KR101770494B1

KR101770494B1 - 이미징제로서의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

Info

Publication number: KR101770494B1
Application number: KR1020157033039A
Authority: KR
Inventors: 루카 고비; 헤너 크누스트; 마티아스 쾨르너; 다이터 무리
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-05-23
Filing date: 2014-05-19
Publication date: 2017-08-22
Also published as: US9801961B2; PL2999701T3; EP2999701A1; AU2014270524B2; RU2015149528A3; CN105229009A; HUE033612T2; EP2999701B1; RU2665580C2; RU2015149528A; ES2629389T3; HK1213558A1; AU2014270524A8; KR20150144796A; US20170128598A1; CA2907605A1; JP6130055B2; ZA201506570B; TW201500360A; MX2015015893A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다. 상기 화합물은 알츠하이머병이 발달할 수 있는 뇌에서 과잉 타우 응집체를 갖는 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선하는 이미징 도구로서 적합하다:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 ³H, 할로겐, 저급 알킬, 다이-메틸-아미노, NHC(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알콕시, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂ ¹⁸F, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 및 S-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또는 헤테로사이클릴 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이거나,
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 또는 인돌린-2-온이거나,
티오페닐, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 피라진일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R²는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,
R³은 저급 알킬, C(³H)₃, ¹¹CH₃, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-저급 알킬, 또는 사이클로알킬이거나;
R² 및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는

를 함유하는 고리를 형성하고;
R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.

Description

이미징제로서의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘{2-PHENYLIMIDAZO[1,2-A]PYRIMIDINES AS IMAGING AGENTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

R¹은 ³H, 할로겐, 저급 알킬, 다이-메틸-아미노, NHC(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알콕시, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂ ¹⁸F, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 및 S-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또는 헤테로사이클릴 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이거나,

벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일, 또는 인돌린-2-온이거나,

티오페닐, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 피라진일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;

R²는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐으로 치환된 저급 알킬이고,

R³은 저급 알킬, C(³H)₃, ¹¹CH₃, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-저급 알킬, 또는 사이클로알킬이거나;

R² 및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는

를 함유하는 고리를 형성하고;

R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다.

중추 신경계 질병의 치료를 위한 포스포다이에스터라아제 10A(PDE10A)의 조절제로서 유사한 화합물은 예를 들면, WO 2011/117264에 기재되어 있고, 지방산 아미드 하이드롤라아제의 조절제로서 유사한 화합물은 WO 2010/068453 및 WO 2010/068452에 기재되어 있다. 염증성 사이토카인의 감소에 의해 완화된 질환의 치료를 위한 2-아릴-3-(헤테로아릴)-이미다조(1,2-a)피리미딘은 WO 0134605에 기재되어 있다.

본 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 이외 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데, 특히 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있음을 보여주고 있다.

알츠하이머병(AD)은 인지력 쇠퇴, 회복 불가능한 기억력 상실, 방향 감각 상실 및 언어 장애를 특징으로 하는 진행성 신경퇴행성 질환이다(Arch. Neurol. 1985, 42(11), 1097-1105). AD 뇌 박편의 부검은 베타-아밀로이드(Aβ) 펩티드로 구성된 풍부한 노인성 반점(SP), 및 과인산화된 타우 단백질의 섬유에 의해 형성된 수많은 신경섬유 매듭(NFT)을 입증한다.

타우는 미소관-관련된 단백질의 계열에 속하고, 주로 뉴런(이는 축삭 수송용 트랙으로서 뉴런의 미소관 조직망을 구성하기 위해 미소관으로 튜불린 단량체를 모으는 중요한 역할을 한다)에서 발현된다(Brain Res. Rev. 2000, 33(1), 95-130). 타우는 염색체 17번에 위치된 단일 유전자로부터 번역되고, 발현은 결합 도메인의 수에 의해 구별될 수 있는 인간 성인 뇌에서 6개의 상이한 이소폼을 생성하는 대체 스플라이싱 기작에 의해 발전적으로 조절된다. 타우 과인산, 미스폴딩 및 응집을 야기하는 근원적인 기작은 잘 이해되지 않지만, 타우 응집체의 침적은 세포내 수준에서 뿐만 아니라 뇌 지형의 수준에서 고정된 시공간 경로를 따른다.

염색체 17번과 연관된 파킨슨병을 갖는 전측두엽 치매(FTD)를 야기하는 타우 유전자 돌연변이의 최근 발견은 신경퇴행성 질환의 발병시 타우에 기인하는 우세한 역할을 강화하였고, 상이한 뉴런의 개체군에서 발현된 뚜렷한 세트의 타우 이소폼이 상이한 병리학을 야기할 수 있다는 사실을 강조하였다(Biochim. Biophys. Acta 2005, 1739(2) 240-250). 병리학적 타우 축적을 특징으로 하는 신경퇴행성 질병은 "타우증"이라 명명된다(Ann. Rev. Neurosci. 2001, 24, 1121-1159). AD 및 FTD 이외에, 다른 타우증은 진행성 핵상 마비(PSP), 매듭-우세 치매, 픽병, 천측두엽 변성(FTLD), 다운 증후군 등을 포함한다.

신피질 영역의 점진적 개입과 치매의 심각성 증가 사이에 직접적인 상관관계가 수립됨으로써, 병리학적 타우 응집체, 예컨대 NFT는 신경퇴행성 과정의 믿을만한 마커인 것으로 제안되고 있다. AD에서 NFT 개입 정도는 브라크(Braak) 단계에 의해 정의된다(Acta Neuropathol. 1991, 82, 239-259). 브라크 단계 I 및 II는 NFT 개입이 뇌의 초내후각 영역에서 주로 확인될 때 정의되고, 단계 III 및 IV는 해마와 같은 변연계 영역이 관여될 때 진단되고, 단계 V 및 VI은 광범위한 신피질 개입이 발견될 때 진단된다.

현재, 타우 응집체의 검출은 생검 또는 부검 물질의 조직학 분석에 의해서만 가능하다. 타우 병리학의 생체내 이미징은 인간 뇌에서 타우 응집체의 침적에 대한 신규한 통찰력을 제공하고, 비침습적으로 타우 병리학 정도를 검사하고, 시간에 따른 타우 침적의 변화를 정량화하고, 인지와의 이의 상관관계를 추정하고, 항-타우 요법의 효능을 분석할 수 있다. 살아있는 뇌에서 타우 응집체를 검출하기 위한 가능한 리간드는 혈액 뇌 장벽을 교차해야 하고 타우 응집체에 대한 높은 친화성 및 특이성을 가져야 한다. 이를 위해, 성공적인 신경이미징 방사성 트레이서는 적절한 친유성(logD 1 내지 3) 및 저 분자량(450 미만)을 가져야 하고, 혈액으로부터의 신속한 제거율 및 낮은 비특이적 결합을 나타내야 한다.

본원의 목적은 알츠하이머병이 발달할 수 있는 뇌에서 과잉 타우 응집체를 갖는 잠재적인 환자를 확인함으로써 진단을 개선하는 이미징 도구를 발견하는 것이다. 이는 또한 질병의 진행을 모니터하는데 유용하다. 항-타우 응집체 약물이 이용가능하게 되는 경우, 뇌에서 타우 매듭의 이미징은 치료 모니터링을 위한 필수적인 도구를 제공할 수 있다.

본 발명의 추가 목적은 하기 단계를 포함하는 타우 응집체 침적물을 이미징하는 방법이다:

- 조성물을 검출가능한 양으로 포유동물에게 도입하는 단계;

- 화학식 I의 화합물을 충분한 시간 동안 타우 응집체 침적물과 회합하도록 하는 단계; 및

- 하나 이상의 타우 응집체 침적물과 회합된 화합물을 검출하는 단계.

본 발명의 추가 목적은 잠재적인 환자를 확인하기 위해 사용될 수 있는, 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약학 조성물이다.

본 명세서에 사용된 일반적인 용어의 하기 정의는 당해 용어가 단독으로 나타나든지 또는 조합하여 나타나든지에 관계없이 적용된다.

본원에 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소를 포함하는 포화된, 즉, 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.

용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 비방향족 탄화수소 고리를 나타낸다.

용어 "알콕시"는 기 -O-R'(여기서, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬이다)을 나타낸다.

용어 "할로겐"은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.

용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 나타낸다.

용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 기를 나타낸다.

용어 "헤테로사이클릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하는 불포화된 고리, 예를 들면 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일 또는 피롤리딘일을 나타낸다.

³H는 삼중수소 원자를 나타낸다.

용어 "약학적으로 허용되는 염" 또는 "약학적으로 허용되는 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등을 갖는 염을 포괄한다.

화학식 I의 화합물은 타우 응집체 및 관련된 베타-시트 응집체, 예컨대 다른 베타-아밀로이드 응집체 이외 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하기 위해 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고:

[화학식 I-1]

[상기 식에서,

R¹은 ³H, 할로겐, 저급 알킬, 다이-메틸-아미노, NHC(O)-저급 알킬, C(O)O-저급 알킬, 저급 알콕시, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂ ¹⁸F, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬 및 S-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또는 헤테로사이클릴 기에 의해 임의적으로 치환된 페닐이고;

를 함유하는 고리를 형성하고;

R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 또는 저급 알콕시이다]

예를 들면, 하기 화합물이다:

N-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

4-[4-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]모폴린;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

3-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[3-(플루오로메톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

N,N-다이메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-(2-플루오로에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

4-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;

4-[2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;

4-[2-(3,4-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;

4-(7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;

2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[4-(플루오로메톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-메톡시페닐)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-메톡시페닐)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N,N-다이메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N,N-다이메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

4-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;

4-[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;

2-(4-메톡시페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(4-메틸페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

N,N-다이메틸-2-(4-모폴린-4-일페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3-메톡시페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-메틸페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(4-메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(4-메틸페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-메틸페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3,4-다이메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

4-[4-[7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]모폴린;

N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

N-에틸-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N,N-다이에틸-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

N,N-다이메틸-4-(7-모폴린-4-일이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린;

N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-이소프로필-2-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

4-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;

7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

N-메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-메톡시페닐)-7-(3-메틸아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

4-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸아닐린;

2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(아제티딘-1-일)-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-(2-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(아제티딘-1-일)-2-[4-(플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-메톡시-4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;

2-(3-브로모페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시-2,6-다이트라이티오페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-[4-(트라이트라이티오메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-메틸페닐)-N-(트라이트라이티오메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-[¹¹C]메틸-2-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-사이클로프로필-2-(4-[¹¹C]메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-[4-(2-[¹⁸F]플루오로에톡시)페닐]-N-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

[4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올;

2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-(4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐)아세트아미드;

7-(아제티딘-1-일)-2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

[3-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

N-사이클로프로필-N-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;

2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

7-(아제티딘-1-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3-(3-플루오로프로폭시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3-(플루오로메톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(4-(플루오로메톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

3-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;

N-사이클로프로필-2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

[4-[7-(다이메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올 아세트산 부가물;

메틸 4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조에이트;

N-사이클로프로필-2-(3-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-사이클로프로필-2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-사이클로프로필-2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

N-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3,4-다이메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는

2-(3,5-다이메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민.

본 발명의 하나의 목적은 하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고:

[화학식 I-2]

[상기 식에서,

R¹은 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일 또는 인돌린-2-온이고;

를 함유하는 고리를 형성하고;

예를 들면, 하기 화합물이다:

2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;

2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는

5-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)인돌린-2-온.

본 발명의 하나의 목적은 또한 하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 및/또는 광학이성질체이고:

[화학식 I-3]

[상기 식에서,

R¹은 티오페닐, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 피라진일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;

를 함유하는 고리를 형성하고;

예를 들면, 하기 화합물이다:

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(1-벤조푸란-2-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-(1-벤조티오펜-2-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;

2-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸;

N,N-다이메틸-2-티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는

7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘.

화학식 I의 화합물은 타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체, 알파-시누클레인 응집체 또는 헌팅틴 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 바람직한 용도는 알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는 용도이다.

또한, 화학식 I의 화합물은 타우-결합 연구에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 포유동물의 뇌에서 타우 응집체 침적물을 진단 이미징하는데 사용된다.

