CN106632136A - 头孢克肟侧链酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢克肟侧链酸的制备方法，设有由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得头孢克肟侧链酸的步骤。本发明获得的头孢克肟侧链酸的制备方法，采用在水相溶液进行反应，无需使用有机溶剂，且产物的后处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，能够提高产物的生产收率，降低生产成本，带来显著的经济效益，并且在安全生产及对生产环境影响方面具有积极作用，适于大规模工业应用。
Description
技术领域
本发明涉及头孢克肟侧链酸的合成技术领域，尤其涉及一种头孢克肟侧链酸的制备方法。
背景技术
头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素药物，经体内外研究显示，该药物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，抗菌作用强，对细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性，因此在临床医学中具有较为广泛的使用。
头孢克肟侧链酸是合成头孢克肟类抗菌素的重要中间体，而现有工艺中头孢克肟侧链酸的合成通常是由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在甲醇-水溶液中并在缚酸剂醋酸钠和碳酸氢钠的存在下进行环合反应制得，该反应中需要使用有机溶剂甲醇，而在生产中对于甲醇的存贮与使用需要配备较高的安全措施，并且生产工艺中还需对甲醇进行回收工序，既增加工艺流程又增加生产成本，还存在生产安全隐患。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明提供了一种头孢克肟侧链酸的制备方法，该制备方法无需使用有机溶剂，采用水相溶液进行反应，能够提高收率、降低成本。
为实现上述目的，本发明的头孢克肟侧链酸的制备方法，设有由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得头孢克肟侧链酸的步骤，该步骤包括：
a、将头孢克肟开环侧链酸加入水中，控温15~20℃，加入碳酸氢铵，至头孢克肟开环侧链酸溶解，然后调节pH至4.5±0.2，加入活性炭脱色，过滤得到头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液；
b、将硫脲加入水中，再加入碳酸氢铵溶解，澄清、过滤后得到硫脲溶液；
c、将头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液中进行反应，待反应完毕，调反应溶液pH至4.5±0.2，然后再用盐酸溶液调pH至2.0~2.5，过滤、洗涤后得到固体头孢克肟侧链酸。
本发明的头孢克肟侧链酸的制备方法是利用头孢克肟开环侧链酸与碳酸氢铵发生成盐反应，将不溶于水的头孢克肟开环侧链酸转化成溶于水的铵盐，再进一步将硫脲溶于水获得的硫脲溶液与头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液进行环合反应，生产不溶于水的头孢克肟侧链酸固体，最后再对反应溶液经过调pH、脱水、过滤、洗涤的处理操作得到产物头孢克肟侧链酸。该制备方法采用在水相溶液进行反应，整个过程不需使用有机溶剂，反应结束后对产物的处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，减少了因蒸发溶剂等处理对产物活性及稳定性的影响，因此该制备方法能够提高产物的生产收率，降低生产成本，而且在安全生产及对生产环境影响方面都具有显著的效益。
作为对上述方式的进一步限定，所述步骤a得到的头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液中头孢克肟开环侧链酸的铵盐浓度为30%~45%。
作为对上述方式的进一步限定，所述步骤b得到的硫脲溶液中硫脲浓度为10%~15%。
作为对上述方式的进一步限定，所述步骤c中控制头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液过程加入时间为50~70分钟。
作为对上述方式的进一步限定，所述步骤c的反应温度为20~27℃，反应时间为3小时，反应以40~60r/min的搅拌速率进行搅拌。
作为对上述方式的进一步限定，所述步骤a、c中均采用碳酸氢铵调节pH至4.5±0.2。
本发明进一步限定制备方法中反应物的最佳浓度配比、混合速率，及反应温度、时间等反应条件，使反应能够在加快反应速率、避免副反应发生、减少产物后处理工序等方面达到最优，从而显著提高收率，降低生产成本，增加经济效益。
综上所述，采用本发明的技术方案，获得的头孢克肟侧链酸的制备方法，是以头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中进行反应制得头孢克肟侧链酸，制备方法中无需使用有机溶剂，且产物的后处理操作简单，不需进行溶剂回收工序，能够提高产物的生产收率，降低生产成本，带来显著的经济效益，并且在安全生产及对生产环境影响方面具有积极作用，适于大规模工业应用。
