KR101730790B1 - 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 - Google Patents

세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 Download PDF

Info

Publication number
KR101730790B1
KR101730790B1 KR1020150186413A KR20150186413A KR101730790B1 KR 101730790 B1 KR101730790 B1 KR 101730790B1 KR 1020150186413 A KR1020150186413 A KR 1020150186413A KR 20150186413 A KR20150186413 A KR 20150186413A KR 101730790 B1 KR101730790 B1 KR 101730790B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
tetrahydroquinazoline
group
naphthalen
methylpiperazin
Prior art date
Application number
KR1020150186413A
Other languages
English (en)
Inventor
남길수
추현아
최경일
Original Assignee
한국과학기술연구원
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 한국과학기술연구원 filed Critical 한국과학기술연구원
Priority to KR1020150186413A priority Critical patent/KR101730790B1/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101730790B1 publication Critical patent/KR101730790B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/84—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/78—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 2

Abstract

본 발명은 세로토닌 서브타입중 하나인 5-HT6 수용체에 대하여 저해 활성을 가지는 신규 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물과 상기 화합물이 포함된 중추신경계 (CNC) 질환의 예방 또는 치료용 약제조성물 또는 중추신경계 (CNC) 질환의 진단시약에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 결합력 및 저해 활성을 가지므로 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 수면장애, 통증 불안증과 같은 중추신경계(CNS, central nervous system) 질환의 진단, 예방 및 치료를 목적으로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 {5,6,7,8-Tetrahydroquinazolin-2-amine compounds having inhibitory activity of serotonine 5-HT6}
본 발명은 세로토닌 서브타입중 하나인 5-HT6 수용체에 대하여 저해 활성을 가지는 신규 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물과 상기 화합물이 포함된 중추신경계 (CNC) 질환의 예방 또는 치료용 약제조성물 또는 중추신경계 (CNC) 질환의 진단시약에 관한 것이다.
인구 구조가 고령화되면서 필연적으로 야기되는 국민 보건 문제로서 노년층에서 흔히 관찰되는 퇴행성 신경질환인 노인성 치매가 심각한 현안으로 대두되고 있다. 또한 복합한 사회생활의 스트레스로 인해 우울증과 비만 인구증가도 사회적으로 심각한 수준에 이르고 있다. 이러한 고령화 산업 사회에서 많이 발생하는 질병으로써는 암을 제외하고는 뇌신경계 관련 질환이 주를 이른다. 뇌신경계 관련 질환의 극복을 위해 다양한 생물학적 타겟에 대한 신약개발이 이루어지고 있는데 그중 중요한 타겟이 세로토닌 수용체 개발이다.
세로토닌(5-하이드록시트립타민, 5-HT) 수용체는 사람 및 동물의 신체 전반에 걸쳐 분포하여 생리학적 및 행동학적 기능에 있어 중요한 역할을 한다. 현재 유전적으로 상이한 5-HT 수용체로서 7개 유형이 확인되어 있다: 5-HT1(하위유형 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E 및 5-HT1F), 5-HT2(하위유형 5-HT2A, 5-HT2B 및 5-HT2C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(하위유형 5-HT5A 및 5-HT5B), 5-HT6 및 5-HT7. 이들 수용체는 독특한 분포와 리간드에 대한 다양한 선호도 및 상관관계를 나타낸다.
인간의 5-HT6 수용체와 마우스의 5-HT6 수용체는 각각 440개, 438개의 아미노산의 당단백질로 구성되었다고 보고되었다. 5-HT6 수용체는 사이클릭 아데노신 모노포스페이트 (cyclic adenosine monophosphate; c-AMP)와 양성적으로 결합하는 Gαs-단백질 계열의 G-단백질 연결 수용체 (GPCR)로서, 측중격핵 (nucleus accumbens), 해마 (striatum, hippocampus), 뇌의 후결절 (olfactory tubercle of the brain) 등과 같은 중추신경계 (CNS)에 주로 분포하고 있다. 이처럼 5-HT6 수용체는 중추신경계에 분포하며, 항정신제 및 항우울제와 강한 친화력을 갖고 있으므로 항정신성 치료제로서 주요한 타겟으로 여겨지고 있으며, 특히 상대적으로 말초 신경계와 연관된 부작용이 거의 없는 것으로 알려짐으로써 더욱 주요한 타겟으로 인식되고 있다. 5-HT6 수용체는 인지기능 및 기억과 밀접하게 관계하고 있는 뇌 영역에 주로 분포되어 있고, 인지기능과정을 촉진시키는 아세틸콜린 (Acetylcholin, ACh-)과 글루타메이트 매개 신경전달 (Glutamate mediated neurotransmission)을 방해한다고 보고하고 있다.
5-HT6 수용체의 저해 작용을 가지는 약물은 알쯔하이머병 (AD)에서 나타나는 기억 및 인지기능 손상의 치료 [Johnson C.N. et al Drug Discov. Today Therapeutic strategies 2004, 1(1), 13-19], 수면조절 [Stephen R, Morality et al SLEEP 2008, 31(1), 34-44], 대사이상 및 비만 [Heal D.J. et al, Pharmacol. Ther 2008, 117(2), 207-231], 신경성 통증의 치료에 유효하다고 보고하고 있다.
5-HT6 수용체에 대한 선택적 저해제로서 시판되고 있는 약물은 아직 없다. 다만, 새기스 제약회사 (Saegis Pharmaceutical Inc.)에서 개발된 SGS518, 글락소 스미스 클라인 (Glaxo Smith Kline)사에서 개발된 GSK-742457, SB-737050 와이어스 (Wyeth)사에서 개발된 SAM531이 각각 정신분열증과 알쯔하이머 치료제로 임상 2상 시험 중에 있다. 또한, 룬드벡 제약에서 개발된 Lu-AE-58054가 경도인지장애 (mild cognition impairment, MCI) 및 중증치매치료제로 임상3상을 진행하고 있어 5-HT6 수용체의 저해에 의한 인지기능개선 및 치매 치료제로 기대가 매우 크다.
한편, 의학 영상 검사는 환자의 진단 및 치료에 기여하는 바가 크다. 최근에는 리포터 유전자 기술이 도입되면서 생체 내에서 분자 수준, 세포 수준의 변화를 영상화 할 수 있는 분자 영상이 주목받게 되었다. 분자 영상은 살아있는 유기물의 세포 또는 분자 단위에서 생명 현상을 비침습적인 방법으로 영상화하는 것으로서, 질병에 따른 해부학적 변화가 일어나지 않은 초기 상태에 미세한 기능상의 차이를 영상화하여 질병의 진단에 도움을 줄 수 있다. 따라서 분자 영상은 질병 전 상태를 조기에 발견 치료하며, 치료 약제 개발에 있어 새로운 가능성을 제시하고, 치료 후 반응을 조기에 평가하여 치료에 따른 독성을 최소화하면서 각 환자에게 적합한 맞춤 치료가 이루어지도록 한다. 이러한 영상을 얻는 검사법으로는 방사성 원소를 이용한 단일 광자 단층 촬영술(single photon emission computed tomography, SPECT)과 양전자 단층 촬영술(positron emission tomography, PET)이 있다. SPECT, PET와 같은 핵의학 기법을 이용한 분자 영상은 중추신경계의 기능을 평가하기 위하여 매우 빠른 속도로 발전하였고, 실제로 기초 의학 연구와 임상에 있어 유용한 기술이다. 특히 알츠하이머병의 원인 물질의 축적을 영상화하기 위한 PET용 방사성 탐침자를 개발하기 위한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 따라서 5-HT6 수용체에 특이적으로 결합하여 5-HT6 수용체의 활성을 억제하는 화합물을 개발하게 된다면, 5-HT6 수용체의 활성에 의해 야기되는 중추신경계 질환의 치료제로서는 물론이고 질환을 진단하는 조기 진단용 시약으로도 매우 유용하다.
5-HT6 수용체에 대해 친화력을 갖는 화합물로서 퀴놀린계 화합물이 개발되어 있다. [특허문헌 1 내지 6 참조] 특허문헌 1 내지 6에 개시된 화합물들은 퀴놀린 모핵을 가지고 있고, 모핵의 C3 위치에 아릴옥시 그룹 또는 아릴 설포닐 그룹이 치환되고, 모핵의 C8 위치에 피페라지닐 그룹 또는 아미노알킬 그룹이 치환된 화합물이 개시되어 있다.
그러나 현재까지 문헌에 보고된 바에 의하면, 5-HT6 수용체에 특이적으로 결합하여 5-HT6 수용체의 활성을 억제하는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 모핵을 가지는 화합물은 개발되어 있지 않다.
미국공개특허공보 제2007/0027161호 국제공개특허공보 WO 2003-080580호 국제공개특허공보 WO 2005-026125호 국제공개특허공보 WO 2005-113539호 국제공개특허공보 WO 2006-053785호 국제공개특허공보 WO 2007-039219호
본 발명이 해결하고자 하는 첫 번째 과제는, 5-HT6 수용체에 대한 억제활성을 나타내는 신규의 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 두 번째 과제는, 상기한 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물이 활성성분으로 포함되어 있는, 5-HT6 수용체의 과다 발현에 의해 야기되는 중추신경계 (CNS, central nervous system) 질환의 예방 및 치료용 약제조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 해결하고자 하는 세 번째 과제는, 상기한 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물을 포함하는 5-HT6 수용체 추적용 진단시약을 제공하는 것이다.
상기 과제를 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112015127012362-pat00001
상기 화학식 1에서,
X는 S, SO, 또는 SO2 이고;
A는 6원 내지 15원의 아릴기, 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5원 내지 15원의 헤테로아릴기이고, 이때 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 탄소수 1 내지 8의 할로알킬 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는
Figure 112015127012362-pat00002
(이때, n은 1 내지 6의 정수이고, Y1 및 Y2는 서로 같거나 다른 것으로서 N 또는 CH를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)이고; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자 또는 추가로 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 5원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬로 치환 또는 비치환될 수 있고,
또한, 상기에서 정의된 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로알킬기는 각각 방사성 동위원소를 포함 또는 비포함 할 수도 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 활성성분으로 함유하는 5-HT6 수용체의 활성 억제제로 유용한 약제 조성물을 그 특징으로 한다.