하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 기재된 과정에 의해 제조될 수 있고, 이때 상기 과정은 다음을 포함한다:

[화학식 I]

a) 하기 화학식 II(X = Cl, Br)의 화합물을 적합한 아민 HNR²R³과 커플링하여 상기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및

필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 하기 화학식 I-2의 화합물로 전환하는 단계;

b) 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 α-활성화된 케톤과 커플링하여 상기 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및

필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 하기 화학식 I-2의 화합물로 전환하는 단계; 또는

c) 하기 화학식 V의 화합물을 적합한 알킬화제와 반응시켜 상기 화학식 I의 화합물 또는 하기 화학식 I-3의 화합물을 수득하는 단계, 및

필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가 염 또는 하기 화학식 I-2의 화합물로 전환하는 단계:

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

[화학식 V]

[화학식 I-2]

[화학식 I-3]

상기 식에서,

치환기 R¹, R² 및 R³은 상기한 바와 같이 정의되고;

T는 삼중수소이고;

n은 1 또는 2이고;

X는 이탈기, 예를 들면 Br이다.

하기 반응식 1 내지 4는 화학식 I의 화합물의 제조 과정을 더욱 상세하게 기재한다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당해 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적인 또는 수렴적인 합성 경로로 수행될 수 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하기 위해 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 과정의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 나타내지 않는 한 본원에 제시된 의미를 갖는다.

더욱 상세하게, 화학식 I의 화합물은 하기 제시된 방법에 의해, 실시예에 제시된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식 1 내지 4에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 하기 제시된 방법과 유사한 방법에 의해, 명세서 및 실시예에 인용된 참고문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

[반응식 1]

반응식 1에 따라, 화학식 I(여기서, 치환기 R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물은, 상온 또는 고온에서 아민 V를 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 DMF 중 적합한 알킬화제, 예를 들면 메틸 요오다이드 또는 알킬 할라이드와 연속 알킬화 반응시켜 제조될 수 있다. 다르게는, 아민 V를 먼저 적합한 용매 중 적합한 시약, 예를 들면 다이-t-부틸다이카보네이트와 반응시켜 보호된 아민 V-a로 전환한 후, 상온 또는 고온에서 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 DMF 중 적합한 알킬화 시약, 예를 들면 메틸요오딘 또는 알킬 할로게나이드와 알킬화 반응시킨다. 이어서, 탈보호하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

[반응식 2]

반응식 2에 따라, 활성화된 케톤 IV(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 Cl 또는 Br이다)를 고온에서 적합한 용매, 예를 들면 아세톤 또는 에탄올 중 아미노피리미딘 III(여기서, 치환기 R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다. 2-아미노-4-클로로피리미딘 VI으로부터 출발하여 고온에서 적합한 용매, 예를 들면 설폴란 또는 NMP 중 아민 HNR²R³ 및 적합한 염기, 예를 들면 칼륨 카보네이트 또는 세슘 카보네이트로 가열하거나, 고온에서 물 중 아민 HNR²R³으로 가열하여 아미노피리미딘 III을 합성할 수 있다.

[반응식 3]

반응식 3에 따라, 활성화된 케톤 IV(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 Cl 또는 Br이다)를 고온에서 적합한 용매, 예를 들면 아세톤 또는 에탄올 중 아미노피리미딘 VII(여기서, X는 이탈기, 예를 들면 Cl 또는 Br이다)과 커플링하여 화학식 II의 화합물을 수득함으로써 하여 화학식 I(여기서, 치환기 R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 II를 고온에서 적합한 금속 공급원, 예를 들면 Pd₂(dba)₃, 적합한 리간드 또는 첨가물, 예를 들면 잔포스의 존재하에 및 적합한 염기, 예를 들면 세슘 카보네이트의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 다이옥산 중 아민 HNR¹R²와 전이 금속 매개된 커플링하여 화학식 I의 화합물을 수득한다.

[반응식 4]

반응식 4에 따라, 상온 또는 고온에서 적합한 염기, 예를 들면 세슘 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 적합한 용매, 예를 들면 DMF 중 적합한 알킬화 시약, 예를 들면 알킬 할라이드, 예컨대 1-플루오로에틸 브로마이드 또는 알킬 토실레이트, 예컨대 플루오로메틸 토실레이트를 사용하여 페놀 VIII을 알킬화하여 화학식 I(여기서, 치환기 R¹, R² 및 R³은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 또한 제조할 수 있다. 유사하게, 페놀 IX를 알킬화하여 화학식 II의 화합물을 수득한 후 화학식 I의 화합물로 추가 변형시킬 수 있다. R¹에서 치환기가 ³H, OC(³H)₃, O¹¹CH₃ 또는 OCH₂CH₂ ¹⁸F이거나, R³이 C(³H)₃ 또는 ¹¹CH₃인 화합물을 특정한 실시예 100 내지 106에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 화학식 V의 화합물로부터 출발하여 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.

화합물의 단리 및 정제

본원에 기재된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는, 필요한 경우, 임의의 적합한 분리 또는 정제 과정, 예를 들면, 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 제조용 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이러한 과정의 조합으로 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 과정의 구체적인 예는 본원의 하기 제조예 및 실시예를 참조하여 얻을 수 있다. 그러나, 물론 다른 등가물 분리 또는 단리 과정이 또한 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세믹 혼합물은 키랄 HPLC를 사용하여 분리될 수 있다.

화학식 I의 화합물의 염

화학식 I의 화합물은 염기성이고 상응하는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 상기 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 수행된다. 전형적으로, 자유 염기는 불활성 유기 용매, 예컨대 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올 또는 메탄올에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 온도는 0℃ 내지 50℃에서 유지된다. 생성되는 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 갖는 용액을 가져올 수 있다.

화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드, 칼륨 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.

화합물을 이하에 제시된 시험에 따라 조사하였다.

타우 방사성 리간드 - 시험관내 변위 분석

이 시험관내 결합 분석은 천연 타우 응집체에 대한 화합물의 친화성을 추정한다. 화합물을 잘 수립된 타우 특이적 방사성 리간드 [³H]T808과 공-항온처리하고, [³H]T808 결합의 화합물 변위 효능을 인간 알츠하이머병(AD) 뇌 박편을 사용하여 시험관내 자가방사법으로 측정하였다(하기 예시 참조).

재료

AD 인간 뇌를 바너 선 헬쓰 리서치 인스티튜트(Banner Sun Health Research Institute, 미국 애리조나주 선 시티 소재)로부터 구입하였다. AD의 병리학적 진단을 신경병리학적 데이타에 기초한 표준 엔아이에이-레이건 인스티튜트(NIA-Reagan Institute) 기준에 따라 진단하였다. 방사성 리간드 [³H]T808을 내부 합성하였다([³H]-2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘, 방사화학적 순도 99.0%). 참조로서 냉 T808을 사용하였다(2-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-벤조[4,5]이미다조[1,2-a]피리미딘). 자가방사법을 위해 후지필름 이미징 플레이트(FujiFilm Imaging Plate)(BAS-IP TR 2025)를 박편에 노출하고, 후지필름 IP 판독기(BAS-5000)로 판독하였다.

방법

10 μm 두께의 인간 AD 뇌 박편을 -17℃ 챔버 온도 및 -15℃ 물체 온도에서 동결절편[레이카(Leica) CM3050]으로 생성하였다. 박편을 히스톤본드플러스(Histobond+) 현미경 슬라이드[마리엔펠트 래보래토리 글라스웨어(Marienfeld Laboratory Glasware)]로 옮겼다. 3 시간 동안 실온에서 건조한 후, 박편을 -20℃에서 저장하였다. 박편을 50 mM 트리스 완충액(pH 7.4) 중에서 방사성 리간드(10 nM) 및 각각의 냉 화합물(다양한 농도에서)로 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. 4℃에서 10 분 동안 50 mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 3회 세척한 후 4℃에서 H₂O 증류수로 3회 신속하게 적시고 박편을 4℃에서 3 시간 동안 건조하였다. 박편을 후지필름 카세트(BAS 2025)에 넣고, 5 일 동안 이미징 플레이트에 노출한 후 픽셀당 25 μM의 해상도로 스캔하였다.

데이타 분석

자가방사선사진의 관심영역(ROI)에서의 신호 강도(Dens - PSL/mm²)를 소프트웨어 MCID 분석(버전 7.0, 이미징 리서치 인코포레이티드(Imaging Research Inc.))으로 정량화하였다. 화합물의 존재 또는 부재하에 백색 물질에서 비특이적 결합 신호를 빼서 [³H]T808 결합의 특이적 결합(SB)을 계산함으로써, SB_{[3H]T808 단독} 및 SB_화합물을 수득하였다. 다양한 화합물에 의한 변위%를 하기와 같이 계산하였다:

변위% = 100 - (SB_화합물/SB_{[3H]T808 단독}) * 100.

검증 데이타

각각의 실험에서, 냉 T808을 양성 내부 대조군으로서 사용하였다. 동량의 온 T808 및 냉 T808의 공-항온처리는 특이적 결합을 약 50% 감소시키는 것으로 예측되었다.

참고 문헌

A.K. Szardenings et al. 'Imaging agents for detecting neurological disorders'. US Patent Application US 2011/0182812.

W. Zhang et al., 'A highly selective and specific PET tracer for imaging of tau pathologies'. Journal of Alzheimer's Disease 31(2012) 601-612.

약학 제제

화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학 제제의 형태로, 예를 들면 주사 용액의 형태로 일반적으로 비경구로 투여할 수 있다.

주사 용액에 적합한 부형제는 예를 들면, 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

[표 1]

[화학식 I]

실시예

사용된 약어:

h - 시간

min - 분

실시예 1

N- 메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: N4 - 메틸피리미딘 -2,4-다이아민

N-메틸-2-피롤리딘온(12 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(2.00 g, 15.4 mmol)의 황색 용액에 질소 대기하에 메탄아민 하이드로클로라이드(1.04 g, 15.4 mmol) 및 칼륨 카보네이트(4.27 g, 30.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 조질 황색 오일을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제하였다. 수득된 황색 오일을 t-부틸 메틸에터(40 mL)로 15 분 동안 마쇄하고 고진공에서 4 시간 동안 건조한 후 연황색 고체로서 표제 화합물(0.76 g, 40%)을 수득하였다. MS: m/z 125.2(M+H)⁺.

단계 2: N- 메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

아세톤(2.75 mL) 중 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 403 μmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(120 mg, 604 μmol)의 황색 현탁액을 65℃에서 밤새 교반하였다. 회백색 현탁액을 여과하고 물(약 1 mL) 및 아세톤(약 1 mL)으로 세척하였다. 고체 침전물을 물(1 mL) 및 암모늄하이드록사이드(25%, 0.9 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 다시 여과하고 물로 세척하여 고진공에서 4 시간 동안 건조한 후 연적색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 45%)을 수득하였다. MS: m/z 225.5(M+H)⁺.

실시예 2

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

N-메틸-2-피롤리딘온(15.0 mL) 중 4-플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(4.9 g, 35.1 mmol), 4-클로로피리미딘-2-아민(5.00 g, 38.6 mmol) 및 칼륨 카보네이트(14.6 g, 105 mmol)의 혼합물을 아르곤하에 2 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각한 반응 혼합물을 NaOH(1 M) 및 얼음에 붓고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 휘발성 물질을 증발시켜 연황색 왁스형 고체(8.33 g)를 수득하였다. 상기 고체를 t-부틸 메틸에터(약 10 mL)로 마쇄하고 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 현탁액을 여과하고 고진공하에 건조하여 연황색 고체(6.38 g, 83%, 잔여 N-메틸-2-피롤리딘온을 함유함)를 수득하였다. MS: m/z = 197.5(M+H)⁺.

단계 2: 7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 페닐 -2,3- 다이하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘 -2-올

아세톤 중 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(89 mg, 454 μmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(135 mg, 680 μmol)의 무색 용액을 아르곤하에 65℃로 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 연황색 현탁액을 유리 섬유 종이로 여과하고 아세톤(1 mL)으로 세척하였다. 암모늄하이드록사이드(25%, 2.5 mL) 및 물(3.1 mL)을 첨가하고, 백색 현탁액을 유리 섬유 종이로 여과하고 H₂O로 세척하였다. 고진공에서 3 시간 동안 건조한 후 백색 고체로서 생성물(78 mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/z = 315.6(M+H)⁺.

