JP7126547B2 - 2-オキソ-1-ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description
本発明は、2-オキソ-1-ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体、それらを調製する方法、それらを含有する医薬組成物及びそれらの医薬品(pharmaceuticals)としての使用に関する。
式中、
R1はC1-4アルキルであり、少なくとも1つのハロゲン置換基を有している;
R2はハロゲン、又はC1-4アルキルであり少なくとも1つのハロゲン置換基を有しているもののいずれかである;及び
R3はC1-4アルキルであり、少なくとも1つのヒドロキシ又はアルコキシの置換基を含有している。
前記発明の化合物は医薬(medicament)として用いられ、処置の対象はてんかん、てんかん発作、発作性疾患、けいれんであり、とくに難治性てんかん(refractory seizures)である。
本発明が提供するのは、新たな2-オキソ-1-ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体として下記式(I)を有するもの、それらの幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、アイソトープ及びそれらの混合物、又は医薬的に許容されるそれらの塩である。
本発明のさらなる形態について、下記の詳細なる説明により明らかにする。
本発明は式(I)の2-オキソ-1-ピロリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体に関する、
式中、
R1はC1-4アルキルであり、1つ又は2つ以上のハロゲン置換基により任意に置換されている;
R2はC1-4アルキルであり、少なくとも1つのヒドロキシ又はアルコキシの置換基を含有している;及び
R3はメチル(-CD3を包含する)である。
用語「ヒドロキシ」として本明細書において用いられるものは、式-OHの基を示す。
用語「アルコキシ」として本明細書において用いられるものは、基-O-Rを示し、Rは本明細書の上記において定義された「C1-4アルキル」を包含する。
用語「ハロゲン」として本明細書において用いられるものは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を示し、好ましくはフッ素原子及び塩素原子示す。
一つの態様において、R1は無置換のC1-4アルキルである。この態様の第一の形態において、R1はn-プロピルである。この態様の第二の形態においては、R1はi-ブチルである。
他の態様において、R1は1つ又は2つ以上のハロゲンにより置換されているC1-4アルキルである。この態様の第一の形態において、R1は2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルである。この態様の第二の形態においては、R1は2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルである。この態様の第三の形態においては、R1は2,2-ジフルオロエチルである。この態様の第四の形態においては、R1は2,2,2-トリフルオロエチルである。この態様の第五の形態においては、R1は2-フルオロエチルである。
他の特定の態様において、R1はi-ブチル、n-プロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2-フルオロエチルである。
好ましい態様においては、R1はn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、又は2,2,2-トリフルオロエチルである。
一つの態様において、R2は少なくとも1つのヒドロキシ置換基を含有しているC1-4アルキルである。この態様の第一の形態において、R2はヒドロキシメチルである。
他の態様において、R2は少なくとも1つのメトキシ置換基を含有しているC1-4アルキルである。この態様の第一の形態において、R2はメトキシメチルである。この態様の第二の形態において、R2はCD3O-CH2-である。この態様の第三の形態において、R2はCH3O-CD2-である。この態様の第四の形態において、R2はCD3O-CD2-である。
さらなる特定の態様において、R2はヒドロキシメチル、メトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-である。
好ましい態様においては、R2はメトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-である。
ある特定の態様において、R2はメトキシメチルである。
R1がn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル又は2,2,2-トリフルオロエチル部位であり;
R2がヒドロキシメチル、メトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-であり;及び
R3が-CH3又は-CD3である。
R1がn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり;
R2がメトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-であり;及び
R3が-CH3又は-CD3である。
・(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4S)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;
・(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;
・(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
・(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
・(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリデユーテリオメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4R)-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]-チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;及び
・(4S)-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]-チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン。
(式中、R1、R2及びR3は、式(I)の化合物について上で定義されたものと同じ定義を有する)。
(式中、R2及びR3は、式(I)の化合物について上で定義されたものと同じ定義を有する)。
(式中、R2及びR3は、式(I)の化合物について上に記載のものと同じ定義を有する)。
(式中、R1、R2及びR3は、式(I)の化合物について上で定義されたものと同じ定義を有する)。
略語/繰り返し使用される試薬
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
ブライン:塩化ナトリウム飽和水溶液
nBu:n-ブチル
tBu:tert-ブチル
Bz:ベンゾイル
CV:カラム体積
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et:エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH:メタノール
min.:分
MTBE:メチルtert-ブチルエーテル
NMR:核磁気共鳴
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:p-トルエンスルホン酸
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
空気又は湿気に感受性がある試薬を含む反応は全て、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して、窒素又はアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、オペレーティングソフトウェアのバージョン2.0にアップグレードされたBiotage Initiator Sixtyマイクロ波オーブンにおいて実施する。できる限り早く必要な温度に到達するように実験を行う(最大照射力:400W、外部冷却なし)。市販の溶媒及び試薬は一般的に、適宜、無水溶媒(一般的にはAldrich Chemical CompanyのSure-Seal(商標)製品又はACROS OrganicsのAcroSeal(商標))を含め、さらに精製せずに使用した。一般に、反応後に、薄層クロマトグラフィー、HPLC又は質量分析を行った。
-塩基性溶出の場合、分析は以下を使用して実施する:
-酸性溶出の場合、分析は以下を使用して実施する:
-LCMS精製については、SQD又はQM Watersトリプル四重極質量分析計を使用したLCMS精製(基本モード、LCMS prep)を使用する。この分光計には、ESI光源及びダイオードアレイ検出器(210~400nm)付きのPrep LC controller Watersクオータナリポンプが備えられる。
1.1 2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールIIの合成
100℃でDMF(95mL)中の5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンI(CAS:15884-86-3、国際公開第2011/047860号、1.0当量、7.0g、48.2mmol)の溶液にDMF(5mL)中のブロモアセトン(1.0当量、4.2mL、46.2mmol、97%純度)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温(RT)に冷却し、高真空下で溶媒を蒸発乾固して、褐色油状物質を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(14CVにわたり、ジクロロメタン中0%~10%メタノールの勾配で、100g KP-SNAPシリカゲルカラム)により精製し、純粋な分画を蒸発乾固し、黄色/橙色の固体として2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールII(5.0g、25.11mmol)を得た。
収率:52%
密閉チューブにおいて、2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールII(1.0当量、5.0g、25.1mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、4.50g、150mmol)及び塩酸の水溶液(4N)(2当量、12.55mL、50.2mmol)を1,4-ジオキサン(12.5mL)中で混合した。混合物を100℃で18時間撹拌し、次に粗製混合物をRTに温め、NaHCO3の飽和水溶液をpH=6~7になるまで添加した。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(12CVにわたりジクロロメタン中0%~5%メタノールの勾配で100g KP-SNAPシリカゲルカラム)により精製した。最も純粋な分画を蒸発乾固し、[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールIII(4.0g、18.57mmol)を白色固体として得た。
収率:74%
スルホラン(86mL)中の[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールIII(1.0当量、3.65g、17.1mmol)及び(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)ピロリジン-2-オンIV(CAS:1294000-89-7、国際公開第2011/047860号、1.2当量、4.14g、20.5mmol)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、3.3g、17.1mmol)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次に水を添加し、水層をMTBEで抽出した(4回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し(4回)、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固した。得られた粗製物をアキラルSFC(Phenomenex SiO2 Beta 10μm、D=5cm L=34cm、300g/CO2/MeOH共溶媒勾配1%~40%/150bar/360mL/分)により精製し、(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン(2.32g、6.12mmol)を褐色油状物質として得た。
収率:36%
収率:6.6%
キラルHPLC(AS,EtOH/ヘプタン50/50,30℃,1.5mL/分.):1A:2.01分.;1B:3.02分.