또한, 본 발명은 방사성 동위원소가 결합된 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물이 포함된 5-HT6 수용체 추적용 진단시약을 그 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-HT6 수용체에 특이적으로 결합함으로써 5-HT6 수용체의 활성을 억제한다. 즉, 본 발명의 화합물은 생체 내에서 5-HT6 수용체의 활성을 억제시켜서 아세틸콜린을 증가시키고, 장기기억과 인지기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 GABA 또는 글루탐산염의 분비를 촉진시키며, 도파민과 노르에피네페린 등 인지기능에 중요한 뇌신경 물질을 조절함으로써 인지기능을 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 5-HT6 수용체에 특이적으로 결합하므로, 생체 내(in vivo)에 직접 투여하거나 또는 생체 외(in vitro) 생물학적 물질로서 생체조직 샘플, 혈장액 또는 체액에 투여하여 5-HT6 수용체를 추적하기 위한 진단 시약으로 유용하다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-HT6 수용체의 과다 발현으로 야기되는 중추신경계(CNS) 질환으로서 예를 들면 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 불안증, 수면장애, 통증 등의 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약제로 유용함은 물론이고, 상기 질환을 조기에 진단하기 위한 진단 시약으로도 유용하다.
본 발명에서의 '치료'라 함은 발병 증상을 보이는 객체에 사용될 때 질병의 진행을 중단 또는 지연시키는 것을 의미한다.
또한, 본 발명에서의 '약학적 조성물'은 본 발명의 화합물과 함께 필요에 따라 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 '담체(carrier)'라 함은 세포 또는 조직 내로 화합물의 부가를 용이하게 하는 물질을 의미한다. 상기 '희석제(diluent)'라 함은 대상 화합물의 생물학적 활성 형태를 안정화시킬 뿐만 아니라, 화합물을 용해시키는 물에서 희석되는 물질로 정의된다. 상기 '약학적으로 허용되는'이라 함은 화합물의 생물학적 활성과 물성을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
기타 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 하기와 같다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 또는 약학적으로 허용 가능한 이의 염 화합물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112015127012362-pat00003
상기 화학식 1에서,
X는 S, SO, 또는 SO2 이고;
A는 6원 내지 15원의 아릴기, 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5원 내지 15원의 헤테로아릴기이고, 이때 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 탄소수 1 내지 8의 할로알킬 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는
Figure 112015127012362-pat00004
(이때, n은 1 내지 6의 정수이고, Y1 및 Y2는 서로 같거나 다른 것으로서 N 또는 CH를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)이고; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자 또는 추가로 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 5원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬로 치환 또는 비치환될 수 있고,
또한, 상기에서 정의된 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로알킬기는 각각 방사성 동위원소를 포함 또는 비포함 할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 이러한 화합물의 경우 라세믹(racemic) 화합물 또는 이들의 모든 가능한 이성질체가 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 라세믹체, 각 이성체 또는 이들 이성체 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물의 방사성 유도체를 포함한다. 따라서, 방사성 동위원소가 치환된 본 발명의 방사성 화합물은 단일 광자 단층 촬영술 (SPECT)과 양전자 단층 촬영술 (PET)과 분자 영상을 통한 생체연구 및 임상에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 염을 의미한다. 이들 염은 산 부가염일 수 있고, 이때 유리산으로서 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 상기 무기산으로는 황산, 염산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등을 사용할 수 있다. 상기 유기산으로는 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리풀루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 젖산, 말론산, 말산, 살리실산, 숙신산, 옥살산, 프로피온산, 아스파르탄산, 글루탐산, 구연산 등과 같은 유기산과, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산 등과 같은 설폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 별도의 설명이 없이도 상기 화학식 1의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 산 부가염을 제조할 수 있다. 예를 들면 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액의 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 산 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다. 이하에서는 별도의 설명이 없는 한, 세로토닌 5-HT6 수용체에 특이적으로 결합하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에는 약학적으로 허용 가능한 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함되며, 이들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물을 정의하는데 사용된 치환기에 대해 좀 더 자세히 설명하면 다음과 같다.
'아릴기'는 6 내지 15개의 탄소원자를 가진 단일고리, 두고리 또는 접합고리(fused ring) 형태로 공명 안정화된 방향족 탄화수소 고리기로서, 구체적으로 아릴기는 페닐기, 바이페닐기, 나프틸기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
'헤테로아릴기'는 질소(N), 산소(O) 또는 황(S) 원자로부터 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함되고, 5 내지 15개의 원자로 구성된 단일고리 또는 접합고리(fused ring) 형태의 방향족 헤테로탄화수소 고리기이다. 질소(N) 헤테로원자 및 탄소원자로 구성된 헤테로아릴기는 구체적으로 피롤, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 프탈라진 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 할로알킬기, 알콕시기 등 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
'헤테로사이클로알킬'은 N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 2개 포함되고, 5 내지 8개의 원자로 구성된 지방족 헤테로탄화수소 고리기 고리기이다. 상기한 헤테로사이클로알킬기는 구체적으로 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 몰포리닐, 피페라지닐, 피롤리디논일, 피페리디논일, 이소인돌디온일, 다이옥사닐, 다이옥소라닐, 벤조다이옥시닐, 또는 크로마닐 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기한 헤테로사이클로알킬기는 알킬기 중에서 선택된 치환체가 하나 이상 치환될 수도 있다.
'할로겐원자'는 풀루오로(F), 클로로(Cl), 브로모(Br), 아이오도(I)가 포함될 수 있다. 또한, 상기 할로겐원자는 방사성 동위원소로서 [18F], [123I], [124I], [125I], [129I], [131I] 등일 수도 있다.
'알킬기'는 1 내지 8개의 탄소원자를 가진 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 탄소사슬을 모두 포함하며, 구체적으로 알킬기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 네오펜틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 알킬기의 탄소원자는 방사성 동위원소 [11C]일 수도 있다.
'알콕시기'는 O-알킬기이며, 구체적으로 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, tert-부톡시 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 알콕시기의 탄소원자는 방사성 동위원소 [11C]일 수도 있다.
'할로알킬기'는 할로겐원자가 1 내지 10개 치환된 직쇄상, 분쇄상 및 고리상의 알킬기를 모두 포함하며, 구체적으로 할로알킬기는 클로로메틸기, 1,2-디클로로에틸기, 트리풀루오로메틸기 등이 포함될 수 있다. 또한, 상기 할로알킬기의 탄소원자 또는 할로겐원자는 방사성 동위원소일 수도 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어, 바람직하기로는
상기 X는 S, SO, 또는 SO2 이고;
상기 A는 페닐기, 나프탈렌기, 인돌기 및 퀴나졸린기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 탄소수 1 내지 8의 할로알킬 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
상기 R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이고; 상기 R2는
Figure 112015127012362-pat00005
(이때, n은 1 내지 6의 정수이고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)이고; 또는 상기 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자 또는 추가로 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모포리닐기, 아제파닐기, 다이아제파닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬로 치환 또는 비치환될 수 있고,
또한, 상기에서 정의된 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로알킬기는 각각 방사성 동위원소를 포함 또는 비포함 할 수도 있는 화합물이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 구체적으로 예시하면 하기의 화합물번호 1 내지 57로 표시되는 화합물 중에서 선택된 어느 하나일 수 있다 :
화합물번호 1; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 2; 2-모포린일-4-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 3; 2-모포린일-4-페닐설피닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 4; 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 5; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 6; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 7; 2-모포린일-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 8; 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 9; 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 10; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 11; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 12; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 13; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 14; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 15; 4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 16; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 17; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 18; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 19; 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 20; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 21; 2-모포린일-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 22; 4-(N-메틸인돌-5-일-티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 23; 4-(N-메틸인돌-5-일-설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 24; 4-(3-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 25; 4-(3-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 26; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린,
화합물번호 27; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 28; 4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 29; 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 30; 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 31; 4-(3-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 32; 4-(3-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 33; 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 34; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 35; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 36; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 37; 4-(페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 38; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 39; 4-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 40; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 41; 4-(나프탈렌-1-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 42; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 43; 4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 44; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 45; 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 46; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 47; 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 48; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 49; 4-((4-메톡시페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 50; 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 51; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 52; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 53; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 54; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 55; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 56; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 57; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 58; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 59; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 60; 2-(4-[11C]메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 61; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
화합물번호 62; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 또는
화합물번호 63; 4-(3-[18F]풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 결합반응을 통해 합성할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112015127012362-pat00006
(상기 반응식 1에서, X, A, R1 및 R2는 각각 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
상기 반응식 1에 따른 결합반응에 의하면, 상기 화학식 2로 2-클로로퀴녹사졸린 화합물과 아민 화합물을 염기 존재 하에서 교반하면서 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다. 상기 염기는 당 분야에서 사용되고 있는 통상의 유기염기 또는 무기염기가 사용될 수 있으며, 대표적으로 트리에틸아민, 디이소프로필아민 (DIPA), 디이소프로필에틸아민 (DIPEA), 피리딘 등의 유기염기와 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기염기로부터 선택 사용될 수 있다. 반응온도는 0℃ 내지 사용된 용매의 환류온도 범위에서 수행할 수 있으며, 보다 구체적으로는 상온 내지 100℃의 온도 범위, 보다 구체적으로는 30℃ 내지 60℃ 내에서 수행할 수 있다. 반응용매로는 반응에 영향을 미치지 않는 통상의 유기용매라면 모두 사용될 수 있으며, 다이에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 탄소수 1 내지 6의 저급 알콜류, 테트라히드로퓨란, 또는 클로로포름, 메틸렌클로라이드 등과 같은 할로겐화 화합물, 아세토니트릴 등과 같은 니트릴 화합물 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용된 상기 화학식 2로 2-클로로퀴녹사졸린 화합물은 당 분야에서 널리 알려진 합성방법을 통해 제조할 수 있으며, 이의 대표적인 합성방법은 하기 반응식 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure 112015127012362-pat00007
(상기 반응식 2에서, A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
또한, X=SO 또는 SO2인 상기 화학식 2로 2-클로로퀴녹사졸린 화합물은 당 분야에서 널리 알려진 산화반응을 수행하여 제조할 수 있으며, 이의 대표적인 합성방법은 하기 반응식 3에 나타내었다.
