CN117088939A - 一种匹多莫德的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种匹多莫德的制备方法，包括如下步骤：(1)L‑焦谷氨酸与双三氯甲基碳酸酯反应生成L‑焦谷氨酰氯；(2)将L‑焦谷氨酰氯与L‑噻唑烷‑4‑甲酸乙酯反应生成匹多莫德乙酯，匹多莫德乙酯经水解得到匹多莫德，本发明通过采用L‑焦谷氨酰氯与L‑噻唑烷‑4‑甲酸乙酯反应生成匹多莫德乙酯的方式与上述采用双三氯甲基碳酸酯代替氯化亚砜与L‑焦谷氨酸反应的方式相结合，使反应专一性大大提升，副反应少，反应彻底，不易产生杂质，常规的除杂工艺即可使最大单杂含量降低至0.1％及以下，符合药品标准。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种匹多莫德的制备方法。
背景技术
匹多莫德(Pidotimod)，是由意大利Poli公司研发的免疫促进剂，于1993年首次在意大利获批，以后陆续在欧、美、亚等多国上市。匹多莫德本身并无直接的抗菌和抗病毒活性，而是通过促进机体的免疫功能而发挥其作用。临床上主要用于预防和治疗儿童反复性呼吸道感染、泌尿系统感染、过敏性鼻炎和哮喘等，还可用于由于病毒感染、肿瘤及其它慢性疾病引起的机体免疫力低下。
匹多莫德在化学结构上属于二肽化合物，由L-焦谷氨酸和L-噻唑烷-4-甲酸这两个氨基酸组成，因此目前报道的合成路线均是通过这两种氨基酸原料缩合而成，例如王振山等在《匹多莫德的合成》一文中公开的如下制备方法：
但是该方法使用氯化亚砜作酰氯化试剂，氯化亚砜具有强腐蚀性，在生产中设备腐蚀严重，同时在该反应条件下，L-噻唑烷-4-甲酸也会生成酰氯，一起参与到缩合反应中，副反应较多，杂质分离纯化难度大，杂质含量较高，尤其是最大单杂含量超过0.1％，不符合药品标准。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中匹多莫德合成工艺中所存在的使用氯化亚砜腐蚀性强以及杂质含量较高的缺陷，从而提供一种新的匹多莫德的制备方法。
为此，本发明提供了一种匹多莫德的制备方法，包括如下步骤：
(1)L-焦谷氨酸与双三氯甲基碳酸酯在缚酸剂的存在下反应生成L-焦谷氨酰氯；
(2)将L-焦谷氨酰氯与L-噻唑烷-4-甲酸乙酯反应生成匹多莫德乙酯，匹多莫德乙酯经水解得到匹多莫德。
进一步地，步骤(1)中，双三氯甲基碳酸酯与L-焦谷氨酸的摩尔比为0.35-0.6:1，优选为0.4:1。
所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶中的至少一种。更优选地，缚酸剂与双三氯甲基碳酸酯的摩尔比为1-2:1。
进一步地，步骤(1)的反应溶剂为二氯甲烷。
进一步地，步骤(2)中，向L-焦谷氨酰氯中滴入L-噻唑烷-4-甲酸乙酯，滴加完毕后再继续反应至少3h(例如4-6h)。
进一步地，步骤(2)中，将匹多莫德乙酯与水混合，在温度为0-30℃下采用碱性溶液将混合液的pH值调节至10-11，冷却，采用酸溶液调节pH至2-3，析出固体。其中，碱性溶液可以但不局限于10～30％的氢氧化钠溶液或氢氧化钾溶液，酸溶液可以但不局限于浓盐酸、浓硫酸等。
进一步地，步骤(2)水解反应之后还包括纯化处理步骤，采用常规的纯化工艺，例如纯化工艺可以包括过滤、加水洗涤、加水重结晶和活性炭脱色处理。可以将脱色之后的产物直接进行干燥处理，也可以将脱色处理之后的产物再进行冷却析晶、过滤之后再进行干燥处理。
进一步地，步骤(2)中，所述L-噻唑烷-4-甲酸乙酯的制备方法包括，
S1步骤：将L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应得到L-噻唑烷-4-甲酸；
S2步骤：将L-噻唑烷-4-甲酸与乙醇反应生成L-噻唑烷-4-甲酸乙酯。
采用的甲醛可以是质量百分数为37％的甲醛水溶液。
进一步地，L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，S1步骤中，反应之后还包括加入碱性物质调节反应液pH为4-5，置于0-10℃下析晶，过滤和干燥。其中碱性物质可采用固体碳酸氢钠、10％碳酸钠溶液等常规碱性物质。
