JP7126545B2 - 2-オキソ-1,3-オキサゾリジニルイミダゾチアジアゾール誘導体 - Google Patents
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Description
(式中、
YはOまたはSであり;
R1は水素またはC1~6アルキルであり;
R2は水素であり;
R3は-CONR5R6、-COR7、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニルであり;
R5、R6は同じであるかまたは異なり、水素およびC1~6アルキルから独立に選択され;
R7はC1~6アルキルであり;
Zはイミダゾリジン-1-イル、1,3-オキサゾリジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル、1,3-チアゾール-3(2H)-イル、1,3-チアゾリジン-3-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、5,6-ジヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、ヘキサヒドロ-4H-チエノ[3,2-b]ピロール-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-チエノ[3,4-b]ピロール-1-イル、1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル、1,3-ベンゾオキサゾール-3(2H)-イル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-1(2H)-イル、3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル、3,4-ジヒドロキノリン-1(2H)-イル、1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-2-ベンザゼピン-2-イル、1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-3-ベンザゼピン-3-イルからなる群から選択される単環式または二環式複素環式部分である)。
(式中、
R1は少なくとも1つのハロゲン置換基を含有するC1~4アルキルであり;
R2はハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)または少なくとも1つのハロゲン置換基を含有するC1~4アルキルのいずれかであり;
R3は少なくとも1つのヒドロキシ(OH)またはアルコキシ(例えば、メトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ)置換基を含有するC1~4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である)。
(式中、
R1は、場合により1つもしくは複数(1~6、好ましくは2、3もしくは5つ)のハロゲン、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換C1~4シクロアルキルによって置換されたC1~4アルキルであり;
R2は、ハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)、または1つもしくは複数(すなわち、1、2、または3つ)のハロゲン置換基を含有するC1~4アルキルのいずれかであり;
R3は、少なくとも1つのヒドロキシ(OH)またはアルコキシ(例えば、メトキシもしくはエトキシもしくはプロポキシ)置換基を含有するC1~4アルキル(例えば、メチルもしくはエチル)である)。
を提供する。
(式中、
R1は場合により1つまたは複数のハロゲン置換基によって置換されたC1~4アルキルであり;
R2はハロゲン原子または場合により1つもしくは複数のハロゲン原子によって置換されたC1~4アルキルであり;
R3はアルコキシ置換基によって置換されたC1~4アルキルである)
に関する。
・R1がn-プロピル部分、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロプロピルまたは2,2,2-トリフルオロエチル部分であり;
・R2が塩素原子、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル部分であり;
・R3がメトキシメチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、メトキシ(2H2)メチルまたは[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である
化合物である。
・R1がn-プロピル部分;2,2-ジフルオロプロピルまたは2,2,2-トリフルオロエチル部分であり;
・R2がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル部分であり;
・R3がメトキシメチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、メトキシ(2H2)メチルまたは[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である
化合物である。
・R1がn-プロピル部分;2,2-ジフルオロプロピルまたは2,2,2-トリフルオロエチル部分であり;
・R2がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル部分であり;
・R3がメトキシメチル部分である
化合物である。
・(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン;
・3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマー1;
・3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマー2。
(式中、R1、R2およびR3は、式(I)の化合物について上に定義されるのと同じ定義を有する)
に従って、式(II)の化合物と式(III)の尿素の反応によって調製することができる。
(式中、R2およびR3は、式(I)の化合物について上に記載されるのと同じ定義を有する)
に従って、式(V)の化合物と式(VI)のブロモ誘導体の反応によって合成することができる。