[반응식 3]
Figure 112015127012362-pat00008
(상기 반응식 3에서, A는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다)
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 특이적인 결합력과 저해활성을 갖는다. 이에 본 발명의 화합물은 체내에서 5-HT6 수용체의 활성을 억제시켜서 아세틸콜린을 증가시키고, 장기기억과 인지기능에 중요한 역할을 하는 것으로 알려진 GABA 또는 글루탐산염의 분비를 촉진시키며, 도파민과 노르에피네페린 등 인지기능에 중요한 뇌신경 물질을 조절함으로써 인지기능을 향상시킬 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 인지기능 조절 뇌신경물질의 문제로 인하여 야기되는 중추신경계(CNS) 질환, 특히 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 불안증, 수면장애, 통증 등의 질환을 진단, 예방 및 치료하는데 유용하다.
뇌신경계 질환의 예방 및 치료를 목적으로 사용되는 본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염에 통상의 무독성 약학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여, 약제학적 분야에서 통상적인 제제 예를 들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제형 또는 비경구투여용 제형으로 제제화할 수 있다.
상기 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제 등이 포함될 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 상기 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
상기 비경구 투여용 제형으로는 예를 들면 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다. 이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다.
상기 조성물은 필요에 따라 멸균할 수 있고, 또는 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 화합물을 성인에게 단독 투여하는 경우, 투여 경로별로 채택된 투여용량은 0.0001 내지 50 mg/kg-체중 범위이며, 더 구체적으로는 0.001 내지 10 mg/kg-체중 범위이며, 보다 더 구체적으로는 0.01 내지 1 mg/kg-체중 범위로 할 수 있다. 이러한 투여 용량으로 1 일 1 내지 5 회 투여할 수 있다. 정맥내 주사의 경우, 적절한 1 일 용량은 0.0001 내지 1 mg/kg-체중, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1 mg/kg-체중이다. 1 일 투여용량은 단일 투여분으로서 또는 분할용량 스케줄에 따라 투여할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 방사성 동위원소를 포함할 수도 있는데, 이러한 화합물은 중추신경계 (CNS) 질환의 조기 진단용 시약으로도 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 SPECT, PET 등의 영상 촬영에서 탐침자로 이용될 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 하기의 실시예, 제제예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명하기로 한다. 다만, 하기의 실시예, 제제예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이들에 의해 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
또한, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 목적화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이하의 실시예에 구체적으로 기재된 합성방법 또는 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기의 구체적 예시에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디올
에틸 2-옥소사이클로헥산카르복실레이트 (10.0 g, 55.8 mmol)를 에탄올(186 mL)에 녹인 현탁액에 소듐 메톡사이드 (NaOMe; 6.46 g, 117 mmol)와 우레아 (3.52 g, 58.6 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 반응 현탁액을 감압여과 한 다음 남은 필터 케이크를 디에틸에테르로 여러 번 닦아주어 케이크 여과하였다. 정제 한 필터 케이크를 진공 감압하여 베이지색 고체의 목적화합물 (8.97 g, 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 2H), 2.23 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.12 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 5.5 Hz, 4H).
실시예 2. 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2,4-디올 (2.68 g, 16.1 mmol)를 POCl3 (22 mL)에 녹인 현탁액을 하루 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 POCl3를 감압 농축하였다. 농축시킨 여액을 디클로로메탄으로 희석시킨 후, 얼음을 천천히 적가하였다. 혼합액을 포화된 Na2CO3용액으로 추출한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (1.40 g, 40%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.93 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.90-1.94 (m, 4H).
실시예 3. 2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
NaOH (79.2 mg, 1.98 mmol)를 90% 메탄올 수용액 (1.8 mL)에 녹인 용액에, 티오페놀 (193 μL, 1.89 mmol)을 메탄올 (2.9 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (350 mg, 1.72 mmol)을 메탄올 (2.9 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 천천히 적가한 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 20 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (475 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.59 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, 3H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.64-2.68 (m, 2H), 1.90-1.93 (m, 4H).
실시예 4. 2-클로로-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (402 mg, 1.45 mmol)을 디클로로메탄 (15 mL)에 녹인 현탁액에 m-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA; 1.12 g, 5.00 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 10 ℃ 이하에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 포화된 Na2S2O3와 NaHCO3 용액으로 추출한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 10 : 1)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (423 mg, 95%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 1.4, 8.6 Hz, 2H), 7.77 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62-7.66 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92-1.96 (m, 4H).
실시예 5. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 1)
2-클로로-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (85.0 mg, 0.280 mmol)을 이소프로판올 (1.3 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸피페라진 (40.0 μL, 0.360 mmol)과 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA; 73.0 μL, 0.420 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 10 : 1)로 분리 정제하여 밝은 노란색 고체의 목적화합물 (35.8 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 ( t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.46 (br, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.76 (s, 1H), 2.26-2.30 (m, 7H), 1.85 (t, J = 3.3 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.1, 163.6, 158.2, 138.1, 133.5, 129.7, 128.4, 114.4, 54.6, 46.2, 43.4, 33.4, 23.0, 22.3, 21.9.
실시예 6. 2-모포린일-4-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 2)
2-클로로-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (85.0 mg, 0.280 mmol)를 이소프로판올 (1.3 mL)에 녹인 현탁액에 모포린 (31.0 μL, 0.360 mmol)과 DIPEA (73.0 μL, 0.420 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 하루 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (40.6 mg, 41%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 1H), 7.59 (td, J = 1.4, 7.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.42 (br, 4H), 3.18 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.87 (t, J = 3.3 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.2, 163.6, 158.3, 138.0, 133.6, 129.7, 128.5, 115.0, 66.5, 44.0, 33.4, 23.0, 22.3, 21.9.
실시예 7. 2-모포린일-4-페닐설피닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 3)
2-모포린일-4-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (38.0 mg, 0.120 mmol)을 27% 메탄올 수용액 (0.8 mL)에 녹인 현탁액에 옥손(111 mg, 0.360 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 10℃ 이하에서 6시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (20.6 mg, 50%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.80 (m, 2H), 7.50-7.52 (m, 3H), 3.75-3.80 (m, 8H), 2.78 -2.82 (m, 2H), 2.72-2.73 (m, 2H), 1.74-1.82 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.2, 168.7, 162.3, 159.6, 142.6, 131.2, 129.1, 125.6, 116.7, 66.8, 44.2, 32.9, 22.5, 22.3, 21.9.
실시예 8. 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 4)
2-(피롤리딘-4-일)-4-(티오페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (50.0 mg, 0.160 mmol)를 27% 메탄올 수용액 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 옥손 (147 mg, 0.48 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 10℃ 이하에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (28.5 mg, 54%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80-7.83 (m, 2H), 7.46-7.50 (m, 3H), 3.51-3.56 (m, 4H), 2.82 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 1.95-2.01 (m, 4H), 1.67-1.85 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.9, 168.4, 158.3, 142.8, 131.0, 129.0, 125.5, 115.2, 46.7, 33.0, 25.5, 22.4, 22.3, 22.1.
실시예 9. 2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
NaOH (86.0 mg, 2.15 mmol)를 90% 메탄올 수용액 (2.0 mL)에 녹인 용액에, 2-나프탈렌티올 (330 mg, 2.06 mmol)을 메탄올 (2.9 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합액에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (350 mg, 1.72 mmol)을 메탄올 (2.9 mL)에 녹인 용액을 0 ℃에서 천천히 적가한 후 상온에서 하루 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 20 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (485 mg, 85%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.87-7.95 (m, 3H), 7.56-7.62 (m, 3H), 2.87 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 3.3 Hz, 4H).
실시예 10. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 5)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.210 mmol)을 이소프로판올 (1 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸피페라진 (30.0 μL, 0.270 mmol)과 DIPEA (56.0 μL, 0.320 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only EtOAc → only MeOH)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (79.3 mg, 97%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.51-7.58 (m, 2H), 3.46-3.49 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 2H), 2.60- 2.62 (m, 2H), 2.23-2.26 (m, 7H), 1.87 (t, J = 3.2 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.7, 164.1, 159.0, 134.7, 133.6, 133.0, 132.7, 127.8, 127.7, 127.6, 126.9, 126.7, 126.3, 114.7, 54.9, 46.2, 43.6, 32.6, 23.8, 22.9, 22.6.
실시예 11. 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 6)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.210 mmol)를 이소프로판올 (1 mL)에 녹인 현탁액에 모포린 (23.0 μL, 0.270 mmol)과 DIPEA (56 μL, 0.320 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 10 : 1)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (68.1 mg, 86%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.10 (s, 1H), 7.83-7.92 (m, 3H), 7.62 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 3.55 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.69 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 3.2 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.9, 164.1, 159.1, 134.8, 133.6, 133.0, 132.7, 127.7, 127.7, 126.8, 126.7, 126.3, 115.1, 66.7, 44.2, 32.6, 23.8, 22.8, 22.5.
실시예 12. 2-모포린일-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 7)
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.250 mmol)를 이소프로판올 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 모포린 (29 μL, 0.330 mmol)과 DIPEA (66 μL, 0.380 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 10 : 1)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (78.2 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.58 (m, 2H), 7.42 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 3.62 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.45 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 2.65-2.69 (m, 2H), 2.57-2.59 (m, 2H), 1.86 (t, J = 3.2 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 168.1, 164.0, 159.0, 136.0, 129.2, 128.7, 128.6, 115.1, 66.8, 44.2, 32.5, 23.7, 22.8, 22.5.
실시예 13. 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 8)
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (50.0 mg, 0.180 mmol)을 이소프로판올 (0.9 mL)에 녹인 현탁액에 피롤리딘 (19.0 μL, 0.230 mmol)과 DIPEA (47.0 μL, 0.270 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 20 : 1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (50.4 mg, 91%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.63 (m, 2H), 7.41 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 3.28 (br, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.59 (s, 2H), 1.82-1.87 (m, 8H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.5, 163.8, 158.0, 135.9, 129.6, 128.5, 128.4, 113.5, 46.2, 32.6, 25.5, 23.8, 23.0, 22.7.
실시예 14. 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 9)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.210 mmol)를 이소프로판올 (1 mL)에 녹인 현탁액에 피롤리딘 (23.0 μL, 0.270 mmol)과 DIPEA (56.0 μL, 0.320 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 10 : 1)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (55.3 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.84-7.91 (m, 3H), 7.69 (dd, J = 1.7, 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.59 (m, 2H), 3.24 (br, 4H), 2.73 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.88 (t, J = 3.3 Hz, 4H), 1.79 (t, J = 6.5 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.4, 163.9, 158.0, 134.5, 133.5, 133.0, 132.9, 127.8, 127.7, 127.4, 127.3, 126.6, 126.1, 113.5, 46.2, 32.7, 25.4, 23.8, 23.0, 22.7.
실시예 15. 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 10)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.210 mmol)를 이소프로판올 (1 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸호모피페라진 (34.0 μL, 0.270 mmol)과 DIPEA (56.0 μL, 0.320 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only EtOAc → only MeOH)로 분리 정제하여 밝은 노란색 고체의 목적화합물 (79.1 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 7.83-7.90 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 2H), 3.47 (br, 4H), 2.67 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.23 (br, 5H), 1.86 (t, J = 3.1 Hz, 4H), 1.72 (br, 2H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.8, 163.9, 158.8, 135.3, 133.6, 133.1, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 126.7, 126.2, 113.7, 58.3, 57.0, 46.6, 45.5, 32.7, 27.5, 23.8, 22.9, 22.7.
실시예 16. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 11)
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (70.0 mg, 0.250 mmol)을 이소프로판올 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸피페라진 (37.0 μL, 0.330 mmol)과 DIPEA (66.0 μL, 0.380 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only EtOAc → only MeOH)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (76.8 mg, 90%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.58 (m, 2H), 7.40 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 3.50 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 2.28-2.32 (m, 7H), 1.84 (t, J = 3.1 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.9, 163.9, 159.0, 135.9, 129.4, 128.6, 128.5, 114.6, 54.9, 46.3, 43.5, 32.5, 23.7, 22.8, 22.5.
실시예 17. 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 12)
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (80.0 mg, 0.290 mmol)을 이소프로판올 (1.3 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸호모피페라진 (47.0 μL, 0.380 mmol)과 DIPEA (77.0 μL, 0.440 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only EtOAc → only MeOH)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (85.3 mg, 83%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54-7.57 (m, 2H), 7.39 (t, J = 3.2 Hz, 3H), 3.53 (br, 4H), 2.65-2.66 (m, 2H), 2.55-2.57 (m, 2H), 2.44 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.38 (br, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.79-4.84 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.8, 163.8, 158.7, 136.2, 129.6, 128.6, 128.4, 113.6, 58.4, 57.1, 46.7, 45.6, 32.6, 27.6, 23.7, 22.9, 22.6.
실시예 18. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 13)
2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (66.6 mg, 0.170 mmol)을 27% 메탄올 수용액 (1.2 mL)에 녹인 현탁액에 옥손(157 mg, 0.510 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only MeOH)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (8.8 mg, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.92-8.03 (m, 4H), 7.64-7.75 (m, 2H), 4.02 (br, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.95-3.02 (m, 4H), 2.79 (s, 2H), 1.89 (s, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.7, 163.8, 157.6, 135.3, 134.8, 131.9, 131.3, 129.5, 129.3, 128.3, 128.0, 127.7, 124.6, 116.0, 65.2, 60.7, 38.5, 33.4, 23.0, 22.2, 21.8.
실시예 19. 2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (300 mg, 0.920 mmol)를 디클로로메탄 (9.2 mL)에 녹인 현탁액에 mCPBA (710 g, 3.17 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 포화된 Na2S2O3와 NaHCO3용액으로 추출한 후, 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 10 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (279 mg, 84%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.96-8.09 (m, 4H), 7.65-7.78 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 1.95 (t, J = 3.3 Hz, 4H).
실시예 20. 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 14)
2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (56.5 mg, 0.150 mmol)를 27% 메탄올 수용액 (1 mL)에 녹인 현탁액에 옥손(138 mg, 0.450 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (20.6 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.89-7.99 (m, 3H), 7.76 (dd, J = 1.6, 8.6 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 3.79-3.82 (m, 4H), 3.75-3.76 (m, 4H), 2.83-2.86 (m, 2H), 2.71-2.72 (m, 2H), 1.69-1.84 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.3, 168.6, 159.6, 139.7, 134.5, 132.7, 129.3, 128.6, 128.0, 127.9, 127.2, 126.2, 121.5, 116.8, 66.8, 44.3, 32.9, 22.5, 22.3, 21.9.
실시예 21. 4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 15)
4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (74.0 mg, 0.200 mmol)를 27% 메탄올 수용액 (1.3 mL)에 녹인 현탁액에 옥손(123 mg, 0.400 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 베이지색 고체의 목적화합물 (15.8 mg, 34%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.96-8.05 (m, 4H), 7.62-7.73 (m, 2H), 3.23 (s, 2H), 3.01 (br, 4H), 2.80 (s, 2H), 1.88 (t, J = 3.0 Hz, 4H), 1.79 (s, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 170.8, 163.5, 157.1, 135.5, 135.3, 132.0, 131.3, 131.0, 129.5, 129.0, 128.0, 127.2, 125.1, 113.4, 46.2, 33.5, 25.3, 23.0, 22.4, 22.0.
실시예 22. 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 16)
2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (68.0 mg, 0.170 mmol)을 27% 메탄올 수용액 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 옥손(157 mg, 0.510 mmol)을 0℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 8시간 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (MeOH : EtOAc : DCM = 1 : 1 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (21.1 mg, 28%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 4H), 7.58-7.68 (m, 2H), 3.70 (br, 1H), 3.60 (br, 1H), 3.18 (s, 2H), 3.02 (br, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.54 (br, 1H), 2.30 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.84 (s, 5H), 1.71 (br, 2H).
실시예 23. 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 17)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (85.0 mg, 0.240 mmol)를 이소프로판올 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 모포린 (27.0 μL, 0.310 mmol)과 DIPEA (63.0 μL, 0.360 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 이틀 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 5 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (17.5 mg, 18%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.95-8.04 (m, 4H), 7.63-7.73 (m, 2H), 3.51 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.37 (s, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.86-1.90 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.3, 163.6, 158.3, 135.3, 132.0, 131.4, 131.1, 129.4, 129.3, 128.2, 128.0, 127.5, 124.7, 115.1, 66.5, 44.0, 33.4, 23.1, 22.3, 21.9.
실시예 24. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 18)
2-클로로-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (85.0 mg, 0.240 mmol)을 이소프로판올 (1.1 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸피페라진 (34.0 μL, 0.310 mmol)과 DIPEA (63.0 μL, 0.360 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후, 상온에서 이틀 동안 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (EtOAc : MeOH = 10 : 1)로 분리 정제하여 밝은 노란색 고체의 목적화합물 (20.6 mg, 20%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.91-7.99 (m, 4H), 7.58-7.68 (m, 2H), 3.35 (br, 4H), 3.16 (s, 2H), 2.72 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 4H), 1.82 (s, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 171.1, 163.6, 158.3, 135.3, 132.0, 131.4, 131.1, 129.4, 129.2, 128.2, 128.0, 127.4, 124.8, 114.5, 54.5, 46.5, 43.5, 33.4, 23.0, 22.3, 21.9.
실시예 25. 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 19)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 7.88-1.98 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 4H), 2.81-2.93 (m, 2H), 2.70-2.72 (m, 2H), 1.96-1.99 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 169.0, 168.3, 158.3, 140.0, 134.4, 132.7, 129.1, 128.6, 128.0, 127.7, 127.0, 125.9, 121.6, 115.3, 46.7, 33.0, 25.5, 22.4, 22.3, 22.0.
실시예 26. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 20)
2-클로로-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (150 mg, 0.460 mmol)을 이소프로판올 (2.1 mL)에 녹인 현탁액에 1-메틸피페라진 (67.0 μL, 0.600 mmol)과 DIPEA (120 μL, 0.690 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (only EtOAc → EtOAc : MeOH = 10 : 1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (95.6 mg, 53%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.13 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73-7.79 (m, 2H), 7.61 (td, J = 1.1, 7.5 Hz, 1H), 3.51-3.54 (m, 4H), 2.70 (s, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.27-2.30 (m, 7H), 1.86 (t, J = 3.2 Hz, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.4, 164.8, 158.9, 154.7, 148.4, 135.3, 129.7, 129.2, 127.5, 127.5, 127.3, 127.0, 115.6, 54.8, 46.2, 43.6, 32.7, 24.0, 22.8, 22.5.
실시예 27. 2-모포린일-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 21)
2-클로로-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (150 mg, 0.460 mmol)을 이소프로판올 (2.1 mL)에 녹인 현탁액에 모포린 (53.0 μL, 0.600 mmol)과 DIPEA (120 μL, 0.690 mmol)를 천천히 적가 후, 이틀 동안 환류 교반하였다. TLC로 반응 종결을 확인한 후, 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 소금물로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액을 에틸아세테이트 재결정하여 하얀색 고체의 목적화합물 (83.9 mg, 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69-7.72 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 3.42 (t, J = 4.3 Hz, 4H), 2.64 (s, 2H), 2.57 (s, 2H), 1.81 (s, 4H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 166.6, 164.8, 159.0, 154.5, 148.4, 135.4, 129.8, 129.2, 127.5, 127.3, 127.0, 116.0, 66.7, 44.2, 32.6, 24.0, 22.8, 22.4..0, 20.0
실시예 28. 4-(3-풀루오로페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (103 mg, 0.640 mmol)와 K2CO3 (265 mg, 1.92 mmol)를 DMF (3.2 ml)에 녹인 후, 3-풀루오로벤젠티올 (110 mg, 0.767 mmol)을 천천히 적가하고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고 증류수로 여러 번 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 18 : 1)로 분리 정제하여 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (181 mg, 96%)을 얻었다.
96%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.49 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 2.86 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.92-1.94 (m, 4H).