단계 3: 7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

톨루엔(2.6 mL) 중 7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-페닐-2,3-다이하이드로이미다조[1,2-a]피리미딘-2-올(78 mg, 248 μmol)의 회백색 현탁액에 p-톨루엔설폰산(4.27 mg, 3.99 μl, 24.8 μmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 아르곤하에 교반하고 125℃로 1 시간 동안 가열하였다. 연황색 현탁액을 약간의 물로 희석하고, 암모늄하이드록사이드(25%)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 유리 섬유 종이로 여과하고 고진공에서 3 시간 동안 건조한 후 회백색 고체로서 생성물(56 mg, 76%)을 수득하였다. MS: m/z = 297.5(M+H)⁺.

실시예 3

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(85 mg, 433 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(149 mg, 650 μmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(80 mg, 57%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.5(M+H)⁺.

실시예 4

2-(4- 클로로페닐 )-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(85 mg, 433 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온(152 mg, 650 μmol)으로부터 출발하여 연적색 고체로서 생성물(80 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/z = 331.5(M+H)⁺.

실시예 5

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(3- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(85 mg, 433 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온(149 mg, 650 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용함)로 최종 정제하여 주황색 포말로서 생성물(76 mg, 51%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.5(M+H)⁺.

실시예 6

2-(4- 플루오로페닐 )-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

마이크로파 관을 사용하여, 아세톤(2.5 mL) 중 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(90 mg, 459 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온(149 mg, 688 μmol)의 용액을 밀봉하고 70℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤(약 2 mL)으로 세척하였다. 남아 있는 백색 고체에 암모늄 하이드록사이드(25%, 2 mL) 및 물(3 mL)을 첨가하고, 회백색 현탁액을 여과하고 물(약 2 mL)로 세척하였다. 고진공하에 건조한 후, 연황색 고체로서 표제 화합물(51 mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/z = 315.5(M+H)⁺.

실시예 7

2-(1,3- 벤조다이옥솔 -5-일)-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(92 mg, 472 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(172 mg, 709 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(129 mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/z = 341.6(M+H)⁺.

실시예 8

2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-7- (4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(93 mg, 477 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)에탄온(184 mg, 716 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(132 mg, 76%)을 수득하였다. MS: m/z = 355.5(M+H)⁺.

실시예 9

4-[4-[7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 페닐 ] 모폴린

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(91 mg, 463 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-모폴리노페닐)에탄온(197 mg, 695 μmol)로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(58 mg, 32%)을 수득하였다. MS: m/z = 382.5(M+H)⁺.

실시예 10

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(90 mg, 459 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(147 mg, 688 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(100 mg, 70%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.5(M+H)⁺.

실시예 11

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(90 mg, 459 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴에탄온(147 mg, 688 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(107 mg, 75%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.5(M+H)⁺.

실시예 12

2-(2- 플루오로페닐 )-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(102 mg, 514 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에탄온(167 mg, 771 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(36 mg, 22%)을 수득하였다. MS: m/z = 315.5(M+H)⁺.

실시예 13

3-[7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페놀

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(96 mg, 491 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온(158 mg, 736 μmol)으로부터 출발하여 회백색 고체를 수득하였다. 상기 회백색 고체(188 mg)에 톨루엔(2.5 mL) 및 p-톨루엔설폰산(12.7 mg, 11.8 μL, 73.6 μmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 및 물/암모늄 하이드록사이드(9:1 혼합물)로 세척하여 회백색 고체로서 생성물(67 mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.5(M+H)⁺.

실시예 14

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4- 피롤리딘 -1- 일페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(90 mg, 459 μmol, 실시예 2, 단계 1), 2-브로모-1-(4-(피롤리딘-1-일)페닐)에탄온(184 mg, 688 μmol) 및 p-톨루엔설폰산(7.9 mg, 7.38 μL, 45.9 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체를 수득하였다. 상기 연황색 고체(176 mg)에 톨루엔(2.5 mL) 및 p-톨루엔설폰산(7.9 mg, 7.38 μL, 45.9 μmol)을 첨가하였다. 용기를 밀봉하고 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤 및 물/암모늄 하이드록사이드(9:1 혼합물)로 세척하여 조질 생성물을 수득하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 정제한 후 연황색 고체로서 생성물(64 mg, 36%)을 수득하였다. MS: m/z = 366.5(M+H)⁺.

실시예 15

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-[3-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 ] 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(97 mg, 495 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)에탄온(140 mg, 495 μmol)으로부터 출발하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연갈색 고체로서 생성물(81 mg, 42%)을 수득하였다. MS: m/z = 381.6(M+H)⁺.

실시예 16

2-[3-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ]-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-( 피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

N-메틸-2-피롤리딘온(15.0 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(5.01 g, 38.7 mmol), 피롤리딘(2.50 g, 2.91 ml, 35.2 mmol) 및 칼륨 카보네이트(9.72 g, 70.3 mmol)의 연황색 현탁액을 아르곤하에 120℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 NaOH(1 M, 200 mL) 및 아이스에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(200 mL)로 추출하고, 생성물의 일부를 수상에 침전시켰다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 건조하여 백색 고체로서 생성물(3.1 g)을 수득하였다. 분리된 에틸 아세테이트 상을 MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 연황색 고체를 다이클로로메탄으로 마쇄하고, 건조하여 백색 고체로서 생성물(1.1 g)을 수득하였다. 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 생성된 연황색 고체를 다이클로로메탄으로 마쇄하여 백색 고체로서 추가 생성물(0.52 g)을 수득하였다. 다이클로로메탄 층을 합하고, 진공에서 농축하고, 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제하여 연황색으로서 추가 생성물(0.46 g)을 수득하였다. 연황색 고체(총 5.18 g, 89.7%)를 수득하였다. MS: m/z = 165.3(M+H)⁺.

단계 2: 3-(7-( 피롤리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(300 mg, 1.83 mmol) 및 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온(589 mg, 2.74 mmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(460 mg, 90%)을 수득하였다. MS: m/z = 281.1(M+H)⁺.

단계 3: 2-[3-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ]-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

DMF(1.00 mL) 중 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀(100 mg, 357 μmol) 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(72.9 mg, 357 μmol)의 연황색 용액에 아르곤하에 세슘 카보네이트(151 mg, 464 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 황색 현탁액을 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 5 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제한 후 연황색 고체로서 생성물(52 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.5(M+H)⁺.

실시예 17

2-[3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀(100 mg, 357 μmol, 실시예 16, 단계 2) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(45.3 mg, 357 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(57 mg, 49%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.6(M+H)⁺.

실시예 18

N,N- 다이메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: N4 , N4 - 다이메틸피리미딘 -2,4- 다이아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(3.24 g, 25.0 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(2.24 g, 27.5 mmol) 및 칼륨 카보네이트(10.4 g, 75.0 mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(1.48 g, 43%)을 수득하였다.

단계 2: N,N- 다이메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(216 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(97 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/z = 239.1(M+H)⁺.

실시예 19

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일]-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드

단계 1: 4-(4-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일)피리미딘-2-아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 N-메틸-2-피롤리딘온(1.5 mL) 중 1-(2-플루오로에틸)피페라진 하이드로클로라이드(705 mg, 3.55 mmol), 4-클로로피리미딘-2-아민(506 mg, 3.91 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.47 g, 10.7 mmol)로부터 출발하고 밤새 가열한 후 연갈색 고체로서 생성물(642 mg, 79%)을 수득하였다. MS: m/z = 226.6(M+H)⁺.

단계 2: 7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[ 1,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 6에 기재된 방법에 따라 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민(156 mg, 693 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(238 mg, 1.04 mmol)으로부터 출발하여 조질 생성물을 수득하였다. 생성된 연황색 고체를 헵탄으로 마쇄하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 세척하고, 진공에서 건조하여 연황색 고체(243 mg)를 수득하였다. 이 물질에 THF(1.00 mL) 및 HCl(다이옥산 중 4 M 용액, 1.73 mL, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하고 현탁액을 여과하고, THF로 세척하고 고진공에서 건조하였다. 생성된 연황색 고체에 헵탄/에틸 아세테이트(2:1 혼합물)를 첨가하고 실온에서 15 분 동안 계속 교반하였다. 현탁액을 여과하고 t-부틸 메틸에터로 세척하여 연황색 고체로서 생성물(141 mg, 42%)을 수득하였다. MS: m/z = 356.2(M-HCl+H)⁺.

실시예 20

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일]-2-(3- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 19, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민(151 mg, 670 μmol, 실시예 19, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온(230 mg, 1.01 mmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(114 mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/z = 356.2(M-HCl+H)⁺.

실시예 21

N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: N4 -(2- 플루오로에틸 )- N4 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 N-메틸-2-피롤리딘온(2.5 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(500 mg, 3.86 mmol), 2-플루오로-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(482 mg, 4.25 mmol) 및 칼륨 카보네이트(1.6 g, 11.6 mmol)로부터 출발하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 황색 고체로서 생성물(263 mg, 40%)을 수득하였다. MS: m/z = 171.3(M+H)⁺.

단계 2: N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(60 mg, 353 μmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(105 mg, 529 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(41 mg, 41%)을 수득하였다. MS: m/z = 271.5(M+H)⁺.

실시예 22

N-(2- 플루오로에틸 )-2-(3- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(60 mg, 353 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온(121 mg, 529 μmol)으로부터 출발하여 생성물(28 mg, 24%)을 수득하였다. MS: m/z = 301.5(M+H)⁺.

실시예 23

N-(2- 플루오로에틸 )-2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(85 mg, 499 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(172 mg, 749 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(44 mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/z = 301.5(M+H)⁺.

실시예 24

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페라진-1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘 하이드로클로라이드

실시예 19, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일)피리미딘-2-아민(155 mg, 688 μmol, 실시예 19, 단계 1) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(205 mg, 1.03 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(57 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 326.2(M-HCl+H)⁺.

실시예 25

4-[2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

단계 1: 4- 모폴린 -4-일-피리미딘-2- 일아민

실시예 49, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로-피리미딘-2-일아민(3 g, 23.25 mmol) 및 모폴린(2.25 mL, 25.6 mmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(2.7 g, 64%)을 수득하였다. MS: m/z = 181.0(M+H)⁺.

단계 2: 4-[2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(350 mg, 1.94 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(667 mg, 2.91 mmol)으로부터 출발하여 회색 고체로서 생성물(240 mg, 40%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.2(M+H)⁺.

실시예 26

4-[2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.22 mmol, 실시예 25, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴-에탄온(709 mg, 3.33 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(65 mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.0(M+H)⁺.

실시예 27

4-[2-(3,4- 다이메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.22 mmol, 실시예 25, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-에탄온(862 mg, 3.32 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(230 mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/z = 341.0(M+H)⁺.

실시예 28

4-(7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘 -2-일)페놀

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(500 mg, 3.04 mmol, 실시예 16, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온(982 mg, 4.57 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(786 mg, 90%)을 수득하였다. MS: m/z = 281.5(M+H)⁺.

실시예 29

2-[4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ]-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

DMF(1.00 mL) 중 4-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀(100 mg, 357 μmol, 실시예 28) 및 1-브로모-2-플루오로에탄(45.3 mg, 357 μmol)의 연황색 용액에 아르곤하에 세슘 카보네이트(151 mg, 464 μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 22 시간 동안 교반하였다. 갈색 현탁액을 물(5 mL)로 희석하고, 다이클로로메탄(2 x 5 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제한 후 황색 고체로서 생성물(86 mg, 74%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.5(M+H)⁺.

실시예 30

2-[4-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ]-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 29에 기재된 방법에 따라 4-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀(100 mg, 357 μmol, 실시예 28) 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(72.9 mg, 357 μmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(52 mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.5(M+H)⁺.

실시예 31

7-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: (R)-4-(3- 메톡시피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(255 mg, 1.97 mmol), (R)-3-메톡시피롤리딘 하이드로클로라이드(298 mg, 2.17 mmol) 및 칼륨 카보네이트(816 mg, 5.91 mmol)로부터 출발하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연황색 고체로서 생성물(321 mg, 84%)을 수득하였다. MS: m/z = 195.2(M+H)⁺.

단계 2: 7-[(3R)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 (R)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(80 mg, 412 μmol, 당량 1.00) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(123 mg, 618 μmol, 당량 1.5)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(63 mg, 52%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.8(M+H)⁺.

