CN108658896B - 一种氢氯噻嗪的合成方法 - Google Patents
一种氢氯噻嗪的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108658896B CN108658896B CN201810635373.4A CN201810635373A CN108658896B CN 108658896 B CN108658896 B CN 108658896B CN 201810635373 A CN201810635373 A CN 201810635373A CN 108658896 B CN108658896 B CN 108658896B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrochlorothiazide
- temperature
- acid
- synthesis method
- chlorothiazide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Chlorothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 title claims abstract description 28
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 229960002155 chlorothiazide Drugs 0.000 claims abstract description 16
- 239000012372 hydroboration reagent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 12
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 8
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 10
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 7
- -1 compound chlorothiazide Chemical class 0.000 description 7
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 7
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N chloraminophenamide Chemical compound NC1=CC(Cl)=C(S(N)(=O)=O)C=C1S(N)(=O)=O IHJCXVZDYSXXFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N formaldehyde;hydrate Chemical compound O.O=C MGJURKDLIJVDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/15—Six-membered rings
- C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
- C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
- C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
- C07D285/26—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals
- C07D285/28—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom substituted in position 6 or 7 by sulfamoyl or substituted sulfamoyl radicals with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种氢氯噻嗪的合成方法。一种氢氯噻嗪的合成方法，包括以下步骤：以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此相比现有合成方法更加安全环保，并且本发明在收率和纯度方面都有所提高。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，尤其是涉及一种氢氯噻嗪的合成方法。
背景技术
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名称6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，是利尿药、抗高血压药，主要适用于心原性水肿、肝原性水肿和肾性水肿。氢氯噻嗪可与其他降压药(如沙坦类、普利类)联合应用，主要用于治疗原发性高血压，具有广泛的市场前景和临床价值。
其结构式如下所示：
目前已报道不少氢氯噻嗪的制备方法，例如下文所述。
Shriprakash等在专利IN 2008MU01149中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和多聚甲醛在液碱条件下反应缩合，再用硫酸调节pH析晶。
Keshav D等在专利WO 2009150497中同样以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛高温缩合，后续使用氨水/NaOHaq/盐酸溶液进行精制。
曹俊华在专利ZL CN103396381中以4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺为原料，和甲醛水溶液高温缩合，调节pH析出产品，但是反应时间需50h。
上述几种方法主要存在以下问题：
和甲醛环合之后产品中会有双氢二聚物杂质和甲醛残留，较难除净，难以达到现有药品ICH质量要求；而且精制所需废水较多，形成高盐废水，污染环境。
因此，找到一种更环保的合成方法是目前本领域急需解决的技术问题。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氢氯噻嗪的合成方法，该合成方法以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此相比现有合成方法更加安全环保。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
一种氢氯噻嗪的合成方法，包括以下步骤：
以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。
相比现有合成方法，本发明的以上合成方法具有以下优势：
一方面，以硼氢化物为还原剂，对氯噻嗪中的碳氮双键还原，生成氢氯噻嗪，全程没有甲醛或类似物的参与，因此更加安全环保；
更一方面，废水和粗品中都不含难以清除的杂质，因此精制难度低，产品纯度也有所提高。
以上合成方法为本发明的基本合成路线，其工艺条件还可进一步改进，以提高收率或纯度，具体如下。
优选地，所述有机酸为羧酸，优选脂肪酸和卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选C1～C3的脂肪酸和C1～C3的卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种混合。
酸的选择主要影响还原剂的还原性，选择甲酸、乙酸和三氟乙酸等小分子的脂肪酸，合成工艺的收率更高。
有机酸可选用一元酸或多元酸。
本发明中，所述硼氢化试剂的类型是任意的，例如硼氢化锌、硼氢化钠、硼氢化钾、乙硼烷等。
其中，优选地，所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合。
优选地，所述硼氢化试剂以BH4 -计，其与氯噻嗪的摩尔比为1～3:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，其中优选2～3:1。
优选地，所述硼氢化试剂以BH4 -计，所述有机酸以H+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:1～3，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3等，其中优选1:2～3。
优选地，所述还原反应的温度为-10～25℃，例如优选-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等，或者温度变化幅度较小的区间。其中，优选的反应温度为0～15℃。
优选地，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶：
用有机溶剂和水的混合液重结晶。
重结晶后氢氯噻嗪的纯度可达到99.7％以上，单杂的纯度不超过0.1％。
优选地，所述有机溶剂为丙酮或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
不同有机溶剂与水的的最佳配比略有区别。
优选地，丙酮和水的体积比为2～4:1。
丙酮和水的体积比可选用2～4:1之间的任意值，例如2.2:1、2.5:1、3.2:1、3.5:1、3.7:1、4:1等。
优选地，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。
N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比可选用1～2:1之间的任意值，例如1.2:1、1.5:1、1.7:1、2:1等。
综上，与现有技术相比，本发明达到了以下技术效果：
(1)合成方法不涉及甲醛及其类似物，因此更加安全环保，精制难度也较低；
(2)相比现有的合成方法，本发明的合成工艺在收率和纯度方面都有改进；
(3)本发明的合成方法工艺条件温和，在常温或较低温度下进行，不涉及复杂操作步骤，例如高压、真空、高温等，因此，适宜扩大化生产，极易工业化推广。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明的基本合成路线是：
以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品。
在此基础上，不同实施例的反应条件有所差异，主要体现在以下方面。
优选地，所述有机酸为羧酸，优选脂肪酸和卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选C1～C3的脂肪酸和C1～C3的卤代脂肪酸中的一种或多种混合，优选甲酸、乙酸和三氟乙酸中的一种或多种混合。
酸的选择主要影响还原剂的还原性，选择甲酸、乙酸和三氟乙酸等小分子的脂肪酸，合成工艺的收率更高。
优选地，所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合。
优选地，所述硼氢化试剂以BH4 -计，其与氯噻嗪的摩尔比为1～3:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1等，其中优选2～3:1。
优选地，所述硼氢化试剂以BH4 -计，所述有机酸以H+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:1～3，例如1:1、1:1.5、1:2、1:2.5、1:3等，其中优选1:2～3。
优选地，所述还原反应的温度为-10～25℃，例如优选-10℃、-5℃、0℃、5℃、10℃、15℃、20℃、25℃等，或者温度变化幅度较小的区间。其中，优选的反应温度为0～15℃。
优选地，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶：
用有机溶剂和水的混合液重结晶。
重结晶后氢氯噻嗪的纯度可达到99.7％以上，单杂的纯度不超过0.1％。
优选地，所述有机溶剂为丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、4:1、4.5:1、5:1等。
不同有机溶剂与水的的最佳配比略有区别。
优选地，丙酮和水的体积比为2～4:1。
优选地，N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。
实施例1
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(6.2g，135.2mmol，4eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约9.3g白色固体(收率92.9％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例2
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钾(3.65g，67.6mmol，2eq)加入甲醇(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加醋酸(8.11g,135.2mmol,4eq)，加完搅拌1～2h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～5℃反应4h，抽滤，滤饼用少量甲醇(10mL)淋洗，得约9.4g白色固体(收率93.9％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮,400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例3
与实施例1的区别在于硼氢化钠的用量不同，具体如下：
将硼氢化钠(1.3g，33.9mmol，1eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(3.1g，67.6mmol，2eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约7.8g白色固体(收率78.0％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例4
与实施例1的区别在于硼氢化钠的用量不同，具体如下：
将硼氢化钠(3.8g，101.4mmol，3eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(9.3g，202.8mmol，6eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约8.56g白色固体(收率·85.6％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例5
与实施例1的区别在于甲酸的用量不同，具体如下：
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(3.1g，67.6mmol，2eq)，加完搅拌1h，降温至15℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持15～25℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约8.0g白色固体(收率·80.1％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例6
与实施例1的区别在于甲酸的用量不同，具体如下：
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的制备
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(9.3g，202.8mmol，6eq)，加完搅拌1h，降温至-10℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持-10～0℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约8.82g白色固体(收率88.2％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例7
与实施例1的区别在于反应温度不同，具体如下：
将硼氢化钠(2.5g，67.6mmol，2eq)加入四氢呋喃(50mL)中，降温至0～5℃,该温度下滴加甲酸(6.2g，135.2mmol，4eq)，加完搅拌1h，降温至0℃，该温度下加入化合物-氯噻嗪(10g，33.8mmol，1eq)，保持0～10℃反应3h，抽滤，滤饼用少量四氢呋喃(10mL)淋洗，得约7.95g白色固体(收率79.6％)。
产品表征：
1HNMR(氘代丙酮，400MHz)：δ8.18(s,1H)；7.21(s,-NH,1H)；7.07(s,1H)；6.81(s,SO2NH,1H)；6.68(s,SO2NH2,2H)；4.95-4.94(d,2H)；
ESI-MS(m/z):297[M-H]-。
实施例8
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的精制
上述实施例1所得氢氯噻嗪粗品9g加入100mL单口瓶，加入丙酮(27mL)，加热溶清，加入纯化水(13.5mL)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约8.1g白色晶体(收率90％)，HPLC纯度为99.89％(最大单杂不超0.1％)。
实施例9
6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物的精制
上述实施例2所得氢氯噻嗪粗品9g加入100mL单口瓶，加入DMF(18mL)，加热溶清，加入纯化水(18mL)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约8.4g白色晶体(收率93.3％)，HPLC纯度为99.76％(最大单杂不超0.1％)。
实施例10
与上述实施例3的方法相同，制得氢氯噻嗪粗品，取粗品9g加入100mL单口瓶，加入丙酮(65mL)，加热溶清，加入纯化水(13mL)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约6.2g白色晶体(收率68.9％)，HPLC纯度为99.6％(最大单杂不超0.1％)。
实施例11
与上述实施例4的方法相同，制得氢氯噻嗪粗品，取粗品9g加入100mL单口瓶，加入DMSO(18mL)，加热溶清，加入纯化水(36mL)，逐渐降温，固体析出，抽滤，干燥，得约6.75g白色晶体(收率75％)，HPLC纯度为99.6％(最大单杂不超0.1％)。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (7)
1.一种氢氯噻嗪的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
以氯噻嗪为反应物，在有机酸和硼氢化试剂的作用下，发生还原反应，生成氢氯噻嗪粗品，其中所述有机酸为甲酸、乙酸中的一种或两者混合,所述硼氢化试剂为硼氢化钠和硼氢化钾中的一种或两者混合，所述硼氢化试剂以BH4-计，其与氯噻嗪的摩尔比为2～3:1。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硼氢化试剂以BH4-计，所述有机酸以H+计，所述硼氢化试剂与所述有机酸的摩尔比为1:2～3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原反应的温度为-10～25℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在所述还原反应之后还包括对所述氢氯噻嗪粗品重结晶，用有机溶剂和水的混合液重结晶。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为丙酮或N,N-二甲基甲酰胺。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂和水的体积比为1～5:1。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，丙酮和水的体积比为2～4:1；
N,N-二甲基甲酰胺和水的体积比为1～2:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810635373.4A CN108658896B (zh) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | 一种氢氯噻嗪的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201810635373.4A CN108658896B (zh) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | 一种氢氯噻嗪的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN108658896A CN108658896A (zh) | 2018-10-16 |
| CN108658896B true CN108658896B (zh) | 2022-03-08 |
Family
ID=63772149
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201810635373.4A Active CN108658896B (zh) | 2018-06-20 | 2018-06-20 | 一种氢氯噻嗪的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN108658896B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH337205A (de) * | 1958-03-03 | 1959-03-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung |
| CN107987072A (zh) * | 2017-11-30 | 2018-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 |
-
2018
- 2018-06-20 CN CN201810635373.4A patent/CN108658896B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH337205A (de) * | 1958-03-03 | 1959-03-31 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung einer neuen heterocyclischen Verbindung |
| CN107987072A (zh) * | 2017-11-30 | 2018-05-04 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Dihydrobenzothiadiazine 1,1-Dioxides and their Diuretic Properties;L.H.WERNER et al.,;《Journal of the American Chemical Society》;19601231;第82卷;第1162页Scheme I，第1165页左栏倒数第2段 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN108658896A (zh) | 2018-10-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452B (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN107556207B (zh) | 一种间氨基乙酰苯胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN112898220A (zh) | 一种n-(8-[2-羟基苯甲酰基]-氨基)辛酸钠及其中间体的制备方法 | |
| CN108658896B (zh) | 一种氢氯噻嗪的合成方法 | |
| SI21236A (sl) | Postopek kristalizacije losartan kalija | |
| CN111116591A (zh) | 一种制备枸橼酸西地那非的方法 | |
| CN109970667A (zh) | 一种雷西纳德的精制方法 | |
| US8952148B2 (en) | Process for the preparation of taurolidine and its intermediates thereof | |
| CN111848505A (zh) | 一种伐度司他中间体的制备方法 | |
| CN111072656B (zh) | 一种吡喹酮的合成方法 | |
| EP4271666A1 (en) | Process for the diastereomerically pure preparation of dl/ld-methionylmethionine | |
| CN112851577A (zh) | 瑞戈非尼的制备方法 | |
| CN114478837A (zh) | 一种舒更葡糖钠衍生物的制备方法 | |
| CN114671810A (zh) | 一种咪唑苯脲的制备方法 | |
| CN113277966A (zh) | 一种乙酰半胱氨酸的制备方法 | |
| CN115772136B (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN117551093B (zh) | 马来酸阿伐曲泊帕起始原料4-(4-氯-2-噻吩基)-2-噻唑胺的制备方法 | |
| CN115677727B (zh) | 一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法 | |
| US4247693A (en) | Process for preparing 2,4,5,6-tetraaminopyrimidine sulfate | |
| CN119954693A (zh) | 一种氢氯噻嗪中间体的制备方法 | |
| CN107709313A (zh) | 一种制备三苯甲基坎地沙坦的方法 | |
| CN117088939A (zh) | 一种匹多莫德的制备方法 | |
| CN120247896A (zh) | 一种高纯度阿瑞匹坦的制备方法 | |
| CN119707828A (zh) | 一种盐酸克立咪唑的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |