CN101037445A - 一种具有潜在生物活性的咪唑并[2，1－b]－1，3，4－噻二唑衍生物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有潜在生物活性的2－苯并呋喃基－6－芳基咪唑[2，1－b]－1，3，4－噻二唑衍生物的合成工艺，该工艺以苯并呋喃甲酸，硫代氨基脲和ω－溴代苯乙酮为原料，以廉价、无毒的水为介质，在微波辐射条件下合成了化合物2－苯并呋喃基－6－芳基咪唑并[2，1－b]－1，3，4－噻二唑，继续与甲醛、吗啡啉发生Mannish反应而得。本发明的合成路线短、成本低，操作简单，环保无污染。
Description
技术领域
本发明属于应用化学领域，涉及一种具有潜在生物活性的化合物及其合成工艺，尤其涉及一种具有潜在生物活性的衍生物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑和2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，同时也涉及这两种衍生物的合成方法。
背景技术
随着杂环化合物研究的进一步深入和广泛，一些具有潜在生物活性的化合物逐渐成为化学和药学工作者关注的焦点，也成为新生药物所发展的主要对象。咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑及其衍生物具有广泛的生物活性，如在医药学上被用于抗癌、抗结核、抗菌、止痛、抗分泌、抗高血压、抗惊厥等方面，因此合成含有不同取代基的此类化合物具有重要的意义。
目前，社会的可持续发展及其所涉及的生态、环境、资源、经济等方面的问题愈来愈成为国际社会关注的焦点，被提到发展战略的高度。这就要求在合成的每一步过程中杜绝或者尽可能的减少污染物的产生，另外，大量的与化学品制造相关的污染问题不仅来源于原料和产品，而且源自在其制造过程中使用的物质。最常见的是在反应介质、分离和配方中所用的溶剂。当前广泛使用的溶剂是挥发性有机化合物(VOC)，其在使用过程中有的会直接对人或环境造成污染，有的会引起水源污染。
发明内容
本发明的目的是提供具有潜在生物活性的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物——2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑及2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑[2，1-b]-1，3，4-噻二唑。
本发明的另一目的是提供了一种环保、无污染的合成咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的方法。
本发明具有潜在生物活性的咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物——2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，其结构如下式所示：
R＝H(a)，CH3(b)，Cl(c)，Br(d)，I(e)
本发明2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成方法，包括以下工艺步骤：
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将苯并呋喃甲酸与硫代氨基脲以1∶1～1∶1.3的摩尔比置于反应器瓶中混合均匀，并加入苯并呋喃甲酸摩尔量2.5～3倍的三氯氧磷为脱水剂，在450W～550W功率的微波辐射下反应4～8min，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于冰水混合物中，剧烈搅拌并用5～10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干，粗品用N，N-二甲基甲酰胺与乙醇体以1∶4～1∶5的体积比混合的混合溶剂重结晶得目标产物；
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑与ω-溴代苯乙酮以1∶1.1～1∶1.3的摩尔比充分溶于蒸馏水中，在300W～400W功率的微波辐射下反应6～10min，冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物——2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑。
本发明咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物——2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的分子表征为：
IIIa：m.p.240-242℃.IR(KBr)：3108，1622，1486，806.cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.10(s，1H)，7.74-7.66(m，5H)，7.55(t，1H，J＝7.2Hz)，7.44(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz)，7.32(m，1H)。
IIIb：m.p 228-230℃.IR(KBr)：3095，1635，1495，795.cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.13(s，1H)，7.76-7.73(m，2H)，7.68(s，1H)，7.57(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.24(dd，2H，J＝8.0Hz)，2.29(s，3H).
IIIc：m.p 242-244℃.IR(KBr)：3100，1623，1443，778cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.08(s，1H)，7.75-7.73(m，2H)，7.72(d，1H，J＝8.0Hz)7.69(s，1H)，7.61(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.46(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz).
IIId：m.p 268-270℃.IR(KBr)：3076，1612，1478，772δcm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：8.07(s，1H)，7.74-7.71(m，2H)，7.69-7.67(m，3H)，7.55(t，1H，J＝8.0Hz)，7.50(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.36(t，1H，J＝8.0Hz).
IIIe：m.p 260-262℃.IR(KBr)：3130，1609，1449，747cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.07(s，1H)，7.81(dd，2H，J＝8.0Hz)，7.74-7.72(m，2H)7.69(s，1H)，7.56(t，1H，J＝6.8Hz)，7.38(dd，2H，J＝7.2Hz)，7.35(t，1H，J＝8.0Hz).
通过上述分子表征，我们可以得出结论：
2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑与ω-溴代苯乙酮可以在自然界中丰度高、无污染、廉价的水为介质，微波辐射条件下发生发应，得到本专利所要求保护的目标化合物。
本发明咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物——2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的结构如下式所示：
R＝H(a)，Cl(c)，Br(d)
本发明本发明咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物——2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成方法，包括以下工艺步骤：
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将苯并呋喃甲酸与硫代氨基脲以1∶1.1～1∶1.3的摩尔比置于反应器瓶中混合均匀，并加入苯并呋喃甲酸摩尔量2.5～3的三氯氧磷为脱水剂，在450W～550W功率的微波辐射下反应4～8min，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于冰水混合物中，剧烈搅拌并用5～10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干，粗品用N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇以1∶4～1∶5的体积比混合的混合溶剂重结晶得目标产物；
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑与ω-溴代苯乙酮以1∶1.1～1∶1.3的摩尔比充分溶于蒸馏水中，在300W～400W功率的微波辐射下反应6～10min，冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物；
③2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑、吗啡啉、甲醛以1∶1.2∶1.2～1∶1.3∶1.4的摩尔比加入到乙醇类溶剂中，并在与甲醛等摩尔比醋酸的作用下回流9～10小时，减压除去大部分溶剂，冷却后减压过滤，乙醇重结晶得目标产物。
本发明的合成的2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的分子表征如下：
IVa：m.p 206-208℃.IR(KBr)：2988，1620，1475，794cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.98-7.89(m，3H)，7.79(d，2H，J＝8.8Hz)，7.51(s，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.39(t，1H，J＝7.2Hz)，7.33(t，1H，J＝7.6Hz)，3.92(s，2H)，3.57(t，4H，J＝3.9Hz)，2.49(t，4H，J＝4.5Hz).
IVc：m.p 220-222℃.IR(KBr)：2960，1612，1450，748cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7.97-7.86(m，3H)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.50(s，1H)，7.46(t，1H，J＝8.0Hz)，7.41(t，1H，J＝7.2Hz)，7.31(t，1H，J＝7.6Hz)，3.92(s，2H，CH2)，3.59(t，4H，J＝3.9Hz，)，2.50(t，4H，J＝4.5Hz，).
IVd：m.p 210-212℃.IR(KBr)：2928，1600，1468，760cm-1.1H NMR(400MHz，DMSO)：δ7527.99-7.85(m，3H)，7.65(d，2H，J＝8.8Hz)，7.52(s，1H)，7.49(t，1H，J＝8.0Hz)，7.42(t，1H，J＝7.2Hz)，7.35(t，1H，J＝7.6Hz)，3.90(s，2H，CH2)，3.55(t，4H，J＝3.9Hz)，2.52(t，4H，J＝4.5Hz)
通过上述表征，我们可以得出结论，化合物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑确实与甲醛、吗啡啉发生Mannish反应，得到了本发明中所述的2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑。
上述合成的工艺路线如下式所示：
R＝H(a)，CH3(b)，Cl(c)，Br(d)，I(e)
由于咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑及其衍生物具有广泛的生物活性，在医药学上被用于抗癌、抗结核、抗菌、止痛、抗分泌、抗高血压、抗惊厥等方面。因此合成含有不同取代基的此类化合物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑及2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑也应具有潜在的生物活性，在医药学上具有重要的意义。
本发明苯并呋喃甲酸，硫代氨基脲和ω-溴代苯乙酮为原料，以廉价、无毒的水为介质，在微波辐射条件下合成了化合物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，继而与甲醛、吗啡啉发生Mannish反应，得到了具有潜在生物活性的2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑衍生物，其合成路线短，成本低，环保，无污染。
具体实施方式
实施例1、2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(III)的合成
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将0.02mol苯并呋喃-2-甲酸，0.026mol硫代氨基脲置于100mL反应瓶中混合均匀，加入7mL三氯氧磷，而后将其置于改装后的家用微波炉中，装上接有尾气吸收装置的回流冷凝管，接通冷凝水，微波功率490W下辐射反应6min，利用薄层层析法(TLC)检测反应结束后，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于40mL冰水混合物中，剧烈搅拌并用10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干。粗品用N，N’-二甲基甲酰胺和乙醇体积比为1∶4～1∶5的混合溶剂重结晶得目标产物。
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(III)的合成
取5mmol 2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑和5mmolω-溴代苯乙酮于5mL蒸馏水中，室温搅拌10min，将所得到的混合物置于微波炉中，装上接有尾气吸收装置的回流冷凝管，接通冷凝水，在微波功率为350W下，辐射反应6～10min，TLC检测反应完成(使用乙酸乙酯∶丙酮∶石油醚＝1∶1∶2作为洗脱剂)。将反应液冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑。
实施例2、2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(IV)的合成
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将0.02mol苯并呋喃-2-甲酸，0.026mol硫代氨基脲置于100mL反应瓶中混合均匀，加入7mL三氯氧磷，而后将其置于改装后的家用微波炉中，装上接有尾气吸收装置的回流冷凝管，接通冷凝水，微波功率490W下辐射反应6min，利用薄层层析法(TLC)检测反应结束后，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于40mL冰水混合物中，剧烈搅拌并用10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干。粗品用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇体积比为1∶4～1∶5的混合溶剂重结晶得目标产物。
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(III)的合成
取5mmol 2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑和5mmolω-溴苯乙酮于5mL蒸馏水中，室温搅拌10min，将所得到的混合物置于微波炉中，装上接有尾气吸收装置的回流冷凝管，接通冷凝水，在微波功率为350W下，辐射反应6～10min，TLC检测反应完成(使用乙酸乙酯∶丙酮∶石油醚＝1∶1∶2作为洗脱剂)。将反应液冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，
③目标产物2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(IV)的合成
将2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑(0.005mol)，吗啡啉(0.52g，0.006mol)，甲醛溶液(1ml)和醋酸(1ml)加入到合适的醇中回流，TLC检测至反应完成，反应完成后，减压除去大部分溶剂，干燥，水洗，乙醇重结晶得目标产物。
上述实施例中，苯并呋喃甲酸由以下工艺制备而成：
A、二溴香豆素的制备
500mL二口瓶中加入73g(0.5mol)香豆素，100mL CHCl3，室温搅拌3h后，用恒压漏斗缓慢滴加80g(0.5mol，27mL)Br2及40mL CHCl3的混合液，再加入100mL 20％Na2S03(15min内加完)。分离氯仿层，水洗两次(2×150mL)，水层用CHCI3萃取(2×75mL)，混合有机相，无水Na2SO4干燥，过滤，水浴减压除去CHCl3。
B、苯并吠喃-2-甲酸的制备
2L三颈瓶中加入225g(4mol)KOH及350mL绝对无水乙醇，利用冰水浴保持温度在15℃，加入第一步所得二溴香豆素，保持温度不超过20℃，此过程在1h内分步完成。反应液搅拌回流1h，反应完毕后，反应液中加入750mL热水，蒸馏出约1250mL溶液，剩余物倒入1000g冰和600mL 6N HCl中，静置过滤，冷水洗涤，乙醇和水的混合物重结晶，得纯品。
其中ω-溴苯乙酮可由以下工艺制备而得：
将10g苯乙酮(0.084mol)和10mL无水乙醚加入100mL干三口瓶中(烧瓶置于冰浴中)。装上搅拌器、滴液漏斗和回流冷凝管，开动搅拌，加入1gAlCl3，并从滴液漏斗加入13.4g溴(0.084mol)，接近反应终了时，反应液呈粉红色，加溴毕，立即在减压下通过轻微的空气流以除去乙醚和溴化氢，析出棕黄色结晶，用新鲜的水和石油醚混合溶剂洗涤以除去颜色。用甲醇重结晶得到白色晶体。其它含取代基的ω-溴苯乙酮的制备同上。
其它试剂和溶剂均为市售分析纯，溶剂使用前均经干燥精制。
Claims (6)
1、一种具有潜在生物活性的化合物——2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，其结构如下式所示：
R＝H(a)，CH3(b)，Cl(c)，Br(d)，I(e)
2、如权利要求1所述具有潜在生物活性的化合物的合成方法，包括以下工艺步骤：
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将苯并呋喃甲酸与硫代氨基脲以1∶1～1∶1.3的摩尔比置于反应器瓶中混合均匀，并加入苯并呋喃甲酸摩尔量的2.5～3倍的三氯氧磷为脱水剂，在450W～550W功率的微波辐射下反应4～8min，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于冰水混合物中，剧烈搅拌并用5～10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干，粗品用N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂重结晶得目标产物；
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑与ω-溴代苯乙酮以1∶1.1～1∶1.3的摩尔比充分溶于蒸馏水中，在300W～400W功率的微波辐射下反应6～10min，冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物；
3、如权利要求2所述具有潜在生物活性的化合物的合成方法，其特征为：步骤①N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂中，N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇的的体积比为1∶4～1∶5。
4、一种具有潜在生物活性的化合物——2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑，其结构如下式所示：
R＝H(a)，Cl(c)，Br(d)
5、如权利要求4所述具有潜在生物活性的化合物的合成方法，包括以下工艺步骤：
①2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑的合成
将苯并呋喃甲酸与硫代氨基脲以1∶1～1∶1.3的摩尔比置于反应器瓶中混合均匀，并加入苯并呋喃甲酸摩尔量2.5～3倍的三氯氧磷为脱水剂，在450W～550W功率的微波辐射下反应4～8min，减压蒸出多余的三氯氧磷，残余物倾倒于冰水混合物中，剧烈搅拌并用5～10mol/L NaOH调至pH＝9～10，静置过夜，滤出沉淀并用水洗至中性，烘干，粗品用N，N’-二甲基甲酰胺和乙醇的混合溶剂重结晶得目标产物；
②2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-氨基-5-苯并呋喃基-1，3，4-噻二唑与ω-溴代苯乙酮以1∶1.1～1∶1.3的摩尔比充分溶于蒸馏水中，在300W～400W功率的微波辐射下反应6～10min，冷却到室温，抽滤，干燥，乙醇重结晶得目标产物；
③2-苯并呋喃基-5-(吗啡啉-4-亚甲基)-6-苯基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑的合成
将2-苯并呋喃基-6-芳基咪唑并[2，1-b]-1，3，4-噻二唑、吗啡啉、甲醛以1∶1.2∶1.2～1∶1.3∶1.4的摩尔比加入到乙醇类溶剂中，并在与甲醛等摩尔比醋酸的作用下回流9～10小时，减压除去大部分溶剂，冷却后减压过滤，乙醇重结晶得目标产物。
6、如权利要求5所述具有潜在生物活性的化合物的合成方法，其特征为：步骤①N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇的混合溶剂中，N，N’-二甲基甲酰胺与乙醇的的体积比为1∶4～1∶5。
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2007
- 2007-04-14 CN CN 200710017724 patent/CN101037445A/zh active Pending
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