실시예 32

7-[(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: (S)-4-(3- 메톡시피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(360 mg, 2.78 mmol), (S)-3-메톡시피롤리딘(309 mg, 3.06 mmol) 및 칼륨 카보네이트(768 mg, 5.56 mmol)로부터 출발하고 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 최종 정제하여 황색 고체로서 생성물(288 mg, 52%)을 수득하였다. MS: m/z = 195.2(M+H)⁺.

단계 2: 7-[(3S)-3- 메톡시피롤리딘 -1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 (S)-4-(3-메톡시피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(70 mg, 360 μmol) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(108 mg, 541 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(11 mg, 9%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.5(M+H)⁺.

실시예 33

7-[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: (R)-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(250 mg, 1.93 mmol), (R)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(242 mg, 1.93 mmol) 및 칼륨 카보네이트(533 mg, 3.86 mmol)로부터 출발하고 다이클로로메탄으로 최종 마쇄하여 연황색 고체로서 생성물(192 mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 183.2(M+H)⁺.

단계 2: 7-[(3R)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 (R)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(80.0 mg, 439 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(151 mg, 659 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(89 mg, 65%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.6(M+H)⁺.

실시예 34

7-[(3S)-3- 플루오로피롤리딘 -1-일]-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: (S)-4-(3- 플루오로피롤리딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 2, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(360 mg, 2.78 mmol), (S)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드(349 mg, 2.78 mmol) 및 칼륨 카보네이트(768 mg, 5.56 mmol)로부터 출발하고 다이클로로메탄으로 최종 마쇄하여 회백색 고체로서 생성물(319 mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/z = 183.2(M+H)⁺.

단계 2: 7-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 (S)-4-(3-플루오로피롤리딘-1-일)피리미딘-2-아민(70 mg, 384 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(132 mg, 576 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(77 mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.5(M+H)⁺.

실시예 35

2-(3- 메톡시페닐 )-N,N- 다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온(249 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 적색 고체로서 생성물(118 mg, 61%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.1(M+H)⁺.

실시예 36

2-(4- 메톡시페닐 )-N,N- 다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(249 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(102 mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.1(M+H)⁺.

실시예 37

2-(1,3- 벤조다이옥솔 -5-일)-N,N- 다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(264 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(127 mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.1(M+H)⁺.

실시예 38

2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-N,N- 다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일)에탄온(279 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(140 mg, 65%)을 수득하였다. MS: m/z = 297.3(M+H)⁺.

실시예 39

N,N- 다이메틸 -2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴에탄온(231 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(86 mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/z = 253.1(M+H)⁺.

실시예 40

N,N- 다이메틸 -2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(462 mg, 2.18 mmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(117 mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/z = 253.1(M+H)⁺.

실시예 41

4-[2-(3- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.22 mmol, 실시예 25, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(763 mg, 3.33 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(70 mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.0(M+H)⁺.

실시예 42

4-[2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-일] 모폴린

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.22 mmol, 실시예 25, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴-에탄온(709 mg, 3.33 mmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(230 mg, 35%)을 수득하였다. MS: m/z = 294.8(M+H)⁺.

실시예 43

2-(4- 메톡시페닐 )-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-아민(400 mg, 2.22 mmol, 실시예 16, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(762 mg, 3.33 mmol)으로부터 출발하여 연갈색 고체로서 생성물(65 mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.0(M+H)⁺.

실시예 44

2-(4- 메틸페닐 )-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-아민(450 mg, 2.49 mmol, 실시예 16, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴-에탄온(797 mg, 3.74 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(130 mg, 19%)을 수득하였다. MS: m/z = 279.0(M+H)⁺.

실시예 45

N,N- 다이메틸 -2-(4- 모폴린 -4- 일페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-모폴리노페닐)에탄온(308 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(116 mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/z = 324.2(M+H)⁺.

실시예 46

2-[4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ]-N,N- 다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(263 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(138 mg, 68%)을 수득하였다. MS: m/z = 282.8(M+H)⁺.

실시예 47

2-(3- 메톡시페닐 )-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-아민(300 mg, 1.66 mmol, 실시예 16, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(572 mg, 2.49 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(30 mg, 6%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.0(M+H)⁺.

실시예 48

2-(3- 메틸페닐 )-7- 피롤리딘 -1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피롤리딘-1-일-피리미딘-2-아민(300 mg, 1.66 mmol, 실시예 16, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴-에탄온(532 mg, 2.49 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(30 mg, 6%)을 수득하였다. MS: m/z = 278.8(M+H)⁺.

실시예 49

2-(4- 메톡시페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-아민

4-클로로-피리미딘-2-일아민(4 g, 31 mmol), 피페리딘(2.9 mL, 34.1 mmol), 칼륨 카보네이트(6.42 g, 46.5 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리딘온(8 mL)의 혼합물을 밀봉된 관에서 120℃에서 12 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 NaOH(1 M 수용액, 120 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 진공에서 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 정제한 후 회백색 고체로서 생성물(3 g, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 179.0(M+H)⁺.

단계 2: 2-(4- 메톡시페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

아세톤(10 mL) 중 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.24 mol)의 용액에 질소하에 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(763 mg, 3.33 mmol) 및 p-톨루엔설폰산(촉매량)을 25℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 12 시간 동안 교반하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 잔사를 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하고, 수성 상을 다이클로로메탄(3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 정제한 후 회백색 고체로서 생성물(20 mg, 3%)을 수득하였다. MS: m/z = 308.8(M+H)⁺.

실시예 50

2-(3- 메톡시페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일아민(350 mg, 1.96 mmol, 실시예 49, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(676 mg, 2.94 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(45 mg, 7%)을 수득하였다. MS: m/z = 309.3(M+H)⁺.

실시예 51

2-(4- 메틸페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일아민(400 mg, 2.24 mmol, 실시예 49, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴-에탄온(718 mg, 3.37 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(200 mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/z = 293.0(M+H)⁺.

실시예 52

2-(3- 메틸페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일아민(350 mg, 1.96 mmol, 실시예 49, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴-에탄온(628 mg, 2.95 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(25 mg, 4%)을 수득하였다. MS: m/z = 293.3(M+H)⁺.

실시예 53

2-(3,4- 다이메톡시페닐 )-7-피페리딘-1- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-피페리딘-1-일-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.40 mmol, 실시예 49, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3,4-다이메톡시-페닐)-에탄온(545 mg, 2.10 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(49 mg, 10%)을 수득하였다.

실시예 54

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

단계 1: t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트

다이클로로메탄(24 mL) 중 2-(피페리딘-4-일)에탄올(2.42 g, 18.7 mmol)의 용액에 질소하에 0℃에서 다이-t-부틸 다이카보네이트(4.09 g, 4.35 mL, 18.7 mmol)를 첨가하였다. 강한 가스 진화가 발생하였다. 용액을 0℃에서 15 분 동안 교반하고 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(50 mL), 칼륨 수소 설페이트(10% 수용액, 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 다이클로로메탄(50 mL)으로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하여 무색 오일(4.1 g, 95%)을 수득하였다. MS: m/z = 230.5(M+H)⁺.

단계 2: t-부틸 4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-카복실레이트

다이클로로메탄(20 mL) 중 t-부틸 4-(2-하이드록시에틸)피페리딘-1-카복실레이트(2.22 g, 9.7 mmol)의 용액에 0 내지 8℃에서 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(1.72 g, 1.41 mL, 10.7 mmol)를 질소하에 적가하였다. 용액을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 추가 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 나트륨 카보네이트(1 M 수용액, 50 mL), 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 에틸 아세테이트(50 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용함)로 정제한 후 무색 액체로서 생성물(1.26 g, 56%)을 수득하였다. MS: m/z = 231(M)⁺.

단계 3: 4-(2- 플루오로 -에틸)-피페리딘 하이드로클로라이드

염산(다이옥산 중 4 M, 5.23 mL, 20.9 mmol) 중 t-부틸 4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-카복실레이트(1.21 g, 5.23 mmol)의 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고 고진공에서 건조하여 백색 고체로서 생성물(906 mg, 100%)을 수득하였다. MS: m/z = 132.2(M-HCl+H)⁺.

단계 4: 4-[4-(2- 플루오로 -에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2- 일아민

실시예 49, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로-피리미딘-2-일아민(4 g, 31 mmol), 4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘, 하이드로클로라이드(5.7 g, 34.1 mmol) 및 칼륨 카보네이트(6.4 g, 46.5 mmol)로부터 출발하여 연황색 점착성 고체로서 생성물(5.4 g, 78%)을 수득하였다. MS: m/z = 225.0(M+H)⁺.

단계 5: 7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol) 및 2-브로모-1-페닐-에탄온(332 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하고 제조용 HPLC(레프로실 골드(Reprosil Gold)를 사용함. 250 x 20 mm, 5μ/C18, 물 중 메탄올/10 mM 암모늄 아세테이트)로 최종 정제하여 회백색 고체로서 생성물(90 mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/z = 325.3(M+H)⁺.

실시예 55

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2-(3- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-(3-메톡시-페닐)-에탄온(383 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(30 mg, 8%)을 수득하였다. MS: m/z = 355.1(M+H)⁺.

실시예 56

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 49, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(300 mg, 1.34 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-(4-메톡시-페닐)-에탄온(460 mg, 2.0 mmol)으로부터 출발하고 제조용 HPLC(엑스테라(Xterra) RP18을 사용함, 250 x 19 mm, 10μ/C18, 물 중 아세토니트릴/0.1% 암모니아)로 최종 정제하여 회백색 고체로서 생성물(60 mg, 13%)을 수득하였다. MS: m/z = 355.2(M+H)⁺.

실시예 57

2-(1,3- 벤조다이옥솔 -5-일)-7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일] 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 1-벤조[1,3]다이옥솔-5-일-2-브로모-에탄온(406 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(20 mg, 5%)을 수득하였다. MS: m/z = 369.1(M+H)⁺.

실시예 58

2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조다이옥신 -6-일)-7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일] 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-6-일)-에탄온(430 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(110 mg, 26%)을 수득하였다. MS: m/z = 383.2(M+H)⁺.

실시예 59

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-m-톨릴-에탄온(356 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(90 mg, 24%)을 수득하였다. MS: m/z = 339.1(M+H)⁺.

실시예 60

7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일]-2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(300 mg, 1.34 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-p-톨릴-에탄온(427 mg, 2.00 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(15 mg, 3%)을 수득하였다. MS: m/z = 339.3(M+H)⁺.

실시예 61

4-[4-[7-[4-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-1-일] 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페닐] 모폴린

실시예 54, 단계 5에 기재된 방법에 따라 4-[4-(2-플루오로-에틸)-피페리딘-1-일]-피리미딘-2-일아민(250 mg, 1.11 mmol, 실시예 54, 단계 4) 및 2-브로모-1-(4-모폴린-4-일-페닐)-에탄온(474 mg, 1.67 mmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(30 mg, 6%)을 수득하였다. MS: m/z = 410.2(M+H)⁺.

실시예 62

N- 메틸 -2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(30.0 mg, 242 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(77.2 mg, 362 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(18 mg, 31%)을 수득하였다. MS: m/z = 239.4(M+H)⁺.

실시예 63

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-티오펜-3- 일이미다조[1,2-a]피리미딘

아세톤(1 mL) 중 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 255 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(티오펜-3-일)에탄온(57.5 mg, 280 μmol)의 연황색 용액에 실온에서 p-톨루엔설폰산 일수화물(48.5 mg, 255 μmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 NaHCO₃(포화 수용액, 5 mL)으로 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(3 x 15 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 에틸 아세테이트/메탄올 구배를 사용함)로 정제하고, 이후 제조용 HPLC(게미니(Gemini) 5μ C18을 사용함, 50 x 21.2 mm, 5μ/C18, 물 중 아세토니트릴/0.1% 트라이에틸아민)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(2.4 mg, 3%)을 수득하였다. MS: m/z = 303.5(M+H)⁺.

실시예 64

N-[2-(2- 플루오로에톡시 )에틸]-2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 and 7-브로모-2-(4-메 톡시 페닐) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

아세톤(94.0 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(2.0 g, 15.4 mmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(5.3 g, 23.2 mmol)의 연황색 용액을 65℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 아세톤(약 20 mL)으로 세척하고, 생성된 황색 고체를 고진공에서 4 시간 동안 건조하였다. 조질 생성물을 NaHCO₃(포화 수용액, 200 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(6 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제한 후 연황색 고체로서 생성물의 혼합물(245 mg, 5%)을 수득하였다. MS: m/z = 260.0 및 304.0(M+H)⁺.

단계 2: N-[2-(2- 플루오로에톡시 )에틸]-2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

7-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 및 7-브로모-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(50 mg, 193 μmol, 클로라이드와 관련됨)의 혼합물을 질소하에 DMSO(1.0 mL)와 혼합하여 회백색 현탁액을 수득하였다. 2-(2-플루오로에톡시)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(36.4 mg, 231 μmol) 및 다이이소프로필에틸아민(99.5 mg, 131 μL, 770 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 130℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 갈색 용액을 물(5 mL)로 추출하고, 다이클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 염수(5 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용함)로 정제한 후 황색 고체로서 생성물(45 mg, 67%)을 수득하였다. MS: m/z = 345.5(M+H)⁺.

실시예 65

7-(2- 아자스피로[3.3]헵탄 -2-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 64, 단계 2에 기재된 방법에 따라 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 및 7-브로모-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(50 mg, 193 μmol, 클로라이드와 관련됨, 실시예 64, 단계 1) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄 하이드로클로라이드(25.7 mg, 193 μmol)로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(14 mg, 22%)을 수득하였다. MS: m/z = 321.5(M+H)⁺.

실시예 66

N-에틸-2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 64, 단계 2에 기재된 방법에 따라 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 및 7-브로모-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(50 mg, 193 μmol, 클로라이드와 관련됨, 실시예 64, 단계 1) 및 N-메틸에탄아민(11.4 mg, 193 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(10 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.5(M+H)⁺.

실시예 67

N,N- 다이에틸 -2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 64, 단계 2에 기재된 방법에 따라 7-클로로-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘 및 7-브로모-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(50 mg, 193 μmol 클로라이드와 관련됨, 실시예 64, 단계 1) 및 다이에틸아민(21.2 mg, 30 μl, 290 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(26 mg, 45%)을 수득하였다. MS: m/z = 297.2(M+H)⁺.

실시예 68

N-[2-(2- 플루오로에톡시 )에틸]-N- 메틸 -2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

단계 1: 7-클로로-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(1.0 g, 7.72 mmol) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(2.47 g, 11.6 mmol)으로부터 출발하여 갈색 고체로서 생성물(535 mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/z = 244.4(M+H)⁺.

단계 2: N-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 64, 단계 2에 기재된 방법에 따라 7-클로로-2-m-톨릴이미다조[1,2-a]피리미딘(50 mg, 205 μmol) 및 2-(2-플루오로에톡시)-N-메틸에탄아민 하이드로클로라이드(38.8 mg, 246 μmol)로부터 출발하고, 이후 제조용 TLC(실리카 겔 1 mm 및 에틸 아세테이트를 사용함)하여 연갈색 오일성 고체로서 생성물(18 mg, 27%)을 수득하였다. MS: m/z = 329.5(M+H)⁺.

실시예 69

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-( 아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

마이크로파 바이알을 4-클로로피리미딘-2-아민(0.300 g, 2.32 mmol), 아제티딘(271 mg, 0.32 ml, 4.75 mmol), N,N-다이이소프로필에틸아민(363 mg, 0.49 ml, 2.81 mmol) 및 메탄올(3.0 mL)으로 채웠다. 상기 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀폐하고, 60℃(오일 욕 온도)에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하였다. 잔사(담황색 고체)를 물에 현탁하고, 여과하고 물로 헹궜다. 잔사를 고진공하에 건조한 후 회백색 분말로서 생성물(287 mg, 82%)을 수득하였다. MS: m/z = 151.4(M+H)⁺.

단계 2: 7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

마이크로파 바이알을 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(0.050 g, 333 μmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(80 mg, 349 μmol) 및 아세톤(0.6 mL)으로 채웠다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고 밀폐하였다. 반응 혼합물을 70℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄 및 포화 Na₂CO₃-용액으로 추출하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사(연황색 고체)를 에틸 아세테이트 및 몇 방울의 메탄올로 마쇄한 후 회백색 분말로서 생성물(72 mg, 77%)을 수득하였다. MS: m/z = 281.5(M+H)⁺.

실시예 70

7-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 69, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(0.400 g, 3.09 mmol) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드(379 mg, 3.4 mmol)로부터 출발하여 회백색 분말로서 생성물(257 mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/z = 169.3(M+H)⁺.

단계 2: 7-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

마이크로파 바이알을 4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(0.050 g, 297 μmol), 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(72 mg, 314 μmol) 및 아세톤(0.5 mL)으로 채웠다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고 밀폐하였다. 반응 혼합물을 70℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하고, 실온으로 냉각하고, 아세톤(약 0.5 ml) 및 물(1 mL)로 희석하고, 암모늄 하이드록사이드 용액(약 25%, 약 0.5 mL)으로 염기성화하였다. 현탁액을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 여과하고 물 및 아세톤으로 세척하였다. 잔사를 고진공하에 건조한 후 회백색 고체로서 생성물(41 mg, 46.2%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.4(M+H)⁺.

실시예 71

7-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)-2- 페닐이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 297 μmol, 실시예 70, 단계 1) 및 2-브로모-1-페닐에탄온(63 mg, 317 μmol)으로부터 출발하여 회백색 분말로서 생성물(45 mg, 56%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.4(M+H)⁺.

실시예 72

7-(3- 플루오로아제티딘 -1-일)-2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(3-플루오로아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 297 μmol, 실시예 70, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(72 mg, 321 μmol)으로부터 출발하여 연황색 분말로서 생성물(39 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.5(M+H)⁺.

실시예 73

2-(1- 벤조푸란 -2-일)-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 63에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 255 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 1-(벤조푸란-2-일)-2-브로모에탄온(67.0 mg, 280 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피로 단일 정제한 후 회백색 고체로서 생성물(31 mg, 36%)을 수득하였다. MS: m/z = 337.6(M+H)⁺.

실시예 74

N,N- 다이메틸 -4-(7- 모폴린 -4- 일이미다조[1,2-a]피리미딘 -2-일)아닐린

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-모폴린-4-일-피리미딘-2-일아민(120 mg, 666 μmol, 실시예 25, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(161 mg, 666 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(19 mg, 8%)을 수득하였다. MS: m/z = 324.5(M+H)⁺.

실시예 75

2-(1- 벤조티오펜 -2-일)-7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

메탄올(1.5 mL) 중 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(74 mg, 377 μmol, 실시예 2, 단계 1), 1-(벤조[b]티오펜-2-일)-2-브로모에탄온(144 mg, 566 μmol) 및 NaHCO₃(47.5 mg, 566 μmol)의 현탁액을 76℃에서 아르곤하에 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고 NaOH(1 N 수용액)에 부었다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용함)로 정제한 후 연갈색 고체로서 생성물(85 mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/z = 353.4(M+H)⁺.

실시예 76

N- 사이클로프로필 -2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

단계 1: N4 - 사이클로프로필피리미딘 -2,4- 다이아민

DMF(3.0 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(0.300 g, 2.32 mmol) 및 칼륨 카보네이트(640 mg, 4.63 mmol)의 현탁액에 사이클로프로필아민(1207 mg, 1.49 ml, 21.15 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 추출하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하였다. 유기층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사(황색 고체)를 다이에틸 에터로 마쇄한 후 회백색 고체로서 생성물(193 mg, 55%)을 수득하였다. MS: m/z = 151.4(M+H)⁺.

단계 2: N- 사이클로프로필 -2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 333 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(81 mg, 354 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(43 mg, 41%)을 수득하였다. MS: m/z = 281.5(M+H)⁺.

실시예 77

N-이소프로필-2-(4- 메톡시 - 페닐 )- 이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: N4 - 이소프로필피리미딘 -2,4- 다이아민

마이크로파 바이알을 4-클로로피리미딘-2-아민(300 mg, 2.32 mmol), 이소프로필아민(828 mg, 1.2 ml, 14.0 mmol) 및 물(1.0 mL)로 채웠다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀폐하고 180℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다(주의: 압력은 20 바를 초과한다). 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄 및 물로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 수층을 다이클로로메탄으로 재 추출하였다. 유기층을 합하고, Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 다이에틸 에터 및 몇 방울의 에틸 아세테이트로 마쇄한 후 회백색 고체로서 생성물(282 mg, 80%)을 수득하였다. MS: m/z = 153.4(M+H)⁺.

단계 2: N-이소프로필-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-이소프로필피리미딘-2,4-다이아민(0.050 g, 329 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(79 mg, 345 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연황색 고체로서 생성물(59 mg, 64%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.5(M+H)⁺.

실시예 78

2-(4- 메톡시페닐 )-N-(2,2,2- 트라이플루오로에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

단계 1: N4 -(2,2,2- 트라이플루오로에틸 )피리미딘-2,4- 다이아민

실시예 77, 단계 1에 기재된 방법에 따라 최종 마쇄없이 4-클로로피리미딘-2-아민(300 mg, 2.32 mmol) 및 2,2,2-트라이플루오로에틸아민(1.26 g, 1.0 ml, 12.7 mmol)으로터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(121 mg, 26%)을 수득하였다.

단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2,2,2-트라이플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민(0.055 g, 272 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(66 mg, 288 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(47 mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 323.4(M+H)⁺.

실시예 79

2-[7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]-1,3- 벤조티아졸

마이크로파 바이알을 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 255 μmol) 및 MeOH(849 μl)로 채우고, 5 분 동안 교반하여 무색 용액을 수득하였다. 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-브로모에탄온(91.4 mg, 357 μmol) 및 나트륨 바이카보네이트(21.4 mg, 255 μmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 반응 혼합물을 76℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔사를 1 M NaOH로 희석하고 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 상을 MgSO₄로 건조하고 감압하에 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제한 후 주황색 분말로서 생성물(67 mg, 74%)을 수득하였다. MS: m/z = 354.5(M+H)⁺.

실시예 80

4-[7-( 아제티딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페놀

마이크로파 바이알을 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(70 mg, 466 μmol, 실시예 69, 단계 1), 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온(105 mg, 489 μmol) 및 아세톤(0.70 mL)으로 충전하였다. 바이알을 아르곤으로 플러싱하고, 밀봉하고 70℃(오일 욕 온도)에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후 다이클로로메탄 및 포화 NaHCO₃-용액으로 희석하여 수성 층에 침전물을 형성하였다. 수성 층을 여과하고, 물 및 에틸 아세테이트로 헹구고 잔사를 고진공하에 건조하여 연황색 고체로서 생성물(115 mg, 93%)을 수득하였다. MS: m/z = 267.5(M+H)⁺.

실시예 81

7-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 77, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(300 mg, 2.32 mmol), 3-메톡시아제티딘 하이드로클로라이드(572 mg, 4.63 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(888 mg, 1.2 ml, 6.87 mmol)으로부터 출발하고 에틸 아세테이트로 최종 마쇄한 후 연황색 고체로서 생성물(179 mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/z = 181.4(M+H)⁺.

단계 2: 7-(3- 메톡시아제티딘 -1-일)-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(0.050 g, 277 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(67 mg, 292 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연황색 고체로서 생성물(54 mg, 63%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.5(M+H)⁺.

실시예 82

N- 메틸 -2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 403 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴에탄온(129 mg, 604 μmol)으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(38 mg, 40%)을 수득하였다. MS: m/z = 239.5(M+H)⁺.

실시예 83

2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(200 mg, 1.61 mmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(554 mg, 2.42 mmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(284 mg, 69%)을 수득하였다. MS: m/z = 255.5(M+H)⁺.

실시예 84

2-(1,3- 벤조다이옥솔 -5-일)-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 403 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(147 mg, 604 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(57 mg, 53%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.4(M+H)⁺.

실시예 85

N,N- 다이메틸 -2-티오펜-3- 일이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 75에 기재된 방법에 따라 N4,N4-다이메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 724 μmol, 실시예 18, 단계 1) 및 2-브로모-1-(티오펜-3-일)에탄온(223 mg, 1.09 mmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(40 mg, 23%)을 수득하였다. MS: m/z = 245.4(M+H)⁺.

실시예 86

N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 294 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴에탄온(93.9 mg, 441 μmol)으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(5.4 mg, 6%)을 수득하였다. MS: m/z = 285.5(M+H)⁺.

