CN115677727B - 一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法。该方法以7‑ACA(D‑7‑ACA)作为起始原料，先经酸催化形成内酯环，随后引入7‑位侧链，再通过连续微反应器引入3‑位侧链，最后进行脱保护和结晶操作得到头孢洛扎硫酸盐。本发明以价廉易得的7‑ACA或D‑7ACA作为起始原料，成本方面要比以ACLE作为起始原料有明显优势，该方法具有无需过渡金属催化、收率高、成本低、对环境友好的特点，可以满足工业化生产的需求。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法。
背景技术
头孢洛扎(Ceftolozane)是由Astellas Pharma公司研制的“第五代”头孢菌素类抗生素，具有与头孢他啶相似的氧亚氨基-氨基噻唑基结构。头孢洛扎的药用形式为硫酸盐，即Ceftolozane Sulfate，又称为CXA-101或FR264205，头孢洛扎硫酸盐的化学名称为(6R，7R)-3-[(5-氨基-4-{[(2-氨基乙基)氨基甲酰基]氨基}-1-甲基-1H-吡唑-2-鎓-2-基)甲基]-7-({(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)-亚氨基]乙酰基}氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基硫酸盐。2014年12月，美国食品药品监督管理局(FDA)批准头孢洛扎/他唑巴坦用于治疗由敏感的革兰氏阴性菌导致的成人复杂性尿路感染和复杂性腹腔内感染，商品名为
头孢洛扎硫酸盐，化学结构如下所示：
专利WO2016109259公开了一种头孢洛扎硫酸盐的制备方法，该方法先将7-位侧链TATD与甲磺酰氯反应制成磺酸酐，再与头孢母核ACLE反应得到TATD-CLE。TATD-CLE在BSU和碘化钾催化下与3-位侧链UBT反应得到中间体TATD-QUATE；TATD-QUATE在三氟乙酸/苯甲醚的作用下脱去四个保护基(对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁氧羰基和叔丁基)得到头孢洛扎三氟乙酸盐，纯化后再与硫酸成盐，得到头孢洛扎硫酸盐，合成路线如路线一所示。该合成路线存在的问题有：1)以ACLE作为起始原料，成本较高；2)在引入3-位侧链UBT时，反应用时很长，重复实验发现该步反应达到后处理标准需要至少30h以上，且反应过程中需要连续不断地通入氮气，以抑制三甲基氯硅烷引发的杂质生成；3)后续为了提纯并拿到头孢洛扎硫酸盐，需要对头孢洛扎三氟乙酸盐进行一系列繁琐的纯化过程：先将头孢洛扎三氟乙酸盐的水溶液用氨水调节pH到6.5，再用盐酸调节pH至1.5，然后加入珍珠岩过滤；滤液通过疏水性树脂HP20L纯化，将洗脱液调节pH至6.4～7.0进行纳滤和渗滤，最后将滤液中加入硫酸和异丙醇进行结晶得到头孢洛扎硫酸盐。整个合成方法成本高，操作繁琐，收率低；后处理需要过树脂柱纯化，产能低，危废量高，不利于环保，工业化大生产难度大。
上述头孢洛扎硫酸盐合成方法，在上3-位UBT侧链时反应纯度和转化率都比较低，这也是头孢洛扎三氟乙酸盐与硫酸成盐前需要多步纯化操作的原因。为了提高该步反应的效率，专利WO2016025839中公开了一种改进方案：将上3-位UBT的BSU/碘化钾反应体系改为由过渡金属钯配合相应的配体进行催化反应的体系，合成路线如路线二所示。该方案解决了头孢母核3-位氯原子反应活性差的难点，但是也存在一定的问题，具体如下：首先，该方案同样以价格相对较高的ACLE作为起始原料，不利于成本控制；其次，过渡金属催化剂的使用进一步提高了工艺成本，且后续为了降低钯残留需要进行繁琐的操作(调酸、调碱，加钯络合剂和反复的微膜过滤)，严重影响产能；最后，该步钯催化偶联所用到的配体目前还没有商业化的合成路线和供应商，进一步限制了该方案的应用。
发明内容
现有公开的头孢洛扎硫酸盐的制备工艺，在工业化生产实现方面都存在一定的难度。针对上述问题，本发明提供了一种头孢洛扎硫酸盐的合成新方法。该方法以7-ACA(D-7-ACA)作为起始原料，先经酸催化形成内酯环，随后引入7-位侧链，再通过连续微反应器引入3-位侧链，最后进行脱保护和结晶操作得到头孢洛扎的硫酸盐，该方法具有无需过渡金属催化、收率高、成本低、对环境友好的特点，可以满足工业化生产的需求。
本发明的技术方案为：一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)7-ACA(D-7-ACA)在酸的催化下发生关环反应得到内酯化合物1；
(2)化合物1与化合物2在缩合剂或碱催化下进行酰化反应，得到化合物3；
(3)将化合物3与开环试剂在有机溶剂(优选N-甲基吡咯烷酮)中搅拌混合作为料液1，将化合物UBT溶于有机溶剂中(优选N-甲基吡咯烷酮)得到料液2，将料液1和料液2输入连续微反应器反应，得到化合物4；
(4)将化合物4溶于溶剂中，在酸的催化下脱去三个保护基，反应经后处理并用硫酸/异丙醇结晶后得到头孢洛扎硫酸盐粗品。
合成路线如下的路线三。
其中，
R为乙酰基或者为H；当R为乙酰基时，起始物料为7-ACA；当R为H时，起始物料为D-7-ACA。
LG为离去基团的简写，其可以为羟基(游离酸)、磺酰氧基(磺酸酐)，以及羧酰氧基(羧酸酐)的形式。
A-为卤素负离子，可以为氯负离子、溴负离子、碘负离子。
进一步的，步骤(4)的粗品经乙腈/水体系二次结晶得到头孢洛扎硫酸盐成品。
根据本发明，步骤(1)中使用的酸可以是三氟化硼气体、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氢呋喃、盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、草酸中的一种或多种酸的混合物。当以7-ACA作为反应底物时，优选三氟化硼乙醚作为反应催化剂，7-ACA与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:0.5～1:5，优选1:1.2。当以D-7ACA作为反应底物时，优选甲磺酸作为反应催化剂，D-7-ACA与甲磺酸的摩尔比为1:0.1～1:5，优选1:0.5。
根据本发明，步骤(2)当化合物2中LG为羟基(游离酸)时，其与化合物1发生酰化反应需要用到缩合剂进行催化，缩合剂可以是N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、N,N'-碳酰二咪唑(CDI)、1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺(EDCI)、N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，优选为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-碳酰二咪唑；当化合物2中LG为磺酰氧基(磺酸酐)或羧酰氧基(羧酸酐)时，其与化合物1发生酰化需要用到碱的催化，碱可以为三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、N-甲基吗啉、4-二甲基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-双二甲氨基萘中的一种或多种碱的组合，优选为三乙胺。
根据本发明，优选的，7-ACA(D-7-ACA)与化合物2的摩尔比为1:0.8～1:3，进一步优选为1:1.05。化合物2与催化的缩合剂或者碱的摩尔比为1:0.8～1:2，进一步优选为1:1.0～1.2。
根据本发明，步骤(3)中所用的开环试剂为三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷、三乙基碘硅烷，优选为三甲基溴硅烷。
根据本发明，步骤(3)中化合物3、开环试剂三甲基溴硅烷和UBT的摩尔比为1.0：0.1～5.0：0.9～5.0，优选1.0：1.0：1.05。
根据本发明，步骤(3)中连续微反应器中反应温度为60～140℃，进一步优选为95～100℃。反应所需时间20s～120s，进一步优选60～70s。
根据本发明，步骤(4)中化合物4在酸性环境中脱掉保护基得到头孢洛扎，所用的酸可以为浓盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、草酸、三氟乙酸，优选为浓盐酸。
根据本发明，优选的，步骤(4)中溶解化合物4采用的溶剂为苯酚、间甲酚、苯甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯苯、乙腈、乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种溶剂的混合溶剂，优选间甲酚。
进一步，以7-ACA为原料，其具体包括以下步骤：
(1)氮气保护下，将7-ACA溶于乙酸乙酯中，滴加三氟化硼乙醚，滴毕室温搅拌反应，反应完毕后经后处理后浓缩得到化合物1的乙酸乙酯料液；
(2)氮气保护下，在含有化合物2和化合物1的乙酸乙酯料液中加入缩合剂或碱催化，0～25℃进行反应，反应完毕后加水淬灭反应，反应液经后处理得到化合物3；
(3)氮气保护下，将化合物3溶解于N-甲基吡咯烷酮中，降温至0～5℃，滴加三甲基溴硅烷，作为料液1备用；将UBT加入到N-甲基吡咯烷酮中溶解，作为料液2备用；将料液1和2通过两个通道泵入连续微反应器中混合，然后加热到95～100℃，停留60～70s后降温至0～5℃排出系统；排出后的料液直接进入水和乙酸乙酯组成的0～5℃料液淬灭，经后处理得到化合物4的乙酸乙酯料液；
(4)将化合物4的乙酸乙酯料液加入溶剂间甲酚，再加入盐酸进行反应；反应完毕后加入乙酸丁酯，再加入碱调pH至5.0～5.5，静置，分液；水相控温10～15℃加入硫酸和异丙醇，随后加入晶种降温结晶得到头孢洛扎硫酸盐。
进一步，以D-7-ACA为原料，其具体包括以下步骤：
(1)将D-7-ACA溶于二氯甲烷中，滴加甲磺酸；滴毕室温搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物1的二氯甲烷料液；
(2)氮气保护下，向化合物1的二氯甲烷料液中加入化合物2，再加入缩合剂或碱催化，0～25℃进行反应，反应完毕后加水淬灭反应，反应液经后处理得到化合物3。
步骤(3)、步骤(4)同上。
进一步的，步骤(1)的后处理为：反应液降温，加入碱，搅拌，静置，有机相盐洗后得到内酯化合物1的料液。
进一步的，步骤(2)的后处理为：静置，分液；有机相盐洗，浓缩，并用醚类溶剂结晶后得到化合物3。
进一步的，步骤(3)的后处理为：反应结束后，静置，分层，有机相浓缩，得到化合物4的乙酸乙酯料液。
本发明的技术效果为：
(1)本发明以价廉易得的7-ACA或D-7ACA作为起始原料，成本方面要比以ACLE作为起始原料有明显优势；
(2)目前已经公开的头孢洛扎合成方案在脱保护阶段需要同时脱去四个保护基，分别是：对甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁氧羰基和叔丁基；该方案用更少的保护方式(三苯甲基、叔丁氧羰基和叔丁基)拿到最终成品，原子利用率提高；
(3)本发明提供的合成工艺无需过渡金属催化，因此得到的头孢洛扎成品不会存在重金属残留的问题。
(4)各步反应操作工艺及反应后处理简单，无危险操作，工艺绿色环保，三废生成量少，便于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实施例进一步举例描述本发明，并不以任何方式限制本发明。对本发明所作的本领域普通技术人员容易实现的任何改动或改变都将落入本发明的范围内。
实施例1：以7-ACA作为起始原料合成化合物1
氮气保护下，在25℃将100.0g 7-ACA和600ml乙酸乙酯加入到反应瓶中，滴加62.6g三氟化硼乙醚，用时30min。滴加完毕后，室温搅拌2～4h，至HPLC检测7-ACA残留≤1.0％以下。将反应降温至5～10℃，加入200ml碳酸氢钠溶液(质量分数7％)，并搅拌20min。静置15min后，分液，有机相转储罐存储，水相加入200ml乙酸乙酯，搅15min，静置10min，分液，水相分出作为废液存储。有机相合并，加入300ml氯化钠(10％)溶液并搅拌20min，静置15min，分液，水相作为废液储存。将有机相浓缩至300.0～360.0g，0～5℃低温保存备用。
实施例2：以D-7-ACA作为起始原料合成化合物1
在25℃，将84.5g D-7-ACA和500ml二氯甲烷加入到反应瓶中，随后滴加17.6g甲磺酸，用时20min。滴加完毕后，室温搅拌1～2h，HPLC检测D-7-ACA残留量≤1.0％以下。将反应降温至0～5℃，加入200ml碳酸氢钠溶液(质量分数5％)，并搅拌20min。静置15min后，分液，有机相转储罐存储，水相加入200ml二氯甲烷，搅15min，静置10min，分液，水相分出作为废液存储。有机相合并，加入300ml氯化钠(20％)溶液并搅拌20min，静置15min，分液，水相作为废液储存。将有机相0～5℃低温保存备用。
实施例3：以化合物2a作为原料，以N,N-碳酰二咪唑作为缩合剂合成化合物3
氮气保护下，在25℃将化合物2a(127.2g)悬浮于1000ml干燥的乙酸乙酯中，降温至0～5℃，加入62.4g N,N-碳酰二咪唑并搅拌30min。控温0～5℃，用蠕动泵将化合物1的乙酸乙酯料液(实施例1)导入到反应瓶中，用时30min。导入完毕后，控温0～5℃反应9～12h。HPLC检测化合物1的残留≤1.0％后，加入800ml温度0～5℃的水淬灭反应。将体系搅拌30min后，静置15min，分液，有机相转入储罐存储。水相加入300ml乙酸乙酯搅拌15min，分液，水相作为废液存储。将两次萃取有机相合并后，加入1000ml氯化钠(20％)溶液，搅20min，静置15min，分液，水相分出作为废液存储。有机相在20～25℃浓至560～600g，加入0.5g晶种，并在20～25℃搅拌1h。随后用蠕动泵滴加3000ml甲基叔丁基醚，用时5h，20～25℃养晶2h，降温至0～5℃，养晶1h。过滤，滤饼用600ml甲基叔丁基醚洗涤，固体取出，30℃减压干燥8～10h至水分≤0.1％。固体收料163.8g，收率85％(以7-ACA计)，HPLC检测纯度≥98％。
实施例4：以化合物2a作为原料，以二环己基碳二亚胺作为缩合剂合成化合物3
氮气保护下，在25℃向化合物1的二氯甲烷料液(实施例2)中加入127.2g化合物2a，将反应体系降温至0～5℃，加入79.5g二环己基碳二亚胺和0.9g 4-二甲氨基吡啶并在0～5℃搅拌30min。随后升温至20～25℃，搅拌反应6～8h，HPLC检测化合物1的残留≤1％时，降温至-20～-15℃，搅拌2h，过滤除去二环己基脲。将滤液降温至0～5℃，加入800ml水，搅拌30min。静置15min，分液，有机相分出进储罐储存，水相加入300ml乙酸乙酯搅拌30min。静置15min，分液，水相分出作为废液存储。两次萃取有机相合并，加入1000ml氯化钠(20％)溶液，搅20min。静置15min，分液，水相作为废液储存，有机相在20～25℃浓至400.0g，加入600ml新鲜的乙酸乙酯夹带二氯甲烷，浓缩至600～660g，加入0.4g晶种并在20～25℃搅拌1h。随后用蠕动泵滴加2000ml异丙醚，用时3h，20～25℃养晶3h，降温至0～5℃，养晶3h。过滤，滤饼用500ml异丙醚洗涤，固体取出，30～40℃减压干燥8～10h得到化合物3，固体收料158.0g，收率82％(以D-7-ACA计)，HPLC检测纯度≥97％。
实施例5：化合物2b的合成
在25℃，向反应瓶中加入600ml无水二甲基乙酰胺和127.2g化合物2a，开动搅拌至所有固体溶解，随后将反应体系降温至0～5℃。在10～15min内加入88.3g甲磺酰氯，维持0～5℃加入53.2g碳酸钾。将反应体系在0～5℃剧烈搅拌1～2h，随后加入1000ml乙酸乙酯稀释体系。控温至0～5℃，加入600ml稀HCl溶液(2.0％)并搅拌15min，静置10min后分层，水相分出作为废液收集。有机相控温0～5℃，加入800ml 10％(w/w)NaCl水溶液，搅拌20min，静置15min，分液，水相分出作为废液处理，有机相0～5℃保存备用。
实施例6：以化合物2b作为反应底物合成化合物3
将化合物1(实施例1)和化合物2b的乙酸乙酯料液合并，控温0～5℃，滴加三乙胺39.0g。滴加完毕后，升温至20～25℃搅拌反应3～5h，HPLC检测化合物1的残留≤1.0％后，加入0～5℃的水800ml淬灭反应，搅拌30min后，静置10min，分液。有机相转入储罐存储，水相加入300ml乙酸乙酯搅拌20min，静置15min，分液，水相作为废液处理。有机相合并，加入1000ml氯化钠(20％)溶液，搅20min，静置10min，分液，水相作为废液处理。有机相在20～25℃浓缩至560～600g，加入0.5g晶种，并在20～25℃搅拌1h。随后用蠕动泵滴加3000ml甲基叔丁基醚，用时5h，20～25℃养晶2h，降温至0～5℃，养晶1h。过滤，滤饼用600ml甲基叔丁基醚洗涤，固体取出，30℃减压干燥8～10h得到化合物3，固体收料171.5g，收率89％(以7-ACA计)，HPLC检测纯度≥98％。
实施例7：化合物2c的合成
在25℃，将127.2g化合物2a悬浮于600ml乙酸乙酯中，降温至-10～-5℃，滴加40.8g三乙胺，滴加完毕后，搅拌30min。控温-5～0℃滴加46.9g特戊酰氯，滴加完毕后继续搅拌反应1～1.5h，得到化合物2c的料液，0～5℃保存备用。
实施例8：以化合物2c作为反应底物合成化合物3
将化合物1的乙酸乙酯料液(实施例1)降温至-10～-5℃，在30min内导入化合物2c的乙酸乙酯料液(实施例7)，控温-10～-5℃滴加三乙胺44.6g。滴加完毕后，升温至0～5℃搅拌反应3～5h。HPLC检测化合物1的残留≤1.0％后，加入0～5℃的水800ml淬灭反应，搅拌30min后，静置15min，分液，有机相转储罐存储。水相加入300ml乙酸乙酯，搅拌15min，静置10min，分液，水相作为废液处理。有机相合并，加入1000ml 20％的氯化钠溶液，搅20min，静置15min，分液，水相分出作为废液处理。有机相在20～25℃浓缩至560～600g，加入0.5g晶种，并在20～25℃搅拌1h。随后用蠕动泵滴加3000ml甲基叔丁基醚，用时5h，20～25℃养晶2h，降温至0～5℃，养晶1h。过滤，滤饼用600ml甲基叔丁基醚洗涤，固体取出，30～40℃减压干燥8～10h得到化合物3，固体收料152.2g，收率79％(以7-ACA计)，HPLC检测纯度≥96％。
实施例9：化合物4的合成
氮气保护下，在25℃将化合物3(100.0g)溶解于370g N-甲基吡咯烷酮中，降温至0～5℃，滴加30.0g三甲基溴硅烷，用时30min，控温0～5℃搅拌1h，作为料液1备用。将UBT(108.0g)加入到392g N-甲基吡咯烷酮中，升温至40～45℃搅拌溶解，作为料液2备用。将料液1和2通过两个通道以比例1:1(50g/min)的流速泵入连续微反应器的第一块板混合，并在第二块板被快速加热到95～100℃，料液被加热并在体系中停留60～70s后经降温板降温至0～5℃后排出系统。排出后的料液直接进入由1000ml水和1000ml乙酸乙酯组成的0～5℃料液淬灭。反应结束后，将得到的混合料液在0～5℃搅30min，静置15min，分层，有机相转储罐存储。水相加入500ml乙酸乙酯萃取一次，搅15min，静置10min，分液，有机相转储罐储存。水相加入500ml乙酸乙酯萃取第二次，搅15min，静置10min，分液，水相作为废液丢弃。有机相合并，控温10～15℃浓缩至450～500g。控温0～5℃备用。
实施例10：头孢洛扎硫酸盐的合成：
在20～25℃，将实施例9得到的料液加入1000ml间甲酚，搅拌10min，用移液管加入2ml浓盐酸(37％)。控温20～25℃反应6～8h，用HPLC检测化合物4的残留≤2.0％时，反应视为结束；反应6h开始检测，如果化合物4≥2.0％，延长反应至0.5h取样。反应合格后，加入1000ml乙酸丁酯，搅15min，控温0～5℃，滴加3％碳酸氢钠溶液，调pH至5.0～5.5，加毕，搅拌15min，静置10min，分液，有机相分出作为废液储存。控温10～15℃，水相加入40％硫酸46.8g和500ml异丙醇，随后加入0.6g头孢洛扎硫酸盐晶种，搅1～1.5h。然后用蠕动泵加入1500ml异丙醇，用时2～3h。控温10～15℃，搅拌2h，降温至0～5℃搅拌2h。过滤，滤饼用600ml异丙醇洗涤，固体取出，得头孢洛扎硫酸盐湿品。HPLC检测样品纯度≥92.0％。
在20℃，将湿品溶于500mL水中，将体系冷却至10～15℃，并加入36.0g的40％硫酸。维持内部温度在10～15℃，并将料液通过0.22微米的过滤器过滤。控温10～15℃，加入300ml乙腈和0.8g头孢洛扎硫酸盐晶种，搅拌1h，用蠕动泵将1200ml乙腈滴加到体系中，用时3h。控温10～15℃搅拌3h，降温至0～5℃，搅拌1.5h。固体过滤，先用300ml乙腈:水＝10:1的混合溶液洗涤，然后用纯乙腈100ml洗涤。固体取出，30～40℃减压干燥10～15h，至固体水分≤0.1％。固体收料110.8g，收率76％，成品HPLC检测纯度≥99.0％。
Claims (10)
1.一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，包括以下步骤：
(1)7-ACA或者D-7-ACA在酸的催化下发生关环反应得到内酯化合物1；
(2)化合物1与化合物2在缩合剂或碱催化下进行酰化反应，得到化合物3；
(3)将化合物3与开环试剂在有机溶剂中搅拌混合作为料液1，将化合物UBT溶于有机溶剂中得到料液2，将料液1和料液2输入连续微反应器进行反应，得到化合物4；
(4)将化合物4溶于溶剂中，在酸的催化下脱去三个保护基，反应经后处理并用硫酸/异丙醇结晶后得到头孢洛扎硫酸盐粗品；
其中，
R为乙酰基或者H；
LG为羟基、磺酰氧基或者羧酰氧基；
A-为氯负离子、溴负离子或者碘负离子。
2.如权利要求1所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，步骤(4)的粗品经乙腈/水体系二次结晶得到头孢洛扎硫酸盐成品。
3.如权利要求1所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(1)中使用的酸为三氟化硼气体、三氟化硼乙醚、三氟化硼碳酸二甲酯、三氟化硼四氢呋喃、盐酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、草酸中的一种或多种的混合酸。
4.如权利要求3所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，当以7-ACA作为反应底物时，采用的酸为三氟化硼乙醚；当以D-7-ACA作为反应底物时，采用的酸为甲磺酸。
5.如权利要求1所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，
当化合物2中LG为羟基时，其与化合物1发生酰化反应需要用到缩合剂进行催化，缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-碳酰二咪唑、1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺中的一种或多种的组合；
当化合物2中LG为磺酰氧基或羧酰氧基时，其与化合物1发生酰化反应需要用到碱的催化，碱为三乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、N-甲基吗啉、4-二甲基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-双二甲氨基萘中的一种或多种碱的组合。
6.如权利要求5所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(2)中，
当化合物2中LG为羟基时，其与化合物1发生酰化反应需要用到缩合剂进行催化，缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺或者N,N'-碳酰二咪唑；
当化合物2中LG为磺酰氧基或羧酰氧基时，其与化合物1发生酰化反应需要用到碱的催化，碱为三乙胺。
7.如权利要求1所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中开环试剂为三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、三乙基溴硅烷、三乙基氯硅烷和三乙基碘硅烷一种或多种的组合；所述有机溶剂为N-甲基吡咯烷酮；所述连续微反应器中反应温度为60～140℃；反应所需时间20s～120s。
8.如权利要求7所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，所述步骤(3)中所用的开环试剂为三甲基溴硅烷；所述连续微反应器中反应温度为95～100℃；反应所需时间为60～70s。
9.如权利要求1-8中任一项所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，
步骤(4)在酸的催化下脱去三个保护基，所用的酸为浓盐酸、浓硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、草酸、三氟乙酸中的一种或者多种；
步骤(4)中溶解化合物4采用的溶剂为苯酚、间甲酚、苯甲醚、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯苯、乙腈、乙醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种的混合溶剂；
步骤(4)的后处理为：反应完毕后加入乙酸丁酯，再加入碱调pH至5.0～5.5，静置，分液，得到水相。
10.如权利要求9所述的一种头孢洛扎硫酸盐的合成方法，其特征是，
步骤(4)在酸的催化下脱去三个保护基，所用的酸为浓盐酸；
步骤(4)中溶解化合物4采用的溶剂为间甲酚。
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