进一步地，S2步骤中，反应之后还包括纯化处理步骤，采用常规的纯化工艺，例如纯化工艺包括，先将反应液真空浓缩至干，加入水，冷却，加入有机溶剂萃取，搅拌下加入碱性物质调pH为7～8，取有机溶剂层，洗涤，干燥。其中有机溶剂可以是二氯甲烷等常规与水不溶的溶剂。
进一步地，S2步骤中，在酸存在下进行反应，优选地，酸的质量占乙醇质量的百分数为5-15％，优选地，所述酸为氯化氢和/或浓硫酸。
进一步地，S2步骤中，L-噻唑烷-4-甲酸的质量与乙醇的体积比为1g：2～6mL。
进一步地，S2步骤中，反应时间为3-4h，反应温度为50-70℃。
进一步地，S1步骤中，室温下反应，反应时间至少为8h，例如可以是10-14h。
进一步地，L-噻唑烷-4-甲酸的加入摩尔量与步骤(2)中匹多莫德乙酯与水混合过程中使用的水的体积比为0.3-0.4mol：100mL。
本发明技术方案，具有如下优点：
1、本发明提供的匹多莫德的制备方法，创新地通过L-焦谷氨酸和双三氯甲基碳酸酯在缚酸剂的存在下反应生成L-焦谷氨酰氯，再利用L-焦谷氨酰氯与L-噻唑烷-4-甲酸乙酯反应得到匹多莫德乙酯，匹多莫德乙酯水解后获得匹多莫德。采用的双三氯甲基碳酸酯代替氯化亚砜，其在反应体系中逐渐分解释放出活性中间体光气，其存在时间极短，立即与L-焦谷氨酸反应生成L-焦谷氨酰氯，反应同时生成二氧化碳和氯化氢，氯化氢与添加的缚酸剂生成铵盐，腐蚀性和毒性大大降低，反应条件温和、三废处理简单。更重要的是，本发明通过采用L-焦谷氨酰氯与L-噻唑烷-4-甲酸乙酯反应生成匹多莫德乙酯的方式与上述采用双三氯甲基碳酸酯代替氯化亚砜的方式相结合，使反应专一性大大提升，副反应少，反应彻底，不易产生杂质，常规的除杂工艺即可使最大单杂含量降低至0.1％及以下(质量含量)，纯度提高，符合药品标准。
2、本发明提供的匹多莫德的制备方法，L-噻唑烷-4-甲酸与乙醇在酸存在下进行反应，优选地，酸的质量占乙醇质量的百分数为5-15％，优选地，所述酸为氯化氢和/或浓硫酸，能够进一步提高反应收率，尤其是酸选用氯化氢时，反应收率更高同时最大单杂含量更低。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1制得的匹多莫德的HPLC图谱；
图2为实施例1制得的匹多莫德的MS图谱；
图3为实施例1制得的匹多莫德的1H-NMR图谱；
图4为实施例1制得的匹多莫德的粉末X-衍射图谱。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例及对比例中涉及的物料、设备信息如下表所示。
表1物料信息
| 试剂名称 | 来源 |
| L-半胱氨酸盐酸盐 | 上海沃凯化学试剂有限公司 |
| 37％甲醛溶液 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 无水乙醇 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 二氯甲烷 | 无锡市亚盛化工有限公司 |
| L-焦谷氨酸 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 双三氯甲基碳酸酯 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 碳酸氢钠 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 无水碳酸钠 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 氢氧化钠 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 盐酸 | 国药集团化学试剂有限公司 |
| 氯化亚砜 | 国药集团化学试剂有限公司 |
表2设备信息
匹多莫德和杂质的HPLC检测过程的样品配制以及色谱条件如下表所示：
实施例1
本实施例提供一种匹多莫德的制备路线，其反应方程式及制备方法如下：
(1)L-半胱氨酸盐酸盐(I)157.6g(1.0mol)，溶于150mL纯化水中，搅拌下滴入37％(质量百分数)甲醛溶液89g(1.1mol)，室温搅拌12h。用固体碳酸氢钠调反应液pH为4～5，置0～5℃充分析晶。过滤，真空干燥，得L-噻唑烷-4-甲酸(II)98.5g，收率73.9％。