실시예 87

2-(1,3- 벤조다이옥솔 -5-일)-N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 294 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 1-(벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일)-2-브로모에탄온(107 mg, 441 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(43 mg, 44%)을 수득하였다. MS: m/z = 315.4(M+H)⁺.

실시예 88

N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸 -2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(50 mg, 294 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(93.9 mg, 441 μmol)으로부터 출발하여 연갈색 고체로서 생성물(5 mg, 5%)을 수득하였다. MS: m/z = 285.5(M+H)⁺.

실시예 89

2-(4- 메톡시페닐 )-7-(3- 메틸아제티딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-(3- 메틸아제티딘 -1-일)피리미딘-2-아민

실시예 77, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(0.240 g, 1.85 mmol), 3-메틸아제티딘 벤젠설포네이트(680 mg, 2.96 mmol) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(666 mg, 0.90 ml, 5.15 mmol)으로부터 출발하고, 매주 소량의 에틸 아세테이트로 마쇄하여 연황색 고체로서 생성물(112 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/z = 165.4(M+H)⁺.

단계 2: 2-(4-메톡시페닐)-7-(3-메틸아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(3-메틸아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(0.055 g, 301 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(76 mg, 332 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연황색 고체로서 생성물(68 mg, 77%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.5(M+H)⁺.

실시예 90

2-[4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ]-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(100 mg, 806 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(234 mg, 967 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(168 mg, 78%)을 수득하였다. MS: m/z = 268.5(M+H)⁺.

실시예 91

4-[7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]-N,N- 다이메틸아닐린

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민(50 mg, 255 μmol, 실시예 2, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(92.5 mg, 382 μmol)으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(13 mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/z = 340.5(M+H)⁺.

실시예 92

2-[4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ]-N-(2- 플루오로에틸 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(120 mg, 705 μmol, 실시예 21, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(205 mg, 846 μmol)으로부터 출발하고, 조질 생성물을 다이에틸 에터로 마쇄한 후 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 헵탄/에틸 아세테이트 구배를 사용함)로 최종 정제하여 황색 고체로서 생성물(42 mg, 19%)을 수득하였다. MS: m/z = 314.5(M+H)⁺.

실시예 93

N- 사이클로프로필 -2-(4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

단계 1: N4 - 사이클로프로필 - N4 - 메틸피리미딘 -2,4- 다이아민

실시예 77, 단계 1에 기재된 방법에 따라 4-클로로피리미딘-2-아민(300 mg, 2.32 mmol) 및 N-메틸사이클로프로판아민(494 mg, 6.95 mmol)으로부터 출발하고 에틸 아세테이트로 최종 마쇄하여 백색 고체로서 생성물(237 mg, 62%)을 수득하였다. MS: m/z = 165.4(M+H)⁺.

단계 2: N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-사이클로프로필-N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(60 mg, 365 μmol) 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온(88 mg, 384 μmol)으로부터 출발하고, 아세톤으로 최종 마쇄하여 회백색 고체로서 생성물(67 mg, 59%)을 수득하였다. MS: M = 295.5(M+H)⁺.

실시예 94

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(60 mg, 400 μmol, 실시예 69, 단계 1) 및 2-브로모-1-p-톨릴에탄온(90 mg, 422 μmol)으로부터 출발한 후 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 정제하고 에틸 아세테이트 및 몇 방울의 메탄올로 최종 마쇄하여 회백색 고체로서 생성물(75 mg, 71%)을 수득하였다. MS: m/z = 265.4(M+H)⁺.

실시예 95

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민(60 mg, 400 μmol, 실시예 69, 단계 1) 및 2-브로모-1-m-톨릴에탄온(90 mg, 422 μmol)으로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연황색 고체로서 생성물(65 mg, 61%)을 수득하였다. MS: m/z = 265.4(M+H)⁺.

실시예 96

2-[4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ]-N-(2- 플루오로에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

단계 1: N4 -(2- 플루오로에틸 )피리미딘-2,4- 다이아민

N-메틸-2-피롤리딘온(3 mL) 중 4-클로로피리미딘-2-아민(0.50 g, 19.3 mmol)의 황색 현탁액에 칼륨 카보네이트(2.67 g, 19.3 mmol) 및 2-플루오로에탄아민 하이드로클로라이드(1.15 g, 11.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 150℃로 마이크로파 조사하에 10 분 동안 가열하였다. 혼합물을 빙수(50 mL) 및 NaOH(1 N, 4 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 건조하고 증발시켰다. 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올/암모니아 구배를 사용함)로 정제한 후 황색 고체로서 생성물(70 mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/z = 157.1(M+H)⁺.

단계 2: 2-[4-( 다이메틸아미노 ) 페닐 ]-N-(2- 플루오로에틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-(2-플루오로에틸)피리미딘-2,4-다이아민(70 mg, 448 μmol) 및 2-브로모-1-(4-(다이메틸아미노)페닐)에탄온(163 mg, 672 μmol)으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(24 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 300.2(M+H)⁺.

실시예 97

7-( 아제티딘 -1-일)-2-[4-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ] 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 29에 기재된 방법에 따라 4-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀(120 mg, 451 μmol, 실시예 80), 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트(129 mg, 631 μmol) 및 세슘 카보네이트(294 mg, 901 μmol)로부터 출발하고, 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 및 다이클로로메탄/메탄올 구배를 사용함)로 최종 정제하여 연갈색 고체로서 생성물(67 mg, 47%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.5(M+H)⁺.

실시예 98

2- 메톡시 -4-[7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페놀

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(70 mg, 564 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)에탄온(200 mg, 818 μmol)으로부터 출발하고 반응 시간(72 시간)을 증가시킨 후 주황색 고체로서 생성물(56 mg, 37%)을 수득하였다. MS: m/z = 271.1(M+H)⁺.

실시예 99

2-(3- 브로모페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민(20 mg, 161 μmol, 실시예 1, 단계 1) 및 2-브로모-1-(3-브로모페닐)에탄온(65 mg, 234 μmol)으로부터 출발하고 반응 시간(72 시간)을 증가시킨 후 황색 고체로서 생성물(13 mg, 26%)을 수득하였다. MS: m/z = 303.0(M+H)⁺.

실시예 100

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(4- 메톡시 -2,6- 다이트라이티오페닐 ) 이미다조 [ 1,2-a]피리미딘

2 mL 삼중수소화 플라스크 내에서, 7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘(2.2 mg, 6.7 μmol) 및 크랩트리(Crabtree) 촉매(5.2 mg, 6.5 μmol)를 다이클로로메탄(1.0 mL)에 용해하였다. 플라스크를 삼중수소 매니폴드(RC-TRITEC)에 부착하고 동결-펌프-해동에 의해 탈기하였다. 삼중수소 가스를 도입하고, 연주황색 용액을 4 시간 동안 삼중수소의 대기하에 1200 mbar에서 격렬하게 교반하였다. 용액을 액체 질소로 냉각하고 반응 용기 내에서 과잉 삼중수소 가스를 폐-삼중수소용 우라늄-트랩에 재흡수시켰다. 용매를 동결건조하고, 불안정한 삼중수소를 에탄올 및 물의 9:1 혼합물(3 x 1 mL) 및 톨루엔(2 x 1 mL)으로 동결건조하여 제거하였다. 남아있는 갈색을 띤 오일을 에탄올(1.5 mL)에 용해하고, SCX-2 양이온 교환체에 옮겼다. 남아있는 촉매를 MeOH(10 mL)로 용리하고 버리고, 생성물을 MeOH(3.5 N, 10 mL) 중 NH₃으로 용리하고, 별도로 수집하고, 감압하에 농축하였다. 조질 생성물을 용리액으로서 아세토니트릴, 물, 및 pH 7 완충액을 사용하여 제조용 HPLC(누클레오두르(Nucleodur) 100-5 Prep C-18, 5 μm, 10 x 250 mm)로 정제하였다. MS 분광계에 의해 측정된 94%의 방사화학적 순도 및 2.1 TBq/mmol(58 Ci/mmol)의 비방사능을 갖는 900 MBq(24 mCi)의 표제 화합물을 수득하였다. 화합물을 에탄올성 용액에 저장하였다. MS m/z: 331.2(M+H)⁺.

실시예 101

7-( 아제티딘 -1-일)-2-[4-( 트라이트라이티오메톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

톨루엔(1 mL, 1.85 GBq, 0.66 μmol) 중 [³H₃]-메틸노실레이트의 용액을 1.5 mL 반응기로 옮기고, 아르곤의 스트림 하에 농축하였다. DMF(0.2 mL) 증 4-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀(220 μg, 0.85 μmol)의 용액 및 세슘 카보네이트(540 μg, 1.6 μmol)를 첨가하고, 반응기를 단단히 밀폐하였다. 갈색 용액을 55℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석하고, 25 mL 플라스크로 옮겼다. 용매 및 휘발성 부산물을 진공 이송으로 제거하였다. 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 pH 9 완충액을 사용하여 제조용 HPLC(XBridge C18, 5 μm, 10 x 250 mm)로 조질 생성물을 정제하였다. 93%의 방사화학적 순도 및 2.8 TBq/mmol(76 Ci/mmol)의 비방사능을 갖는 150 MBq(4.1 mCi)의 목적 화합물을 수득하였다. MS m/z: 286.2(M+H)⁺.

실시예 102

2-(3- 메틸페닐 )-N-( 트라이트라이티오메틸 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

톨루엔(1 mL, 1.85 GBq, 0.66 μmol) 중 [³H₃]-메틸노실레이트의 용액을 1.5 mL 반응기로 옮기고 아르곤의 스트림 하에 농축하였다. THF(0.24 mL) 중 2-(3-메틸페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민(380 μg, 1.7 μmol)의 용액 및 세슘 카보네이트(1400 mg, 4.3 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 대략 50 μL까지 농축하였다. THF(50 μL)로 헹군 후, 반응기를 단단히 밀폐하고, 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄(30 mL)으로 나눠서 희석하고, 50 mL 플라스크로 옮겼다. 용매 및 휘발성 부산물을 진공 이송으로 제거하였다. 용리액으로서 아세토니트릴, 물 및 pH 2.5 완충액을 사용하여 제조용 HPLC(XBridge C18, 5 μm, 10 x 250 mm)로 조질 생성물을 정제하였다. 94%의 방사화학적 순도 및 2.6 TBq/mmol(70 Ci/mmol)의 비방사능을 갖는 460 MBq(12.4 mCi)의 목적 화합물을 수득하였다. MS m/z: 244.9(M+H)⁺.

실시예 103

N-[ ¹¹ C] 메틸 -2-(m- 톨릴 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

[¹¹C]이산화 탄소 제조를 끝내기 10 분 전에, 전구체, 2-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민(0.7±0.3 mg)을 다이메틸설폭사이드(200 μL)에 용해하고, 6 N 나트륨 하이드록사이드(5 μL)를 첨가하였다. [¹¹C]이산화 탄소로부터 출발하여 [¹¹C]메탄을 통해 제너럴 일렉트릭(General Electric) FX_MeI 모듈에서 탄소-11 메틸 요오다이드([¹¹C]MeI)를 생성하였다. 약 10 분 후, [¹¹C]MeI를 전구체 바이알을 통해 발포하였다. 방사능이 정체기에 도달할 때, 포획을 멈추고, 전구체 바이알을 80℃에서 3 분 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 HPLC 물(1 mL)로 희석하고 20:80 아세토니트릴:물(0.1 M 암모늄 포름에이트)로 용리된 반제조용 HPLC 컬럼(XBridge C-18, 10 μm, 10 x 150 mm)에 10 mL/분으로 주입하였다.

HPLC 용출액을 254 nm 및 인-라인 방사성 검출기에서 모니터하였다. 약 8.5 분으로 용리된 생성물을 아스코르브산(약 250 mg)을 함유하는 물(50 mL)에 수집하였다. 생성물을 조절된 C-18 셉팍 플러스(SepPak Plus) 위에 적재한 후, 셉팍을 물(10 mL)로 세척하였다. 방사성표지된 생성물을 절대 에탄올(1 mL)을 사용하여 셉팍으로부터 용리한 후 멸균 필터를 통해 멸균 염수(10 mL)로 용리하여 최종 생성물 바이알을 수득하였다.

품질 대조 분석을 위해 분취액을 최종 생성물 바이알로부터 제거하였다. 254 nm에서 모니터링된 25:75 아세토니트릴:pH 7.2 TEA 완충액으로 용리된 분석적 HPLC(XBridge C-18, 3.5 μm, 4.6 x 100mm)를 2 mL/분으로 수행하여 방사화학 및 화학적 순도, 비방사능 및 화학적 본질을 측정하였다.

최종 생성물, N-[¹¹C]메틸-2-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민을 32 분에 7.5%(n=4)의 평균 비붕괴 수정된 수율로 단리하였다. 최종 생성물 평균 비방사능은 95.5%의 평균 방사화학적 순도와 함께 5534 mCi/μ몰이었다.

실시예 104

N- 사이클로프로필 -2-(4-[ ¹¹ C] 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

[¹¹C]이산화 탄소 생성을 끝내기 10 분 전에, 전구체, 4-[7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀(1.0±0.3 mg)을 다이메틸설폭사이드(200 μL)에 용해하고, 고체 나트륨 하이드라이드(0.6 내지 1.0 mg)를 첨가하였다. [¹¹C]이산화 탄소로부터 출발하여 [¹¹C]메탄을 통해 제너럴 일렉트릭 FX_MeI 모듈에서 탄소-11 메틸 요오다이드([¹¹C]MeI)를 생성하였다. 약 10 분 후, [¹¹C]MeI를 전구체 바이알을 통해 발포하였다. 방사능이 정체기에 도달할 때, 포획을 멈추고, 전구체 바이알을 80℃에서 3 분 동안 가열하였다.

반응 혼합물을 HPLC 용매(200 μL)로 희석하고 25:75 절대 에탄올:pH 7.2 TEA 완충액으로 용리된 반제조용 HPLC 컬럼(XBridge C-18, 10 μm, 10 x 150 mm)에 10 mL/분으로 주입하였다.

HPLC 용출액을 254 nm 및 인-라인 방사성 검출기에서 모니터하였다. 약 7 분으로 용리된 생성물을 아스코르브산(약 250 mg)을 함유하는 물(50 mL)에 수집하였다. 생성물을 조절된 오아시스 셉팍 플러스(Oasis SepPak Plus) 위에 적재한 후, 셉팍을 아스코르브산(약 50 mg)을 함유하는 물(10 mL)로 세척하였다. 방사성표지된 생성물을 절대 에탄올(1 mL)을 사용하여 셉팍으로부터 용리한 후 멸균 필터를 통해 멸균 염수(10 mL)로 용리하여 최종 생성물 바이알을 수득하였다.

최종 생성물, N-사이클로프로필-2-(4-[¹¹C]메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민을 33.5 분에 7.3%(n=4)의 평균 비붕괴 수정된 수율로 단리하였다. 최종 생성물 평균 비방사능은 97.5%의 평균 방사화학적 순도와 함께 16870 mCi/μ몰이었다.

실시예 105

2-[4-(2-[ ¹⁸ F] 플루오로에톡시 ) 페닐 ]-N- 메틸 - 이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

충격이 끝나기(EOB) 전에, 전구체, 2-[4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페녹시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트(2±0.5 mg)를 다이메틸설폭사이드(400 μL)에 용해하였다. EOB에서, [¹⁸O]-풍부한 물의 양성자 충격에 의해 생성된 수성 [¹⁸F]불소 이온을 이온 교환 컬럼으로 포획하였다. 이온 교환 컬럼을 반응 바이알 내에서 크립토픽스(Krytpofix) 2.2.2/칼륨 카보네이트의 저장 용액[1:1 아세토니트릴:물(600 μL)에 용해된 크립토픽스 2.2.2(48 mg) 및 칼륨 카보네이트(10 mg)](150 μL)으로 용리한 후 아세토니트릴(250 μL)로 용리하였다. 불소 용액을 질소 유동을 통해 110℃에서 건조 증발시키고, 2개의 추가 아세토니트릴(각각 250 μL)에 의해 추가로 공비 건조하였다. 반응 용기를 원격으로 마이크로파 캐비티[리소난스 인스트루먼츠(Resonance Instruments)]로 옮기고 압축된 공기로 2 분 동안 냉각하였다. 전구체를 첨가한 후 이 용액을 물(1 mL)로 급랭한 후 80 초 동안 50 와트에서 마이크로파 처리하였다.

반응 혼합물을 30:70 메탄올:트라이에틸아민 완충액(pH 7.2)으로 용리된 반-제조용 HPLC 컬럼(XBridge C18, 10 μm, 10 x 150 mm)에 15 mL/분으로 주입하였다.

HPLC 용출액을 254 nm 및 인-라인 방사성 검출기에서 모니터하였다. 반제조용 크로마토그램을 관찰하고(크로마토그램은 하기에 나타냄), 2-[4-(2-[¹⁸F]플루오로에톡시)페닐]-N-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민 생성물 피크를 아스코르브산(250 mg)을 함유하는 물(50 mL)에 수집하고, 자동화된 SPE 모듈을 사용하여 재제형화하였다. 생성물 용액을 밀리-큐(Milli-Q) 물(10 mL)로 세척된 워터스 오아시스 플러스 SPE를 통해 용출한 후, 절대 에탄올(1 mL)로 용리한 후 정상 식염수(10 mL)로 0.22 μm 밀리포어 FG 멸균화 필터를 통해 최종 생성물 바이알로 용리하였다.

품질 대조 분석을 위해 최종 생성물 바이알로부터 분취액을 제거하였다. 254 nm에서 모니터된 0:80 아세토니트릴:TEA 완충액(pH 7.2)으로 2 mL/분으로 모니터된 분석 HPLC(XBridge C18, 3.5 μm, 4.6 x 100 mm)를 수행하여 방사화학 및 화학적 순도, 비방사능 및 화학적 본질을 측정하였다. 분석 크로마토그램을 하기에 나타내었다.

2-[4-(2-[¹⁸F]플루오로에톡시)페닐]-N-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민의 40 분 방사성합성은 145 mCi, 12.5%(n=1) 비붕괴 수정된 수율의 최종 생성물을 생성하였다. 최종 생성물은 49,751 mCi/μ몰의 비방사능 및 96%의 방사화학적 순도를 갖는다.

실시예 106

7-(4- 플루오로피페리딘 -1-일)-2-(피라진-2-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 79에 기재된 방법에 따라 1-(벤조[d]티아졸-2-일)-2-브로모에탄온 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(피라진-2-일)에탄온 하이드로브로마이드로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(25 mg, 31%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.5(M+H)⁺.

실시예 107

[4-[7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 페닐 ]메탄올 아세트산 부가물

THF(5 mL) 중 4-(7-메틸아미노-이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.35 mmol, 실시예 136)의 용액에 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 2 M 용액; 0.35 mL, 0.708 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 25℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 다시 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 2 M 용액; 0.885 mL, 1.77 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 용액으로 급랭하고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 다이클로로메탄 중 30% MeOH로 추출하였다. 유기 층을 염수(20 mL)로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 조질 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 백색 점성 액체로서 생성물(30 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/z = 254.8(M+H)⁺.

실시예 108

2-(3- 플루오로 -4- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(65 mg, 45%)을 수득하였다. MS: m/z = 273.1(M+H)⁺.

실시예 109

N-(4-(7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 페닐 ) 아세트아미드

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 N-(4-(2-브로모아세틸)페닐)아세트아미드로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(70 mg, 48%)을 수득하였다. MS: m/z = 282.1(M+H)⁺.

실시예 110

5-(7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일) 인돌린 -2-온

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 5-(2-브로모아세틸)인돌린-2-온으로부터 출발하여 연갈색 고체로서 생성물(137 mg, 93%)을 수득하였다. MS: m/z = 280.1(M+H)⁺.

실시예 111

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 4-[7-( 아제티딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페놀

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(302 mg, 77%)을 수득하였다. MS: m/z = 267.4(M+H)⁺.

단계 2: 7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 연갈색 고체로서 생성물(73 mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.6(M+H)⁺.

실시예 112

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄 대신에 1-플루오로-3-요오도프로판으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(18 mg, 10%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.6(M+H)⁺.

실시예 113

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄 대신에 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(18 mg, 15%)을 수득하였다. MS: m/z = 281.6(M+H)⁺.

실시예 114

[3-[7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 페닐 ]메탄올 아세트산 부가물

단계 1: 메틸 3-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조에이트

실시예 136에 기재된 방법에 따라 N4-메틸-피리미딘-2,4-다이아민(200 mg, 1.63 mmol, 실시예 1, 단계 1) 및 3-(2-브로모-아세틸)-벤조산 메틸 에스터(1.5 g, 6.04 mmol)로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(135 mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.0(M+H)⁺.

단계 2: [3-[7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 페닐 ]메탄올 아세트산 부가물

실시예 107에 기재된 방법에 따라 메틸 3-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조에이트(135 mg, 0.478 mmol)로부터 출발하여 갈색 고체로서 생성물(45 mg, 37%)을 수득하였다. MS: m/z = 254.8(M+H)⁺.

실시예 115

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

단계 1: 3-[7-( 아제티딘 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일]페놀

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(445 mg, 67%)을 수득하였다. MS: m/z = 267.5(M+H)⁺.

단계 2: 7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(76 mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.6(M+H)⁺.

실시예 116

N- 사이클로프로필 -N-(2- 플루오로에틸 )-2-(4- 메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

25 mL 환저 플라스크 내에서, N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민(0.095 g, 305 μmol, 실시예 76)을 DMF(2.0 mL)에 용해하였다. 미네랄 오일 중 60% 분산액의 나트륨 하이드라이드(24 mg, 550 μmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-플루오로에탄(47.6 mg, 28 μL, 375 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.

미네랄 오일 중 60% 분산액의 나트륨 하이드라이드(24 mg, 550 μmol)를 추가 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 1-브로모-2-플루오로에탄(47.6 mg, 28 μL, 375 μmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급랭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 합하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄:메탄올 = 100:0 내지 95:5)로 정제하여 연황색 고체로서 표제 화합물(41 mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.5(M+H)⁺.

실시예 117

2-(3- 메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(93 mg, 73%)을 수득하였다. MS: m/z = 255.6(M+H)⁺.

실시예 118

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 29에 기재된 방법에 따라 3-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(34 mg, 19%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.6(M+H)⁺.

실시예 119

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(4- 플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(4-플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 황색 고체로서 생성물(61 mg, 54%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.5(M+H)⁺.

실시예 120

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3- 플루오로페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-플루오로페닐)에탄온으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(58 mg, 58%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.5(M+H)⁺.

실시예 121

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3,5- 다이메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3,5-다이메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(55 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.5(M+H)⁺.

실시예 122

4-(7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(4-하이드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(647 mg, 91%)을 수득하였다. MS: m/z = 241.6(M+H)⁺.

실시예 123

2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(75 mg, 43%)을 수득하였다. MS: m/z = 287.6(M+H)⁺.

실시예 124

2-(4-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄 대신에 1-플루오로-3-요오도프로판으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(73 mg, 42%)을 수득하였다. MS: m/z = 301.6(M+H)⁺.

실시예 125

3-(7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(185 mg, 59%)을 수득하였다. MS: m/z = 241.6(M+H)⁺.

실시예 126

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3-( 메틸티오 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-(메틸티오)페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(53 mg, 44%)을 수득하였다. MS: m/z = 297.5(M+H)⁺.

실시예 127

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-메톡시-4-메틸페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(6 mg, 5%)을 수득하였다. MS: m/z = 295.5(M+H)⁺.

실시예 128

7-( 아제티딘 -1-일)-2-(3,4- 다이메톡시페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3,4-다이메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(21 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 311.5(M+H)⁺.

실시예 129

2-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(23 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 287.6(M+H)⁺.

실시예 130

2-(3-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄 대신에 1-플루오로-3-요오도프로판으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(29 mg, 21%)을 수득하였다. MS: m/z = 301.6(M+H)⁺.

실시예 131

2-(3-( 플루오로메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 29에 기재된 방법에 따라 3-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(61 mg, 34%)을 수득하였다. MS: m/z = 273.5(M+H)⁺.

실시예 132

2-(4-( 플루오로메톡시 ) 페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 29에 기재된 방법에 따라 3-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(36 mg, 20%)을 수득하였다. MS: m/z = 273.5(M+H)⁺.

