CN116751147A - 一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑氨甲基‑2‑吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤，IM1制备：DL‑焦谷氨醇在有机相体系中，加入碱，滴加MsCl，反应完成后，过滤，滤液浓缩干，得粗品IM1，再经有机溶剂打浆纯化得到高纯度IM1；本发明通过设计一种新的合成工艺路线，提供了一种制备5‑氨甲基‑2‑吡咯烷酮的简短新路线；本发明所用的原料和试剂均市售易得，两步反应收率都在60％以上，反应条件容易实现，选择性高、后处理简单，总收率高，且避免使用叠氮化钠和钯碳，可放大生产；本发明的合成方法条件温和，后处理简便，避免使用叠氮化钠，加氢等危险工艺，所用合成方法绿色高效，易于放大，环境友好。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法。
背景技术
艾滋病又称为获得性免疫缺陷综合征，缩写为AIDS。该疾病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒-HIV病毒引起。人体感染后导致免疫系统被破坏，逐渐成为许多伺机性疾病的攻击目标，进而促成多种临床症状。虽然全世界众多医学研究人员付出了巨大的努力，但至今尚未研制出根治艾滋病的特效药物，也还没有可用于预防的有效疫苗。艾滋病已被我国列入乙类法定传染病，并被列为国境卫生监测传染病之一。相关文献表明以5-氨甲基-2-吡咯烷酮为重要原料的化合物与抑制剂的联合使用可以有效降低艾滋病毒的感染。
氨甲基-2-吡咯烷酮是一种重要的化学品和医药中间体，通常的合成方法是以氢气为氢源、以叠氮化钠为氮源，在贵金属催化剂作用下催化得到5-氨甲基-2-吡咯烷酮。如Arun K.Ghosh,*,Sofifiya Leshchenko-Yashchuk,等以氢气为氢源，以叠氮化钠为氮源，以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以钯碳为催化剂合成5-氨甲基-2-吡咯烷酮。但这些合成工艺均以氢气为氢源，以叠氮化钠为氮源，反应不易控制，后处理复杂，对环境不友好。
中国发明专利申请公开号CN111542516A公开了一种利用钯碳作为催化剂，通过DL-焦谷氨醇与TsCl进行酰化反应，然后用叠氮化钠作为氮源，得到5-氨甲基-2-吡咯烷酮，也需要用氢气为还原剂，产物收率低。
为此提出一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，来解决此问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，解决了目前现有技术中5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成工艺中使用易制爆原料叠氮化钠和加氢等危险工艺以及贵金属钯碳等原料贵、生产放大困难的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：IM1制备：DL-焦谷氨醇在有机相体系中，加入碱，滴加MsCl，反应完成后，过滤，滤液浓缩干，得粗品IM1，再经有机溶剂打浆纯化得到高纯度IM1；
步骤2：TM制备：IM1在氨的醇溶液与氨水还有氮气的作用下进行加压反应，反应完，浓缩，打浆纯化得到化合物TM。
优选的，在步骤1中，反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，4-二氧六环中的一种或多种。
优选的，在步骤1中，反应所用的碱为吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
优选的，在步骤1中，反应所用的碱与SM的摩尔比为1：2.0～4.0。
优选的，在步骤1中，反应所用的保护基为乙酰氯(AcCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)和乙酸酐(Ac2O)中的一种。
优选的，在步骤1中，反应所用的保护基与SM摩尔比为1：1.2～2.0。
优选的，在步骤2中，反应所用的有机溶剂为氨的乙醇溶液和氨的甲醇溶液中的一种。
优选的，在步骤2中，氨源是氨气。
优选的，在步骤2中，反应条件为70-85℃温度下，反应8-15小时。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1、本发明通过设计一种新的合成工艺路线，提供了一种制备5-氨甲基-2-吡咯烷酮的简短新路线；
2、本发明所用的原料和试剂均市售易得，两步反应收率都在60％以上，反应条件容易实现，选择性高、后处理简单，总收率高，并且避免使用叠氮化钠和钯碳，可用于放大生产；
3、本发明的合成方法条件温和，后处理简便，避免使用叠氮化钠，加氢等危险工艺，所用合成方法绿色高效，易于放大，环境友好。
附图说明
图1为本发明5-氨甲基-吡咯烷酮HNMR谱图。
具体实施方式
下面将通过实施例的方式对本发明作更详细的描述，这些实施例仅是举例说明性的而没有任何对本发明范围的限制。
本发明提供一种技术方案：一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，包括以下步骤：
步骤1：IM1制备：DL-焦谷氨醇在有机相体系中，加入碱，滴加MsCl，反应完成后，过滤，滤液浓缩干，得粗品IM1，再经有机溶剂打浆纯化得到高纯度IM1；
反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，4-二氧六环中的一种或多种；反应所用的碱为吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一种；反应所用的碱与SM的摩尔比为1：2.0～4.0；反应所用的保护基为乙酰氯(AcCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)和乙酸酐(Ac2O)中的一种；反应所用的保护基与SM摩尔比为1：1.2～2.0；
四氢呋喃是一种重要的有机合成原料且是性能优良的溶剂；二氯甲烷在化学领域中有着广泛的应用，它可以作为溶剂,用于有机合成反应中的溶剂萃取；1，2-二氯乙烷用作溶剂；用作有机溶剂和油脂的萃取剂,也用于有机合成；14-二氧六环是一种优良的有机溶剂用于制药工业中作萃取剂；
吡啶碱是良好的溶剂，也是有机合成，特别是医药的重要原料；N,N-二异丙基乙胺为重要的有机合成中间体，主要应用于医药、农药中间体合成，也可用作溶剂、缩合剂、催化剂；4-二甲氨基吡啶用途4-二甲氨基吡啶是近年来广泛用于化学合成的新型高效催化剂；三乙胺，是一种有机化合物，化学式为C6HN，为无色油状液体，微溶于水，溶于乙醇、乙醚、丙酮等多数有机溶剂，主要用作溶剂、阻聚剂、防腐剂；N,N-二甲基甲酰胺是很好的非质子极性溶剂,能溶解多数有机物和无机物,与水、醇、醚、醛、酮、酯、卤代烃和芳烃等均能混溶；
保护基的作用氨基和羧基的保护基团，它不仅可以防止乱接副反应的发生；还具有能消除氨基酸的两性离子形式，并且让氨基酸更易溶于有机溶剂的作用；
步骤2：TM制备：IM1在氨的醇溶液与氨水还有氮气的作用下进行加压反应，反应完，浓缩，打浆纯化得到化合物TM；
反应所用的有机溶剂为氨的乙醇溶液和氨的甲醇溶液中的一种；氨源是氨气；反应条件为70-85℃温度下，反应8-15小时。
氨的乙醇溶液是一种无色有刺激性气味的气体，密度比空气小，沸点较低，易溶于水，作为有机溶剂，对于氨水的水解平衡产生影响；
氨甲醇溶液是一种常用的化学试剂,它由氨水和甲醇按一定比例混合而成，氨甲醇溶液是为了防止里面产物副反应,或者产物聚合，起到阻止作用；
本发明还提供一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮合成的合成路线
具体合成路线如下：
其制备的具体方法包括如下步骤：
DL-焦谷氨醇在有机溶剂(优选二氯甲烷)中加入有机碱(优选三乙胺)，氮气保护下，用低温泵降温至-15--0℃(优选-5℃)，开始滴加保护基(优选MSCl)与有机溶剂(优选二氯甲烷)的混合溶液，控制温度不超过0℃；滴毕，将其转至室温反应12小时；反应结束后，过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，母液进行减压浓缩干；滤饼用同等重量的有机溶剂(优选甲醇)进行打浆，降温，过滤；母液浓缩干也是用同等重量的甲醇进行打浆，降温，过滤；中间体IM1在甲醇中的溶解性差；若拿到的固体TLC仍不纯，继续用甲醇打浆，直至无杂质；烘干得到白色固体IM1；
在氢化釜中加入IM1，氨的醇溶液(优选氨的甲醇溶液)，25％氨水，用氮气加压至0.2-1.0MPa(优选0.3MPa)，搅拌加热至40-100℃(优选60℃)，反应8h降温至室温，取样点板；反应结束后将反应液转至单口瓶中进行减压浓缩，浓缩干得淡黄色的黄色软固体，称重；加入等质量甲苯进行打浆30min，过滤，滤液浓缩干得淡黄色油状物产品TM。
实施例1
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，吡啶20.6g(260.5mmol)，氮气保护，在冷井降温。T＝-5℃，开始滴加MsCl23.9g(208.4mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过0℃。滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)。进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM117.1g(收率：51％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的两口瓶中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入40ml氨的甲醇溶液20ml，氮气球保护，加热至60℃反应，反应8h，12h，16h点板，还有一半原料没反应，反应几乎不再进行，故进行后处理，浓缩干，加入甲醇打浆，过滤除去未反应完的IM1，滤液浓缩干加入甲苯打浆除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM1.772g(收率30％)。
实施例2
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，三乙胺26.4g(260.5mmol)，氮气保护，在冷井降温；T＝-5℃，开始滴加MsCl23.9g(208.4mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过0℃；滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)；进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM120.1g(收率：60％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的氢化釜中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入氨的甲醇溶液40ml，用氮气加压至0.5mpa，加热至60℃反应，反应8h降温至室温后点板，原料反应完，故进行后处理，浓缩干，加入甲苯打浆，过滤除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM4.66g(收率79％)。
实施例3
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，三乙胺35.3g(347.4mmol)，氮气保护，在冷井降温；T＝-5℃，开始滴加MsCl29.9g(260.5mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过0℃；滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)；进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM118.3g(收率：54.5％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的氢化釜中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入氨的甲醇溶液40ml，用氮气加压至0.5mpa，加热至40℃反应，反应8h降温至室温后点板，原料未，继续反应效果不明显，故进行后处理，浓缩干，加入甲醇打浆，过滤除去未反应完的IM1，滤液浓缩干加入甲苯打浆除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM3.36g(收率57％)。
实施例4
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，三乙胺35.3g(347.4mmol)，氮气保护，在冷井降温；T＝-5℃，开始滴加MsCl23.9g(208.4mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过0℃；滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)；进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM121.8g(收率：65％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的氢化釜中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入氨的甲醇溶液40ml，用氮气加压至0.3mpa，加热至60℃反应，反应8h降温至室温后点板，原料未，继续反应效果不明显，故进行后处理，浓缩干，加入甲醇打浆，过滤除去未反应完的IM1，滤液浓缩干加入甲苯打浆除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM4.84g(收率82％)。
实施例5
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，三乙胺35.3g(347.4mmol)，氮气保护，在冷井降温；T＝-10℃，开始滴加MsCl23.9g(208.4mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过0℃；滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)；进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM119.4g(收率：58％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的氢化釜中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入氨的甲醇溶液40ml，用氮气加压至1.0mpa，加热至40℃反应，反应8h降温至室温后点板，原料未，继续反应效果不明显，故进行后处理，浓缩干，加入甲醇打浆，过滤除去未反应完的IM1，滤液浓缩干加入甲苯打浆除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM3.60g(收率61％)。
实施例6
(1)化合物IM1的制备
在250ml的三口瓶中加入SM20g(173.7mmol)，80mlDCM，三乙胺35.3g(347.4mmol)，氮气保护，在冷井降温；T＝0℃，开始滴加MsCl23.9g(208.4mmol)与DCM(20ml)的混合溶液，控制温度不超过10℃；滴毕，将其转至室温反应过夜TLC监控原料反应完(展开剂：甲醇/二氯甲烷＝1：：10)；进行后处理，过滤，滤液减压浓缩干，加入甲醇打浆纯化，得到纯的IM116.9g(收率：49％)；
(2)化合物TM的制备
在250ml的氢化釜中加入IM110gIM1，加入氨水20ml，再加入氨的甲醇溶液40ml，用氮气加压至1.0mpa，加热至60℃反应，反应8h降温至室温后点板，原料反应完，故进行后处理，浓缩干加入甲苯打浆除去甲基磺酰胺，滤液减压浓缩干后，得淡黄色油状物TM4.78g(收率81％)。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤1：IM1制备：DL-焦谷氨醇在有机相体系中，加入碱，滴加MsCl，反应完成后，过滤，滤液浓缩干，得粗品IM1，再经有机溶剂打浆纯化得到高纯度IM1；
步骤2：TM制备：IM1在氨的醇溶液与氨水还有氮气的作用下进行加压反应，反应完，浓缩，打浆纯化得到化合物TM。
2.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应所用的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和1，4-二氧六环中的一种或多种。
3.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应所用的碱为吡啶、N，N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙胺和N，N-二甲基甲酰胺中的一种。
4.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应所用的碱与SM的摩尔比为1：2.0～4.0。
5.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应所用的保护基为乙酰氯(AcCl)、甲基磺酰氯(MsCl)、对甲苯磺酰氯(TsCl)和乙酸酐(Ac2O)中的一种。
6.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤1中，反应所用的保护基与SM摩尔比为1：1.2～2.0。
7.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤2中，反应所用的有机溶剂为氨的乙醇溶液和氨的甲醇溶液中的一种。
8.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤2中，氨源是氨气。
9.根据权利要求1的一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法，其特征在于：在步骤2中，反应条件为70-85℃温度下，反应8-15小时。
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