CN111072656B - 一种吡喹酮的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法包括以下步骤：(1)β‑苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮。本发明所述方法成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免反应过程大量有机溶剂的使用，绿色环保，安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求。

Description

一种吡喹酮的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种吡喹酮的合成方法。
背景技术
吡喹酮为广谱抗寄生虫病药物，对人体主要血吸虫病都非常有效，自1980年在德国率先上市后，很快就成为世界上治疗血吸虫病和多种寄生虫病的首选药物。吡喹酮的问世是寄生虫病治疗的一项重大突破，目前，它已成为世界上应用最为广泛的抗寄生虫病药物。
长期以来，德国拜耳公司以异喹啉等为原料的老工艺生产制备吡喹酮，该工艺步骤较长，有7-8步反应，收率较低，仅为15％左右；生产中要用到氰化物、重金属等剧毒品和高污染物，毒性大；生产为高压加氢操作，危险性大，易发生事故；而且，三废排放量大，环保治理费用高。
现有技术以β-苯乙胺、氨基乙酰卤盐酸盐、卤代乙醛缩醇等为原料，经缩合、环化、酰化合成吡喹酮，但该方法中主要原料氨基乙酰卤盐酸盐极不稳定，实际操作中较难获得；氯乙醛缩二甲醇反应活性较大，会引起较多副反应，这些都不利于工业化生产；CN103739601A公开了一种制备吡喹酮的方法，CN106866663A公开了一种吡喹酮合成的工艺方法，二者均采用一锅法(one-pot reaction，一锅法反应中的多步反应可以从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离纯化操作，直接获得结构复杂的分子。这样的反应显然经济上和环境友好上较为有利)来制备吡喹酮，其中公开了反应溶剂为二氯甲烷，产品纯化析晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，丙酮中的一种。
现有吡喹酮制备工艺，在制备过程中存在反应步骤多、试剂昂贵、生产过程复杂、产物分离困难、合成过程对人体危害较大以及三废量大对环境影响严重等等问题。反应过程均涉及一种或多种有机溶剂使用，均需要回收有机溶剂，不可避免地增加物料成本及环保成本，从而受到生产成本高、三废治理难等因素的制约，产品市场竞争力相对较弱。
现有吡喹酮制备工艺，环保处理成本高，没有配套的环保处理设施，或环保处理能力与产生的废水不匹配，就会制约吡喹酮的工业化大生产。
因此，在本领域中期望开发一种制备方法简单、三废少、成本低的更为环保的吡喹酮制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法成本低，反应条件温和，操作方法简单可控，避免反应过程大量有机溶剂的使用，绿色环保，安全性好，产品质量稳定，所得产品符合药用要求。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种吡喹酮的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，反应式如下：
Figure BDA0002351803720000021
(2)式II所示化合物在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮，反应式如下：
Figure BDA0002351803720000031
在本发明中，制备吡喹酮，采用水作溶剂介质，反应条件温和，操作方法简单可控，反应过程避免了大量有机溶剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。
在本发明中，步骤(1)所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2，例如1:1、1:1.05、1:1.08、1:1.1、1:1.13、1:1.15、1:18或1:1.2等。
优选地，步骤(1)中所述β-苯乙胺与水的质量比为1:0.5-1:1，例如1:0.5、1:0.6、1:0.7、1:0.8、1:0.9、1:1。在这样的用水量的情况下，本发明能够保证可以在水作为溶剂的情况下发生酰化反应，保证酰化试剂不会遭到水的破坏。
优选地，步骤(1)所述碱性条件为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1，例如1:1、1.05:1、1.08:1、1.1:1、1.13:1、1.15:1、1.18:1、1.2:1、1.23:1、1.25:1、1.28:1或1.3:1。
优选地，步骤(1)所述酰化反应的温度为0-20℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、12℃、14℃、15℃、17℃、19℃或20℃。
优选地，步骤(1)所述氯乙酰氯通过滴加的方式加入至反应体系中。
优选地，步骤(1)所述酰化反应中控制体系pH值为7-9，例如7.0、7.3、7.5、7.8、8.0、8.2、8.4、8.6、8.8或9。
优选地，步骤(1)所述酰化反应的时间为8-12小时，例如8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时或12小时。