略語/再現試薬
Ac:アセチル
ACN:アセトニトリル
食塩水:飽和塩化ナトリウム水溶液
nBu:n-ブチル
tBu:tert-ブチル
Bz:ベンゾイル
CV:カラム体積
DCM:ジクロロメタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
Et:エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
EtOAc:酢酸エチル
h:時間
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
LC:液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー質量分析
MeOH:メタノール
min.:分
NMR:核磁気共鳴
iPrOH:イソプロパノール
PTSA:p-トルエンスルホン酸
RT:室温
SFC:超臨界流体クロマトグラフィー
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
空気または水分に敏感な試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒およびガラス器具を使用して、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。マイクロ波照射を必要とする実験は、オペレーティングソフトウェアのバージョン2.0でアップグレードされたBiotage Initiator Sixty電子レンジで実施する。実験は可能な限り速く必要な温度に到達するよう実行する(最大照射電力:400W、外部冷却なし)。市販の溶媒および試薬は一般に、さらに精製することなく使用し、適切な場合は無水溶媒(一般的にはAldrich Chemical Company製のSure-Seal(商標)製品またはACROS Organics製のAcroSeal(商標))を含む。一般に、反応に引き続いて薄層クロマトグラフィー、HPLCまたは質量分析を行った。
-塩基性溶出の場合、以下を使用して分析を実施する:
QDA Watersの単純な四重極質量分析計をLCMS分析に使用する。この分光計は、ESI源およびダイオードアレイ検出器(200~400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassを装備している。データは、塩基性溶出のポジティブモードでm/z70~800のフルMSスキャンで取得する。塩基性溶出については、Waters Acquity UPLC BEHC18 1.7μm(2.1×50mm)カラムで逆相分離を45℃で実施する。勾配溶出は、水/ACN/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒A)およびACN/水/ギ酸アンモニウム(95/5/63mg/L)(溶媒B)を使用して行う。注入量:1μL。MSの全流量。
塩基性プログラム「4分」
塩基性プログラム「10分」
QDA Watersの単純な四重極質量分析計をLCMS分析に使用する。この分光計は、ESI源およびダイオードアレイ検出器(200~400nm)を備えたUPLC Acquity Hclassを装備している。データは、酸性溶出のポジティブモードでm/z70~800のフルMSスキャンで取得する。酸性溶出については、Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μm(2.1×50mm)カラムで逆相分離を45℃で実施する。勾配溶出は、水/ACN/TFA(95/5/0.5mL/L)(溶媒A)およびACN(溶媒B)を使用して行う。注入量:1μL。MSの全流量。
酸性プログラム「4分」
酸性プログラム「10分」
-SQDまたはQM Watersトリプル四重極質量分析計を使用したLCMS精製(塩基性モード、LCMS prep)をLCMS精製に使用する。この分光計は、ESI源およびダイオードアレイ検出器(210~400nm)を備えたPrep LCコントローラーWatersクォータナリポンプを装備している。
1.1 1-ニトロペンタン-2-オールIの合成
ニトロメタン(95mL)中ブチルアルデヒド(CAS:123-72-8、1当量、5.0g、69.3mmol)と炭酸カリウム(1当量、9.68g、69.3mmol)の混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを添加した(100mL)。有機層を水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して褐色油を得た。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(12CVで100%ジクロロメタンを使用する100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製し、純粋な画分を蒸発乾固すると、1-ニトロペンタン-2-オールI(4.7g、35.0mmol)が無色油として得られた。
収率:51%
1-ニトロペンタン-2-オールI(1当量、200mg、1.5mmol)のエタノール(8mL)中溶液を、H-Cube反応器内H2圧力(50bar)下、50℃で、10%Pd/Cカートリッジで、1時間水素化した(流量:1mL/分、7.5サイクル)。粗混合物を蒸発乾固し、高真空下で乾燥さると、1-アミノペンタン-2-オールII(140mg、1.22mmol)が無色油として得られた。得られた粗化合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
収率:81%
1-アミノペンタン-2-オールII(1当量、1.0g、9.2mmol)および1,1’-カルボニルジイミダゾール(1当量、1.6g、9.7mmol)のTHF(20mL)中溶液に、水素化ナトリウム(0.1当量、23mg、0.92mmol)を添加し、混合物を25℃で24時間撹拌した。酢酸エチルおよび水を反応混合物に添加し、水層を酢酸エチルで抽出し(2回)、水および食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色油を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(10CVでジクロロメタン中0%~10%メタノールの勾配の50g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製し、純粋な画分を蒸発乾固すると、5-プロピルオキサゾリジン-2-オンIII(990mg、7.59mmol)が白色固体として得られた。
