CN116063364A - 一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，包括成盐、酰化、精制、干燥等步骤。酰化过程中采用梯度程序升温的方法，精准控制反应的进程，反应转化率高，副反应少，成品杂质含量极低，获得高纯二丁酰环磷腺苷钠产品。精制步骤采用不同溶剂多次搅洗，并通过离心，有效去除二丁酰环磷腺苷钠纯化合成过程中残留的有机溶剂及杂质，提高了产品纯度，本发明所制备的二丁酰环磷腺苷钠产品纯度能达到99.5％以上。本发明所述制备方法工艺简单，反应条件温和，易于操作，工艺稳定、重现性好，总收率高，更适宜于工业化生产。

Description

一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法。

背景技术

二丁酰环磷腺苷钠是由日本第一制药株式会社（Daiichi Sankyo CompanyLimited）于1984年首次在日本申请上市的药品，目前国内尚无该药品上市销售的报道。注射用二丁酰环磷腺苷钠可治疗术后休克和严重心力衰竭，软膏剂型的钠盐则主要用于治疗褥疮等皮肤病。该公司开发的原研路线以环磷腺苷为起始物料，经三乙胺成盐后与丁酸酐反应，得到二丁酰环磷腺苷粗品，再通过阳离子交换树脂得到二丁酰环磷腺苷钠。该工艺所用的离子交换树脂交换容量低、收率低、成本高；反应后处理复杂，且用到阳离子交换树脂，不利于工业化生产。同时，杂质问题也没有很好的解决。

在国内鲜有文献报道二丁酰环磷腺苷钠的合成方法报道，主要是关于二丁酰环磷腺苷钙的合成方法，即在二丁酰环磷腺苷钠合成工艺基础上将成盐所用的钠改为氯化钙成盐，得到二丁酰环磷腺苷钙，但是按照目前文献报道的工艺操作所得到的产品的化学纯度还无法达到药用要求；虽然也有文献报道可利用喷雾干燥和柱层析等分离纯化技术获得产品纯度达99.0％的最终产品，但是这类纯化工艺操作复杂，劳动量大，对设备要求高，成本高，无法满足企业化生产的要求。

因此，对于寻找出一条生产成本更低、杂质量更少、化学纯度更高的二丁酰环磷腺苷钠生产工艺的研究具有重大的现实意义。

发明内容

为克服现有技术中二丁酰环磷腺苷钠产品纯度较差的问题，本发明提供了一种二丁酰环磷腺苷钠制备方法。该方法获得的二丁酰环磷腺苷钠纯度≥99.5%。为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

本发明提供了一种二丁酰环磷腺苷钠粗品的制备方法，包括以下步骤：

（1）于室温条件下，将原料环磷腺苷投入氢氧化钠水溶液中，投料完成后，于1~4h内缓慢加入无水乙醇，并搅拌1~2h，离心出料收集滤饼；将滤饼与甲基叔丁基醚按比1:1~3充分混合，搅洗1~2h，离心出料得滤饼；滤饼干燥至水分≤2.0%，停止干燥，出料得环磷腺苷钠粗品；

（2）将环磷腺苷钠粗品、丁酸酐与三乙胺按质量比1:（1~3）:（0.5~2）的比例充分混合，反应温度为：70～140℃，采用梯度升温方式进行干燥；干燥完成后减压浓缩至反应液呈粘稠状，降温至100℃以下，于70~100℃缓慢加入1,4-二氧六环；保温搅拌0.5~3h，离心得湿品；将湿品干燥至水分≤15.0%，得二丁酰环磷腺苷钠粗品；

（3）将干燥后的二丁酰环磷腺苷钠粗品精制，得二丁酰环磷腺苷钠精品；

（4）将二丁酰环磷腺苷钠精品在20~50℃干燥至含水量低于4.0%，干燥完成后，即得二丁酰环磷腺苷钠成品。

进一步地，步骤（1）中环磷腺苷与氢氧化钠水溶液投料质量比为1:1~3；氢氧化钠水溶液的质量分数为60%~95%；无水乙醇的加入量为环磷腺苷的1~7.5倍重量份。

进一步地，步骤（2）中采用梯度升温方式进行干燥，具体为：梯度升温三个阶段反应温度为：70℃～90℃反应1~2h，100～120℃反应2~3h，130～140℃反应1~2h。

进一步地，步骤（3）中精制具体为：

①将二丁酰环磷腺苷钠粗品投入洗脱溶剂中，于20～40℃分次搅洗2~5次，每次搅洗0.5～2h；离心后得湿品；其中洗脱溶剂为：选自甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇其中的一种或者多种的组合；加入的二丁酰环磷腺苷钠粗品与洗脱溶剂的质量比为1:1~5。

②将湿品在丙酮和水组成的混合溶剂中溶解，在15±5℃下搅拌至溶清；后加入所述湿品质量0.1~10％的活性炭，搅洗0.5~2小时，过滤，向滤液中加入相对于湿品的1~25重量份丙酮，在15±5℃下搅拌1~4h；离心得二丁酰环磷腺苷钠精品。混合溶剂中水与丙酮的质量比为1:1~10。

有益效果

（1）本发明所提供的二丁酰环磷腺苷钠制备方法中，采用不同梯度程序升温的方法，能有效控制反应的进程，反应转化率高，副反应少，成品杂质易控制，保障了二丁酰环磷腺苷钠的质量要求。

（2）本发明所提供的二丁酰环磷腺苷钠制备方法中，采用不同的溶剂分次搅洗，在离心过程中最大限度地去除二丁酰环磷腺苷钠纯化合成过程中残留的有机溶剂及杂质，有助于提高精制产品的纯度。

（3）本发明的二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，方法简单，反应条件温和，反应时间短，节省能源，产生杂质少，并且经过洗涤后产品纯度高；同时，本工艺使用溶剂可低温回收重复利用，减轻环保压力，适宜于工业化生产与推广。

实施方式

本发明公开了一种二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

向反应釜中加入40kg质量分数为80%的氢氧化钠，后分批加入40kg环磷腺苷固体，搅拌至溶清。搅拌并缓慢加入200kg无水乙醇，控制加入时间2h。加毕搅拌1h后，离心收集滤饼。

向反应釜中加入100kg甲基叔丁基醚，开启搅拌，将离心得到的滤饼投料至反应釜中，在20~30℃搅拌1h后，离心出料收集得滤饼2。将滤饼2铺盘，置于30~40℃下干燥2h，然后升温至100℃，干燥至水分≤2.0%，停止干燥，出料得环磷腺苷钠粗品，备用。

将取实施例1制备的环磷腺苷钠50g、80g丁酸酐、30g三乙胺投入反应瓶，开启搅拌。分别升温至（反应1为升温至80℃反应1h，100℃反应2h，130℃反应1h；反应2为80℃；反应3为100℃；反应4为120℃；反应5为130℃；反应6为140℃）反应4h，完成后降温至100℃以下，加入1,4-二氧六环140g稀释，搅拌1h，减压抽滤，得粗品，60℃真空干燥。

通过反应观察，在80~100℃反应比较温和，但反应时间相对较长，杂质较多；在120~140℃反应2h基本反应完全，未检测到原料，说明反应速度很快，但反应液为黑色，后处理难度大，且在后处理过程中析晶得到的棕色固体吸湿性严重，需多次析晶得到的固体才无明显吸湿性，收率明显差于反应1梯度升温方式的反应效果。但当反应温度升至120℃~140℃时，粗品中的有关物质N6-丁酰杂质未检测到，并且其余杂质随着反应时间的增加，杂质大小变化很小。

反应1采用温度梯度法升温合成，反应过程匀速可控，降低了因反应剧烈而导致的反应后处理繁琐，并且反应收率明显优于其他反应温度条件下的反应收率。

向反应釜中投入60kg丁酸酐，搅拌下投入38kg环磷腺苷钠粗品（实施例1制得）和25kg三乙胺，升温至80℃反应1h，100℃反应2h，130℃反应1h进行酰化反应至固体溶清。酰化反应完成后，保持反应液沸腾状态，减压浓缩至反应液呈粘稠状。完成后。降温至100℃以下，缓慢加入约380kg 1,4-二氧六环，加毕，将反应液降温至20~30℃，搅拌约1h后，离心得湿品。将湿品干燥至水分≤15.0%，得二丁酰环磷腺苷钠粗品。

反应a：①向反应釜中加入50kg甲基叔丁基醚，开启搅拌，将10kg二丁酰环磷腺苷钠粗品投至反应釜中。在20~30℃下搅拌1h，离心得湿品。如法再重复上述操作2次，得湿品。

②往反应釜中加入1,4-二氧六环15kg，开启搅拌，然后加入步骤①中制得的湿品，搅拌至溶清。然后在30±5℃下缓慢加入1,4-二氧六环（约25kg），加毕，继续保温搅拌2h后，离心得湿品。如法再重复上述操作1次，得湿品。

③往反应釜中加入15kg丙酮，开启搅拌，然后加入步骤②中制得的湿品，在25±5℃下保温搅拌1h，离心得湿品。往反应釜中加入50kg丙酮，开启搅拌，然后加入上述湿品，在25±5℃下保温搅拌1h，离心得湿品。

④往脱色釜中加入40kg丙酮，开启搅拌，然后步骤③中制得的湿品和6kg纯化水，在15±5℃下保温搅拌至溶清。然后加入0.1kg活性炭，在15±5℃搅拌0.5h，料液过滤转移至结晶釜中。向结晶釜中缓慢加入200kg丙酮，保温15±5℃搅拌1h，离心得湿品。

⑤将步骤④中制得的湿品置于干燥机中，在20~50℃干燥至含水量低于4.0%，出料得二丁酰环磷腺苷钠精品。

反应b：①向反应釜中加入20kg甲基叔丁基醚，开启搅拌，将10kg二丁酰环磷腺苷钠粗品投至反应釜中。在30~40℃下搅拌2h，离心得湿品。向反应釜中加入20kg甲基叔丁基醚，开启搅拌，将上述湿品反应釜中。在30~40℃搅拌2h，离心得湿品。

②往反应釜中加入20kg乙醇，开启搅拌，将步骤①中制得的湿品投至反应釜中。开启搅拌，在30~40℃搅拌1h，离心得湿品。往反应釜中加入10kg乙醇，开启搅拌0.5h，将上述湿品投至反应釜中，在30~40℃搅拌2h，放料离心得湿品。

③往反应釜中加入1,4-二氧六环30kg，开启搅拌，然后加入步骤②中制得的湿品，搅拌至溶清。然后在25±5℃下缓慢加入1,4-二氧六环（约10kg），加毕，继续保温搅拌1.5h，离心得湿品1。

④往反应釜中加入20kg丙酮，开启搅拌，步骤③中制得的湿品，在35±5℃下保温搅拌2h，离心得湿品。往反应釜中加入50kg丙酮，开启搅拌，然后加入上述湿品，在25±5℃下保温搅拌1h，离心得湿品。

⑤往脱色釜中加入40kg丙酮，开启搅拌，然后加入步骤④中制得的湿品和10kg纯化水，在15±5℃下保温搅拌至溶清。然后加入0.1kg活性炭，在15±5℃搅拌1.0h，过滤转移至结晶釜中。向结晶罐中缓慢加入150kg丙酮，保温15±5℃搅拌3h，离心得湿品。

⑥将步骤⑤中制得的湿品置于干燥机中，控制在20～50℃干燥至含水量低于4.0%，出料得二丁酰环磷腺苷钠精品。

反应c：①向反应釜中加入30kg甲基叔丁基醚，开启搅拌，将10kg二丁酰环磷腺苷钠粗品投至反应釜中。在20~30℃下搅拌2h，放料离心得湿品。如法再重复上述操作3次，得湿品。

②往反应釜中加入30kg丙酮，开启搅拌，然后加入步骤①中制得的湿品，在25±5℃下保温搅拌1.5h，放料离心得湿品。往反应釜中加入50kg丙酮，开启搅拌，然后加入上述湿品，在25±5℃下保温搅拌1.5h，放料离心得湿品。

③往脱色釜中加入30kg丙酮，开启搅拌，然后加入步骤②中制得的湿品和10kg纯化水，在15±5℃下保温搅拌至溶清。然后加入0.1kg活性炭，在15±5℃搅拌1.5h，过滤转移至结晶釜中。向结晶罐中缓慢加入150kg丙酮，保温15±5℃搅拌1h，放料离心得湿品。

④将步骤③中制得的湿品置于干燥机中，控制在20~50℃干燥至含水量低于4.0%，出料得二丁酰环磷腺苷钠精品。

取反应a、b、c制备的二丁酰环磷腺苷钠精品检测有关物质与残留溶剂，结果见下表2。

由表2可知，经所述方法精制的二丁酰环磷腺苷钠精品纯度在99.5%以上，最大单杂小于0.3%；本发明所述方法对二丁酰环磷腺苷钠粗品中所含杂质均能有效去除，可稳定控制杂质含量，得到高纯度的产品；同时，残留溶剂能有效控制在国家标准范围内，所制得的二丁酰环磷腺苷钠精品能够满足注射剂生产的要求。

Claims (6)

1.一种药用级二丁酰环磷腺苷钠的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）于室温条件下，将原料环磷腺苷投入氢氧化钠水溶液中，投料完成后，于1~4h内缓慢加入无水乙醇，并搅拌1~2h，离心出料收集滤饼；将滤饼与甲基叔丁基醚按重量比1:1~3充分混合，搅洗1~2h，离心出料得滤饼；滤饼干燥至水分≤2.0%，停止干燥，出料得环磷腺苷钠粗品；

（2）将环磷腺苷钠粗品、丁酸酐与三乙胺按质量比1:（1~3）:（0.5~2）的比例充分混合，反应温度为：70～140℃，采用梯度升温方式进行干燥；干燥完成后减压浓缩至反应液呈粘稠状，降温至100℃以下，于70~100℃缓慢加入1,4-二氧六环；保温搅拌0.5~3h，离心得湿品；将湿品干燥至水分≤15.0%，得二丁酰环磷腺苷钠粗品；

（3）将干燥后的二丁酰环磷腺苷钠粗品精制，得二丁酰环磷腺苷钠精品；

（4）将二丁酰环磷腺苷钠精品在20～50℃干燥至含水量低于4.0%，干燥完成后，即得二丁酰环磷腺苷钠成品。

2.根据权利要求1所述的一种药用级二丁酰环磷腺苷钠制备方法，其特征在于，所述的步骤（1）中环磷腺苷与氢氧化钠水溶液投料质量比为1:1~3；氢氧化钠水溶液的质量分数为60%~95%；无水乙醇的加入量为环磷腺苷的1~7.5倍重量份。

3.根据权利要求1所述的一种药用级二丁酰环磷腺苷钠制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中采用梯度升温方式进行干燥，具体为：梯度升温三个阶段反应温度为：70℃～90℃反应1~2h，100～120℃反应2~3h，130～140℃反应1~2h。

4.根据权利要求1所述的一种药用级二丁酰环磷腺苷钠制备方法，其特征在于，所述的步骤（3）中精制具体为：

①将二丁酰环磷腺苷钠粗品投入洗脱溶剂中，于20～40℃分次搅洗2~5次，每次搅洗0.5～2h；离心后得湿品；

②将湿品在丙酮和水组成的混合溶剂中溶解，在15±5℃下搅拌至溶清；后加入上述湿品质量0.1~10％的活性炭，搅洗0.5~2小时，过滤，向滤液中加入相对于湿品的1~25重量份丙酮，在15±5℃下搅拌1~4h；离心得二丁酰环磷腺苷钠精品。

5.根据权利要求4所述的二丁酰环磷腺苷钠粗品的精制方法，其特征在于，所述的步骤①中洗脱溶剂为：选自甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙醇、乙醚、异丙醇其中的一种或者多种的组合；加入的二丁酰环磷腺苷钠粗品与洗脱溶剂的质量比为1:1~5。

6.根据权利要求4所述的二丁酰环磷腺苷钠粗品的精制方法，其特征在于，所述的步骤②中混合溶剂中水与丙酮的质量比为1:1~10。