优选地，步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1，例如2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1或3.5:1。
优选地，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应温度为50-90℃，例如50℃、53℃、55℃、58℃、60℃、62℃、65℃、68℃、70℃、75℃、78℃、80℃、85℃、88℃或90℃。
优选地，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应的时间为1-2小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时或2小时。
优选地，步骤(1)加入式I所示氨基物，反应结束后，将反应液调节pH至中性，减压蒸馏回收氨基物，而后降温至0℃以下，加入稀酸，得到式II所示化合物的盐。在本发明中，如果在步骤(1)中将其转化为式II所示化合物的盐，则步骤(2)中使用的原料即为式II所示化合物的盐。
优选地，所述减压蒸馏的温度为40-95℃，例如40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃或95℃。
优选地，所述稀酸为稀硫酸、稀盐酸或稀磷酸中的任意一种。
优选地，式II所示化合物的盐为式II所示化合物的盐酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐或硫酸盐中的任意一种。
优选地，步骤(2)所述环合剂为浓硫酸、磷酸、多聚磷酸或浓盐酸中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述环合剂与式II所示化合物的摩尔比为0.08：0.15-0.1：0.35，例如0.08:0.15、0.09:0.15、0.1:0.15、0.08:0.2、0.08:0.35、0.09:0.3、0.1:0.15、0.1:0.2、0.1:0.3、0.1:0.35等。
优选地，步骤(2)所述环合反应的温度为0-45℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、25℃、28℃、30℃、35℃、38℃、40℃或45℃。
优选地，步骤(2)中是将式II所示化合物在0℃以下(例如0℃、-1℃、-2℃、-3℃、-4℃、-5℃等)加入至含有环合剂的体系中。
优选地，步骤(2)所述环合反应的时间为8-12小时，例如8小时、8.5小时、9小时、9.5小时、10小时、10.5小时、11小时、11.5小时或12小时。
优选地，步骤(2)所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钠或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(2)所述环己甲酰氯与式II所示化合物的摩尔比为0.1:0.08-0.1:0.1，例如0.1:0.08、0.1:0.085、0.1:0.087、0.1:0.09、0.1:0.093、0.1:0.095、0.1:0.098、0.1:0.1等。
优选地，在步骤(2)中所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中。
优选地，所述碱性溶液为氢氧化钙溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钙溶液、碳酸钠溶液或三乙胺溶液中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中之前，将体系的pH值调节至6-9，例如6、6.3、6.5、6.8、7、7.3、7.5、7.8、8.2、8.4、8.8或9。
优选地，步骤(2)所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中环己甲酰氯与碱性溶液中溶质的摩尔比为0.1:0.06-0.1:0.15，如0.1:0.06、0.1:0.065、0.1:0.07、0.1:0.075、0.1:0.08、0.1:0.085、0.1:0.087、0.1:0.09、0.1:0.093、0.1:0.095、0.1:0.098、0.1:0.1等。
优选地，步骤(2)所述在碱性环境下与环己甲酰氯反应的温度为0-10℃，例如0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃。
优选地，步骤(2)所述在碱性环境下与环己甲酰氯反应的时间为4-5小时，例如4小时、4.3小时、4.5小时、4.8小时或5小时。
优选地，在步骤(2)得到吡喹酮后，对其进行进一步精制，所述方法为：将步骤(2)得到的吡喹酮、活性炭和有机溶剂混合，升温至30-65℃，保温30-60min，除去活性炭，降温至-5～10℃(例如-5℃、-4℃、-3℃、-2℃、-1℃、0℃、2℃、4℃、5℃、7℃、9℃或10℃)，保温搅拌析晶2-4小时(例如2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.2小时、3.5小时、3.8小时或4小时)；抽滤，干燥得到吡喹酮精品。优选地，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
作为本发明的优选技术方案，所述吡喹酮的合成方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件，在0-20℃下进行酰化反应8-12小时，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，在50-90℃下反应1-2小时，得到式II所示化合物；其中，所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1，酰化反应中控制体系pH值为7-9，步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1。
(2)将式II所示化合物在0℃以下加入含有环合剂的体系中，在环合剂的作用下于0-45℃下发生环合反应8-12小时，将体系的pH值调节至6-9，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中，在碱性环境下，于0-10℃下反应4-5小时，得到吡喹酮粗品；
(3)将步骤(2)得到的吡喹酮、活性炭和有机溶剂混合，升温至30-65℃，保温30-60min，除去活性炭，降温至-5～10℃，保温搅拌析晶2-4小时；抽滤，干燥得到吡喹酮精品。
作为本发明的进一步优选的技术方案，所述吡喹酮的合成方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件，在0-20℃下进行酰化反应8-12小时，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，在50-90℃下反应1-2小时，得到式II所示化合物；其中，所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1，酰化反应中控制体系pH值为6-9，步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1；反应结束后，将反应液调节调节pH至中性，减压蒸馏回收氨基物，而后降温至0℃以下，加入稀酸，得到式II所示化合物的盐；
(2)将式II所示化合物的盐在0℃以下加入含有环合剂的体系中，在环合剂的作用下于0-45℃下发生环合反应8-12小时，将体系的pH值调节至6-9，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中，在碱性环境下，于0-10℃下反应4-5小时，得到吡喹酮粗品；
(3)将步骤(2)得到的吡喹酮、活性炭和有机溶剂混合，升温至30-65℃，保温30-60min，除去活性炭，降温至-5～10℃，保温搅拌析晶2-4小时；抽滤，干燥得到吡喹酮精品。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明制备吡喹酮，操作简便，通过本发明方法得到的吡喹酮收率高达80％以上，本发明采用水作溶剂介质，反应条件温和，操作方法简单可控，反应过程避免了大量有机溶剂的使用，环保安全性好，产品质量稳定；并适用于工业化生产，能创造较高的经济价值。
本发明避免现有技术合成路线复杂、生产周期长、环境污染大、工艺条件严格和三废治理成本高的缺点。本发明避免反应过程有机溶剂使用，环保处理成本高，没有配套的环保处理设施，或环保处理能力与产生的废水不匹配，就会制约吡喹酮的工业化大生产。
本发明避免了现有技术均需要回收有机溶剂而导致的不可避免地增加物料成本及环保成本，从而受到生产成本高、三废治理难等因素的制约，产品市场竞争力相对较弱的缺点。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
在本实施例中，提供一种制备吡喹酮的合成方法，所述方法的反应流程如下：
Figure BDA0002351803720000081
Figure BDA0002351803720000091
(1)在反应釜中投入β-苯乙胺12.g(0.1mol)，饮用水12g，氢氧化钙8.14g(0.11mol),搅拌冷却至0℃以下。滴加氯乙酰氯11.3g(0.1mol)，滴加过程中控温反应液0℃以下，控制pH值大于7.0，滴加及保温0℃以下搅拌10.5小时，TLC跟踪检测无原料β-苯乙胺残留，将式I所示氨基物36.75g(0.35mol)加入到反应混合物中，慢慢升温至50℃，保温反应2.0小时，混合物逐渐溶清，调节pH至中性，控制内温不超过60℃，减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出，降温至0℃以下，加入50％稀硫酸(28.8g，0.15mol)，过滤除去析出的沉淀，滤液静置析晶5小时，离心收集析出固体式II硫酸氢盐31.5g,收率86.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：2.588-2.602(dd，2H),2.766-2.803(dd,2H),3.158(s,2H),3.280(s,6H),3.402-3.418(dd,2H),4.391(s,1H,CH),5.728(s,1H,NH),7.213-7.248(m,3H,芳香环氢原子),7.287-7.305(m,2H,芳香环氢原子),7.907(s,1H,NH)。