2.1(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール 5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン2A及び(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン2Bの合成 スルホラン(4.7mL)中の[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールIII(1.0当量、200mg、0.94mmol)及び4-プロピルピロリジン-2-オンV(CAS:89895-19-2、1.8当量、214mg、1.68mmol)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、178mg、0.94mmol)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(塩基性条件)により直接精製してベージュ色の固体(130mg)を得て、これに対してアキラルSFC(Princeton 2-エチルピリジン5μm SiO2 5cm-200g/CO2/MeOH共溶媒、1%~40%/150bar/360mL/分の勾配)により2回目の精製を行い、褐色油状物質(93mg)として予想される化合物を得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(AD50x279mm、CO2/MeOH共溶媒10%/360mL/分、30℃)で分離して、(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン2A(31mg、0.096mmol)及び(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン2B(26mg、0.081mmol)を褐色油状物質として得た。2A及び2Bの絶対立体化学は、(4R)-4-プロピルピロリドン(CAS:930123-37-8;国際公開第2007031263号)から出発して同じ手順に従い合成された2Bの基準試料とのアルファD比較によって明確に評価した。
推定収率:10及び9%
3.1(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン3Aの合成
スルホラン(2.3mL)中の[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールIII(1.0当量、100mg、0.47mmol)及び(4R)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オンVI(CAS:1294001-34-5、国際公開第2011/47860号、1.8当量、141mg、0.84mmol)の混合物にp-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、90mg、0.47mmol)を添加し、混合物を110℃で3.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、逆相分取HPLC(塩基性条件)により直接精製してベージュ色の固体(125mg)を得て、これに対して逆相分取HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm、ACN/H2O/NH4OH勾配、30/70/0.1~60/40/0.1)により2回目の精製を行った。最も純粋な分画を蒸発乾固して、(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン3A(69mg、0.19mmol)を褐色油状物質として得た。
収率:41%
4.1 1-ブロモ-1,1,3,3,3-ペンタデューテリオ-プロパン-2-オンVIIIの合成
0℃でメタノール(25mL)中の1,1,1,3,3,3-ヘキサデューテリオプロパン-2-オン(1.0当量、1.5g、23.0mmol)の混合物に臭素(1.0当量、1.2mL、23.0mmol)を滴下して添加し、混合物を0℃で3時間撹拌した。水(10mL)を添加し、反応混合物をRTで一晩撹拌した。水層をジエチルエーテルで抽出し(3回)、合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固し(20℃)、1-ブロモ-1,1,3,3,3-ペンタデューテリオ-プロパン-2-オン(2.16g、15.25mmol、65%収率)を淡黄色油状物質として得て、これをさらに分析及び精製せずに次の段階でそのまま使用した。
100℃で、DMF(100mL)中の5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンI(1.0当量、8.0g、55.1mmol)の溶液にDMF(20mL)中の1-ブロモ-1,1,3,3,3-ペンタデューテリオ-プロパン-2-オンVIII(1.05当量、8.22g、57.9mmol)の溶液を滴下して添加した。反応混合物を110℃で2時間30分撹拌した。次に混合物をRTに冷却し、NaHCO3の飽和溶液を添加し、溶媒を蒸発乾固した。次に、得られた粗製物をEtOAc中で希釈し、ろ過し、ろ液を蒸発乾固して、褐色油状物質(9.5g)を得た。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(14CVにわたり、ジクロロメタン中0%~10%メタノールの勾配で100g KP-SNAPシリカゲルカラム)により精製し、純粋な分画を蒸発乾固し、2-(メトキシメチル)-6-(トリデューテリオメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールIX(3.05g、15.6mmol)を黄色固体として得た。
収率:28%
0℃でジクロロメタン(3mL)中の(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オンX(CAS:1294000-97-7、国際公開第2011/047860号、1.0当量、150mg、0.70mmol)の混合物に塩化チオニル(3当量、0.317mL、2.16mmol)を滴下して添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌した。次に、混合物を蒸発乾固して、橙色の油状物質、主に(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロ-エチル)-1-(クロロメチル)ピロリジン-2-オンXI(CAS:1294001-06-1、国際公開第2011/047860号、160mg、0.69mmol、98.2%収率)を得て、これを精製せずに次の段階で直接使用した。
収率:26%
5.1 4-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]-チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン5A及び5Bの合成
0℃でジクロロメタン(5ml)中の4-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-2-オンXII(CAS:1294000-92-2、国際公開第2011/047860号、1.0当量、250mg、1.3mmol)の混合物に、塩化チオニル(3.0当量、260μl、3.6mmol)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。粗製混合物を濃縮乾固した。得られた黄色油状物質に、1,4-ジオキサン(7ml)中の2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールII(0.9当量、210mg、1.1mmol)の溶液及び塩化亜鉛(0.1当量、14mg、0.13mmol)を添加した。混合物を100℃で22時間撹拌した。次に、混合物に水を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固して、黄色油状物質を得た。
収率:3.3%(1.8%+1.6%)
ヒトSV2A及びSV2Cタンパク質をヒト胎児腎臓(HEK)細胞で発現させた。HEK SV2A及びHEK SV2C膜調製物は、Gillard et al(Eur.J.Pharmacol.2006,536,102-108)に記載のように調製した。非標識化合物の親和性を測定するために、以下のように競合実験を行った:SV2タンパク質を発現する膜(1回のアッセイあたり5~15μgタンパク質)を2mM MgCl2、0.1%ジメチルスルホキシド及び10段階の漸増濃度の非標識試験化合物(0.1nM~10μM)を含有する0.2mlの50mM Tris-HCl緩衝液(pH7.4)中の[3H]-2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド(5nM)及び/又は[3H]-4R-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル}ピロリジン-2-オン(25nM)のいずれかとともに37℃で60分間温置した。温置期間の最後に、0.1%ポリエチレンイミン中に予め浸しておいたGF/Cグラスファイバーフィルターを通じた迅速なろ過によって、膜結合放射性リガンドを回収した。膜をアッセイ体積の少なくとも4倍の氷冷50mM Tris HCl緩衝液(pH7.4)で洗浄した。フィルターを乾燥させ、放射活性を液体シンチレーションにより測定した。ろ過段階全体は10秒を越えなかった。親和性pIC50測定値は、Cheng and Prusoff(Biochem.Pharmacol.1973,22(23),3099-3108)に従ってpKiに対して補正した。
全ての実験において、体重22~32gの雄NMRIマウス(Charles River,Germany)を使用する。午前6:00に点灯し、12/12時間の明/暗サイクルでこのマウスを維持し、20~21℃に維持した温度及び約40%の湿度で収容する。マウスはケージ(タイプIII)あたり10匹の群で収容する。動物は全て、それぞれ10匹のマウスからなる実験群に無作為に割り当てる前に、標準的なペレット飼料及び水を自由に摂取させる。動物実験は全て、National Rules on Animal Experimentsに従って実施し、European Community Council指針2010/63/EUのガイドラインに従って遂行する。地元の倫理委員会が実験プロトコールを承認した。
6Hzモデルは、以前に記載のプロトコール(Kaminski et al.,Epilepsia(2004),45,864-867)に従って行う。簡潔に述べると、定電流装置(ECT Unit 57800;Ugo Basile,Comerio,Italy)によって角膜刺激(44mA、0.2ms持続時間、単極矩形波パルス、6Hzで3秒間)を送る。電気刺激前に0.4%オキシブプロカイン塩酸塩(Unicaine,Thea,France)を眼に1滴点眼する。刺激中、マウスを手作業で拘束し、電流印加の直後に観察ケージ(38x26x14cm)に放す。発作性疾患(seizure)に先行して短時間(~約2~3秒)の激しい自発運動興奮(暴走及び跳躍)が発生することが多い。次に、動物は、立ち上がり、前肢の自動運動及びクローヌス、感覚毛の攣縮及び挙尾が付随する「気絶」姿勢を呈する。発作性疾患(seizure)の終了時に、動物は通常の探索行動を再開する。実験エンドポイントは、発作性疾患(seizure)に対する防御である。刺激から7秒以内に通常の探索行動を再開する場合、動物は防御されていると見なす。