収率:82%
密封管内で、2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールIV(CAS:1294001-16-3、特許出願、国際公開第2012/143117号パンフレット、1当量、2.0g、8.4mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、1.52g、50.6mmol)および塩酸の水溶液(2N)(1.0当量、4.2mL、8.4mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)中で混合した。混合物を100℃で18時間撹拌し、反応をLC/MSによって確認した。粗混合物をRTに冷却し、NaHCO3の飽和水溶液をpH=6~7になるまで添加した。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(15CVでジクロロメタン中0%~10%メタノールの勾配の100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製すると、[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノール(1.06g、3.5mmol)Vがベージュ色固体として得られた。化合物をさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
収率:41%
スルホラン(3mL)中[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールV(1当量、200mg、0.74mmol)と5-プロピルオキサゾリジン-2-オンIII(2当量、190mg、1.48mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1当量、152mg、0.74mmol)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。粗混合物を逆相分取HPLC(塩基性条件)によって直接精製してベージュ色固体(ラセミ体155mg)を得て、これをキラルSFC(Phase WhelkO1(R,R)、50x227mm/CO2/EtOH共溶媒20%/30℃/360mL/分)によって精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン1(最初に溶出、56mg、0.15mmol)および(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン2(2番目に溶出、56mg、0.15mmol)が無色油として得られた。
収率:20%
α-D(1、MeOH、10mg/mL、26.5℃)=+27.0
α-D(2、MeOH、10mg/mL、26.5℃)=-26.2
1.5 6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1b][1,3,4]チアジアゾールVIIの合成
5-(メトキシメチル)-1,3,4-チアジアゾール-2-アミンVI(CAS:15884-86-3、1.0当量、6.5g、45mmol)のDMF(100mL)中溶液、100℃に、3-ブロモ-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン(CAS:883233-85-0、1.05当量、8.1g、47mmol)のDMF(5mL)中溶液を滴加した。反応混合物を100℃で3時間加熱し、完了をLC/MSによって確認した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、有機層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を水で洗浄し(5回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して茶色固体(7.6g)を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(12CVでジクロロメタン中0%~5%メタノールの勾配の100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製し、純粋な画分を高真空下で蒸発させると、6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールVII(3.95g、17.8mmol)がオレンジ色固体として得られた。
収率:40%
密封管内で、6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールVII(1.0当量、3.95g、18.0mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、3.24g、108mmol)および塩酸水溶液(2N)(0.9当量、8.1mL、16.2mmol)を1,4-ジオキサン(8mL)中で混合した。混合物を100℃で3.5時間撹拌し、反応をLC/MSによって確認した。粗混合物をRTに冷却し、NaHCO3の飽和水溶液をpH=6~7になるまで添加した。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(15CVでジクロロメタン中0%~10%メタノールの勾配の100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製して黄色油(3g)を得て、これを逆相HPLC(KROMASIL-Eternity XT C18 10μm/20/80/0.1~50/50/0.1のACN/H2O/NH4OH勾配)によって再度精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールVIII(2g、8.02mmol)が白色固体として得られた。
収率:45%