(2)在反应釜中投入浓硫酸34.3g(0.35mol)，将反应釜内温度降至0℃以下，剧烈搅拌下，分批加入吡喹酮式II硫酸氢盐固体(31.5g)，加料完毕，在5℃保温10小时，进行环合反应。中控TLC检测式II化合物消失(EA：TEA(V/V＝4:1，茚三酮显色))。控制反应釜内温度在0℃以下，缓慢向反应釜中加入饮用水50g，然后滴加30％碳酸钠碱性溶液调节pH＝7，剧烈搅拌下，双滴加环己甲酰氯14.7g(0.1mol)及30％碳酸钠碱性溶液28.3g(0.08mol)，保温0℃，搅拌4.5小时。离心，收集滤饼，加入丙酮60g溶解，活性炭脱色，然后析晶，离心，得到白色产品25.1g,收率92.8％，步骤(1)和步骤(2)总收率：80.3％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26-1.83(10H,m),2.47(1H,m),2.70-2.95(4H,m),4.12(1H,d),4.46(1H,d),4.82-4.85(2H,m),5.19(1H,dd),7.14-7.26(4H,m)。
MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例2
在本实施例中，提供一种制备吡喹酮的合成方法，所述方法的反应流程如下：
Figure BDA0002351803720000101
(1)在反应釜中投入β-苯乙胺12.g(0.1mol)，水6.0g，三乙胺13.1g(0.13mol)，搅拌冷却至5℃以下。滴加氯乙酰氯12.43g(0.11mol)，滴加过程中控温反应液5℃以下，控制pH值大于8，滴加及保温5℃以下搅拌11小时，TLC跟踪检测无原料β-苯乙胺残留，将该釜反应混合物加入到装有式I所示氨基物21.0g(0.2mol)的反应釜中。慢慢升温至60℃，保温反应2小时，混合物逐渐溶清，调节pH至中性，控制内温不超过70℃，减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出，剩余油状物，降温至0℃以下，加入20％稀盐酸(23.75g,0.13mol)，静置析晶3小时，离心收集析出固体式II盐酸盐26.2g，收率86.5％。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：2.588-2.602(dd，2H),2.766-2.803(dd,2H),3.158(s,2H),3.280(s,6H),3.402-3.418(dd,2H),4.391(s,1H,CH),5.728(s,1H,NH),7.213-7.248(m,3H,芳香环氢原子),7.287-7.305(m,2H,芳香环氢原子),7.907(s,1H,NH)。
(2)在反应釜中投入多聚磷酸52.2g(0.15mol)，将反应釜内温度降至10℃以下，剧烈搅拌下，分批加入吡喹酮式II盐酸盐固体(26.2g)，加料完毕，在15℃保温8小时，进行环合反应。中控TLC检测式II化合物消失。控制反应釜内温度在0℃以下，缓慢向反应釜中加入饮用水30g，然后滴加30％氢氧化钙碱性溶液调节pH＝6，过滤去除不溶物，滤液剧烈搅拌下，滴加环己甲酰氯14.7g(0.1mol)及30％氢氧化钙碱性溶液27.2g(0.11mol)，保温10℃，搅拌4.0小时，产生大量悬浮物，离心，收集滤饼，滤饼用饮用水20g洗涤三次，加入丙酮50g溶解，活性碳脱色，然后降温析晶，离心，得到白色产品24.5g，收率90.5％，步骤(1)和步骤(2)总收率：78.3％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26-1.83(10H,m),2.47(1H,m),2.70-2.95(4H,m),4.12(1H,d),4.46(1H,d),4.82-4.85(2H,m),5.19(1H,dd),7.14-7.26(4H,m)。
MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例3
在本实施例中，提供一种制备吡喹酮的合成方法，所述方法的反应流程如下：
Figure BDA0002351803720000111
Figure BDA0002351803720000121
在反应釜中投入β-苯乙胺12.g(0.1mol)，12g水，碳酸钙(12g，0.12mol)，搅拌冷却至20℃以下，滴加氯乙酰氯12.4g(0.11mol)，滴加过程中控温反应液20℃以下，控制pH值为7，滴加及保温20℃以下搅拌12小时后，TLC跟踪检测无原料β-苯乙胺残留，将该釜反应混合物加入到装有式I所示氨基物31.5g(0.3mol)的反应釜中。慢慢升温至90℃，保温反应1小时，过滤除去不溶物，得到溶清的混合物，调节pH至中性，控制内温不超过90℃，减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出，剩余油状物，降温至0℃以下，加入30％稀磷酸(36g，0.11mol)，过滤除去析出的沉淀，滤液静置析晶5小时，离心收集析出固体式II磷酸氢盐30.8g，收率84.5％。
1H NMR(300MHz,D2O)δ：2.753-2.787(dd，2H),2.987-2.999(dd,2H),3.395(s,6H),3.446-3.479(dd,2H),3.742(s,2H),4.634(s,1H),7.217-7.236(m,3H,芳香环氢原子),7.289-7.307(m,2H,芳香环氢原子)。
(2)在反应釜中投入浓磷酸34.3g(0.35mol)，将反应釜内温度降至10℃以下，剧烈搅拌下，分批加入吡喹酮式II磷酸氢盐固体(30.8g)，加料完毕，在20℃保温12小时，进行环合反应。中控TLC检测式II化合物消失(EA：TEA(V/V＝4:1，茚三酮显色))。控制反应釜内温度在0℃以下，缓慢向反应釜中加入饮用水40g，然后滴加30％碳酸氢钙碱性溶液调节pH＝9，过滤除去不溶性沉淀，滤液剧烈搅拌下，双滴加环己甲酰氯14.7g(0.1mol)及30％碳酸氢钙碱性溶液32.4g(0.06mol)，保温0℃，搅拌5.0小时。离心，收集滤饼，加入丙酮65g溶解，活性炭脱色，然后析晶，离心，得到白色产品23.3g，收率88.2％，步骤(1)和步骤(2)总收率：74.5％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26-1.813(10H,m),2.47(1H,m),2.70-2.95(4H,m),4.12(1H,d),4.46(1H,d),4.82-4.85(2H,m),5.19(1H,dd),7.14-7.26(4H,m)。
MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例4
在本实施例中，提供一种制备吡喹酮的合成方法，所述方法的反应流程如下：
Figure BDA0002351803720000131
(1)在反应釜中投入β-苯乙胺300g(2.47mol)，饮用水300g，碳酸氢钙(486g，3mol)，搅拌下，冷却至10℃以下。滴加氯乙酰氯300g(2.65mol)，滴加过程中控温反应液10℃以下，控制pH值为9，滴加及保温10℃以下搅拌8.0h后，TLC跟踪检测无原料β-苯乙胺残留，将该釜反应混合物加入到装有式I所示氨基物833.2g(7.94mol)的反应釜中。慢慢升温至60℃，保温反应2小时，过滤除去不溶物，得到溶清混合物，调节pH至中性，控制内温不超过100℃，减压蒸馏回收氨基物至无馏分蒸出，剩余油状物，降温至0℃以下，加入30％稀硫酸(22.87g,0.07mol)，过滤除去析出沉淀，滤液静置析晶6小时，离心收集析出固体式II硫酸盐32.8g，收率90.5％。
1H NMR(300MHz,D2O)δ：2.753-2.787(dd，2H),2.987-2.999(dd,2H),3.395(s,6H),3.446-3.479(dd,2H),3.742(s,2H),4.634(s,1H),7.217-7.236(m,3H,芳香环氢原子),7.289-7.307(m,2H,芳香环氢原子)。
(2)在反应釜中投入多聚磷酸859.6g(0.15mol)，将反应釜内温度降至35℃以下，剧烈搅拌下，分批加入吡喹酮式II硫酸盐固体(32.8g)，加料完毕，在45℃保温10小时，进行环合反应。中控TLC检测式II化合物消失。控制反应釜内温度在10℃以下，缓慢向反应釜中加入饮用水150g，然后滴加30％氢氧化锂碱性溶液调节pH＝8，过滤除去析出沉淀，滤液剧烈搅拌下，双滴加环己甲酰氯366.5g(2.5mol)及30％氢氧化锂碱性溶液224g(2.8mol)，保温5℃，搅拌5.0小时，产生大量悬浮物，离心，收集滤饼，滤饼用饮用水800g洗涤，加入丙酮1500g溶解，活性碳脱色，然后降温析晶，离心，得到白色产品618.1g，收率88.5％，步骤(1)和步骤(2)总收率：80.1％。
1H-NMR(CDCl3,300MHz):δ1.26-1.813(10H,m),2.47(1H,m),2.70-2.95(4H,m),4.12(1H,d),4.46(1H,d),4.82-4.85(2H,m),5.19(1H,dd),7.14-7.26(4H,m)。
MS(EI),m/z 313.1(M+H)+。
实施例5
吡喹酮精制：向反应釜中加入丙酮400g、活性炭3.5g及吡喹酮粗品(来自于如上实施例1制备)102g，氮气保护，升温至55℃，保温60分钟，抽滤去活性炭后，降温至5℃，保温搅拌析晶4小时；抽滤漂洗，得到吡喹酮湿品，50℃保温真空干燥8小时，得到吡喹酮86.7g，为白色粉末，收率：85％。HPLC纯度99.7％，熔点139-141℃。
实施例6
吡喹酮精制：向反应釜中加入丙酮500g、活性炭2.5g及吡喹酮粗品(来自于如上实施例2制备)103g，氮气保护，升温至45℃，保温30分钟，抽滤去活性炭后，降温至10℃，保温搅拌析晶3小时；抽滤漂洗，得到吡喹酮湿品，80℃保温真空干燥3小时，得到吡喹酮73.0g，为类白色粉末，收率：70.9％。HPLC纯度99.8％，熔点139-140℃。
实施例7
吡喹酮精制：向反应釜中加入丙酮300g、活性炭3.5g及吡喹酮粗品(来自于如上实施例3制备)100g，氮气保护，升温至30℃，保温45分钟，抽滤去活性炭后，降温至-5℃，保温搅拌析晶2小时；抽滤漂洗，得到吡喹酮湿品，70℃保温真空干燥4小时，得到吡喹酮86.0g，为白色粉末，收率：86％。HPLC纯度99.7％，熔点138-140℃。
实施例8
吡喹酮精制：向反应釜中加入丙酮36.4g、活性炭0.35g及吡喹酮粗品(来自于如上实施例4制备)10.4g，氮气保护，升温至65℃，保温60分钟，抽滤去活性炭后，降温至0℃，保温搅拌析晶2.5小时；抽滤漂洗，得到吡喹酮湿品，60℃保温真空干燥6小时，得到吡喹酮8.82g，为类白色粉末，收率：86.5％。HPLC纯度99.8％，熔点139-142℃。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的吡喹酮的合成方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (22)

1.一种以水为溶剂的吡喹酮的合成方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件进行酰化反应，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，反应得到式II所示化合物，反应式如下：
Figure FDA0003784153870000011
反应结束后，将反应液调节pH至中性，减压蒸馏回收氨基物，而后降温至0℃以下，加入稀酸，得到式II所示化合物的盐；
(2)式II所示化合物的盐在环合剂的作用下发生环合反应，而后在碱性环境下与环己甲酰氯反应得到所述吡喹酮，反应式如下：
Figure FDA0003784153870000012
步骤(1)所述碱性条件为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合；
步骤(1)所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2，步骤(1)中β-苯乙胺与水的质量比为1：0.5-1：1，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1；
步骤(1)所述酰化反应的温度为0-20℃，所述酰化反应的时间为8-12小时；
步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应温度为50-90℃，步骤(1)所述加入式I所示氨基物后反应的时间为1-2小时。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述氯乙酰氯通过滴加的方式加入至反应体系中。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)所述酰化反应中控制体系pH值为7-9。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述减压蒸馏的温度为40-95℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述稀酸为稀硫酸、稀盐酸或稀磷酸中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，式II所示化合物的盐为式II所示化合物的盐酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐或硫酸盐中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环合剂为浓硫酸、磷酸、多聚磷酸或浓盐酸中的任意一种或至少两种的组合。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环合剂与式II所示化合物的摩尔比为0.08：0.15-0.1：0.35。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环合反应的温度为0-45℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中是将式II所示化合物的盐在0℃以下加入至含有环合剂的体系中。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环合反应的时间为8-12小时。
12.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述碱性环境为在碱性物质存在下，所述碱性物质为氢氧化钙、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸氢钙、碳酸钠或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合。
13.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环己甲酰氯与式II所示化合物的摩尔比为0.1:0.08-0.1:0.1。
14.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)中所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中。
15.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，所述碱性溶液为氢氧化钙溶液、氢氧化锂溶液、氢氧化钾溶液、碳酸氢钙溶液、碳酸钠溶液或三乙胺溶液中的任意一种或至少两种的组合。
16.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中之前，将体系的pH值调节至6-9。
17.根据权利要求14所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中环己甲酰氯与碱性溶液中溶质的摩尔比为0.1:0.06-0.1:0.15。
18.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述在碱性环境下与环己甲酰氯反应的温度为0-10℃。
19.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述在碱性环境下与环己甲酰氯反应的时间为4-5小时。
20.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在步骤(2)得到吡喹酮后，对其进行进一步精制，所述方法为：将步骤(2)得到的吡喹酮、活性炭和有机溶剂混合，升温至30-65℃，保温30-60min，除去活性炭，降温至-5～10℃，保温搅拌析晶2-4小时；抽滤，干燥得到吡喹酮精品。
21.根据权利要求20所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮、乙醇、甲醇、氯仿或甲基叔丁基醚中的任意一种或至少两种的组合。
22.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述吡喹酮的合成方法包括以下步骤：
(1)β-苯乙胺与氯乙酰氯，在水作为溶剂的情况下，于碱性条件，在0-20℃下进行酰化反应8-12小时，而后向反应混合物中加入式I所示氨基物，在50-90℃下反应1-2小时，得到式II所示化合物；其中，所述β-苯乙胺与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1:1.2，所述碱性物质为氢氧化钙、碳酸氢钙、碳酸钙或三乙胺中的任意一种或至少两种的组合，所述碱性物质与β-苯乙胺的摩尔比为1:1-1.3:1，酰化反应中控制体系pH值为6-9，步骤(1)所述式I所示氨基物与β-苯乙胺的摩尔比为2:1-3.5:1；反应结束后，将反应液调节pH至中性，减压蒸馏回收氨基物，而后降温至0℃以下，加入稀酸，得到式II所示化合物的盐；
(2)将式II所示化合物的盐在0℃以下加入含有环合剂的体系中，在环合剂的作用下于0-45℃下发生环合反应8-12小时，将体系的pH值调节至6-9，将所述环己甲酰氯与碱性溶液双滴加形式同时加至反应体系中，在碱性环境下，于0-10℃下反应4-5小时，得到吡喹酮粗品；
(3)将步骤(2)得到的吡喹酮、活性炭和有机溶剂混合，升温至30-65℃，保温30-60min，除去活性炭，降温至-5～10℃，保温搅拌析晶2-4小时；抽滤，干燥得到吡喹酮精品。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683346A (zh) * 2005-03-01 2005-10-19 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺
WO2012081035A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of praziquantel
CN103044355A (zh) * 2011-10-13 2013-04-17 湖南九典制药有限公司 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法
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Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1683346A (zh) * 2005-03-01 2005-10-19 江苏工业学院 吡喹酮合成工艺
WO2012081035A2 (en) * 2010-12-13 2012-06-21 Sequent Scientific Limited A process for preparation of praziquantel
CN103044355A (zh) * 2011-10-13 2013-04-17 湖南九典制药有限公司 合成左西替利嗪的关键中间体及其制备方法
CN103739601A (zh) * 2013-12-12 2014-04-23 江苏诚信制药有限公司 一种制备吡喹酮的方法
CN106866663A (zh) * 2017-03-15 2017-06-20 江苏诚信药业有限公司 一种吡喹酮合成的工艺方法

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery, synthesis and biological evaluation of 2-(4-( N-phenethylsulfamoyl)phenoxy)acetamides (SAPAs) as novel sphingomyelin synthase 1 inhibitors;Ya-li Li 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry》;20150730;第23卷;第6176页Scheme 1、第6179页第4.2.1.3节 *
Formation of pyrazinoisoquinoline ring system by the tandem amidoalkylation and N-acyliminium ion cyclization: an efficient synthesis of praziquantel;Joong Hyup Kim 等;《Tetrahedron》;19981231;第54卷(第26期);第7397页Scheme 2，第7398页第4段 *
Synthesis of α-chloroamides in water;Andrew J. Harte 等;《Tetrahedron Letters》;20060718;第47卷;第6322页、第6323页Table 1 *

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