실시예 133

3-(7-( 사이클로프로필아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일)페놀

실시예 69, 단계 2에 기재된 방법에 따라 4-(아제티딘-1-일)피리미딘-2-아민 대신에 N4-사이클로프로필피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-(4-메톡시페닐)에탄온 대신에 2-브로모-1-(3-하이드록시페닐)에탄온으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(594 mg, 98%)을 수득하였다. MS: m/z = 267.6(M+H)⁺.

실시예 134

N- 사이클로프로필 -2-(3-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(43 mg, 29%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.6(M+H)⁺.

실시예 135

[4-[7-( 다이메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 페닐 ]메탄올 아세트산 부가물

단계 1: 메틸 4-[7-( 다이메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 벤조에이트

실시예 136에 기재된 방법에 따라 N4, N4-다이메틸-피리미딘-2,4-다이아민(500 mg, 3.62 mmol, 실시예 18, 단계 1) 및 4-(2-브로모-아세틸)-벤조산 메틸 에스터(1.4 g, 5.44 mmol)로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(270 mg, 25%)을 수득하였다. MS: m/z = 297.0(M+H)⁺.

단계 2: [4-[7-(다이메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올 아세트산 부가물

실시예 107에 기재된 방법에 따라 메틸 4-[7-(다이메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조에이트(100 mg, 0.337 mmol)로부터 출발하여 황색 점착성 고체(50 mg, 55%)를 수득하였다. MS: m/z = 268.8(M+H)⁺.

실시예 136

메틸 4-[7-( 메틸아미노 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-2-일] 벤조에이트

아세톤(10 mL) 중 N4-메틸-피리미딘-2, 4-다이아민(250 mg, 2.01 mmol, 실시예 1, 단계 1)의 용액에 4-(2-브로모-아세틸)-벤조산 메틸 에스터(780 mg, 3.021 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 25℃에서 교반하도록 하였다. 이 혼합물에 p-톨루엔설폰산(촉매량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류하였다. 모든 휘발성 물질을 감압하에 제거하고 생성된 조질 생성물을 포화 수성 NaHCO₃ 용액으로 급랭하고 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조하고, 여과하고, 진공에서 증발시켰다. 생성된 조질 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카 겔 아민 상 및 헥산 중 90% 에틸 아세테이트를 사용함)로 정제하여 회백색 고체로서 생성물(100 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 283.0(M+H)⁺.

실시예 137

N- 사이클로프로필 -2-(3-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 29에 기재된 방법에 따라 3-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 3-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(49 mg, 33%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.6(M+H)⁺.

실시예 138

N- 사이클로프로필 -2-(4-(2- 플루오로에톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드 및 1-브로모-2-플루오로에탄으로부터 출발하여 연황색 고체로서 생성물(28 mg, 22%)을 수득하였다. MS: m/z = 313.6(M+H)⁺.

실시예 139

N- 사이클로프로필 -2-(4-(3- 플루오로프로폭시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 16, 단계 3에 기재된 방법에 따라 3-(7-(피롤리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 하이드로브로마이드 및 1-플루오로-3-요오도프로판으로부터 출발하여 백색 고체로서 생성물(67 mg, 50%)을 수득하였다. MS: m/z = 327.6(M+H)⁺.

실시예 140

N- 사이클로프로필 -2-(4-( 플루오로메톡시 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 29에 기재된 방법에 따라 3-(7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 대신에 4-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀 및 플루오로메틸 4-메틸벤젠설포네이트로부터 출발하여 황색 고체로서 생성물(52 mg, 46%)을 수득하였다. MS: m/z = 299.6(M+H)⁺.

실시예 141

N- 메틸 -2-(4-( 메틸티오 ) 페닐 ) 이미다조 [1,2-a]피리미딘-7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(4-(메틸티오)페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(14 mg, 12%)을 수득하였다. MS: m/z = 271.5(M+H)⁺.

실시예 142

2-(3,4- 다이메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 2-브로모-1-(3,4-다이메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(20 mg, 18%)을 수득하였다. MS: m/z = 285.5(M+H)⁺.

실시예 143

2-(3- 메톡시 -4- 메틸페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-(3-메톡시-4-메틸페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(43 mg, 39%)을 수득하였다. MS: m/z = 269.5(M+H)⁺.

실시예 144

2-(3,5- 다이메톡시페닐 )-N- 메틸이미다조[1,2-a]피리미딘 -7-아민

실시예 1, 단계 2에 기재된 방법에 따라 2-브로모-1-페닐에탄온 대신에 N4-메틸피리미딘-2,4-다이아민 및 2-브로모-1-(3,5-다이메톡시페닐)에탄온으로부터 출발하여 회백색 고체로서 생성물(33 mg, 30%)을 수득하였다. MS: m/z = 285.5(M+H)⁺.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 또는 광학이성질체:
[화학식 I]

상기 식에서,
R¹은 ³H, 할로겐, C_1-7 알킬, 다이-메틸-아미노, NHC(O)-C_1-7 알킬, C(O)O-C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂ ¹⁸F, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알콕시, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 C_1-7 알킬 및 S-C_1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또는 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이거나,
벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일 또는 인돌린-2-온이거나,
티오페닐, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 피라진일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R²는 수소, C_1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬이고,
R³은 C_1-7 알킬, C(³H)₃, ¹¹CH₃, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-C_1-7 알킬, 또는 C_3-6사이클로알킬이거나;
R² 및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는
를 함유하는 고리를 형성하고;
R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 또는 C_1-7 알콕시이다.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 I-1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 또는 광학이성질체:
[화학식 I-1]

상기 식에서,
R¹은 ³H, 할로겐, C_1-7 알킬, 다이-메틸-아미노, NHC(O)-C_1-7 알킬, C(O)O-C_1-7 알킬, C_1-7 알콕시, OC(³H)₃, O¹¹CH₃, OCH₂CH₂ ¹⁸F, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알콕시, 하이드록시, 하이드록시로 치환된 C_1-7 알킬 및 S-C_1-7 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해, 또는 모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일 및 피롤리딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클릴 기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐이고;
R²는 수소, C_1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬이고,
R³은 C_1-7 알킬, C(³H)₃, ¹¹CH₃, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-C_1-7 알킬 또는 C_3-6사이클로알킬이거나;
R² 및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는
를 함유하는 고리를 형성하고;
R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 또는 C_1-7 알콕시이다.
제 2 항에 있어서,
N-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-클로로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-플루오로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[4-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]모폴린;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(2-플루오로페닐)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
3-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-피롤리딘-1-일페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-[3-(트라이플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[3-(플루오로메톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[3-(2-플루오로에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
N,N-다이메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-(2-플루오로에틸)-2-(3-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페라진-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;
4-[2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;
4-[2-(3,4-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;
4-(7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;
2-[4-(2-플루오로에톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[4-(플루오로메톡시)페닐]-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[(3S)-3-메톡시피롤리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-메톡시페닐)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-메톡시페닐)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N,N-다이메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N,N-다이메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
4-[2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;
4-[2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-일]모폴린;
2-(4-메톡시페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-메틸페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
N,N-다이메틸-2-(4-모폴린-4-일페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3-메톡시페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-메틸페닐)-7-피롤리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(4-메틸페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-메틸페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3,4-다이메톡시페닐)-7-피페리딘-1-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-[4-[7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]모폴린;
N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
N-에틸-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N,N-다이에틸-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-[2-(2-플루오로에톡시)에틸]-N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(3-플루오로아제티딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
N,N-다이메틸-4-(7-모폴린-4-일이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)아닐린;
N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-이소프로필-2-(4-메톡시-페닐)-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-메톡시페닐)-N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
4-[7-(아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;
7-(3-메톡시아제티딘-1-일)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
N-메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-(2-플루오로에틸)-N-메틸-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-메톡시페닐)-7-(3-메틸아제티딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
4-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-N,N-다이메틸아닐린;
2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-사이클로프로필-2-(4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(아제티딘-1-일)-2-(4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[4-(다이메틸아미노)페닐]-N-(2-플루오로에틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(아제티딘-1-일)-2-[4-(플루오로메톡시)페닐]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-메톡시-4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페놀;
2-(3-브로모페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(4-메톡시-2,6-다이트라이티오페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-[4-(트라이트라이티오메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-메틸페닐)-N-(트라이트라이티오메틸)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-[¹¹C]메틸-2-(m-톨릴)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-사이클로프로필-2-(4-[¹¹C]메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-[4-(2-[¹⁸F]플루오로에톡시)페닐]-N-메틸-이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
[4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올;
2-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-(4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페닐)아세트아미드;
7-(아제티딘-1-일)-2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
[3-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
N-사이클로프로필-N-(2-플루오로에틸)-2-(4-메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3-메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-플루오로페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3,5-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
4-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;
2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
3-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3-메톡시-4-메틸페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
7-(아제티딘-1-일)-2-(3,4-다이메톡시페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3-(3-플루오로프로폭시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3-(플루오로메톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(4-(플루오로메톡시)페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
3-(7-(사이클로프로필아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)페놀;
N-사이클로프로필-2-(3-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
[4-[7-(다이메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]페닐]메탄올 아세트산 부가물;
메틸 4-[7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]벤조에이트;
N-사이클로프로필-2-(3-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-사이클로프로필-2-(4-(2-플루오로에톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-사이클로프로필-2-(4-(3-플루오로프로폭시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-사이클로프로필-2-(4-(플루오로메톡시)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
N-메틸-2-(4-(메틸티오)페닐)이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3,4-다이메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(3-메톡시-4-메틸페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는
2-(3,5-다이메톡시페닐)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민
인 화학식 I-1의 화합물.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 I-2의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 또는 광학이성질체:
[화학식 I-2]

상기 식에서,
R¹은 벤조[d][1,3]다이옥솔-5-일, 2,3-다이하이드로벤조[b][1,4]다이옥신-6-일 또는 인돌린-2-온이고;
R²는 수소, C_1-7 알킬 또는 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬이고,
R³은 C_1-7 알킬, C(³H)₃, ¹¹CH₃, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-C_1-7 알킬, 또는 C_3-6사이클로알킬이거나;
R²및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는
를 함유하는 고리를 형성하고;
R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 또는 C_1-7 알콕시이다.
제 4 항에 있어서,
2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-N,N-다이메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-6-일)-7-[4-(2-플루오로에틸)피페리딘-1-일]이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민;
2-(1,3-벤조다이옥솔-5-일)-N-(2-플루오로에틸)-N-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는
5-(7-(메틸아미노)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일)인돌린-2-온
인 화학식 I-2의 화합물.
제 1 항에 있어서,
하기 화학식 I-3의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염, 라세믹 혼합물 또는 이의 상응하는 거울상이성질체 또는 광학이성질체:
[화학식 I-3]

상기 식에서,
R¹은 티오페닐, 벤조푸란일, 벤조티오페닐, 피라진일 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고;
R²는 수소 또는 C_1-7 알킬이고,
R³은 C_1-7 알킬, C(³H)₃, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 할로겐으로 치환된 -(CH₂)₂-O-C_1-7 알킬, 또는 C_3-6사이클로알킬이거나;
R² 및 R³은 이들이 부착된 N-원자와 함께 -CH₂CH₂CHRCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-NR-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-O-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CHRCH₂-, -CH₂CHRCH₂- 또는
를 함유하는 고리를 형성하고;
R은 수소, 할로겐, 할로겐으로 치환된 C_1-7 알킬, 또는 C_1-7 알콕시이다.
제 6 항에 있어서,
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(1-벤조푸란-2-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-(1-벤조티오펜-2-일)-7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘;
2-[7-(4-플루오로피페리딘-1-일)이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸;
N,N-다이메틸-2-티오펜-3-일이미다조[1,2-a]피리미딘-7-아민; 또는
7-(4-플루오로피페리딘-1-일)-2-(피라진-2-일)이미다조[1,2-a]피리미딘
인 화학식 I-3의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
타우 응집체, 베타-아밀로이드 응집체 또는 알파-시누클레인 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
알츠하이머 환자에서 타우 응집체를 결합하고 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
타우-결합 연구에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
포유동물의 뇌에서 타우 응집체를 진단 이미징하는데 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 포유동물의 뇌에서 타우 응집체를 진단 이미징하기 위한 조성물.
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