(2)上步式II化合物L-噻唑烷-4-甲酸(98.5g，0.74mol)，加入到400mL5％(质量百分数)氯化氢/乙醇溶液中，升温到60～70℃反应3h，真空浓缩至干，加入400mL纯化水溶解残留物。冷却到0～10℃，再加入400mL二氯甲烷，搅拌下用5％(质量百分数)氢氧化钠溶液调pH＝7～8，分出水层，二氯甲烷层再用200mL纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，所得L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液待用。
(3)L-焦谷氨酸(IV)95.5g(0.74mol)、双三氯甲基碳酸酯89.0g(0.3mol)、三乙胺91g(0.9mol)、400mL二氯甲烷在30～40℃搅拌，待溶解后冷却到15℃左右，滴入上步L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液，温度控制在10-20℃，加毕再在此温度下继续搅拌4h。反应结束，用200mL×2纯化水洗涤反应液，分去水层，二氯甲烷层真空浓缩，得黄色粘稠物(VI)。加入200mL纯化水，降温至10℃，在10～20℃下用20％(质量百分数)氢氧化钠溶液调节pH至10～11。再冷却到0～5℃，用浓盐酸调节pH至2～3，加酸过程中温度控制在0～10℃，析出大量白色固体。加毕再搅拌2h使析出充出。过滤，用纯化水洗涤，湿品用600mL纯化水重结晶，活性炭脱色过滤，冷却至0～5℃，析晶，过滤，湿品真空干燥，得匹多莫德123.3g，收率68.2％。(HPLC检测，纯度为99.89％，无超过0.1％的杂质)
实施例2
本实施例提供一种匹多莫德的制备路线，其反应方程式同实施例1，制备方法如下：
(1)L-半胱氨酸盐酸盐(I)78.8g(0.5mol)，溶于80mL纯化水中，搅拌下滴入37％(质量百分数)甲醛溶液52.7g(0.65mol)，室温搅拌12h。用10％碳酸钠溶液调反应液pH为4～5，置0～5℃充分析晶。过滤，真空干燥，得L-噻唑烷-4-甲酸(II)48.6g，收率73.0％。
(2)上步所得式II化合物L-噻唑烷-4-甲酸(47.8g，0.36mol)，加入到150mL 10％(质量百分数)氯化氢/乙醇溶液中，升温到50～60℃反应4h，真空浓缩至干，加入200mL纯化水，冷却到0～10℃，再加入200mL二氯甲烷，搅拌下用5％(质量百分数)氢氧化钠溶液调pH＝7～8，分出水层，二氯甲烷层再用100mL纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，所得L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液待用。
(3)L-焦谷氨酸(IV)46.5g(0.36mol)、双三氯甲基碳酸酯65.2g(0.22mol)、吡啶55g(0.7mol)、200mL二氯甲烷在40～45℃下搅拌回流，待固体溶解后冷却到10℃左右，滴入上步L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液，温度控制在0-15℃，加毕再在此温度下继续搅拌4h。反应结束，用100mL×2纯化水洗涤反应液，分去水层，二氯甲烷层真空浓缩，得黄色粘稠物(VI)。加入100mL纯化水，降温至10℃，在10～20℃下用20％(质量百分数)氢氧化钠溶液调节pH至10～11。再冷却到0～5℃，用浓盐酸调节pH至2～3，加酸过程中温度控制在0～10℃，析出大量白色固体。加毕再搅拌2h使析出充出。过滤，用纯化水洗涤，湿品用300mL纯化水重结晶，活性炭脱色，所得湿品经真空干燥，得匹多莫德56.7g，收率64.5％。
实施例3
本实施例提供一种匹多莫德的制备路线，其反应方程式同实施例1，制备方法如下：
(1)L-半胱氨酸盐酸盐(I)78.8g(0.5mol)，溶于80mL纯化水中，搅拌下滴入37％(质量百分数)甲醛溶液60.8g(0.75mol)，室温搅拌12h。用10％碳酸钠溶液调反应液pH为4～5，置0～5℃充分析晶。过滤，真空干燥，得L-噻唑烷-4-甲酸(II)47.6g，收率71.5％。