실시예 29. 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-풀루오로벤젠티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.57 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 2.83-2.87 (m, 2H), 2.63-2.66 (m, 2H), 1.91-1.93 (m, 4H).
실시예 30. 4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
3-(트리풀루오로메틸)페닐티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92-1.94 (m, 4H).
실시예 31. 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-(트리풀루오로메틸)페닐티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.85-2.88 (m, 2H), 2.65 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.92-1.94 (m, 4H).
실시예 32. 4-(3-메톡시페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
3-메톡시페닐티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
92%; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.85 (br, 2H), 2.65 (br, 2H), 1.91-1.93 (m, 4H).
실시예 33. 4-(4-메톡시페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-메톡시페닐티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
85%; 1HNMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.84 (br, 2H), 2.65 (br, 2H), 1.90-1.92 (m, 4H).
실시예 34. 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-4-(나프탈렌-1-일-티오)퀴나졸린
나프탈렌-1-일-티올을 사용하여 상기 실시예 27의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
79%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15-8.18 (m, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.86 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 2.80-2.88 (m, 4H), 1.96-1.98 (m, 4H).
실시예 35. 4-(3-풀루오로페닐설포닐)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
2-클로로-4-(3-풀루오로페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1.02 mg, 0.347 mmol)을 디클로로메탄 (4 mL)에 녹인 후, 77% mCPBA (268 mg, 1.20 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 디클로로메탄으로 묽힌 후, 포화된 NaHCO3 수용액으로 중화시켰다. 유기 층과 물 층을 분리하고 유기층을 증류수로 여러 번 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (Hex : EtOAc = 12 : 1)로 분리 정제하여 하얀색 고체의 목적화합물 (101 mg, 89%)을 얻었다.
89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.47 (td, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 1.94-1.96 (m, 4H)
실시예 36. 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-(4-풀루오로페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
89%;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.08 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.32-3.36 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 4H).
실시예 37. 4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
89%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.30 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.36-3.38 (m, 2H), 1.96-1.98 (m, 4H).
실시예 38. 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
84%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.35 (s. 2H), 3.03 (s, 2H), 1.95-1.97 (m, 4H).
실시예 39. 4-(3-메톡시페닐설포닐)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-(3-메톡시페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
93%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.26-7.30 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.93-1.95 (m, 2H).
실시예 40. 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
4-(4-메톡시페닐티오)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
75%;1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.96 (s. 3H), 3.33-3.35 (m, 2H), 2.98-3.00 (m, 2H), 1.93-1.94 (m, 4H).
실시예 41. 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)퀴나졸린
2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-4-(나프탈렌-1-일-티오)퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 34의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
87%; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.48 (m,2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96-7.98 (m, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz,1H), 7.58-7.63 (m, 2H).
실시예 42. 4-(3-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 24)
2-클로로-4-(3-풀루오로페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (54.3 mg, 0.184 mmol)을 2-프로판올 (4 mL)에 녹인 후, 4-N-메틸피페라진 (26.6 ㅅL, 0.240 mmol)과 DIPEA (48.1 ㅅL, 0.276 mmol)을 천천히 적가하고 하루 동안 환류 교반하였다. 반응 종결을 확인한 후, 반응 용액을 감압 농축시켰다. 농축시킨 여액을 디클로로메탄으로 희석한 후 증류수로 여러 번 추출하였다. 분리한 유기층을 무수 MgSO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM : MeOH = 18 : 1)로 분리 정제하여 갈색 오일의 목적화합물 (45 mg, 69%)을 얻었다.
수율 69%; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.38 (m, 3H), 7.09-7.12 (m, 1H), 3.54 (d, J = 4.2 Hz, 4H), 2.66 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.28-2.36 (m,7H), 1.84 (d, J = 2.7 Hz, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 167.1, 164.3, 164.0, 162.3, 160.7, 159.0, 131.5, 131.4, 131.3, 131.2, 129.7, 129.5, 122.8, 122.5, 115.8, 115.5, 114.6, 54.9, 46.2, 43.6, 32.5, 23.7, 22.8, 22.5.
실시예 43. 4-(3-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 25)
2-클로로-4-(3-풀루오로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (br, 4H), 3.14 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.29 (br, 7H), 1.86 (br, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.3, 163.1, 162.3, 158.2, 130.1, 130.0, 125.6, 125.5, 120.8,. 120.5, 117.2, 116.9, 114.4, 54.6, 46.1, 43.5, 33.4, 22.9, 22.3, 21.9.
실시예 44. 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린 (화합물번호 26)
2-클로로-4-(4-풀루오로페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.49-7.54 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 3.49-3.52 (m, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.29-2.33 (m, 7H), 1.83 (s, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 167.7, 164.9, 164.0, 161.6, 159.0, 138.0, 137.9, 124.6, 124.5, 115.8, 115.6, 114.5, 54.6, 46.2, 43.5, 32.5, 23.6, 22.8, 22.5.
실시예 45. 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 27)
2-클로로-4-(4-풀루오로페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.99-8.04 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 3.53 (br, 4H), 3.16 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.36 (br, 7H), 1.87 (br, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.3, 167.6, 163.5, 158.1, 134.0, 132.6, 132.5, 115.9, 115.6, 114.6, 54.4, 45.9, 43.2, 33.4, 23.0, 22.3, 21.9.
실시예 46. 4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 28)
2-클로로-4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 3.43 (br, 4H), 3.18 (br. 2H), 2.78(br, 2H), 2.29 (s, 7H), 1.87-1.89 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.5, 163.0, 158.1, 139.3, 132.8, 131.4, 130.9, 130.0, 129.2, 127.4, 125.2, 121.5, 117.9, 114.4, 54.5, 46.1, 43.4, 33.4, 29.7, 22.8, 22.2, 21.9.
실시예 47. 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 29)
2-클로로-4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64-7.71 (m, 4H). 3.49 (br, 4H), 2.67 (br, 2H), 2.57 (br, 2H), 2.30-2.33 (m, 7H), 1.86 (br, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 166.7, 164.6, 158.9, 135.9, 134.6, 130.8, 130.4, 125.8, 125.3, 125.2, 122.2, 114.8, 54.8, 46.2, 43.6, 32.6, 23.7, 22.8, 22.5.
실시예 48. 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 30)
2-클로로-4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.42 (br, 4H), 3.16 (br, 2H), 2.78 (br, 2H), 2.26-2.28 (m, 7H), 1.87-1.89 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.5, 163.0, 158.1, 141.9, 135.4, 134.9, 130.3, 125.5, 125.4, 125.3, 121.5, 114.4, 54.5, 46.1, 43.4, 33.4, 22.8, 22.2, 21.9.
실시예 49. 4-(3-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 31)
2-클로로-4-(3-메톡시페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.54 (br, 4H), 2.66 (br, 2H), 2.56 (br, 2H), 2.33 (br, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.84 (br, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 167.8, 164.0, 159.6, 159.0, 130.4, 129.2, 128.0, 121.0, 115.1, 114.7, 55.4, 54.9, 46.2,. 43.6, 32.5, 23.7, 22.8, 22.5.
실시예 50. 4-(3-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 32)
2-클로로-4-(3-메톡시페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.51 (br, 4H), 3.15 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.30-2.33 (m, 7H), 1.85-1.87 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.1, 163.5, 159.6, 158.3, 139.3, 129.4, 122.1, 120.4, 114.5, 113.9, 55.7, 54.6, 46.2, 43.5, 33.4, 23.0, 22.3, 21.9.
실시예 51. 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 33)
2-클로로-4-(4-메톡시페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.87 (s. 3H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.64-2.67 (m, 2H), 2.54-2.56 (m, 2H), 1.83-1.85 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 168.4, 163.7, 162.3, 159.0, 137.5, 119.9, 114.5, 114.2, 55.4, 54.9, 46.2, 43.6, 32.5, 23.6, 22.8, 22.5
실시예 52. 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 34)
2-클로로-4-(4-메톡시페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.15 (br, 4H), 3.16 (br, 2H), 2.77 (br, 2H), 2.32-2.37 (m, 7H), 1.85-1.87 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.0, 163.9, 158.3, 131.9, 129.5, 114.5, 113.7, 55.7, 54.5, 46.0, 43.3, 33.4, 23.1, 22.3, 21.9.
실시예 53. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린 (화합물번호 35)
2-클로로-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.19-8.23 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87-7.91 (m, 1H), 7.83 (dd, J = 1.2, 6.8 Hz, 1H), 7.46-7.53 (m, 3H), 3.07 (br, 4H), 2.71 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.84-1.94 (m, 4H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 167.7, 163.4, 158.7, 135.5, 135.3, 133.9, 130.2, 128.2, 127.3, 126.8, 126.5, 126.0, 125.4, 114.5, 54.6, 46.1, 43.2, 32.5, 23.8, 22.9, 22.6.
실시예 54. 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 36)
2-클로로-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린을 사용하여 상기 실시예 41의 합성방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.56-8.59 (m, 1H), 8.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.97 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31-7.60 (m, 2H), 3.21 (br, 5H), 2.77 (br, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.06-2.08 (m, 4H), 1.88-1.90 (m, 4H), 1.67 (br, 1H).
13C NMR (300 MHz, CDCl3) δ 171.1, 163.5, 158.2, 134.9, 134.3, 133.6, 130.9, 130.7, 128.4, 127.8, 126.6, 126.1, 124.3, 114.2, 54.4, 46.1, 33.4, 22.9, 22.3, 22.0
실시예 55. 4-(페닐티오)-2-(피페리딘-4-일-메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 37)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (247 mg, 0.54 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 다음, 트리풀루오로아세트산 (TFA; 1 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (179 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J = 2.6 Hz, 2H), 7.38-7.36 (m, 3H), 4.97 (brs, 1H), 2.98 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.56 (d, J = 20 Hz, 4H), 2.46-2.43 (m, 1H), 1.80-1.76 (m, 4H), 1.42 (brs, 2H), 1.33 (brs, 1H), 0.99-0.86 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.35, 163.94, 159.58, 136.14, 129.20, 128.67, 128.59, 114.85, 114.78, 51.96, 47.24, 46.93, 36.21, 36.03, 32.20, 29.78, 23.75, 22.76, 22.43
실시예 56. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 38)
2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (65 mg, 0.18 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (60 ㅅL, 0.81 mmol)과 초산 (12 ㅅL, 0.19 mmol)을 적가 하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (NaBH(OAc)3; 116 mg, 0.55 mmol)를 넣고 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축한 후에 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=12:1)로 분리 정제하여 노란색 점성 액체의 목적화합물 (16 mg, 23%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (s, 2H), 7.41 (s, 3H), 4.80 (brs, 1H), 3.21 (brs, 2H), 3.01 (brs, 4H), 2.63 (s, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.04 (brs, 2H), 1.82 (s, 4H), 1.51 (brs, 2H), 1.26-1.32 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.60, 164.19, 158.78, 136.35, 129.40, 128.91, 128.80, 115.55, 56.66, 55.34, 46.93, 32.49, 28.38, 23.72, 22.73, 22.41
실시예 57. 4-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(화합물번호 39)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (34 mg, 0.07 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, TFA (0.2 mL)을 넣고 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (26 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03-8.01 (m, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 2H), 3.24 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (brs, 1H), 1.93-1.87 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 2H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.40-1.30 (m, 1H), 0.99-0.89 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.26, 150.16, 148.49, 138.15, 133.89, 129.58, 128.75, 124.04, 117.39, 51.65, 46.10, 44.37, 34.57, 29.59, 27.98, 25.13, 23.13, 21.09, 20.50
실시예 58. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 40)
2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (26 mg, 0.07 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (25 ㅅL, 0.33 mmol), 초산 (5 ㅅL, 0.09 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (31 mg, 0.15 mmol)을 넣고 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (23 mg, 79%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.81-1.79 (m, 4H), 1.48-1.45 (m, 2H), 1.21-1.09 (m, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.02, 150.19, 148.45, 138.15, 133.78, 129.61, 128.64, 117.03, 55.27, 46.50, 46.30, 34.75, 29.71, 25.75, 23.14, 21.15, 20.55
실시예 59. 4-(나프탈렌-1-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 41)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(330 mg, 0.65 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (7 mL)에 녹인 다음, TFA (1 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (251 mg, 88%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25-8.23 (m, 1H), 7.93 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 3H), 4.60 (brs, 1H), 2.82 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.30 (brs, 2H), 2.19 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.87-1.86 (m, 4H), 1.04-1.01 (m, 2H), 0.8 (brs, 1H), 0.51-0.48 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 163.77, 159.37, 135.72, 135.63, 133.99, 130.29, 128.28, 127.11, 126.71, 126.24, 125.57, 114.92, 51.79, 46.50, 45.16, 34.70, 32.13, 29.38, 29.12, 23.89, 22.79, 22.44
실시예 60. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 42)
2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (131 mg, 0.3 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (98 ㅅL, 1.32 mmol), 초산 (19 ㅅL, 0.33 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (191 mg, 0.9 mmol)을 넣고 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH=12:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (44 mg, 35%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 3.49-3.27 (m, 1H), 2.94 (brs, 2H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (brs, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 6H), 1.72 (brs, 2H), 1.09 (brs, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.18, 163.89, 158.93, 135.87, 135.55, 134.03, 130.38, 128.39, 127.09, 126.83, 126.69, 126.32, 125.64, 115.72, 55.23, 54.67, 44.62, 43.16, 32.62, 32.50, 27.72, 24.86, 23.92, 22.81, 22.46
실시예 61. 4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(화합물번호 43)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (110 mg, 0.2 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, TFA (0.3 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 갈색 고체의 목적화합물 (87 mg, 98%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57-7.55 (m, 2H), 3.30 (brs, 2H), 2.92 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.91-1.84 (m, 4H), 1.73 (brs, 1H), 1.11 (brs, 2H), 0.81 (brs, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.42, 150.15, 148.73, 135.21, 134.00, 133.75, 131.05, 130.29, 128.82, 128.20, 126.96, 125.46, 124.39, 117.18, 51.64, 46.12, 44.52, 34.42, 29.47, 28.29, 25.77, 23.01, 21.10, 20.57
실시예 62. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 44)
2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (48 mg, 0.11 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (36 ㅅL, 0.48 mmol), 초산 (7 ㅅL, 0.12 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (70 mg, 0.33 mmol)을 넣고 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (24 mg, 47%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.54 (m, 2H), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.66 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.91 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.58 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.11(d, J = 12 Hz, 2H), 0.89-0.81 (m, 2H), 0.73-0.71 (m, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.19, 150.18, 148.66, 135.22, 134.01, 133.75, 130.97, 130.27, 128.79, 128.14, 126.84, 125.43, 124.24, 116.86, 55.01, 46.27, 46.18, 34.24, 29.36, 25.75, 23.03, 21.13, 20.59
실시예 63. 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 45)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (189 mg, 0.37 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (4 mL)에 녹인 다음, TFA (0.6 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (146 mg, 96%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 1H), 7.86-7.83 m, 3H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.54 -7.49 (m, 2H), 4.73 (brs, 1H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.59 (q, J = 5.7 Hz, 4H), 2.16 (brs, 2H), 1.84-1.83 (m, 4H), 1.66 (brs, 2H), 1.11 (brs, 2H), 0.59 (brs, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.62, 164.06, 159.56, 135.59, 133.61, 133.33, 133.18, 127.83, 127.61, 126.90, 126.71, 126.34, 114.99, 47.26, 46.01, 35.79, 32.19, 30.69, 23.80, 22.78, 22.47
실시예 64. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 46)
2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (56 mg, 0.14 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (45 ㅅL, 0.61 mmol), 초산 (9 ㅅL, 0.16 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (88 mg, 0.42 mmol)을 넣고 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (29 mg, 51%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.85 (brs, 1H), 2.71 (brs, 1H), 2.58 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.83 (s, 4H), 1.49 (brs, 2H), 1.10 (brs, 2H), 0.99 (brs, 1H), 0.88 (brs, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3 δ 168.56 164.04 159.53 135.38 133.58 133.15 133.11 127.83 127.62 126.84 126.67 126.28 114.97 55.37 47.02 46.32 34.50 32.21 29.71 23.81 22.79 22.46
실시예 65. 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 47)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (35 mg, 0.07 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, TFA (0.1 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (32 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.71-7.62 (m, 2H), 3.29-3.28 (m, 2H), 2.91 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.12 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.11-1.05 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.65 (q, J = 11.6 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.11, 150.20, 148.66, 135.41, 135.12, 131.99, 131.34, 129.48, 128.52, 127.91, 127.69, 124.59, 117.02, 46.67, 45.43, 35.31, 29.94, 25.74, 23.10, 21.14, 20.57
실시예 66. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 48)
2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(25 mg, 0.06 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, mCPBA (46 mg, 0.2 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가하고 밤새 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 취하고, 유기층을 포화 Na2CO3와 물로 씻어준 후에 무수 MgSO4로 건조, 감압여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (MC:MeOH=5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (8 mg, 31%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 8.05-8.02 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12-7.66 (m, 2H), 4.88 (brs, 1H), 3.29 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.99 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 4H), 2.43 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 7H), 1.91-1.90 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 155.29, 150.06, 135.40, 131.96, 131.18, 129.58, 129.42, 128.54, 128.05, 127.74, 124.78, 117.52, 99.14, 65.79, 53.39, 45.92, 32.76, 29.69, 25.75, 24.13, 23.11, 21.12, 20.55
실시예 67. 4-((4-메톡시페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 49)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(4-메톡시페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (254 mg, 0.52 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 다음, TFA (0.9 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (187 mg, 93%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.79 (brs, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.99 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.87 (brs, 2H), 2.56 (d, J = 21.6 Hz, 4H), 2.45 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.82-1.81 (m, 4H), 1.45 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.36 (brs, 1H), 0.92-0.88 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.06, 163.75, 160.29, 159.56, 137.76, 119.69, 114.80, 114.24, 55.29, 47.36, 46.31, 35.97, 32.14, 30.99, 23.68, 22.75, 22.44
실시예 68. 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 50)
