patent/SI2393360T1/sl unknown
- 2010-02-04 NZ NZ594851A patent/NZ594851A/xx unknown
- 2010-02-04 BR BRPI1008498A patent/BRPI1008498B8/pt active IP Right Grant
- 2010-02-04 HU HUE10738857A patent/HUE027478T2/en unknown
- 2010-02-04 JP JP2011549157A patent/JP5659166B2/ja active Active
- 2010-02-04 AU AU2010211050A patent/AU2010211050B2/en active Active
- 2010-02-04 GE GEAP201012363A patent/GEP20146004B/en unknown
- 2010-02-04 TW TW099103286A patent/TWI457333B/zh active
- 2010-02-04 CN CN201080014965.6A patent/CN102365020B/zh active Active
- 2010-02-04 RS RS20150859A patent/RS54504B1/en unknown
- 2010-02-04 MA MA34133A patent/MA33072B1/fr unknown
- 2010-02-04 EA EA201171004A patent/EA020690B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-02-04 EP EP10738857.1A patent/EP2393360B1/en active Active
- 2010-02-04 CA CA2751565A patent/CA2751565C/en active Active
-
2011
- 2011-07-18 IL IL214137A patent/IL214137A/en active IP Right Grant
- 2011-07-22 TN TN2011000362A patent/TN2011000362A1/fr unknown
- 2011-08-03 DO DO2011000254A patent/DOP2011000254A/es unknown
- 2011-08-17 CR CR20110440A patent/CR20110440A/es unknown
- 2011-08-18 ZA ZA2011/06074A patent/ZA201106074B/en unknown
- 2011-08-23 CO CO11106877A patent/CO6410258A2/es active IP Right Grant
- 2011-09-05 EC EC2011011305A patent/ECSP11011305A/es unknown
-
2012
- 2012-05-30 HK HK12105294.8A patent/HK1164642A1/zh unknown
- 2012-07-06 US US13/543,207 patent/US8778944B2/en active Active
- 2012-07-06 US US13/543,296 patent/US8513251B2/en active Active
- 2012-07-06 US US13/543,332 patent/US8435995B2/en active Active
-
2014
- 2014-10-17 US US14/517,313 patent/US9550756B2/en active Active
-
2016
- 2016-01-08 SM SM201600008T patent/SMT201600008B/it unknown
- 2016-01-20 HR HRP20160065TT patent/HRP20160065T1/hr unknown
- 2016-12-13 US US15/377,149 patent/US20170114044A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5659166B2 (ja) | ピリダジノン化合物 | |
JP5800814B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
JP5800813B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP5785548B2 (ja) | 縮合複素環化合物 | |
JP2013234123A (ja) | 3−ピラゾリル−2−ピリドン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130128 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130128 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140711 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20141118 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20141201 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5659166 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |