CN1016782B - 制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法 - Google Patents
制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法Info
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Abstract
下式羟烷基化剂的制备方法：其中R为烷基，n，为2或3，R1为H或烷基且R2为烷基，必要时被取代的苯基或这样所得新制剂及其应用。
式(1)制剂可特别应用于制备1-羟烷基咪唑。
Description
本发明涉及式（Ⅰ）羟烷基化剂制备方法
这样所得新制剂及其应用。
式（Ⅰ）中
R为1-4碳烷基
n为整数2或3
R1相同或不同，为H或1-4碳烷基，且
R2为1-4碳烷基，必要时被取代的苯基或
其中R，n和R1定义同前述，不过，在两基团
中R，n和R1相同。
更具体地讲，本发明涉及式（Ⅰ）产物的制备方法，式（Ⅰ）中：
R为甲基
n为2
R1之一为H，而另一个为H或甲基且
R2为甲基或
其中R为甲基，n为2且R1之一为H，而另一个为H或甲基。
更具体地讲，本发明涉及硫酸二（2-乙酰氧基乙基）酯和甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯的制备方法。
按本发明，式（Ⅰ）产物可将式（Ⅱ）的酸与式（Ⅲ）的二酯反应而制得：
其中R3为羟基或1-4碳烷基或必要时被取代的苯基，
其中R，n为R1同前述，必要时过量。
式（Ⅰ）中R为下式的产物也可将硫酸甲基酯与必要时过量的式（Ⅲ）产物反应而制得：
在所有情况下，反应一般都在减压（10～200mm Hg;1.3～26.6k Pa）下于80～160℃加热进行，其中蒸馏除去形成的酸（RCOOH）或其甲基酯以及必要时过量的式（Ⅲ）的酯。
一般来说，所得式（Ⅰ）产物可无需进行后续提纯而加以应用。
本发明还涉及式（Ⅰ）中R2为下式基团的产物
其中n，R和R1同前述，更具体地说，涉及硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯。
式（Ⅰ）产物可特别用于实现羟烷基化反应。
例如，式（Ⅰ）产物可用于制备具有显著治疗特性的1-羟烷基硝基咪唑如1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑（metronidazole）或1-（2-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑（secnidazole）或1-（3-羟基丙基）-2-甲基-5-硝基咪唑（ternidazole）。
按本发明，1-羟烷基硝基咪唑可用式（Ⅰ）产物与式（Ⅳ）咪唑衍生物缩合而制得：
其中R3为氢原子或1-4碳烷基或2-4碳烯基，烷基和烯基必要时可被一个或多个相同或不同选自苯基，苯氧基或5或6园含氧杂环的基团取代，或6-10碳且必要时可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代的芳基，或5-6碳环烷基，苯基，苯氧基或杂环必要时也可被一个或多个相同或不同选自囟原子和1-4碳烷基，1-4碳烷氧基，苯基，苯氧基或硝基的原子或基团取代并且X为氢原子或羟甲基，烷氧甲基或酰氧甲基，烷基或酰基含1-4碳或烯丙族烯基，如烯丙基，或芳甲基，如苯甲基，然后将所得产物进行水解或醇解。
一般来说，缩合在60～100℃，优选在80℃左右进行，且必要时在有机溶剂中进行，有机溶剂选自酯（乙酯甲酯，乙酸乙酯），醚（甲基叔丁基醚），酮（甲基异丁基酮）或芳烃（甲苯，二甲苯）。
一般来说，水解或醇解在水或醇（甲醇，乙醇）中于60～100℃下加热进行。
所得的1-羟烷基-5-硝基咪唑可按常规方法在近于10的PH下从反应混合物中分出。
式（Ⅳ）咪唑衍生物可在英国专利GB1026631所述条件下制得。
以下非限制性实例详述本发明。
实例1
在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入292.3g二乙酸乙二醇酯（2mol）和50.4g硫酸二甲基酯（0.4mol）。在该容器中建立起200mmHg（26.6k Pa）的压力后反应混合物于150℃加热5小时。加热期间蒸出
60cm3乙酸甲酯。反应混合物冷至100℃左右后再于1mmHg（0.13k Pa）压力下蒸出206cm3二乙二酸乙二醇酯（浴温：110℃;汽温：65℃）。
在沸腾器中，收集到浅黄色油状硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯。
硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯的特点是：
其IR谱，以cm-1表示的主要特性吸收带为1740（C＝0 乙酸酯）;1395-1195（C-O-SO2-O-C）和1245（C-O）
其质子RMN谱（360MHz;CD3CN;ppm化学位移）＝4.45（t）;4.31（t）和2（s）。
在装有磁性搅拌器的烧瓶中，引入2.7g硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯（0.01mol）和1.99g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.01mol）。反应混合物于80℃加热5小时。加入5cm3水后继续于80℃加热3小时。
冷却后，以高效液相色谱（CLHP）计量为1.10g metronidazole和0.288g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为77.3%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为64.2%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为83%。
实例2
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入10.8g实例1条件下制得的硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯（0.04mol）和7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.04mol）。反应混合物于80℃加热4小时。加入20cm3甲醇后回流加热4小时。所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含4.89g metronidazole和0.95g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为71.5%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为88%。
实例3
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7.96g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.04mol）和10.8g硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯（0.04mol）。反应混合物于80℃加热4小时。加入20cm3甲醇后回流加热4小时。冷却至20℃后，加5.5cm3浓苏打（d＝1.33）将PH调至11.7。滤出形成的沉淀并用3cm3甲醇洗涤两次。
干燥后，得到4.61g产物，其中咪唑衍生物混合物由98.6% metronidazole和0.6% 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑组成（以CLHP用内标定计量）。
所得产物以CLHP用外校准分析表明其中含2.85g metronidazole和0.014g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
滤液以CLHP用外校准分析表明其中含2.15g metronidazole和0.93g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为81.4%。
所得metronidazole收率以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为90%。
实例4
在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入23.4g二乙酸乙二醇酯（0.16mol）和7.84g浓硫酸（d＝1.83）（0.08mol）。
建立起15mmHg（2k Pa）压力后反应混合物于100℃加热3小时，同
时蒸出8g乙酸。
在沸腾器中，收集到黄色油状硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯。
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入7g上述制得的硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯和5.1g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.026mol）。反应混合物于80℃加热6小时。加入13cm3水后继续于90℃加热4小时。
所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.39g metronidazole和1.03g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为68%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为54.5%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为79%。
实例5
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入6g实例4条件下制得的硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯和4.38g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.022mol）。反应混合物于80℃加热6小时后加11cm3甲醇并继续回流加热4小时。
所得溶液中，以CLHP用外校准计量为2.47g metronidazole和0.82g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为71%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为65.6%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为93%。
实例6
在其接收器浸在丙酮-干冰浴中的蒸馏器中，引入9g二乙酸乙二醇酯（0.062mol）和6g甲磺酸（0.062mol）。建立起15mmHg（2k Pa）的压力后反应介质于110℃加热4小时。加热期间，蒸出2.81g乙酸。
在沸腾器中收集到浅黄色油，其中含80%（重）的甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯。
甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯的特点是：
其IR谱，主要特性吸收带以cm-1计为1740（C＝0 乙酸酯），1360（C-O）和1180（SO2-O）
其质子RMN谱（360MHz;CD3CN，ppm化学位移）：4.36（t），4.26（t），307（s）和2（s）。
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g先前得到的甲二磺酰乙酰氧乙二醇酯和1.427g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.072mol）。反应混合物于90℃加热6小时。加入20cm3乙醇并回流加热1小时。
所得溶液以CLHP用外校准计量表明其中含0.932g metronidazole和0.120g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑的转化率为87%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为77%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为89%。
实例7
在装有电磁搅拌器的烧瓶中，引入2.5g甲二磺酸乙酰氧乙二醇酯（按实例6制得）和1.405g 1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑（0.0071mol）
。反应混合物于90℃加热6小时。加入20cm3水并于80℃加热1小时。
所得溶液以CLHP用外校准计算表明其中含0.907g metronidazole和0.112g 2-甲基-4-（或5-）硝基咪唑。
1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑转化率为88%。
所得metronidazole收率以加入的1-乙酰氧甲基-2-甲基-4-硝基咪唑计为74%并且以转化的1-乙酰氧甲基-2-（甲基-4-硝基咪唑计为85%。
实例8
在装有搅拌器的烧瓶中，引入5.4g硫酸二（2-乙酰氧乙基）酯和1.85g 1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑。加入30cm3二甲苯后于80℃将该混合物加热6小时。加入30cm3水后反应混合物回流加热4小时。
水相以CLHP用外校准计量表明：
1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑的转化率为88%
1-羟乙基-5-硝基咪唑收率以转化的1-乙酰氧甲基-4-硝基咪唑计为97%。
Claims (2)
1、制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将硫酸二(2-乙酰氧乙基)酯与下式的4-硝基咪唑衍生物于60-100℃反应：
其中X为1-4碳酰基氧甲基，操作必要时在芳烃溶剂中进行，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
2、制备1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑的方法，其特征是将甲二磺酸2-乙酰氧乙基酯与下式的4-硝基咪唑衍生物于60-100℃反应：
其中X为1-4碳酰基氧甲基，操作必要时在芳烃熔剂中进行，然后将所得产物进行水解或醇解，并分出所得1-羟乙基-2-甲基-5-硝基咪唑。
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