4-(4-메톡시페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (95 mg, 0.25 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (80 ㅅL, 1.08 mmol), 초산 (15 ㅅL, 0.27 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (106 mg, 0.5 mmol)를 넣고 상온에서 밤새도록 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (28 mg, 29%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.82 (brs, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.08-3.05 (m, 4H), 2.63 (brs, 2H), 2.54 (brs, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.14 (brs, 2H), 2.04-1.99 (m, 1H), 1.82 (brs, 4H), 1.42 (brs, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.77, 163.72, 160.37, 159.01, 137.91, 119.72, 115.54, 114.40, 55.41, 54.92, 46.90, 32.46, 28.11, 23.66, 22.73, 22.42
실시예 69. 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린(화합물번호 51)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(4-메톡시페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (156 mg, 0.3 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, TFA (0.5 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 목적화합물 (127 mg, 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.91 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.22 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.52 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.15-1.05 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.03, 155.17, 150.16, 149.11, 131.87, 129.41, 117.05, 113.97, 55.83, 55.68, 46.36, 44.96, 36.02, 29.64, 28.80, 25.74, 23.19, 21.12, 20.52
실시예 70. 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 52)
4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (68 mg, 0.16 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (64 ㅅL, 0.72 mmol), 초산 (10 ㅅL, 0.18 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (104 mg, 0.49 mmol)을 넣고 상온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 1N NaOH 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (58 mg, 83%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.21 (brs, 2H), 2.99 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.90 (brs, 2H), 2.79 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.79-1.74 (m, 4H), 1.47 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.22 (brs, 1H), 1.13 (t, J = 11 Hz, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 163.97, 154.92, 150.17, 149.03, 131.83, 129.41, 116.72, 113.88, 55.65, 55.28, 46.58, 46.31, 34.72, 29.75, 25.72, 23.18, 21.16, 20.55
실시예 71. 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 53)
2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(4-풀루오로페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (204 mg, 0.43 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 다음, TFA (0.7 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 흰색 고체의 목적화합물 (151 mg, 94%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (brs, 1H), 2.99 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.86 (brs, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.45 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 1.81 (s, 4H), 1.46 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.34 (brs, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.19, 164.07, 159.57, 138.17, 124.39, 115.85, 115.64, 114.83, 47.34, 46.35, 36.11, 32.15, 31.14, 23.67, 22.72, 22.40
실시예 72. 4-(4-풀루오로페닐)티오-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 54)
4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (94 mg, 0.25 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (83 ㅅL, 1.11 mmol), 초산 (16 ㅅL, 0.27 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (160 mg, 0.76 mmol)을 넣고 상온에서 밤새 교반하였다, 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 흰색 고체의 목적화합물 (72 mg, 74%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (brs, 1H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.56 (d, J = 21.2 Hz, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.13-1.82 (m, 6H), 1.23 (brs, 4H), 0.87 (brs, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 168.26, 164.14, 159.47, 138.27, 124.45, 115.89, 115.66, 115.00, 55.32, 46.76, 45.89, 34.57, 32.14, 29.34, 23.68, 22.71, 22.39
실시예 73. 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 55)
4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(N-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (190 mg, 0.38 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (5 mL)에 녹인 다음, TFA (0.7 mL)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 농축시켜 노란 고체의 목적화합물 (108 mg, 71%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-8.01 (m, 2H), 7.31-7.22 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.89-1.88 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.51-1.42 (m, 2H), 1.37 (brs, 1H), 1.07-1.04 (m, 2H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.30, 164.75, 155.15, 134.12, 132.58, 117.18, 116.86, 116.06, 115.84, 51.62, 46.58, 45.32, 36.15, 29.72, 25.77, 23.15, 21.13, 20.52
실시예 74. 4-(4-풀루오로페닐)설포닐-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 56)
4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (59 mg, 0.15 mmol)을 상온에서 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 다음, 개미산 (48 ㅅL, 0.64 mmol), 초산 (10 ㅅL, 0.16 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (93 mg, 0.44 mmol)을 넣고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 5:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (45 mg, 73%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 2H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.89 (brs, 2H), 1.81-1.78 (m, 4H), 1.48 (d, J = 10 Hz, 2H), 1.18-1.13 (m, 3H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.27, 164.72, 155.04, 148.19, 134.14, 132.43, 116.96, 116.06, 55.24, 46.57, 46.28, 34.75, 29.78, 25.74, 23.13, 21.12, 20.52
실시예 75. 2-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 57)
2-클로로-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (50 mg, 0.18 mmol) 과 1-N-메틸-4-아미노피페리딘 (27 ㅅl, 0.22 mmol)을 무수 톨루엔 (5 mL)에 녹였다. 상기 반응용액에 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2; 1.20 mg, 0.0054 mmol), 라세믹 2,2'-비스(디페닐포스핀)-1,1'-바이나프틸 (rac-BINAP; 1.10 mg, 0.0018 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (t-NaOBu; 52 mg, 0.54 mmol)를 넣고 80~100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응용액을 분리 정제하여 여과시킨 후 여액을 감압 농축시킨 다음, 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (CHCl3:MeOH:NH4OH = 6:1:2 drops)로 분리 정제하여 노란색 오일의 목적화합물 (19 mg, 30%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.53 ( m, J = 8 Hz, 2H ), 7.41, 7.39 (m, J = 8 Hz, 2H ), 4.56 (brs, 1H ), 3.65-3.62 (m, J = 12 Hz, 2H ), 2.59-2.56 (m, J = 12 Hz, 2H), 2.54-2.51 (m, J = 12 Hz, 2H ), 2.23 (s, 3H ), 2.00-1.97 (m, J = 12 Hz, 2H), 1.86-1.83, 1.81-1.79, 1.79-1.76 (m, J = 12 Hz, 8 Hz, 12 Hz, 7H), 1.72-1.69 (m, J = 12 Hz, 2H)
실시예 76. 4-(N-메틸인돌-5-일)티오-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 22)
4-(N-메틸인돌-5-일)티오-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (40 mg, 0.12 mmol)을 상온에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF; 3 mL)에 녹인 다음, 4-메틸피페라진 (20 ㅅL, 0.18 mmol) 및 N,N-디이소프로필아민 (DIPA; 42 ㅅL, 0.24 mmol)을 가하고 70℃에서 5시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 소금물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 22:1)로 분리 정제하여 노란색 액체의 목적화합물 (25 mg, 52%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.43 (brs, 4H), 2.62 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 7H), 1.83-1.81 (m, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 169.08, 163.47, 159.08, 136.78, 129.36, 129.22, 129.01, 128.91, 118.32, 114.52, 109.18, 101.15, 54.87, 46.21, 43.55, 33.02, 32.54, 23.72, 22.88, 22.59
실시예 77. 4-(N-메틸인돌-5-일)설포닐-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 23)
4-(N-메틸인돌-5-일)설피닐-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (125 mg, 0.32 mmol)을 디클로로메탄 (3 mL)에 녹인 현탁액에 mCPBA (245 mg, 1.09 mmol)를 0 ℃에서 천천히 적가 후 밤새 교반하였다. 반응용액을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 Na2CO3 수용액과 물로 씻어준 후 무수 Na2SO4로 건조, 여과 후 농축시켰다. 농축시킨 여액은 실리카겔컬럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH= 3:1)로 분리 정제하여 노란색 고체의 목적화합물 (34 mg, 25%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 7H), 3.02 (brs, 4H), 2.71 (s, 2H), 1.81 (s, 4H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 171.36, 164.47, 157.68, 138.99, 131.33, 127.95, 127.72, 124.22, 122.43, 116.01, 109.02, 102.84, 65.29, 60.65, 38.53, 33.39, 33.24, 23.19, 22.22, 21.81
실시예 78. 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 58)
2-(피페라진-1-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1 mg)을 디메틸포름아마이드 (77μL)와 1N NaHCO3 용액 (7μL)에 녹여 1분간 분쇄시킨 후 [11C]요오드 메탄과 상온에서 1분 동안 관에서 반응시켰다. 반응이 완료되면 고성능 관 크로마토그래피(HPLC)로 전개시켜 방사성 동위원소로서 11C가 결합된 목적화합물의 생성을 확인하였다. (20 ~ 25% 방사성 라벨수율)
실시예 79. 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 59)
2-(피페라진-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 [11C]요오드 메탄을 사용하여 상기 실시예 78의 합성방법으로 실시하여, 방사성 동위원소로서 11C가 결합된 목적 화합물을 얻었다.
실시예 80. 2-(4-[11C]메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 60)
2-(1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 [11C]요오드 메탄을 사용하여 상기 실시예 78의 합성방법으로 실시하여, 방사성 동위원소로서 11C가 결합된 목적 화합물을 얻었다.
실시예 81. 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 61)
2-(1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 [11C]요오드 메탄을 사용하여 상기 실시예 78의 합성방법으로 실시하여, 방사성 동위원소로서 11C가 결합된 목적 화합물을 얻었다.
실시예 82. 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 62)
2-(피페라진-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린과 [11C]요오드 메탄을 사용하여 상기 실시예 78의 합성방법으로 실시하여, 방사성 동위원소로서 11C가 결합된 목적 화합물을 얻었다.
실시예 83. 4-(3-[18F]풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (화합물번호 63)
4-(3-니트로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린 (1.7 mg)을 디메틸포름아마이드 (3 mL)에 녹인 후 방사성 18F이 로딩된 관에 삽입 후 150℃에서 10분 동안 반응시켰다. 반응이 종료되면 18C 역상크로마토그래피를 사용하여 분리정제하여, 방사성 동위원소로서 18F가 결합된 목적화합물을 얻었다.
[실험예]
실험예 1. 사이클릭 아데노신 모노포스페이트의 축적량 분석 실험
본 실험예 1에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 5-HT6 수용체에 대한 저해활성을 확인하기 위하여, 사이클릭 아데노신 모노포스페이트(cyclic adenosine monophosphate; c-AMP)의 축적량을 분석하는 실험을 하기와 같이 실시하였다.
세포외부요인에 반응하여 생긴 세포내부의 cAMP의 양을 측정하기 위해 cAMP dynamic 2 kit (CIS bio international, France)를 사용하였다.
100 mm 접시에서 배양한 인간 5-HT6 수용체를 발현하는 HEK293 세포주에 셀 분리 완충액 3 mL를 떨어뜨린 후 원심분리기를 이용하여 세포만 분리하였다. 분리된 세포와 효능약물 (agonist drug) 및 저해약물 (antagonist drug)을 cAMP의 분해를 촉진하는 효소인 포스포디에스터라제의 활성을 막아주는 3-이소부틸-1-메틸크산틴 (IBMX)이 첨가된 인산완충식염수 (PBS)에 희석하였다. 희석된 세포는 혈구계산법 (hematocytometer)을 이용하여 최종농도 8ㅧ102 cell/μL로 희석하였다. 384 웰에 희석된 세포 5 μL를 넣고 저해약물 2.5 μL (최종농도 10μM)와 함께 10분 동안 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 전처리하였다. 10분 후 저해약물 2.5 μL (최종농도 10μM)를 넣고 30분 동안 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 cAMP가 측정할 수 있을 만큼의 양이 되도록 충분히 처리하였다. 30분 처리 후 cAMP와 염색제가 연결된 cAMP-d2 및 세포내부에 축적된 cAMP와 결합하여 cAMP양을 확인할 수 있는 anti-cAMP Cryptate conjugate를 용해 완충액 (lysis buffer)에 1:4의 비율로 희석하였다. 먼저 희석된 cAMP-d2를 5 μL 넣어준 후 희석된 anti-cAMP Cryptate conjugate 5 μL를 차례로 넣어주었다. 상온에서 1시간을 반응시킨 후, Flexstation3 (Molecular Devices, USA)로 TR-FRET (time-resolved fluorescence resonance transfer) 값을 통해 cAMP의 양을 측정하였다. 337 nm의 파장을 주었을 때 방출되는 620 nm와 665 nm의 형광 값을 통해 cAMP의 양을 계산하였다. 그리고 측정된 cAMP의 양을 기준으로 5-HT6 수용체에 대한 저해활성을 계산하였다. 하기 표 1에는 5-HT6 수용체에 대한 %저해율과 IC50 값을 정리하여 나타내었다.
실험화합물 %억제율
(at 10μM)		 IC50 (μM)
화합물번호 1 93.6±2.7 0.02±0.01　
화합물번호 4 57.5±11.2
화합물번호 5 103.6±3.6 0.34±0.11　
화합물번호 10 54.2±2.4
화합물번호 12 85.2±2.2 2.22±0.49　
화합물번호 13 89.1±4.8 1.05±0.01　
화합물번호 14 86.8±2.2 0.98±0.29　
화합물번호 19 73.9±6.2 0.19±0.01　
화합물번호 21 69.9±11.1 0.43±0.15
화합물번호 24 107.97±2.6 　
대조약물(SB258585) 99.7±1.9 0.019±10.5
상기 표 1에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체가 안정적으로 발현(expressing)하는 HEK293 세포주에 처리되어서는, 세로토닌 5-HT6 수용체에 결합하여 활성을 억제하는 것을 확인할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물은 세로토닌 5-HT6 수용체의 활성으로 야기되는 중추신경계 질환의 예방 및 치료제로서는 물론이고, 중추신경계 질환의 조기 진단용 시약으로 활용될 수 있음을 확인할 수 있다. 현재 당 분야에서 널리 알려진 글락소 스미스 클라인(Glaxo Smith Kline)사가 개발 중인 SB258585 약물과 비교하여도 본 발명의 화합물은 이와 대등한 또는 보다 우수한 억제활성을 갖는다.
실험예 2 : 독성실험
본 실험예 2에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 대한 독성을 알아보기 위하여, 활성물질 1 ∼ 20 ㎎을 24 마리의 생쥐에게 복강 내 투여하여 행동 관찰 후 24시간 생존 여부를 확인하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물들은 독성에 대한 염려가 전혀 없었다. 20 ㎎을 투여한 6 마리 중 3 마리가 생존하고 나머지 3 마리는 희생당하였음을 알 수 있었다. 반면에, 20 ㎎ 미만의 용량을 투여한 생쥐의 경우는 모두 생존하였으며, 행동 관찰상 약물을 투여하지 않았던 생쥐와 비교하여 통계학상의 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.
이상의 결과를 고려할 때, 본 발명의 화합물들은 생쥐에서 대략적인 반수가 생존할 독성 용량(TD50)이 20 mg(1 mg/g)으로 판단된다.
[제제예]
제제예 1 : 정제의 제조
본 제제예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 이용하여 다음과 같은 조성으로 경구투여용 정제를 습식과립법 및 건식과립법을 이용하여 제조하였다.
[조성] 유효성분 200 mg, 경질 무수규산 10 mg, 스테아린산 마그네슘 2 mg, 미세결정 셀룰로오즈 50 mg, 전분 글리콜산 나트륨 25 mg, 옥수수 전분 113 mg, 무수에탄올 적량.
제제예 2 : 주사제의 제조
본 제제예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 이용하여 다음과 같은 조성으로 주사제를 제조하였다.
[조성] 유효성분 100 mg, 만니톨 180 mg, 인산일수소나트륨 25 mg, 주사용 물 2974 mg
상기에서 살펴본 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 5-HT6 수용체에 대한 특이적 결합력 및 저해활성이 우수하므로 5-HT6 수용체의 과다 발현에 의해 야기되는 중추신경계 질환의 진단, 예방 및 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명이 특징으로 하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 유효성분으로 함유된 조성물은 5-HT6 활성에 의해 야기되는 중추신경계 질환으로서 구체적으로 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 불안증, 수면장애, 통증 등의 질환을 진단, 예방 및 치료용 의약품 제조에 유용하다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 :
    [화학식 1]
    Figure 112015127012362-pat00009

    상기 화학식 1에서,
    X는 S, SO, 또는 SO2 이고;
    A는 6원 내지 15원의 아릴기, 또는 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5원 내지 15원의 헤테로아릴기이고, 이때 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 탄소수 1 내지 8의 할로알킬기 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고;
    R1 및 R2는 서로 같거나 다른 것으로서, 수소원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 또는
    Figure 112015127012362-pat00010
    (이때, n은 1 내지 6의 정수이고, Y1 및 Y2는 서로 같거나 다른 것으로서 N 또는 CH를 나타내고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)이고; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자 또는 추가로 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 5원 내지 8원의 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    또한, 상기에서 정의된 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로알킬기는 각각 방사성 동위원소를 포함 또는 비포함 할 수도 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 X는 S, SO, 또는 SO2 이고;
    상기 A는 페닐기, 나프탈렌기, 인돌기 및 퀴나졸린기로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 할로겐원자가 1 내지 10개 포함된 탄소수 1 내지 8의 할로알킬기 및 탄소수 1 내지 8의 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 치환 또는 비치환될 수 있고;
    상기 R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이고;
    상기 R2는
    Figure 112015127012362-pat00011
    (이때, n은 1 내지 6의 정수이고, R3은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이다)이고; 또는 상기 R1 및 R2는 이들이 결합되어 있는 질소원자 또는 추가로 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자를 더 포함시켜 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모포리닐기, 아제파닐기, 다이아제파닐기로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있고, 상기 헤테로사이클로알킬 그룹은 탄소수 1 내지 8의 알킬기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
    또한, 상기에서 정의된 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 또는 할로알킬기는 각각 방사성 동위원소를 포함 또는 비포함 할 수도 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    화합물번호 1; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 2; 2-모포린일-4-페닐설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 3; 2-모포린일-4-페닐설피닐-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 4; 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 5; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 6; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 7; 2-모포린일-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 8; 2-(피롤리딘-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 9; 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 10; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 11; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 12; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 13; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 14; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 15; 4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 16; 2-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 17; 2-모포린일-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 18; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 19; 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피롤리딘-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 20; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 21; 2-모포린일-4-(퀴놀린-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 22; 4-(N-메틸인돌-5-일-티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 23; 4-(N-메틸인돌-5-일-설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 24; 4-(3-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 25; 4-(3-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 26; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로-퀴나졸린,
    화합물번호 27; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 28; 4-{3-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 29; 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐티오}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 30; 4-{4-(트리풀루오로메틸)페닐설포닐}-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 31; 4-(3-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 32; 4-(3-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 33; 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 34; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 35; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 36; 2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 37; 4-(페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 38; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 39; 4-(페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 40; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 41; 4-(나프탈렌-1-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 42; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 43; 4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 44; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-1-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 45; 4-(나프탈렌-2-일-티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 46; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 47; 4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 48; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-4-(나프탈렌-2-일-설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 49; 4-((4-메톡시페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 50; 4-(4-메톡시페닐티오)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 51; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 52; 4-(4-메톡시페닐설포닐)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 53; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 54; 4-(4-풀루오로페닐티오)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 55; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 56; 4-(4-풀루오로페닐설포닐)-2-(N-메틸피페리딘-4-일)메틸아미노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 57; 2-(N-메틸피페리딘-4-일)아미노-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 58; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(페닐설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 59; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 60; 2-(4-[11C]메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(나프탈렌-2-일-티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 61; 2-(4-[11C]메틸-1,4-다이아제판-1-일)-4-(페닐티오)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린,
    화합물번호 62; 2-(1-N-[11C]메틸피페라진-4-일)-4-(나프탈렌-2-일-설피닐)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린, 및
    화합물번호 63; 4-(3-[18F]풀루오로페닐티오)-2-(1-N-메틸피페라진-4-일)-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린
    으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 활성성분으로 함유되어 있으며, 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 수면장애, 및 통증 불안증 중에서 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 예방 및 치료용 약제 조성물.
  5. 삭제
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중에서 선택된 어느 한 항의 화합물이 포함된 알쯔하이머(AD), 주의력결핍증(ADHD), 간질, 우울증(depression), 비만, 정신분열증, 수면장애, 및 통증 불안증 중에서 선택된 중추신경계(CNS) 질환의 조기 진단에 이용되는 진단 시약.
KR1020150186413A 2015-12-24 2015-12-24 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물 KR101730790B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150186413A KR101730790B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150186413A KR101730790B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR101730790B1 true KR101730790B1 (ko) 2017-04-28

Family

ID=58702237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020150186413A KR101730790B1 (ko) 2015-12-24 2015-12-24 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR101730790B1 (ko)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524600A (ja) 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007524600A (ja) 2003-03-25 2007-08-30 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド ジペプチジルペプチダーゼインヒビター

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101770494B1 (ko) 이미징제로서의 2-페닐이미다조[1,2-a]피리미딘
JP5560278B2 (ja) キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル
ES2906847T3 (es) Compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo
TW200417546A (en) New compounds
BR112020020008A2 (pt) Sais mono ácido de 6-aminoisoquinolinas e seus usos
EA014918B1 (ru) Замещенные бициклические пиримидоновые производные
SK12332002A3 (sk) Deriváty chinolínu ako alfa 2 antagonisty
EP2334183A1 (en) Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
KR20130046436A (ko) 안드로겐 수용체 길항제, 항암제로서 사이클릭 n,n''-다이아릴티오우레아 및 n,n''-다이아릴우레아, 이의 제조방법 및 이의 용도
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
KR20110022721A (ko) 벤조이미다졸-2-일 피리미딘 유도체의 제조 방법
JP6779867B2 (ja) ピリミジン化合物およびその使用方法
US20110318266A1 (en) Phthalimide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
CA3145868A1 (en) N-methyl, n-(6-(methoxy)pyridazin-3-yl) amine derivatives as autotaxi n (atx) modulators for the treatment of inflammatory airway or fibrotic diseases
CA3113712A1 (en) Novel pyridazines
JP6965478B2 (ja) ２−アミノキナゾリノン誘導体
EP0409048A2 (de) Aminoalkylsubstituierte 2-Aminothiazole und diese enthaltende therapeutische Mittel
KR101730790B1 (ko) 세로토닌 5-ｈｔ6 저해 활성을 갖는 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린-2-아민 화합물
CA2929742A1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
JP4834441B2 (ja) ピリミジニルアルキルチオ基を有する新規環式化合物
JP7126547B2 (ja) ２－オキソ－１－ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体
CA2826757C (en) Substituted [(5h-pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodiazepin-11-yl)piperazin-1-yl]-2,2-dimethylpropanoic acid compounds as dual activity h1 inverse agonists/5-ht2a antagonists
CA2213197C (en) Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant