CN117430526B - 头孢克肟侧链开环酸杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于无环化合物技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸杂质及其制备方法。烃化物加入到有机溶剂中，再加入浓盐酸反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III；头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III加入到有机溶剂中，再加入催化剂和氢溴酸反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ；头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ加入到有机溶剂中，再加入磺酰氯反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质。本发明反应路线和提纯方式简单，不需要柱分离，反应条件温和，纯度可达99%以上，为头孢克肟侧链开环酸的研究提供中间体和杂质的标准品，对于进一步优化工艺，提高产品的纯度和质量至关重要。
Description
技术领域
本发明属于无环化合物技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链开环酸杂质及其制备方法。
背景技术
头孢克肟是日本藤泽制药株式会社开发的广谱、高效、耐酶的第三代口服头孢菌素。自1987年和1989年分别在日本和美国上市后，至1999年已在超过 80个国家得到广泛的临床使用。头孢抗菌素是抗感染类药物中的重要组成部分，而头孢克肟是第一个口服有效的第三代头孢菌素，由于头孢克肟对包括青霉素酶和头孢菌素酶在内的β-内酰胺酶极端稳定，使其比其他头孢菌素具有更强的抗菌活性。头孢克肟侧链开环酸是一种合成头孢克肟的重要中间体，对于其生产过程中产生的杂质的研究却很少有相关报道。
中国专利CN 101928232A公开一种头孢克肟分散片原料中间体制备方法，由原料乙酰乙酸叔丁酯经过亚硝化、酯化、卤化三步反应得到(Z)-4-氯-2-甲氧基羰基甲氧基亚胺-3-氧代丁酸；其中，亚硝化反应在酸性条件下发生，选用亚硝化反应物为含有NO2基团的盐，如钠盐、钾盐、钙盐等；亚硝化反应时溶液pH显酸性，选用酸为乙酸、磷酸等。
中国专利CN 112624939A公开一种头孢克肟侧链开环酸的合成方法，步骤如下：1)将(第一批)烃化物溶于催化剂和乙酸中，滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第二批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；2)向第二批烃化物滴加磺酰氯，同时将产生的氯化氢及二氧化硫通入溶于催化剂和乙酸中的第三批烃化物中，磺酰氯滴加完毕后保温反应，反应结束后减压蒸馏除去乙酸，倒入水中析出固体，降温过滤，得到产品；3)其余串联批次反应依次类推。
上述专利仅提供了头孢克肟侧链开环酸的制备方法，但其均未对头孢克肟侧链开环酸制备过程中的中间态和杂质做进一步研究。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢克肟侧链开环酸杂质，可以作为标准品用于头孢克肟侧链开环酸的质量控制；本发明同时提供了头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法。
本发明所述的头孢克肟侧链开环酸杂质，结构式如下：
。
本发明所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，包括如下步骤：
（1）烃化物加入到有机溶剂中，再加入浓盐酸反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III；
（2）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III加入到有机溶剂中，再加入催化剂和氢溴酸反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ；
（3）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ加入到有机溶剂中，再加入磺酰氯反应，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质。
步骤（1）中所述的烃化物的结构式如下：
。
步骤（1）中所述的有机溶剂为乙酸、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或几种，优选为乙酸。
步骤（1）中所述的烃化物与有机溶剂的质量比为1:0.5-3。
步骤（1）中所述的烃化物与浓盐酸的摩尔比为1：1.0-1.2。
步骤（1）中所述的反应温度为25-40℃，优选为25-30℃；反应时间为0.5-2h。
步骤（1）中所述的后处理为降温结晶，降温温度为-10—0℃，优选为-10—-5℃。
步骤（2）中所述的有机溶剂为三氟乙酸、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种，优选为三氟乙酸。
步骤（2）中所述的催化剂为BF3.Et2O、Pd(OAC)2或TiCl4中的一种或多种。
步骤（2）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与氢溴酸的摩尔比为1：1.6-3.3。
步骤（2）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与有机溶剂的质量比为1:0.8-1.8。
步骤（2）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.03。
步骤（2）中所述的反应温度为10-40℃；反应时间为0.5-2h。
步骤（2）中所述的后处理为降温结晶，降温温度为-10—0℃，优选为-10—-5℃。
步骤（3）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种，优选为二氯甲烷。
步骤（3）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ与有机溶剂的质量比为0.15-0.3：1。
步骤（3）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ与磺酰氯的摩尔比为1：1-1.5。
步骤（3）中所述的反应温度为25-50℃，优选为30-35℃；反应时间为10-15h。
步骤（3）中所述的后处理为过滤分离得到粗品，然后通过重结晶进行精制。
本发明所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，包括如下具体步骤：
（1）烃化物（化合物II）加入到有机溶剂中，再加入浓盐酸反应，结晶提纯得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III；
（2）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III加入到有机溶剂中，再加入催化剂和氢溴酸反应，结晶提纯得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ；
（3）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ加入到有机溶剂中，再加入磺酰氯反应，抽滤后重结晶得到头孢克肟侧链开环酸杂质（化合物Ⅰ）。
本发明的合成机理如下：
本发明发现了头孢克肟侧链开环酸在合成过程中出现的新杂质（化合物I），该杂质在头孢克肟侧链开环酸中含量大于4%时，对成品头孢克肟侧链酸的质量有明显影响，进而对最终产品头孢克肟的活性和血浆结合率也有影响。因此，研究该杂质的产生途径，并进行定向合成，对头孢克肟侧链开环酸及头孢克肟的质量控制有着重要意义。
本发明的有益效果如下：
本发明反应路线和提纯方式简单，不需要柱分离，反应条件温和，纯度可达99%以上，为头孢克肟侧链开环酸的研究提供中间体和杂质的标准品，对于进一步优化工艺，提高产品的纯度和质量至关重要。
附图说明
图1是实施例1制备的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III的质谱图。
图2是实施例1制备的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III的1H NMR谱图。
图3是实施例1制备的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ的质谱图。
图4是实施例1制备的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ的1H NMR谱图。
图5是实施例1制备的头孢克肟侧链开环酸杂质的1H NMR谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
（1）向三口烧瓶中投入烃化物（化合物II）60g和乙酸40ml，室温匀速滴入37wt.%浓盐酸25.1g，通毕后控温25℃搅拌反应2.0h，反应结束后以10℃/小时速率降温到-10℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，白色固体粉末。头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III的质谱图见图1，分子离子峰为加合离子峰[M+NH4]+；头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III的1H NMR谱图见图2，1H NMR（600MHz，(CD3)2SO）δ4.97（s，2H），3.81（s，3H）， 2.43（s，3H）。
（2）取30g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，加入三氟乙酸25mL，再加入0.5mLBF3.Et2O，控温15℃，均匀加入48wt.%HBr溶液42.3g，控温30℃搅拌反应1.5h，然后以10℃/小时速率降温到-10℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，白色固体粉末。头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ的质谱图见图3，分子离子峰为加合离子峰[M+NH4]+；头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ的1H NMR谱图见图4，1H NMR（600MHz，(CD3)2SO）δ4.83（s，3H），2.31（s，2H）。
（3）向三口烧瓶中加入15g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，加入二氯甲烷45mL，升温至35℃，滴加磺酰氯12.8g，保温12h，反应结束后降温至12℃，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质粗品，然后将头孢克肟侧链开环酸杂质粗品溶于乙酸乙酯，以10℃/小时速率降温到0℃进行结晶得到头孢克肟侧链开环酸杂质（化合物Ⅰ）标准品。检测头孢克肟侧链开环酸杂质纯度为99.42%。头孢克肟侧链开环酸杂质的1H NMR谱图见图5，1H NMR（600MHz，CDCl3）δ4.57（s，2H），4.68（s，2H）。
实施例2
（1）向三口烧瓶中投入烃化物（化合物II）60g和四氢呋喃35ml，室温匀速滴入37wt.%浓盐酸23g，通毕后控温40℃搅拌反应0.5h，反应结束后以10℃/小时速率降温到-5℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，白色固体粉末。
（2）取30g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，加入乙酸25mL，再加入0.5gPd（OAC）2，控温10℃，均匀加入48wt.%HBr溶液40.0g，控温40℃搅拌反应0.5h，然后以10℃/小时速率降温到-5℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，白色固体粉末。
（3）向三口烧瓶中加入15g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，加入二氯甲烷60mL，升温至50℃，滴加磺酰氯11.8g，保温10h，反应结束后降温至15℃，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质粗品，然后将头孢克肟侧链开环酸杂质粗品溶于乙酸乙酯，以10℃/小时速率降温到-5℃进行结晶得到头孢克肟侧链开环酸杂质（化合物Ⅰ）标准品，检测头孢克肟侧链开环酸杂质纯度为99.32%。
实施例3
向三口烧瓶中投入烃化物（化合物II）60g和乙酸170ml，室温匀速滴入37wt.%浓盐酸27g，通毕后控温30℃搅拌反应1.5h，反应结束后以10℃/小时速率降温到-5℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，白色固体粉末。
（2）取30g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III，加入三氟乙酸35mL，再加入0.5gTiCl4，控温10℃，均匀加入48wt.%HBr溶液80.0g，控温10℃搅拌反应2h，然后以10℃/小时速率降温到0℃进行结晶，搅拌30min，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，白色固体粉末。
（3）向三口烧瓶中加入15g头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ，加入二氯甲烷50mL，升温至25℃，滴加磺酰氯15.0g，保温15h，反应结束后降温至10℃，抽滤淋洗得到头孢克肟侧链开环酸杂质粗品，然后将头孢克肟侧链开环酸杂质粗品溶于乙酸乙酯，以10℃/小时速率降温到-5℃进行结晶得到头孢克肟侧链开环酸杂质（化合物Ⅰ）标准品，检测头孢克肟侧链开环酸杂质纯度为99.36%。
医药活性实验：
取同一批次的头孢克肟侧链开环酸，经检测不含有本发明的头孢克肟侧链开环酸杂质（化合物Ⅰ），将本发明的头孢克肟侧链开环酸杂质掺入此批次头孢克肟侧链开环酸中，制成杂质含量分别为0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、10%和15%的头孢克肟侧链开环酸，以不掺入杂质的头孢克肟侧链开环酸为对照品；再将上述不同杂质含量的头孢克肟侧链开环酸制备成对应的头孢克肟成品，分别记作0.5%杂质、1%杂质、2%杂质、3%杂质、4%杂质、5%杂质、10%杂质和15%杂质，不掺入杂质的头孢克肟侧链开环酸制备成对应的头孢克肟成品记作0%杂质。
采集血液样本，在无菌条件下，用收集到的人体血液样本进行离心分离得到血浆。将上述头孢克肟加入血浆中，让血浆中的蛋白质结合头孢克肟。将结合后的血浆进行离心，让游离的药物和结合的药物分离。测定分离得到的游离药物和总药物的浓度，计算血浆蛋白结合率。血浆蛋白结合率可以通过以下公式来计算：血浆蛋白结合率=（总药物浓度-游离药物浓度）/总药物浓度×100%。血浆蛋白结合率检测结果见表1。
血浆蛋白结合率的大小直接影响药物的药代动力学参数，如药物的分布容积和药物的半衰期。血浆蛋白结合率越高，药物的分布容积越小，说明药物更多地停留在血液中，作用于血液中的靶点，药物的药理作用越强。
由表1可知，当头孢克肟侧链开环酸杂质含量≤4%时，对血浆蛋白结合率影响小；当头孢克肟侧链开环酸杂质含量＞4%时，血浆蛋白结合率降低，药物的活性下降。头孢克肟侧链开环酸杂质含量过高时对成品头孢克肟的医药活性有显著影响。
Claims (8)
1.一种头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于头孢克肟侧链开环酸杂质的结构式如下：
；
包括如下步骤：
（1）烃化物加入到有机溶剂中，再加入浓盐酸反应，反应温度为25-40℃，反应时间为0.5-2h，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III；
Ⅲ
（2）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III加入到有机溶剂中，再加入催化剂和氢溴酸反应，反应温度为10-40℃，反应时间为0.5-2h，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ；
（3）头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ加入到有机溶剂中，再加入磺酰氯反应，反应温度为25-50℃，反应时间为10-15h，后处理得到头孢克肟侧链开环酸杂质；
步骤（1）中所述的烃化物的结构式如下：
；
步骤（2）中所述的催化剂为BF3.Et2O、Pd(OAC)2或TiCl4中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的有机溶剂为乙酸、乙酸乙酯或四氢呋喃中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的烃化物与有机溶剂的质量比为1:0.5-3，烃化物与浓盐酸的摩尔比为1：1.0-1.2；后处理为降温结晶。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的有机溶剂为三氟乙酸、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与氢溴酸的摩尔比为1：1.6-3.3，头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与有机溶剂的质量比为1:0.8-1.8，头孢克肟侧链开环酸杂质中间体III与催化剂的摩尔比为1：0.01-0.03。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（2）中所述的后处理为降温结晶。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一种或几种。
8.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链开环酸杂质的制备方法，其特征在于步骤（3）中所述的头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ与有机溶剂的质量比为0.15-0.3：1，头孢克肟侧链开环酸杂质中间体Ⅳ与磺酰氯的摩尔比为1：1-1.5；后处理为过滤分离得到粗品，然后通过重结晶进行精制。
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