CN116693403A - 一种丝氨醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种低成本易操作的丝氨醇制备方法，所述方法包括如下步骤：步骤一：将式Ⅰ的3‑卤代丙烯加入氨水中，加入过氧化物，反应生成式Ⅱ的1,2‑氧氮杂环丁烷‑3‑甲醛；步骤二：将式Ⅱ的1,2‑氧氮杂环丁烷‑3‑甲醛加氢还原开环，得到丝氨醇。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及一种丝氨醇的制备方法。
背景技术
丝氨醇(化学名称：2-氨基-1,3-丙二醇)是一种医药中间体，是用来合成碘帕醇(医药名称碘必乐)的主要原料。碘帕醇是一种非离子造影剂，作为血液系统、淋巴系统、泌尿系统、神经体统诊断试剂，现已得到广泛应用。其需求量逐年递增，但是由于受技术水平限制，该产品生产一直不能满足需求，仅我国需求缺口就达近千吨。
目前国内外已经开发的丝氨醇合成工艺路线主要有以二羟基丙酮肟催化分解合成路线，该路线需要使用昂贵的催化剂；2-硝基-1,3-丙二醇钠盐为原料的合成路线，该路线用到易燃易爆且毒性较大的原料，且合成路线长、“三废”污染严重、综合效益差；β-羟基氨基酸或氨基酸酯为原料的合成路线，虽然收率较高，但是原料昂贵成本较高。因此开发出一种低成本易操作的工艺势在必然。
发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种低成本易操作的丝氨醇制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将式Ⅰ的3-卤代丙烯加入氨水中，加入过氧化物，反应生成式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛；
步骤二：将式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛加氢还原开环，得到丝氨醇。
合成路径如下所示：
式中，X为卤代基。
优选的，所述卤素X为Br或Cl。
优选的，所述过氧化物选自：过氧叔丁醇(TBHP)、过氧化二苯甲酰(BPO)、过硫酸盐、间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)。
优选的，所述步骤二中，加氢试剂为氢化铝锂或硼氢化锂。
步骤一的反应在水相体系中进行，反应压力在5～10MPa，优选10MPa。反应温度在初期为60～80℃反应0.5～1天，反应后经降温减压，柱层析后获得步骤一产物。
步骤二的反应在有机溶剂中进行，常用的溶剂为四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等，反应温度在50-70℃，反应时间5-7h。反应完成后加入盐酸溶液转相，用乙酸乙酯萃取、干燥、过滤得到粗品后再精制。
本发明进一步提供一种合成丝氨醇用的中间体，其具有式Ⅱ的结构。
本发明人经反复研究，选择了常见的3-卤代丙烯作为原料，巧妙地利用氧化成环再还原开环，通过制备全新的中间体，即式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛，简单高效地制备得到丝氨醇，其产品纯度满足工业应用的需求。
本发明步骤一中，过氧化物即是氧供体，也是强还原剂，制备得到的式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛可以一步加氢还原开环，得到终产物丝氨醇。
具体实施方式
为了更清晰地了解本发明，我们结合反应实例进一步说明。
除非另有说明，所有材料、溶剂和试剂，包括无机溶液如盐酸(10％)，有机溶剂如四氢呋喃、甲苯、乙酸乙酯等，都是从商业供应商获得的最佳等级，无需进一步净化。
1H(400MHz)和13C NMR(100MHz)数据使用CDCl3作为溶剂在Bruker AVANCEⅡ400MHz上获得。化学位移(δ)以ppm为单位，耦合常数(J)以Hz为单位。1H NMR谱以四甲基硅烷(δ＝0.00ppm)为内部参照记录；13CNMR谱用CDCl3(δ＝77.00p pm)或DMSO-D6(δ＝39.5ppm)作为内部参照记录。
实施例1：步骤一的反应
实施例1-1：1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛的制备
将3-氯丙烯7.65g，氨水(25％)100g，TBHP 38.61g(70％水溶液)加入高压反应釜中(10MPa)，缓慢升温至70℃保温反应12小时，反应结束降温至常温；取出料液水浴40℃以下减压除去氨气，混合液经过柱层析，得到黄色油状物体7.4g，产率85％。
实施例1-2：1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛的制备
将3-溴丙烯12.1g，氨水(25％)100g，过氧化二苯甲酰(BPO)484.48g(10％水溶液)加入高压反应釜中(8MPa)，缓慢升温至65℃保温反应15小时，反应结束降温至常温；取出料液水浴40℃以下减压除去氨气，混合液经过柱层析，得到黄色油状物体7.02g，产率80.6％。
实施例1-3：1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛的制备
将3-氯丙烯7.65g，氨水(25％)100g，间氯过氧苯甲酸53.93g(80％乙醇溶液)搅拌下加入高压反应釜中(10MPa)，缓慢升温至75℃保温反应12小时，反应结束降温至常温；取出料液水浴40℃以下减压除去氨气，混合液经过柱层析，得到黄色油状物体6.1g，产率70.1％。
实施例1-4：1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛的制备
将3-溴丙烯12.1g，氨水(25％)100g，过硫酸钠59.53g(80％水溶液)加入高压反应釜中(8MPa)，缓慢升温至60℃保温反应12小时，反应结束降温至常温；取出料液水浴40℃以下减压除去氨气，混合液经过柱层析，得到黄色油状物体6.5g，产率74.6％。
实施例1产物1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛的核磁数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.72(d,1H),3.96-4.21(m,2H),3.7(d,1H),3.49(m,1H)。
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ65.5,73.1,200.1。
ESI-TOF-HRMS计算C3H5NO2(M+Na)87.0320分子量，测得87.0322。
实施例2：步骤二的反应
实施例2-1：丝氨醇的制备
称取4.35g实施例1制得的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛，加入圆底烧瓶中，放入磁转子，加入干燥的四氢呋喃80mL，搅拌均匀，0℃下分批加入5g氢化铝锂，缓慢升高温度至55℃，恒温反应4h至原料完全消失。随后先加入5mL乙酸乙酯，再滴加质量分数为10％的盐酸溶液至没有气泡产生，然后依次经过乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥后，过滤、旋干，得到丝氨醇粗品4.21g。
取粗品重量1.5倍的异丙醇溶解丝氨醇粗品，升温至回流搅拌30min，缓慢降温至30℃以下，保持搅拌转速不要太高，持续缓慢搅拌至有固体慢慢析出，继续搅拌至有大量固体析出，再降温至15℃，缓慢搅拌30min，
取出过滤，得丝氨醇白色结晶体成品3.7g，收率81.2％，测得熔点53℃，
取样检测，纯度不小于99.7％。
实施例2-2：丝氨醇的制备
除了加氢试剂更换为2.8g硼氢化锂以外，其他反应条件参照实施例2-1，得到丝氨醇粗品4.05g。
按照实施例2-1的提纯方法，得到丝氨醇白色结晶体成品3.5g，收率76.8％，测得熔点53℃，取样检测，纯度不小于99.6％。
以上显示和描述了本发明的具体实施实例以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还需不断变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。
Claims (5)
1.一种丝氨醇的制备方法，所述方法包括如下步骤：
步骤一：将式Ⅰ的3-卤代丙烯加入氨水中，加入过氧化物，反应生成式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛；
步骤二：将式Ⅱ的1,2-氧氮杂环丁烷-3-甲醛加氢还原开环，得到丝氨醇，
式中，X为卤代基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述X为Br或Cl。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化物选自：过氧叔丁醇、过氧化二苯甲酰、过硫酸盐、间氯过氧苯甲酸中的任意一种。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二中，加氢试剂为氢化铝锂或硼氢化锂。
5.一种合成丝氨醇用的中间体化合物，其具有如下所述的式Ⅱ结构：
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2023
- 2023-06-02 CN CN202310646365.0A patent/CN116693403A/zh active Pending
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