附图说明
下面结合附图及具体实施方式对本发明作更进一步详细说明：
图1为本发明实施例获得的头孢克肟侧链酸液相色谱检测谱图；
图2为常规方法获得的头孢克肟侧链酸液相色谱检测谱图。
具体实施方式
实施例
本实施例涉及一种制备头孢克肟侧链酸的方法，包括以下步骤：
头孢克肟开环侧链酸通过实验室合成反应制备得到，以乙酰乙酸叔丁酯为原料，经过肟化、烃化、氯代酸解反应合成头孢克肟开环侧链酸，纯度＞92%；
a、在500ml四口瓶中，依次加入150g水、100g头孢克肟开环侧链酸，控温15~20℃，缓慢加入碳酸氢铵，直至头孢克肟开环侧链酸溶解，然后使用碳酸氢铵调节pH值至4.5±0.2，再加入活性炭脱色，在15℃搅拌30分钟，过滤得到头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液；该步骤中碳酸氢铵加入量为30.67g；
b、将34.6g硫脲、230ml水、3.85g碳酸氢铵依次加入到500ml四口瓶中，溶解澄清，抽滤即得硫脲溶液，该硫脲溶液的质量浓度为12.89%；
c、在1000ml四口瓶中，将头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液，在20~27℃下，滴加到硫脲溶液中，约1小时滴加完毕，滴加过程中用碳酸氢铵调反应溶液pH值为4.5±0.2，并在25~27℃下保温反应3小时，然后用质量浓度10%的盐酸调pH至2.0~2.5、过滤、用200ml纯水洗涤、烘干后得到固体头孢克肟侧链酸81.94g，摩尔收率达74.98%。对产物进行液相色谱检测，得到的液相色谱谱图如图1所示，检测结果见下表所示：
由上表结果计算得到，产物头孢克肟侧链酸的纯度为99.75%。
对比例
采用常规方法由头孢克肟开环侧链酸制备头孢克肟侧链酸，制备方法如下：
在500ml的四口瓶中，依次加入190ml水、179g甲醇、34.6g硫脲、64.2g醋酸钠、76.8g碳酸氢钠，20℃搅拌30分钟，基本溶解；然后在20~25℃下分批加入头孢克肟开环侧链酸，0.5~1小时加完，保温反应4小时，降温至15℃，抽滤得到固体；
在2000ml的四口瓶中，加入1000ml水，再加入上步得到的固体，在20~25℃下搅拌30分钟，溶解澄清，加入5g活性炭，搅拌20分钟，抽滤得到滤液；滤液重新加入2000ml四口瓶中，用质量浓度30%的盐酸调pH2.0~2.5，降温15℃，抽滤得到固体；最后用200ml纯水洗涤固体、烘干后得到头孢克肟侧链酸77.78g，摩尔收率达71.17%。对产物进行液相色谱检测，得到的液相色谱谱图如图2所示，检测结果见下表所示：
由上表结果计算得到，产物头孢克肟侧链酸的纯度为99.55%。由于甲醇对头孢克肟侧链酸有一定的溶解度，母液中残留的头孢克肟侧链酸较水相中多，所以导致收率较低。
将对比例和实施例的结果进行比较可见，本发明的头孢克肟侧链酸的制备方法，采用在水相溶液进行反应，无需使用有机溶剂甲醇，避免了回收及溶剂残留处理的环节，产物的后处理操作简单，能够提高产物的生产收率，降低生产成本，带来显著的经济效益，并且在安全生产及对生产环境影响方面具有积极作用。
Claims (6)
1.一种头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：该制备方法设有由头孢克肟开环侧链酸与硫脲在水相溶液中反应制得头孢克肟侧链酸的步骤，该步骤包括：
a、将头孢克肟开环侧链酸加入水中，控温15~20℃，加入碳酸氢铵，至头孢克肟开环侧链酸溶解，然后调节pH至4.5±0.2，加入活性炭脱色，过滤得到头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液；
b、将硫脲加入水中，再加入碳酸氢铵溶解，澄清、过滤后得到硫脲溶液；
c、将头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液中进行反应，待反应完毕，调反应溶液pH至4.5±0.2，然后再用盐酸溶液调pH至2.0~2.5，过滤、洗涤后得到固体头孢克肟侧链酸。
2.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤a得到的头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液中头孢克肟开环侧链酸的铵盐浓度为30%~45%。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤b得到的硫脲溶液中硫脲浓度为10%~15%。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤c中控制头孢克肟开环侧链酸的铵盐水溶液加入到硫脲溶液过程加入时间为50~70分钟。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤c的反应温度为20~27℃，反应时间为3小时，反应以40~60r/min的搅拌速率进行搅拌。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟侧链酸的制备方法，其特征在于：所述步骤a、c中均采用碳酸氢铵调节pH至4.5±0.2。
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