ペンチレンテトラゾールを以前に確立された89mg/kgのCD97用量で使用するが;これはマウスの97%で全四肢の間代性けいれんを誘発するけいれん用量である(Klitgaard et al.,Eur J Pharmacol(1998),353,191-206)。ペンチレンテトラゾール注射の直後に、マウスを個別にPerspexケージに入れ、全四肢における間代性けいれん及び強直性後肢伸展の有無について60分間観察する。
凍結保存ヒト肝細胞(20名のドナーのプール、Celsis/IVT/BioreclamationからのBSUバッチ)を提供者の情報に従って解凍した。生存率(トリパンブルー排除)は75%より高かった。穏やかな撹拌下(振動撹拌機、Titramax 100、約300rpm)、インキュベーター(5%CO2)中で+37℃にて48ウェルプレートにおいて、2mMグルタミン及び15mM Hepesを含有するウィリアムズ培地を使用して、30分間、予備温置を行った(肝細胞2x106個/mLの250μL肝細胞懸濁液)。予備温置後、アザムリン(6μM-特異的CYP3A4/5阻害剤)あり又はなしでUCB化合物(1μM)又はミダゾラム(陽性対照)を含有する250μLの培養用培地(上記組成を参照)を肝細胞に添加することにより、温置を開始した。温置中のUCB化合物及びアザムリンの最終濃度は、それぞれ0.5μM及び3μMである。2回のピペットでの出し入れ操作により細胞懸濁液を迅速に再均一化した。0、30、60、120、180及び240分の温置後、50μlの温置物を、内部標準としてのケトコナゾール1μM入りの50μLの氷冷アセトニトリルを含有する96ウェルプレートから適切なウェルに移すことによって反応を停止させた。各試料採取の前に、細胞培養物を2回のピペットでの出し入れ操作により再均一化する。
Claims (11)
- R1がi-ブチル、n-プロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、又は2-フルオロエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1がn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル又は2,2,2-トリフルオロエチルである請求項1に記載の化合物。
- R2がヒドロキシメチル、メトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-である請求項1~3のいずれかに記載の化合物。
- R2がメトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-である請求項1~4のいずれかに記載の化合物。
- 下記の請求項1に記載の化合物、
R1がn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル又は2,2,2-トリフルオロエチル部位であり;
R2がヒドロキシメチル、メトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又はCD3O-CD2-であり;及び
R3が-CH3又は-CD3である、化合物。 - 下記の請求項6に記載の化合物
R1がn-プロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピル又は2,2,2-トリフルオロエチルであり;
R2がメトキシメチル、CD3O-CH2-、CH3O-CD2-又は
CD3O-CD2-であり;及び
R3がCH3又はCD3である、化合物。 - 下記の化合物を含む群から選択される請求項1~7のいずれかに記載の化合物:
・(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4S)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;
・(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-プロピル-ピロリジン-2-オン;
・(4R)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
・(4S)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピロリジン-2-オン;
・(4R)-4-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリデユーテリオメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;
・(4R)-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]-チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン;及び
・(4S)-(2,2-ジフルオロプロピル)-1-[[2-(メトキシメチル)-6-メチル-イミダゾ[2,1-b][1,3,4]-チアジアゾール-5-イル]メチル]ピロリジン-2-オン。 - 医薬として用いられる請求項1~8のいずれかに記載の化合物。
- 有効量の請求項1~8のいずれかに記載の化合物とともに医薬的に許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物。
- てんかん、てんかん発作、発作性疾患、けいれん、とくに難治性てんかんの処置に用いられる、請求項1~8のいずれかに記載の化合物。
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