CN117285535B - 一种乌帕替尼中间体及成盐中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种乌帕替尼中间体及成盐中间体的制备方法，所述乌帕替尼中间体的制备方法为：惰性气体保护，加热条件下，化合物2在浓硫酸的作用下进行合环、脱Cbz及脱Ts反应，反应结束后，经后处理得到乌帕替尼中间体化合物1。本发明所述制备方法简化了乌帕替尼关键中间体的合成方法，以化合物2为原料与浓硫酸作用合环并脱保护，获得乌帕替尼关键中间体。所述制备缩短了该中间体的合成路线并增加了收率，加快了反应速率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种乌帕替尼中间体及成盐中间体的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
乌帕替尼是一种具有选择性的JAK抑制剂，适应症有类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎及特应性皮炎等。JAK是一种非受体蛋白络氨酸酶，JAK可介导细胞因子产生信号，并通过信号通路传递下去。信号通路正是目前已被证实的为数不多的免疫调节通路之一，它参与细胞的增值、分化以及细胞凋亡等。随着科学研究的深入，科学家们发现特应性皮炎、风湿性关节炎等疾病都与JAK信号通路的异常激活有关。JAK抑制剂通过选择性的抑制JAK激酶，阻断JAK信号通路外，同时使介导传递疾病的各路细胞因子受阻，从而抑制疾病的发生。进而JAK逐渐成为全球最火热的靶点之一。
乌帕替尼的药物骨架为8-[(3R,4S)-4-乙基-3-吡咯烷基]-3H-咪唑并[1,2-a]吡咯[2,3-e]吡嗪，即如化合物1或成盐化合物1的结构。
所述化合物1为；所述成盐化合物1为/>。
对化合物1或成盐化合物1的结构进行修饰即得乌帕替尼，因此合成化合物1是制备乌帕替尼的关键部分。
已公开的该中间体的制备方法主要有以下几种：
中国专利CN108368121B报道的合成方法是以手性纯中间体(3R,4S)-3-(2-[(乙氧基)羰基[5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯在三氟乙酸酐条件下发生分子内环合，再使用碱处理脱去对甲苯磺酰基保护，然后再使用氢氧化钯加氢脱去苄氧羰基保护后，再用盐酸成盐，得到该中间体化合物1，具体合成路线如下，该路线反应条件较为温和，但操作较为繁琐且得到的为盐酸盐，而且需要用当昂贵的金属催化剂，生产成本较高。
。
中国专利申请CN109369659A中公开的是以手性化合物(3R,4S)-3-(2-[(叔丁氧基)羰基[5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]乙酰基)-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯为起始物料，经过三氟乙酸脱保护，三氟乙酸酐成咪唑环，碱性条件下脱去Ts保护，经氢氧化钯/碳还原得到中间体化合物1未成盐的结构，具体合成路线如下。该反应所需原料不易得，并且涉及脱Boc保护过程，合成路线步骤较长，不利于工业化生产。
。
乌帕替尼中间体化合物1或成盐化合物1与2,2,2-三氟乙胺成脲即可合成乌帕替尼，因此可直接简化乌帕替尼的合成步骤，具有良好的应用前景。而目前乌帕替尼合成较为复杂，步骤繁琐。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种乌帕替尼中间体及成盐中间体的制备方法，所述制备方法可以缩短中间体的合成路线，提高收率，加快制备速率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本，为乌帕替尼的合成提供了新的技术储备。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述乌帕替尼中间体的制备方法为：
；
惰性气体保护，加热条件下，化合物2在浓硫酸的作用下进行合环、脱Cbz及脱Ts反应，反应结束后，经后处理得到乌帕替尼中间体化合物1。
进一步的，所述加热条件为50-100℃。
优选的，所述加热条件为65-75℃。
进一步的，所述化合物2和浓硫酸的质量比为1：（3-7）。
优选的，所述化合物2和浓硫酸的质量比为1：5。
进一步的，后处理过程为：反应结束后，将反应体系中加入水，搅拌后进行固液分离，分离出的固体溶解在有机溶剂中，进行过柱分离，分离柱填充的是阴离子交换树脂。
进一步的，所述阴离子树脂选自D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、201*7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D213大孔强碱性丙烯酸阴离子交换树脂中的任意一种。
进一步的，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种。
进一步的，过柱得到的液体在40-60℃下减压浓缩至无馏分，然后使用甲基叔丁基醚洗涤得到所述乌帕替尼中间体化合物1。
本发明还公开了一种乌帕替尼成盐中间体的制备方法，所述乌帕替尼成盐中间体的制备方法为：按照本发明所述乌帕替尼中间体的制备方法制备出乌帕替尼中间体化合物1，将化合物1分散在有机溶剂中，然后在浓盐酸的作用下进行反应，得到成盐中间体，所述成盐中间体为。
进一步的，在常温下，化合物1与浓盐酸进行反应；浓盐酸加入后使反应体系的pH为1-2。
进一步的，所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇中的任意一种。
进一步的，化合物1与有机溶剂质量比为1：（1~3）。
本发明的有益效果是：
本发明从化合物2一步合成至化合物1，简化了乌帕替尼关键中间体的合成步骤，提高了收率，反应速度快且操作更为简便，提高了生产效率，工艺中避免了脱Cbz过程中金属催化剂的使用以及脱Ts过程中碱的水溶液的使用，减少了乌帕替尼关键中间体生产过程中的废水及其他废物，较其他工艺更加环保，同时阴离子交换树脂可再生，从而进一步降低了乌帕替尼关键中间体的生产成本，使乌帕替尼的生产成本降低。
本发明所述制备方法简化了乌帕替尼关键中间体的合成方法，以手性化合物(3R,4S)-3-(2-[(乙氧基)羰基[5-(4-甲基苯磺酰基)-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-2-基]氨基]乙酰基）-4-乙基吡咯烷-1-甲酸苄酯为原料与浓硫酸作用合环并脱保护，获得乌帕替尼关键中间体。所述制备缩短了该中间体的合成路线并增加了收率，加快了反应速率，在生产过程中避免了昂贵催化剂的使用，降低了生产成本，为乌帕替尼的合成提供了新的技术储备。
使用本发明所述制备方法制备中间体可以使乌帕替尼的合成步骤更短，效率更高，本发明采用浓硫酸处理化合物2将合环及脱保护步骤合并，并使用阴离子交换树脂进行后处理直接获得化合物1游离态，更易用于后续投料，简化了后处理操作，节约了成本，为乌帕替尼关键中间体的合成提供了新的方式。
另外，本发明使用浓硫酸直接对化合物2作用，可以同时完成合环反应、脱Cbz反应及脱Ts反应，反应路线更短，而且无需使用溶剂，整个制备过程中使用的试剂种类减少，从而简化操作步骤。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式做详细说明。本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有技术和科学术语与本发明所属技术领域的技术人员通常理解的含义相同。所使用的术语只为描述具体实施方式，不为限制本发明。
一种乌帕替尼中间体的制备方法，所述乌帕替尼中间体的制备方法为：
；
惰性气体保护，加热条件下，化合物2在浓硫酸的作用下进行合环、脱Cbz及脱Ts反应，反应结束后，经后处理得到乌帕替尼中间体化合物1。
具体的，所述加热条件为50-100℃。
具体的，所述加热条件为65-75℃。
具体的，所述化合物2和浓硫酸的质量比为1：（3-7）。
具体的，后处理过程为：反应结束后，将反应体系中加入水，搅拌后进行固液分离，分离出的固体溶解在有机溶剂中，进行过柱分离，分离柱填充的是阴离子交换树脂。
具体的，所述阴离子树脂选自D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂（宁波争光树脂有限公司）、D202FD大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂（宁波争光树脂有限公司）、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂（宁波争光树脂有限公司）、201*7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂（宁波争光树脂有限公司）、D213大孔强碱性丙烯酸阴离子交换树脂（宁波争光树脂有限公司）中的任意一种。
具体的，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种。
具体的，过柱得到的液体在40-60℃下减压浓缩至无馏分，然后使用甲基叔丁基醚洗涤得到所述乌帕替尼中间体化合物1。
一种乌帕替尼成盐中间体的制备方法，所述乌帕替尼成盐中间体的制备方法为：按照本发明所述乌帕替尼中间体的制备方法制备出乌帕替尼中间体化合物1，将化合物1分散在有机溶剂中，然后在浓盐酸的作用下进行反应，得到成盐中间体，所述成盐中间体为。
具体的，所属有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇中的任意一种。
具体的，化合物1与有机溶剂质量比为1：（1~3）。
具体的，在常温下，化合物1与浓盐酸进行反应；浓盐酸加入后使反应体系的pH为1-2。
实施例1
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸（质量浓度98%的浓硫酸，下同）150.00g，将反应体系升温至70℃，保温反应5 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入210.00 g水，搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用90.00 g四氢呋喃溶解后过D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂，过柱得到的液体在50℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在30℃下搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用10.00 g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在60℃下烘3 h，得到化合物1的白色固体，收率为75%，纯度为95.6%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将所得化合物1溶解在9.00 g乙酸乙酯中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=2，室温搅拌2 h，体系中有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体。收率98%，纯度为98.5%。
通过高分辨质谱(HR-ESI-MS)、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)确证乌帕替尼成盐中间体的结构：ESI-HRMS：C14H18N5[M + H]+：256.1554，found：256.1552。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6 ) δ 13.32(s，1H)，10.12-9.97(m，2H)，9.65(s，1H)，8.67(s，1H)，7.63(t，J＝3.3Hz，1H)，6.89(dd，J＝3.5，1.9Hz，1H)，4.98(q，J＝7.4Hz，1H)，3.95-3.76(m，1H)，3.56-3.27(m，2H)，3.20-3.01(m，1H)，2.65-2.43(m，1H)，1.54-1.34(m，1H)，1.00-0.86(m，1H)，0.68(t，J＝7.3 Hz，3H)。13C NMR (101MHz，DMSO-d 6 ) δ 143.8，136.5，130.0，126.8，125.1，123.9，113.6，97.5，49.8，47.9，42.6，39.8，20.8，12.5。
实施例2
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，将化合物2（671.74 g，1.06 mol）、浓硫酸3022.84 g加入10 L玻璃反应釜中，然后将反应体系升温至65℃，保温反应4 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入3022.84 g水，搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用2200 g四氢呋喃溶解后过D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的分离柱，过柱得到的液体在40℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入1007.61.00 g甲基叔丁基醚在30℃下搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用500.00g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在70℃下烘8 h，得到化合物1的白色固体，收率74%，纯度为95.4%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将化合物1溶解在26.70 g 2-甲基四氢呋喃中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=1，室温搅拌1 h，体系有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体，收率93%，纯度为98.1%。
实施例3
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸90.00g，将反应体系升温至50℃，保温反应5 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入210.00 g水，搅拌0.5 h，然后抽滤，滤饼使用90.00 g四氢呋喃溶解后过D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的分离柱，过柱得到的液体在60℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在20℃下搅拌01 h，然后抽滤，滤饼使用10.00 g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在60℃下烘3 h，得到化合物1的白色固体，收率为72%，纯度为96.0%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将化合物1溶解在17.30 g乙醇中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=2，室温搅拌2 h，体系中有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体，收率93%，纯度为99.0%。
实施例4
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸210.00g，将反应体系升温至75℃，保温反应3 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入250.00 g水，搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用90.00 g的2-甲基四氢呋喃溶解后过D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的分离柱，过柱得到的液体在60℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在30℃下搅拌0.5 h，然后抽滤，滤饼使用10.00 g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在60℃下烘3 h，得到化合物1的白色固体，收率为74%，纯度为95.0%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将化合物1溶解在17.80 g四氢呋喃中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=1，室温搅拌2 h，体系中有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体，收率93%，纯度为97.2%。
实施例5
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸150.00g，将反应体系升温至70℃，保温反应3 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入250.00 g水，搅拌0.5 h，然后抽滤，滤饼使用90.00 g四氢呋喃溶解后过201*7(717)强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂的分离柱，过柱得到的液体在60℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在20℃下搅拌0.5 h，然后抽滤，滤饼使用10.00g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在50℃下烘4 h，得到化合物1的白色固体，收率为74.6%，纯度为95.0%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将化合物1溶解在18.00 g乙酸乙酯中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=1，室温搅拌1 h，体系中有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体，收率95%，纯度为98.1%。
实施例6
（1）乌帕替尼中间体化合物1的制备：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸180.00g，将反应体系升温至100℃，保温反应3 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入250.00 g水，搅拌0.5 h，然后抽滤，滤饼使用90.00 g的2-甲基四氢呋喃溶解后过D213大孔强碱性丙烯酸阴离子交换树脂的分离柱，过柱得到的液体在60℃下减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在20℃下搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用10.00 g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在50℃下烘4 h，得到化合物1的白色固体，收率为73%，纯度为95.4%。
（2）乌帕替尼成盐中间体的制备：
常温下，将化合物1溶解在17.60 g乙酸乙酯中，然后向体系中加入浓盐酸（浓度为12mol/L），调节pH=1，室温搅拌1 h，体系中有大量固体析出，采用抽滤进行固液分离，分离出的固体放入真空干燥箱内进行干燥，烘干完毕，得到乌帕替尼成盐中间体,收率97%，纯度为98.6%。
对比例1
采用实施例1相同的方法制备化合物1，不同之处在于，降低反应温度，本对比例中化合物2和浓硫酸的反应温度为35℃。
本对比例中，得到的化合物1收率为35%，纯度为88%。
从对比例1和实施例1的实验数据比对可以看出：如果降低反应温度，会导致化合物1的收率、纯度大大下降，因为浓硫酸对化合物2进行作用时，会同时进行合环、脱Cbz及脱Ts反应，如果温度不合适，会导致整个反应过程无法实现三个基团反应的顺利进行，导致反应不完全，产生仅合环、仅脱Cbz、仅脱Ts的杂质，最终导致产品收率和纯度的下降。
对比例2
采用实施例1相同的方法制备化合物1，不同之处在于，减少浓硫酸的用量，本对比例中，浓硫酸的用量为70g。
本对比例中，得到的化合物1收率为42%，纯度为90%。
从对比例2和实施例1的实验数据比对可以看出：如果浓硫酸的用量减少，会导致化合物2的合环、脱Cbz及脱Ts反应受到影响，导致反应不完全；另外，浓硫酸在这个反应中还同时充当了溶剂作用，利于原料的分散，如果浓硫酸的用量过少，会导致整个反应体系分散性差，最终也会影响产品的收率状况。
对比例3
采用实施例1相同的方法制备化合物1，不同之处在于，后处理过程采用萃取的方法，具体操作为：
N2保护下，向干燥的500 mL三口瓶中加入化合物2（30.00 g，0.047 mol）、浓硫酸150.00g，将反应体系升温至70℃，保温反应5 h，HPLC监控反应完成后，向反应体系中缓慢加入210.00 g水，然后向体系中滴加质量浓度为20%的氢氧化钠溶液将体系内pH调至7，然后使用2-甲基四氢呋喃进行萃取，萃取三次，每次2-甲基四氢呋喃的用量为50g，萃取后的2-甲基四氢呋喃在减压浓缩至无馏分，然后向残余固体中加入30.00 g甲基叔丁基醚在30℃下搅拌1 h，然后抽滤，滤饼使用10.00 g甲基叔丁基醚洗涤后，转入真空干燥箱在60℃下烘3 h，得到化合物1的白色固体，收率为28%，纯度为85.3%。
从实施例1和对比例3的实验情况可以看出：如果后处理过程采用萃取的方法，需要进行中和操作，操作过程繁杂，而且收率非常低，而采用本发明所述的阴离子交换树脂则可以简化后处理工艺，而且产品收率高、纯度高。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合穷举，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述乌帕替尼中间体的制备方法为：
惰性气体保护，加热条件下，化合物2在浓硫酸的作用下进行合环、脱Cbz及脱Ts反应，反应结束后，经后处理得到乌帕替尼中间体化合物1。
2.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述加热条件为50-100℃。
3.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述加热条件为65-75℃。
4.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物2和浓硫酸的质量比为1：（3-7）。
5.根据权利要求1所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，后处理过程为：反应结束后，将反应体系中加入水，搅拌后进行固液分离，分离出的固体溶解在有机溶剂中，进行过柱分离，分离柱填充的是阴离子交换树脂。
6.根据权利要求5所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述阴离子树脂选自D201大孔强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、717强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D213大孔强碱性丙烯酸阴离子交换树脂中的任意一种。
7.根据权利要求5所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、甲酸乙酯中的任意一种。
8.根据权利要求5所述一种乌帕替尼中间体的制备方法，其特征在于，过柱得到的液体在40-60℃下减压浓缩至无馏分，然后使用甲基叔丁基醚洗涤得到所述乌帕替尼中间体化合物1。
9.一种乌帕替尼成盐中间体的制备方法，其特征在于，所述乌帕替尼成盐中间体的制备方法为：按照权利要求1-8任意一项所述乌帕替尼中间体的制备方法制备出乌帕替尼中间体化合物1，将化合物1分散在有机溶剂中，然后在浓盐酸的作用下进行反应，得到成盐中间体，所述成盐中间体为。
10.根据权利要求9所述一种乌帕替尼成盐中间体的制备方法，其特征在于，在常温下，化合物1与浓盐酸进行反应；浓盐酸加入后使反应体系的pH为1-2；
所述有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醇中的任意一种。
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