スルホラン(3mL)中[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールVIII(1当量、200mg、0.8mmol)と5-プロピルオキサゾリジン-2-オンIII(2当量、206mg、1.6mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1当量、152mg、0.8mmol)を添加し、混合物を110℃で3.5時間撹拌した。粗混合物を逆相分取HPLC(塩基性条件)によって直接精製してベージュ色固体(ラセミ体216mg)を得て、これをキラルSFC(Phase WhelkO1(R,R)、50×227mm/CO2/EtOH共溶媒20%/30℃/360mL/分)によって精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、(+)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン3(最初に溶出、54mg、0.15mmol、収率19%)および(-)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン4(2番目に溶出、52mg、0.14mmol、収率18%)が無色油として得られた。
収率:19%(3)および18%(4)
α-D(3、MeOH、10mg/mL、27.7℃)=+17.2
3.1 [2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールXの合成
2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールIX(国際公開第2011047860号パンフレット、1.0当量、1.25g、5.24mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、943mg、31.45mmol)および塩酸(1.0当量、2.6mL、5.24mmol)の1,4-ジオキサン(2.6mL)中溶液を100℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色油を得た。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(15CVで100%ジクロロメタンからジクロロメタン中10%メタノールの50g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製して褐色固体を得て、これを塩基性モードの逆相クロマトグラフィーを介して精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールX(475mg、1.73mmol)が白色固体として得られた。
収率:33%
スルホラン(0.2M、3.5mL)中[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールX(1.0当量、200mg、0.74mmol)と5-プロピルオキサゾリジン-2-オンIII(2.0当量、190mg、1.47mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、140mg、0.73mmol)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。粗生成物を塩基性条件下で逆相クロマトグラフィーによって直接精製して黄色油(172mg)を得た。エナンチオマーの混合物をキラルSFC(W(3μm)*EtOH50%-ヘプタン50%-DEA0.1%)を介して精製すると、(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン5(75mg、0.20mmol)および(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン6(72mg、0.19mmol)が無色油として得られた。
全体収率:52%(26.5%+25.5%)
α-D(5、MeOH、10mg/mL、25℃)=+17.6
4.1 -[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールXIIの合成
ジジュウテリオ-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-2-イル]メタノールXI(国際公開第2011047860号パンフレット、1.0当量、3.25g、13.0mmol)のメタノール(100mL)中溶液に、室温で酸化銀(1.3当量、3.9g、16.9mmol)およびヨードメタン-d3(4.0当量、3.23mL、52.0mmol)を添加した。反応混合物を40℃で20時間撹拌した。次いで、混合物をCeliteパッドを通して濾過し、蒸発乾固した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色油を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(15CVで100%ジクロロメタンからジクロロメタン中5%メタノールの100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製すると、2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールXII(2.11g、7.4mmol)が白色固体として得られた。
収率:57%
2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾールXII(1.0当量、1.0g、4.1mmol)、パラホルムアルデヒド(6.0当量、743mg、24.7mmol)および塩酸(1.0当量、4.1mmol、2.0mL)の1,4-ジオキサン(2mL)中溶液を100℃で18時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した(3回)。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固して黄色油を得て、これを塩基性モードの逆相クロマトグラフィーを介して精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールXIII(560mg、1.97mmol)が白色固体として得られた。
収率:48%
