CN105524065A - 一种更昔洛韦制备方法 - Google Patents
一种更昔洛韦制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105524065A CN105524065A CN201610008835.0A CN201610008835A CN105524065A CN 105524065 A CN105524065 A CN 105524065A CN 201610008835 A CN201610008835 A CN 201610008835A CN 105524065 A CN105524065 A CN 105524065A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- ganciclovir
- condenses
- solvent
- described step
- position isomer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 title claims abstract description 262
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 240
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 78
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 36
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims abstract description 34
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 33
- QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N n-acetyl-n-(6-oxo-3,7-dihydropurin-2-yl)acetamide Chemical compound O=C1NC(N(C(C)=O)C(=O)C)=NC2=C1NC=N2 QNXFUWFRTWSSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 22
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 20
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims abstract description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 111
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 83
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000009413 insulation Methods 0.000 claims description 23
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 20
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 19
- 238000010025 steaming Methods 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 30
- DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N [3-acetyloxy-2-(acetyloxymethoxy)propyl] acetate Chemical compound CC(=O)OCOC(COC(C)=O)COC(C)=O DUOPMEBLLUYTNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 abstract 2
- 208000012839 conversion disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 abstract 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 abstract 1
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- PEZKHGVZZSQDPY-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-acetamido-6-oxo-3h-purin-9-yl)methoxy]-3-acetyloxypropyl] acetate Chemical compound O=C1NC(NC(=O)C)=NC2=C1N=CN2COC(COC(C)=O)COC(C)=O PEZKHGVZZSQDPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N Guanine Natural products O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- -1 acetyl guanine Chemical compound 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 2
- 206010048843 Cytomegalovirus chorioretinitis Diseases 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 208000001763 cytomegalovirus retinitis Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 206010015108 Epstein-Barr virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000004075 acetic anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N ketorolac tromethamine Chemical compound OCC(N)(CO)CO.OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 BWHLPLXXIDYSNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
Abstract
本发明公开了一种更昔洛韦制备方法，属于更昔洛韦的制备领域。它包括如下步骤，将更昔洛韦缩合物7位异构体、更昔洛韦7位异构体、对甲苯磺酸、溶剂一、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤和催化剂投入反应釜中进行缩合反应；蒸除催化剂和溶剂一；加溶剂二，水解；蒸除溶剂二，加水溶清脱色过滤，结晶，离心烘干得更昔洛韦粗品；将更昔洛韦粗品和溶剂三放入反应釜中升温搅拌，冷却压滤得滤饼一和滤液一，滤饼一重新加入到缩合反应中；滤液一继续冷却保温，离心得纯品更昔洛韦。本发明提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本。
Description
技术领域
本发明属于更昔洛韦的制备领域，更具体地说，涉及一种更昔洛韦制备方法。
背景技术
更昔洛韦为核苷类抗病毒药,可竞争性抑制DNA多聚酶，并掺入病毒及宿主细胞的DNA中，从而抑制DNA合成。该品由美国Syntex公司推出，于1988年批准上市，为治疗巨细胞病毒感染的首选药物。在国外，更昔洛韦的适应证为免疫缺陷患者(包括艾滋病患者)并发巨细胞病毒视网膜炎的诱导期和维持期治疗，亦可用于接受器官移植的患者预防巨细胞病毒血清试验阳性艾滋病患者预防发生巨细胞病毒疾病。国内注射用更昔洛韦仿制药的产品说明书所明确的适应证，除免疫功能低下患者、巨细胞视网膜炎的预防和治疗外，还适用于乙肝、带状疱疹、EB病毒感染等多种情况。我国目前上市剂型主要为粉针剂，也有少量口服制剂。
更昔洛韦缩合物(又名：三乙酰更昔洛韦)化学名为9-(1.3-二乙酰氧基-2-丙氧甲基)-N2-乙酰基鸟嘌呤，是更昔洛韦的高级中间体，经一步水解反应即可得到更昔洛韦。在已公开的文献中，真正用于工业化生产的路线不多，主要存在以下问题：1、有的文献所采用的路线虽然比较简短，但没有有效的方法将中间体分离出来，成分比较复杂，收率偏低，成本偏高；2、有的文献采用柱层析的方法分离异构体和杂质，效率低，不适合工业化生产。
我们对公开的文献进行分析对比认为，最简短有效且最适用的路线，即：双乙酰鸟嘌呤和侧链（1，3-二乙酰氧基－2－乙酰氧基甲氧基丙烷）进行缩合反应制得N9三乙酰更昔洛韦，然后再水解得更昔洛韦。该路线只有两步反应，路线非常简短。但该路线的缺陷在于，缩合反应时除生成N9三乙酰更昔洛韦外，还会产生相当数量的N7三乙酰更昔洛韦异构体产物。
WO2003033498A2公开了更昔洛韦重要中间体N9三乙酰更昔洛韦的制备工艺，以双乙酰鸟嘌呤（也含有一部分单乙酰鸟嘌呤）与1，3-二乙酰氧基-2-（乙酰氧基甲氧基）丙烷（简称：三乙酯）在热的DMF中用对甲苯磺酸催化反应得到2-乙酰基-9-【2-乙酰氧甲基-1-（乙酰氧基）乙氧甲基】鸟嘌呤（即N9三乙酰更昔洛韦），而后水解得到更昔洛韦；PCT国际申请WO2004048380A1公开了N7、N9三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法；PCT国际申请WO2004039808A2公开了N9三乙酰更昔洛韦的纯化方法，溶剂包括低级烷醇、酮类（丙酮、
2-丁酮、4-甲基戊-2-酮）、氯代烃（氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷）、水，或它们的混合溶剂。上述方法分离及纯化N9三乙酰更昔洛韦的方法比较复杂，所用的溶试剂比较多，不利于
工业化生产，其分离效率和效果也不是很理想，且在分离过程中会产生一个单乙酰烷基鸟
嘌呤杂质。
因此，综上所述，现阶段三乙酰更昔洛韦生产工艺主要还存在反应难以完成，残存的原料较多，生产效率低，不适合大规模工业化生产；而且在去溶剂过程中三乙酰更昔洛韦会转化为异构体，而异构体分离受降温速率、杂质含量、操作条件、甩滤量及甩滤时间的控制，其含量的增加造成三乙酰更昔洛韦产品收率和质量降低。所以，提高反应的转化率，减少原料残存和减少溶剂使用量降低成本是工业化生产中的难点。
发明内容
1、要解决的问题
针对现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种更昔洛韦制备方法，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产。
2、技术方案
为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入催化剂，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；
（2）待所述步骤（1）中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却到一定温度进行保温，离心得纯品更昔洛韦。
优选地，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；催化剂是指醋酐，其用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10%-300%；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。
优选地，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的3％；溶剂一DMF用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的3倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为2:3.85:3；催化剂醋酐用量与更昔洛韦缩合物7位异构体的质量的一倍。
优选地，所述步骤(1)中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
优选地，催化剂醋酐增加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
优选地，所述步骤（2）进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
优选地，所述步骤（2）进一步还包括，
A.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
B.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
C.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三。
优选地，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中。
优选地，步骤（3）中所述步骤（2）所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任一种。
优选地，所述步骤A中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。
优选地，所述步骤（3）中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液或40%甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。
优选地，步骤（4）中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤（3）中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤（3）中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20℃的溶液中加入40%甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
优选地，所述步骤(5)中溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。
优选地，所述步骤(5)中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
优选地，所述步骤(7)中滤液冷却温度至0℃，保温时间为5h。
3、有益效果
相比于现有技术，本发明的有益效果为：
（1）本发明根据更昔洛韦缩合物通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加更昔洛韦缩合物7位异构体和更昔洛韦7位异构体，更昔洛韦7位异构体在反应中剩余的醋酐的酰化作用下酰化成更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体，加入的更昔洛韦缩合物7位异构体和更昔洛韦7位异构体酰化后的更昔洛韦缩合物的7位异构体异构体被分解成N-2单乙酰鸟嘌呤和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙酰鸟嘌呤活化成活性更好的二乙酰基鸟嘌呤，二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的更昔洛韦缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中更昔洛韦缩合物7位异构体的产生，将更昔洛韦缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，同时转化又起到了抑制缩合中新产生的7位异构体，极大地降低去纯化的成本，且所得更昔洛韦缩合物7位异构体还可以重新加入缩合反应中去，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少浪费，节约成本和污染物的排放，从而减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产；
（2）本发明使用的对N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体混合物的分离方法使用溶剂少，且能够实现对更昔洛韦缩合物7位异构体一次性99%的分离，并且还具有操作步骤少，降低成本、提高效率和不污染环境的优点；
（3）本发明提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本。
附图说明
图1为本发明实施例1所得的纯品更昔洛韦在252nm波长下的检测色谱图；
图2为本发明实施例1所得的更昔洛韦缩合物粗品二在252nm波长下的检测色谱图；
图3为本发明实施例4所得的更昔洛韦缩合物粗品一在252nm波长下的检测色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。
实施例1
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、3.0kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入40kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
（5）向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
（6）向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（7）将所述步骤（6）水解后的溶液调节PH到中性，加入活性炭升温接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（8）将所述更昔洛韦粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（7）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
以下是所得的更昔洛韦缩合物粗品三在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
参阅图2和上表可看出，更昔洛韦缩合物7位异构体已经转化了70%，跟正常的反应液基本一致，所以可以循环转化成更昔洛韦缩合物9位体目标物，本发明可以使得三乙酰更昔洛韦的收率提高50%以上。
以下是所得的纯品更昔洛韦在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
参阅图1和上表可看出，更昔洛韦纯品中已检测不出更昔洛韦7位异构体，说明通过本发明所述方法可以将更昔洛韦7位异构体转化成更昔洛韦，转化效率高，降低生产成本，提高效率，并且不污染环境。
实施例2
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将100kg更昔洛韦缩合物7位异构体、3.0kg对甲苯磺酸、300kg溶剂一DMF、15kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷投入1000L反应釜中，加入100kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
（5）向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
（6）向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40%甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（8）将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的7倍量；
（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
实施例3
（1）将30kg更昔洛韦缩合物7位异构体、30kg更昔洛韦7位异构体、2.3kg对甲苯磺酸、330kg溶剂一DMF、60kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、45kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入140kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入500L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
（5）向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
（6）向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40%甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二，带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（8）将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF、甲醇和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的15倍量；
（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
实施例4
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入80kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入与溶剂一等量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一；
（4）向所述更昔洛韦缩合物粗品一中加入溶剂二-5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（5）将所述步骤（4）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，接着加水溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（6）将所述更昔洛韦粗品与DMSO和乙醇的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和乙醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的12倍量；
（7）将滤饼一和滤饼二重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（8）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（5）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
以下是步骤（3）加入甲醇分离后所得的更昔洛韦缩合物在252nm波长下的检测色谱图的分析结果表：
参阅图3和上表可看出，更昔洛韦缩合物含量在经甲醇提纯后其含量已由60%-70%提升到85%-90%，经甲醇将更昔洛韦缩合物中一半左右的更昔洛韦7位异构体缩合物除去后，可以直接投入缩合转化反应中，没有进行水解的更昔洛韦7位异构体缩合物节约了醋酐用量，用甲醇进行初步提纯具有一定的经济效益。
实施例5
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将40kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与DMSO和DMF的混合溶剂一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO和DMF的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例6
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将40kg更昔洛韦缩合物7位异构体、2.5kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、77kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、60kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入100kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂一起投入到加氢高压反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例7
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将60kg更昔洛韦7位异构体、3.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与DMSO一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO用量为更昔洛韦粗品的10倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例8
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将30kg更昔洛韦7位异构体、30公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、5.8kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与甲醇一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述甲醇用量为更昔洛韦粗品的50倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例9
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将40kg更昔洛韦7位异构体、40公斤更昔洛韦缩合物7位异构体、4kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、25kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、投入1000L反应釜中，加入200kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温12小时，期间蒸馏1-2次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与甲醇与DMF的混合溶剂一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述甲醇与DMF的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例10
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将60kg更昔洛韦7位异构体、4.2kg对甲苯磺酸、300kg溶剂一DMF、55kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、40kg二乙酰鸟嘌呤投入1000L反应釜中，加入120kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温6小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入5%-10%氢氧化钠水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物冷却至20℃，调节PH到中性，接着溶清，加入活性炭脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品与DMSO与甲醇的混合溶液一起投入到加氢压力反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO与甲醇的混合溶剂用量为更昔洛韦粗品的20倍量；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本实施例中，所述步骤（4）中调解PH到中性所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种。
实施例11
一种更昔洛韦制备方法，它包括如下步骤：
（1）将100kg更昔洛韦缩合物7位异构体、4.0kg对甲苯磺酸、400kg溶剂一DMF、15kg1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷投入1000L反应釜中，加入150kg醋酐，于80～140℃条件下保温3～5h并搅拌,然后蒸馏醋酐，继续于120-130度条件下保温18小时，期间蒸馏2-3次醋酐，使得化学平衡向更昔洛韦缩合物反应；
（2）待所述步骤（1）中反应结束后，减压浓缩蒸除掉醋酐和溶剂一DMF，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得残留物中加入400L乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却至0～5℃，保温析晶时间为1-24小时；
（4）将所述步骤（3）所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
（5）向更昔洛韦缩合物粗品二中加入质量为更昔洛韦缩合物粗品的10倍量的甲醇，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三-滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三；
（6）向所述更昔洛韦缩合物粗品三中加入40%甲胺水溶液，升温至至80℃，水解2h；
（7）将所述步骤（6）水解后的产物蒸除溶剂二带走多余甲胺直到蒸馏到中性，然后加入活性炭溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（8）将所述更昔洛韦粗品与DMSO、DMF的混合溶剂一起投入到反应釜中，升温到100℃搅拌2h，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦，所述DMSO、DMF和甲醇的混合溶剂的用量为更昔洛韦粗品的3倍量；
（9）将滤饼一和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（10）将滤液一继续冷却至0℃，保温5h，离心得纯品更昔洛韦。
本发明根据更昔洛韦缩合物通过二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷发生缩合反应得到，该反应为动态平衡反应，通过向该平衡反应中添加更昔洛韦缩合物7位异构体，更昔洛韦缩合物7位异构体量多了以后，被分解成N-2单乙酰鸟嘌呤，和过量的2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷，在醋酐活化作用下，N-2单乙酰鸟嘌呤活化成活性更好的二乙酰基鸟嘌呤，二乙酰基鸟嘌呤和2-乙酰氧基甲氧基-1，3-二乙酰氧基丙烷继续发生缩合反应，推动反应平衡向生成物方向移动，另一方面加入的更昔洛韦缩合物7位异构体也抑制了该缩合反应中更昔洛韦缩合物7位异构体的产生，将更昔洛韦缩合物7位异构体直接加入缩合反应较传统的单纯转化要好，有效解决了更昔洛韦缩合物异构体的处理问题，提高更昔洛韦缩合物的总收率，间接降低更昔洛韦缩合物的原料成本，减少环境污染，并且质量还能保证，生产效率高，适合大规模工业化生产；本发明使用的对N7/N9三乙酰更昔洛韦异构体固体混合物的分离方法使用溶剂少，且能够实现对更昔洛韦缩合物7位异构体一次性99%的分离，并且还具有操作步骤少，降低成本、提高效率和不污染环境的优点；本发明提高了反应的转化率，减少了原料残存和溶剂使用量，降低成本。
以上示意性的对本发明及其实施方式进行了描述，该描述没有限制性，附图中所示的也只是本发明的实施方式之一，实际的结构并不局限于此。所以，如果本领域的普通技术人员受其启示，在不脱离本发明创造宗旨的情况下，不经创造性的设计出与该技术方案相似的结构方式及实施例，均应属于本发明的保护范围。
Claims (15)
1.一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：
（1）将1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤、对甲苯磺酸、溶剂一、更昔洛韦缩合物7位异构体投入反应釜中，加入催化剂，第一次保温并搅拌，然后蒸馏催化剂，进行第二次保温进行缩合反应；
（2）待所述步骤（1）中缩合反应结束后，减压浓缩蒸除掉催化剂和溶剂一，直至基本无蒸出为止，得残留物；
（3）向所述步骤（2）所得产物中加入溶剂二，升温至一定温度进行水解；
（4）将所述步骤（3）水解后的产物蒸除溶剂二，然后冷却至20℃，调节PH到中性，加入活性炭，接着溶清，脱色过滤，结晶，离心，烘干得到更昔洛韦粗品；
（5）将所述更昔洛韦粗品和溶剂三一起投入到高压反应釜中，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼一-更昔洛韦7位异构体和滤液一-9位更昔洛韦；
（6）将滤饼一重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中；
（7）将滤液一继续冷却到一定温度进行保温，离心得纯品更昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的1～10％；溶剂一为DMF，且其用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的2-11倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为1～2:0.15～3.85:0～3；催化剂是指醋酐，其用量是更昔洛韦缩合物7位异构体重量的10%-300%；第一次保温温度范围为80～140℃；保温并搅拌时间为3～5h，第二次保温温度范围为80～130℃，保温时间为18h。
3.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的对甲苯磺酸的用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的3％；溶剂一DMF用量为更昔洛韦缩合物7位异构体和二乙酰鸟嘌呤重量之和的的3倍量；所述更昔洛韦缩合物7位异构体、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷、二乙酰鸟嘌呤的重量百分比为2:3.85:3；催化剂醋酐用量与更昔洛韦缩合物7位异构体的质量的一倍。
4.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中缩合反应的反应物中还可加入更昔洛韦7位异构体。
5.根据权利要求4所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，催化剂醋酐增加量为所述更昔洛韦7位异构体加入重量的3倍。
6.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤（2）进一步包括，向所述残留物中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼二-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液二，滤液二继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品一。
7.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤（2）进一步还包括，
A.向所述残留物中加入乙酸乙酯，然后升温至回流，降温冷却，保温析晶；
B.将所述步骤A所得产物经离心，甩干，得更昔洛韦缩合物粗品二；
C.向更昔洛韦缩合物粗品二中加入一定量的甲醇，升温到100℃搅拌，然后冷却到60℃压滤，得滤饼三-更昔洛韦缩合物7位异构体和滤液三，滤液三继续蒸除甲醇后冷却结晶得更昔洛韦缩合物粗品三。
8.根据权利要求6或7所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述滤饼二和滤饼三重新加入到所述步骤（1）中的缩合反应中。
9.根据权利要求6或7所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述步骤（2）所得的产物为所述残留物、更昔洛韦缩合物粗品一或更昔洛韦缩合物粗品三中任一种。
10.根据权利要求7所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤A中乙酸乙酯的用量为二乙酰鸟嘌呤、1,3-二乙酰氧-2-(乙酰氧基甲氧基)丙烷和更昔洛韦缩合物7位异构体质量之和的2-20倍；冷却结晶温度为0～5℃，保温析晶时间为为1-24小时。
11.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液或40%甲胺水溶液；加入溶剂二后升温至80℃，水解时间为2小时。
12.根据权利要求11所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，步骤（4）中所述调解PH到中性采用的方法有两种，其中一种为若所述步骤（3）中溶剂二为5%-10%氢氧化钠水溶液，则用酸调节，所用酸为盐酸、硫酸、硝酸中的一种或多种；另一种为若所述步骤（3）中溶剂二为向蒸除溶剂二并冷却至20℃的溶液中加入40%甲胺水溶液，则蒸馏直至溶液呈中性。
13.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中溶剂三为DMSO和DMF的混合溶剂，且所述溶剂三的用量为更昔洛韦粗品的10倍量；搅拌时间为2小时。
14.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中溶剂三还包括甲醇和/或乙醇。
15.根据权利要求1所述的一种更昔洛韦制备方法，其特征在于，所述步骤(7)中滤液冷却温度至0℃，保温时间为5h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610008835.0A CN105524065B (zh) | 2016-01-08 | 2016-01-08 | 一种更昔洛韦制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610008835.0A CN105524065B (zh) | 2016-01-08 | 2016-01-08 | 一种更昔洛韦制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105524065A true CN105524065A (zh) | 2016-04-27 |
| CN105524065B CN105524065B (zh) | 2018-08-21 |
Family
ID=55766632
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610008835.0A Active CN105524065B (zh) | 2016-01-08 | 2016-01-08 | 一种更昔洛韦制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105524065B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113354647A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-09-07 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种更昔洛韦钠的合成工艺 |
| CN113929580A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-01-14 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法 |
| CN115724845A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-03 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583225A (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Syntheses of acyclic guanine nucleosides |
| WO2004039808A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| WO2004048380A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| CN104610261A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-05-13 | 湖北益泰药业有限公司 | 更昔洛韦中间体的制备方法 |
| CN104761552A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-07-08 | 常州康丽制药有限公司 | 一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法 |
-
2016
- 2016-01-08 CN CN201610008835.0A patent/CN105524065B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583225A (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-10 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Syntheses of acyclic guanine nucleosides |
| WO2004039808A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of ganciclovir |
| WO2004048380A1 (en) * | 2002-11-22 | 2004-06-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the synthesis of ganciclovir |
| CN104610261A (zh) * | 2015-01-12 | 2015-05-13 | 湖北益泰药业有限公司 | 更昔洛韦中间体的制备方法 |
| CN104761552A (zh) * | 2015-03-06 | 2015-07-08 | 常州康丽制药有限公司 | 一种更昔洛韦缩合物异构体的处理方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 高晓荣 等: "更昔洛韦合成路线图解", 《中国医药工业杂志》 * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113354647A (zh) * | 2021-06-30 | 2021-09-07 | 海南海灵化学制药有限公司 | 一种更昔洛韦钠的合成工艺 |
| CN113929580A (zh) * | 2021-10-29 | 2022-01-14 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种更昔洛韦缩合物母液中侧链回收方法 |
| CN115724845A (zh) * | 2022-11-28 | 2023-03-03 | 湖北省宏源药业科技股份有限公司 | 一种高纯度三乙酰更昔洛韦的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105524065B (zh) | 2018-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106256824B (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| CN105524065A (zh) | 一种更昔洛韦制备方法 | |
| CN105968032A (zh) | 盐酸二甲双胍的合成方法 | |
| CN102766166A (zh) | 一种阻燃剂六苯氧基环三磷腈化合物的制备方法 | |
| CN104710349A (zh) | 一种依托考昔的纯化方法 | |
| CN105693722B (zh) | 一种cbz-缬更昔洛韦的制备方法 | |
| CA2789928C (en) | Process for the preparation of scyllo-inositol | |
| CN101270124B (zh) | 一种提纯制备高纯度荧光素及荧光素盐的新方法 | |
| CN112457204B (zh) | 一种s构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法 | |
| CN113149988B (zh) | 更昔洛韦的制备方法及应用 | |
| CN112608313B (zh) | 一种三乙酰更昔洛韦生产母液析出物的处理方法 | |
| CN110938075B (zh) | 一种更昔洛韦的制备方法 | |
| CN102942543A (zh) | 一种3-(α-甲氧基)甲烯基苯并呋喃-2(3H)-酮的制备方法 | |
| CN112679365A (zh) | 一种6-溴萘-1,2-二胺的工业化制备方法 | |
| CN108383709A (zh) | 一种相转移催化法制备高纯非诺贝酸的方法 | |
| CN116874392B (zh) | 一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂中间体4-醛基-3-甲氧基苯腈的制备方法 | |
| CN116284019A (zh) | 一种医药中间体呋喃并[3，2-c]吡啶-4(5H)-酮衍生物的制备方法 | |
| CN116589475B (zh) | 一种2',4',5',7'-四氯-5(6)-羧基-4,7-二氯荧光素的制备方法 | |
| CN113801089B (zh) | 一种克立硼罗中间体的制备方法 | |
| CN115124452B (zh) | 一种2-（4-氨基-2-乙氧基苯基）异吲哚-1，3-二酮的制备方法 | |
| CN103467469B (zh) | 一种三乙酰更昔洛韦异构体的分离方法 | |
| CN114736217B (zh) | 一种托拉塞米环合杂质的制备方法 | |
| CN116063364A (zh) | 一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法 | |
| CN116751147A (zh) | 一种5-氨甲基-2-吡咯烷酮的合成方法 | |
| CN113548975A (zh) | 一种4-氨基萘-2,6-二羧酸的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A method for preparing ganciclovir Granted publication date: 20180821 Pledgee: China Postal Savings Bank Limited by Share Ltd. Anqing branch Pledgor: ANHUI HAIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2024980000631 |