(2)上步式II化合物L-噻唑烷-4-甲酸(46.6g，0.35mol)，加入到100mL无水乙醇中，慢慢加入质量百分数98％的浓硫酸10g，升温到60-70℃反应3h，真空浓缩除去溶剂，冷却下加入200mL纯化水，再加入200mL二氯甲烷，搅拌下用5％(质量百分数)氢氧化钠溶液调pH＝7～8，分出水层，二氯甲烷层再用100mL纯化水洗涤一次，无水硫酸钠干燥。滤去干燥剂，所得L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液待用。
(3)L-焦谷氨酸(IV)45.2g(0.35mol)、双三氯甲基碳酸酯42.1g(0.11mol)、三乙胺45g(0.14mol)、200mL二氯甲烷在30～40℃下搅拌回流，待固体溶解后冷却到15℃左右，滴入上步L-噻唑烷-4-甲酸乙酯(III)溶液，温度控制在10-20℃，加毕再在此温度下继续搅拌4h。反应结束，用100mL×2纯化水洗涤反应液，分去水层，二氯甲烷层真空浓缩，得黄色粘稠物(VI)。加入100mL纯化水，在10～20℃下用20％(质量百分数)氢氧化钠溶液调节pH至10～11。再冷却到0～5℃，用浓盐酸调节pH至2～3，加酸过程中温度控制在0～10℃，加毕再搅拌2h使析出充出。过滤，滤饼用纯化水洗涤，湿品用300mL纯化水重结晶，活性炭脱色，所得湿品经真空干燥，得匹多莫德51.7g，收率60.5％。
对比例1
本对比例提供一种匹多莫德的制备路线，其反应方程式和制备方法如下：
(1)L-半胱氨酸盐酸盐(I)31.5g(0.2mol)，溶于100mL纯化水中，搅拌下加入37％(质量百分数)甲醛溶液16.2g(0.2mol)，室温搅拌12h。加入吡啶19g(0.24mol)和无水乙醇40mL，置0～5℃充分析晶。过滤，纯化水洗涤滤饼，真空干燥，得L-噻唑烷-4-甲酸(II)18.2g，收率68.3％。
(2)L-焦谷氨酸10.0g(0.077mol)、二氯甲烷50mL置于烧瓶中，搅拌下滴入氯化亚砜9.2g(0.077mol)，滴毕再搅拌0.5h，得澄清溶液。减压蒸干。残留物用DMF 200mL溶解，再加入上步制得的L-噻唑烷-4-甲酸10.3g(0.077mol)和三乙胺7.8g(0.077mol)，在室温下搅拌反应5h，再减压蒸干。向残留油状物加入浓盐酸(6.4mL，0.077mol)，搅拌分散，再在0-5℃放置过夜，过滤。用纯化水重结晶，真空干燥，得白色针状结晶11.5g，收率62.8％。
对比例2
本对比例提供一种匹多莫德的制备方法如下：
(1)L-半胱氨酸盐酸盐157.6g(1.0mol)，溶于150mL纯化水中，搅拌下滴入37％(质量百分数)甲醛溶液89g(1.1mol)，室温搅拌12h。用固体碳酸氢钠调反应液pH为4～5，置0～5℃充分析晶。过滤，真空干燥，得L-噻唑烷-4-甲酸94.8g，收率71.2％。
(2)L-焦谷氨酸46.5g(0.36mol)、双三氯甲基碳酸酯43.3g(0.15mol)、三乙胺44g(0.44mol)、200mL二氯甲烷在40～45℃下搅拌回流，待固体溶解后冷却到15℃左右，加入上步L-噻唑烷-4-甲酸47.9g(0.36mol)，温度控制在10-20℃，加毕再在此温度下继续搅拌4h。反应结束，真空浓缩至干，加入100mL纯化水，冷却到0～5℃，用浓盐酸调节pH至2～3，加酸过程中温度控制在0～10℃，析出大量白色固体。加毕再搅拌2h使析出充出。过滤，用纯化水洗涤，湿品用300mL纯化水重结晶，活性炭脱色，所得湿品经真空干燥，得匹多莫德55.7g，收率63.3％。
实验例1
表1匹多莫德的收率和纯度以及最大单杂结果表
| 总收率/％ | 纯度/％ | 最大单杂含量/％ | |
| 实施例1 | 50.4 | 99.89 | 0.05 |
| 实施例2 | 47.1 | 99.85 | 0.05 |
| 实施例3 | 43.3 | 99.70 | 0.10 |
| 对比例1 | 42.9 | 99.40 | 0.20 |
| 对比例2 | 45.1 | 99.21 | 0.25 |
由上表结果可知，相比于对比例1和对比例2，本发明各实施例提供的匹多莫德的合成方法均能够明显降低最大单杂含量，提高纯度。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (10)
1.一种匹多莫德的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)L-焦谷氨酸与双三氯甲基碳酸酯在缚酸剂的存在下反应生成L-焦谷氨酰氯；
(2)将L-焦谷氨酰氯与L-噻唑烷-4-甲酸乙酯反应生成匹多莫德乙酯，匹多莫德乙酯经水解得到匹多莫德。
2.根据权利要求1所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，双三氯甲基碳酸酯与L-焦谷氨酸的摩尔比为0.35-0.6:1，优选为0.4:1。
3.根据权利要求1或2所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和吡啶中的至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，步骤(1)所采用的反应溶剂为二氯甲烷。
5.根据权利要求1-4中任一所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，将匹多莫德乙酯与水混合，在温度为0-30℃下采用碱性溶液将混合液的pH值调节至10-11，冷却，采用酸溶液调节pH至2-3，析出固体。
6.根据权利要求1-5中任一所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述L-噻唑烷-4-甲酸乙酯的制备方法包括，
S1步骤：将L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛反应得到L-噻唑烷-4-甲酸；
S2步骤：将L-噻唑烷-4-甲酸与乙醇反应生成L-噻唑烷-4-甲酸乙酯。
7.根据权利要求6所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，L-半胱氨酸盐酸盐与甲醛的摩尔比为1:1-1.5。
8.根据权利要求6或7所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，S1步骤中，反应之后还包括加入碱性物质调节反应液pH为4-5，置于0-10℃下析晶，过滤和干燥。
9.根据权利要求6-8中任一所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，S2步骤中，在酸存在下进行反应，优选地，酸的质量占乙醇质量的百分数为5-15％，优选地，所述酸为氯化氢和/或浓硫酸。
10.根据权利要求6-9中任一所述的匹多莫德的制备方法，其特征在于，S2步骤中，L-噻唑烷-4-甲酸的质量与乙醇的体积比为1g：2～6mL。
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Citations (3)
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| WO1996010036A1 (en) * | 1994-09-27 | 1996-04-04 | Poli Industria Chimica S.P.A. | A process for the quantitative synthesis of 3-(l-pyroglutamyl)-l-thiazolidine-4-carboxylic acid and derivatives thereof |
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2022
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|---|
| 范方伟: "免疫调节剂匹多莫德的合成研究", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库》, no. 4, 15 April 2019 (2019-04-15), pages 6 - 7 * |
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