スルホラン(0.2M、3.5mL)中[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールXIII(1.0当量、200mg、0.73mmol)と5-プロピルオキサゾリジン-2-オンIII(2.0当量、190mg、1.47mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、101mg、0.53mmol)を添加し、混合物を110℃で16時間撹拌した。粗生成物を塩基性条件下で逆相クロマトグラフィーによって精製して黄色油(175mg)を得た。エナンチオマーの混合物をキラルSFC(W(3μm)*EtOH50%-ヘプタン50%-DEA0.1%)によって精製すると、(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン7(47mg、0.12mmol)および(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン8(51mg、0.13mmol)が透明な油として得られた。
全体収率:35%(17%+18%)
α-D(7、MeOH、10mg/mL、25℃)=+26.9
5.1 4,4,4-トリフルオロ-1-ニトロ-ブタン-2-オールXIVの合成
3,3,3-トリフルオロプロパナール(1.0当量、5.0g、44.62mmol)、炭酸カリウム(1.0当量、6.2g、44mmol)およびニトロメタン(30当量、60.2mL、1340mmol)の混合物を50℃で5時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出し(3回)、合わせた有機層を水で洗浄し(2回)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(100g KP-SNAPシリカゲルカラム勾配:10CVで100%ジクロロメタン)によって精製した。最も純粋な画分を蒸発乾固すると、4,4,4-トリフルオロ-1-ニトロ-ブタン-2-オールXIV(3.8g、22mmol)が無色油として得られた。
収率:49%
エタノール(140mL)中4,4,4-トリフルオロ-1-ニトロ-ブタン-2-オールXIV(1.0当量、4.8g、28mmol)の混合物を、ラネーNiカートリッジを備えたHキューブ反応器を使用して水素化した(流量1mL/分、50℃、50bar)。混合物を蒸発乾固すると、1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オールXV(2.5g、17mmol)が無色油として得られた。
収率:63%
THF(35mL)中1-アミノ-4,4,4-トリフルオロ-ブタン-2-オールXV(1.0当量、2.5g、17mmol)と1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.0当量、2.9g、18mmol)の混合物に水素化ナトリウム(0.1当量、42mg、1.75mmol)を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。水数滴を添加し(NaH中和)、混合物を直接蒸発乾固し、塩基性モードの逆相クロマトグラフィーによって精製すると、5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オンXVI(2.25g、13.2mmol)が白色固体として得られた。
収率:75%
スルホラン(0.5M、3.7mL)中[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールV(1.0当量、200mg、0.75mmol)と5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オンXVI(1.8当量、227mg、1.34mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、142mg、0.75mmol)を添加し、混合物を110℃で3時間30分間撹拌した。混合物を塩基性条件下で逆相クロマトグラフィーを介して直接精製して黄色油(250mg)を得た。得られたエナンチオマーの混合物をキラル分取HPLC(AS*EtOH50%-ヘプタン50%-DEA0.1%)によって精製すると、(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン9(29mg、0.07mmol)および(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン10(30mg、0.07mmol)が得られた。
全体収率:19%(9.3%+9.6%)
α-D(9、MeOH、10mg/mL、25℃)=+13.0
全体収率:14%(7.8%+6.2%)
α-D(11、MeOH、10mg/mL、25℃)=+3.6
6.1 4,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ペンタン-2-オールXVIIの合成
3,3-ジフルオロブタン-1-オール(1.0当量、1.5g、9.8mmol)のジクロロメタン(50mL)中溶液に、0℃でデスマーチンペルヨージナン(1.2当量、5.1g、12mmol)を添加し、反応混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、粗混合物を-78℃に冷却し、濾過し、得られた固体を冷ジクロロメタン(-78℃)で洗浄した。室温で加温した得られた濾液に、炭酸カリウム(15.0当量、21g、150mmol)およびニトロメタン(30.0当量、18g、290mmol)を添加し、混合物を45℃で2時間撹拌した。粗混合物をCeliteで濾過し、得られた濾液を真空下30℃で濃縮して、黄色ガムを得た。得られたガムをフラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(勾配6CVで100%ジクロロメタン、次いで10CVでジクロロメタン中0%~10%メタノールの100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって精製すると、4,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ペンタン-2-オールXVII(678mg、4.0mmol)が黄色油として得られた。
収率:41%
4,4-ジフルオロ-1-ニトロ-ペンタン-2-オールXVII(1.0当量、1g、5.91mmol)のエタノール(40mL)中溶液を、10%/Pdカートリッジを備えたH-Cubeで水素化した(流量1mL/分、50℃、50bar)。粗混合物を蒸発乾固すると、1-アミノ-4,4-ジフルオロ-ペンタン-2-オールXVIII(760mg、4.9mmol)が無色油として得られた。
収率:83%
1-アミノ-4,4-ジフルオロペンタン-2-オールXVIII(1.0当量、760mg、5.46mmol)のTHF(18mL)中溶液に、室温で1,1’-カルボニルジイミダゾール(1.0当量、876mg、5.30mmol)および水素化ナトリウム(0.1当量、21mg、0.53mmol)を添加した。反応物を室温で16時間撹拌した。数滴の水を溶液に添加し(NaH中和)、混合物を蒸発乾固した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーBiotage Isolera Four(10CVでジクロロメタン中0%~10%メタノール、次いで4CVで10%メタノールの勾配の100g KP-SNAPシリカゲルカラム)によって直接精製すると、5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オンXIX(675mg、4.08mmol)がベージュ色固体として得られた。
収率:75%
スルホラン(3mL)中[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メタノールV(1.0当量、150mg、0.56mmol)と5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オンXIX(1.5当量、139mg、0.84mmol)の混合物に、p-トルエンスルホン酸一水和物(1.0当量、106mg、0.56mmol)を添加した。混合物を100℃で16時間撹拌した。混合物を塩基性モードの逆相クロマトグラフィーによって直接精製して、黄色油を得た。エナンチオマーの混合物をキラルSFC(AS*EtOH50%-ヘプタン50%-DEA0.1%)によって精製すると、(-)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン13(19.1mg、0.05mmol)および(+)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン14(19.9mg、0.05mmol)が白色固体として得られた。
全体収率:16.7%(8.2%+8.5%)
α-D(13、MeOH、10mg/mL、28.6℃)=-13.3
全体収率:8%(4%+4%)
ヒトSV2AおよびSV2Cタンパク質を、ヒト胎児腎(HEK)細胞で発現した。HEK SV2AおよびHEK SV2C膜調製物を、Gillardら(Eur.J.Pharmacol.2006、536、102~108)に記載されるように調製した。非標識化合物の親和性を測定するために、競合実験を以下の通り実施した:SV2タンパク質を発現する膜(1アッセイあたりタンパク質5~15μg)を、2mM MgCl2、0.1%ジメチルスルホキシドおよび10の増加する濃度の非標識試験化合物(0.1nM~10μM)を含有する0.2mlの50mM Tris-HClバッファー(pH7.4)中[3H]-2-[4-(3-アジドフェニル)-2-オキソ-1-ピロリジニル]ブタンアミド(5nM)および/または[3H]-4R-(2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル)-1-{[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル}ピロリジン-2-オン(25nM)と37℃で60分間インキュベートした。インキュベーション期間の最後に、膜結合放射性リガンドを、0.1%ポリエチレンイミンに予め浸漬したGF/Cガラス繊維フィルターを通した迅速な濾過によって回収した。膜をアッセイ体積の少なくとも4倍の氷冷50mM Tris HClバッファー(pH7.4)で洗浄した。フィルターを乾燥させ、液体シンチレーションによって放射能を測定した。濾過ステップ全体が10秒を超えなかった。測定された親和性pIC50値を、ChengおよびPrusoff(Biochem.Pharmacol.1973、22(23)、3099~3108)に従ってpKiに補正した。
全ての実験で、体重22~32gの雄NMRIマウス(Charles River、ドイツ)を使用する。動物を、午前6:00に点灯する12/12時間の明暗サイクルで維持し、20~21℃に維持された温度および湿度約40%で飼育する。マウスを、1ケージあたり10匹の群で飼育する(タイプIII)。全ての動物は、それぞれ10匹のマウスからなる実験群にランダムに割り当てる前に、標準ペレット食餌および水に自由にアクセスできる。全ての動物実験は、動物実験に関する国内規則に従って行い、欧州共同体理事会指令2010/63/EUのガイドラインに従って実施する。地元の倫理委員会が実験プロトコルを承認した。
6Hzモデルを、以前記載されたプロトコル(Kaminskiら、Epilepsia(2004)、45、864~867)に従って実行する。手短に言えば、角膜刺激(44mA、0.2ms持続時間、6Hzで3秒間の単極矩形波)を、定電流装置(ECT Unit 57800;Ugo Basile、Comerio、イタリア)によって供給する。1滴の0.4%塩酸オキシブプロカイン(Unicaine、Thea、フランス)を電気刺激の前に眼にのせる。刺激中、マウスを手動で拘束し、通電直後に、観察ケージ(38×26×14cm)に解放する。発作の前には、しばしば短期間(約2~3秒)の激しい自発運動興奮がある(激しい走行および跳躍)。その後、動物は、立ち上がり、前肢の自動運動およびクローヌス、感覚毛の単収縮、および挙尾を伴う「気絶した」姿勢を示す。発作の最後に、動物は正常な探索行動を再開する。実験的エンドポイントは、発作からの保護である。刺激から7秒以内に正常な探索行動を再開した場合、動物を保護されているとみなす。
ペンチレンテトラゾールを、以前に確立された89mg/kgのCD97用量;マウスの97%で4肢全ての間代性痙攣を誘発する痙攣性用量で使用する(Klitgaardら、Eur.J.Pharmacol.(1998)、353、191~206)。ペンチレンテトラゾール注射の直後に、マウスを個別にPerspexケージに入れ、60分間、4つ全ての四肢の間代性痙攣および緊張性後肢伸張の存在について観察する。
凍結保存したヒト肝細胞(20人のドナーのプール、Celsis/IVT/Bioreclamation製のBSUバッチ)を、供給者の情報に従って解凍した。生存率(トリパンブルー排除)は75%超であった。プレインキュベーション(2x106個肝細胞/mLの肝細胞懸濁液250μL)を、穏やかな撹拌(振動撹拌機、Titramax100、約300rpm)下で30分間、インキュベーター(5%CO2)中、+37℃の48ウェルプレートで、2mMのグルタミンおよび15mMのHepesを含有するウィリアム培地で行った。プレインキュベーション後、アザムリン(6μM-特異的CYP3A4/5阻害剤)を含むまたは含まない、UCB化合物(1μM)またはミダゾラム(陽性対照)を含有する250μLの培養培地(上記組成参照)を肝細胞に添加することによって、インキュベーションを開始した。培養物中のUCB化合物およびアザムリンの最終濃度は、それぞれ0.5μMおよび3μMである。細胞懸濁液を、2回のピペット出し入れ操作によって急速に再均質化した。インキュベーションの0、30、60、120、180および240分後、ケトコナゾール1μMを内部標準として含む50μLの氷冷アセトニトリルを含有する96ウェルプレートから適切なウェルに50μlの培養物を移すことによって、反応を停止した。各サンプリングの前に、細胞培養物を2回のピペット出し入れ操作によって再均質化する。
Claims (11)
- R1がi-ブチル、n-プロピル、2,2-ジフルオロプロピル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチルまたは2-フルオロエチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R1がn-プロピル、2,2-ジフルオロプロピルまたは2,2,2-トリフルオロエチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R2が塩素原子、ジフルオロメチル部分またはトリフルオロメチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R2がジフルオロメチル部分またはトリフルオロメチル部分である、請求項1に記載の化合物。
- R3がメトキシメチル、[(2H3)メチルオキシ]メチル、メトキシ(2H2)メチルまたは[(2H3)メチルオキシ](2H2)メチル部分である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R1がn-プロピル、2,2-ジフルオロプロピルまたは2,2,2-トリフルオロエチル部分であり;
R2がジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル部分であり;
R3がメトキシメチル、[(2H3)メトキシ]メチル、[(2H3)メトキシ](2H2)メチルまたはメトキシ(2H2)メチル部分である、
請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物。 - ・(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(+)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン;
・(-)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン.
・(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン
・(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(メトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン
・(+)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン
・(-)-3-[[2-[ジジュウテリオ(トリジュウテリオメトキシ)メチル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-プロピル-オキサゾリジン-2-オン
・(+)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン
・(-)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン
・(+)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン
・(-)-3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2,2-トリフルオロエチル)オキサゾリジン-2-オン
・(-)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン
・(+)-5-(2,2-ジフルオロプロピル)-3-[[2-(メトキシメチル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]オキサゾリジン-2-オン
・3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマー1
・3-[[6-(ジフルオロメチル)-2-(メトキシメチル)イミダゾ[2,1-b][1,3,4]チアジアゾール-5-イル]メチル]-5-(2,2-ジフルオロプロピル)オキサゾリジン-2-オン、エナンチオマー2
を含む群から選択される請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物を薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて含む医薬組成物。
- てんかん、てんかん発生、発作障害、痙攣、特に難治性発作の治療に使用するための請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
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EP17180432.1 | 2017-07-10 | ||
EP17180432 | 2017-07-10 | ||
PCT/EP2018/068207 WO2019011770A1 (en) | 2017-07-10 | 2018-07-05 | DERIVATIVES OF 2-OXO-1,3-OXAZOLIDINYL IMIDAZOTHIADIAZOLE |
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