CN114315756A - 头孢克肟侧链酸晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸晶型及其制备方法。将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解，过滤；得到的滤液放入夹套釜中降温，搅拌下析晶、养晶，提高搅拌速度继续养晶，过滤；得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型B。本发明孢克肟侧链酸晶型B的HPLC含量达到99.80％以上，室温下能够存放6个月，稳定性较好，非常利于药物的存放；晶体间没有聚集现象，主粒度分布均匀；本发明的头孢克肟侧链酸的晶型B制备方法的结晶过程的单程摩尔收率在85％以上，工艺操作简单，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物结晶技术领域，具体涉及一种头孢克肟侧链酸晶型及其制备方法。
背景技术
头孢克肟侧链酸，又名噻酯肟酸，英文名称为(Z)-2-(tert-MethoxycarbonylMethoxyimino)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)Acetic Acid，化学名称为(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧基羰基甲氧基-亚氨基)乙酸，化学式为C8H9N3O5S。
头孢克肟是第三代口服头孢类抗菌素药物为口服广谱头孢菌素，经体内外研究显示，该药物抗菌谱广，对化脓性链球菌、肺炎球菌、无乳链球菌、淋球菌、流感杆菌、摩拉卡他菌及大肠杆菌、肺炎杆菌等多数肠杆菌科细菌具有良好抗菌活性，抗菌作用强，对细菌产生的β-内酰胺酶具有较强的稳定性。临床上适用于敏感菌所引起的呼吸道感染，如上呼吸道感染、肺炎、急性支气管炎、慢支急性发作、慢性肺心病急性感染、支气管扩张合并感染、支气管哮喘合并感染；尿路感染，如下尿路感染、急慢性肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；耳鼻喉科感染，如中耳炎、副鼻窦炎；急性胆道感染和胆囊炎；猩红热等多种疾病。
头孢克肟侧链酸是合成头孢克肟类抗菌素的重要中间体，目前，市面上的头孢克肟侧链酸产品其X-射线衍射图谱如本发明的图1所示，其在2θ±0.2°具有以下特征峰：11.42°、12.67°、13.32°、14.60°、15.21°、15.81°、16.31°、16.87°、17.62°、17.95°、19.28°、19.60°、19.83°、20.93°、21.21°、22.12°、23.67°、24.27°、24.52°、25.41°、26.46°、26.75°、27.80°、29.42°、30.24°、30.54°、30.78°、31.41°、32.28°、33.51°、34.03°、34.28°、34.79°、35.03°、35.94°、36.22°、36.90°、37.30°、38.39°、39.04°、39.67°、40.37°、41.58°、42.36°、43.26°、44.46°处有特征吸收峰。为便于描述，将之称为头孢克肟侧链酸晶型A。现有技术所合成的头孢克肟侧链酸稳定性差。
发明内容
本发明的目的在于提供一种头孢克肟侧链酸晶型，该晶型的性能稳定，粒度分布均匀，无需粉碎，便于生产、储运和头孢克肟的合成；本发明同时提供其制备方法。
本发明解决其技术问题所采取的技术方案是：
本发明所述的头孢克肟侧链酸晶型，称为晶型B，该晶型的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ±0.2°在12.01°、12.70°、13.31°、14.57°、15.16°、16.54°、17.91°、18.81°、19.56°、20.88°、22.10°、22.46°、23.62°、24.10°、24.44°、25.52°、25.95°、26.72°、27.70°、28.01°、29.35°、30.47°、32.30°、33.50°、34.77°、35.47°、35.88°、37.24°、38.12°、38.74°、39.62°、40.07°、40.57°、41.69°、42.30°、43.22°处有特征吸收峰。
本发明所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法：将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解，过滤；得到的滤液放入夹套釜中降温，搅拌下析晶、养晶，提高搅拌速度继续养晶，过滤；得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型B。
其中：
所述的头孢克肟侧链酸与甲醇水溶液的固液比为1:50～100，甲醇水溶液中甲醇的质量分数为20～60％。
所述的超声温度为35～41℃，超声时间为60～150min，超声频率为60～90KHz。
所述的降温是120～150min将滤液降温至-5～-10℃。
所述的夹套釜中的压力为-0.03MPa～-0.04MPa。
所述的搅拌速度为40～100r/min，养晶时间为90～150min。
当体系出现浑浊时于30～40min内将搅拌速度提升至130～150r/min继续养晶。
所述的继续养晶温度为-8～-10℃，继续养晶时间为120～180min。
所述的干燥温度为40～45℃，干燥时间为90～120min；干燥真空度为0.08～0.1MPa；所述的洗涤时采用质量分数为20～60％的甲醇水溶液进行洗涤。
本发明的有益效果如下：
本发明将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解后过滤，得到的滤液降温减压析晶、养晶，控制搅拌速度在40～100r/min之间；当体系出现浑浊时于30～40min将搅拌速度从40～100r/min提升至130～150r/min继续养晶，过滤，得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型B。本发明通过控制搅拌速度，在一定的析晶和养晶温度下，得到的头孢克肟侧链酸晶型B的HPLC含量达到99.80％以上，通过稳定性试验证明该头孢克肟侧链酸晶型B在室温下能够存放6个月，稳定性较好，非常利于药物的存放；通过显微镜照片可以看出本发明的晶体间没有聚集现象，主粒度分布均匀，无需粉碎；本发明的头孢克肟侧链酸的晶型B制备方法的结晶过程的单程摩尔收率在85％以上，工艺操作简单，适合工业化生产。
附图说明
图1为现有技术中头孢克肟侧链酸晶型A的X-射线粉末衍射图谱；
图2为本发明头孢克肟侧链酸晶型B的X-射线粉末衍射图谱；
图3为现有技术中头孢克肟侧链酸晶型A的显微镜照片；
图4为本发明头孢克肟侧链酸晶型B的显微镜照片。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在1000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 20wt.％甲醇水溶液中；在40℃的条件下超声处理80min，超声频率为60KHz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于120min缓慢降温至-8℃，夹套釜中的压力-0.03MPa，在搅拌速度为40r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于40min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶150min；过滤，并用溶剂20wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.1MPa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体14.06g，收率为87.87％，HPLC纯度为99.87％，其X射线粉末衍射图如图2所示，其显微镜照片如图4所示。该晶型的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ±0.2°具有的典型特征吸收峰如表1所示。
表1头孢克肟侧链酸晶型的X-射线粉末衍射的特征吸收峰
实施例2
在1000ml丝口瓶中将13g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 40wt.％甲醇水溶液中，在39℃的条件下超声处理90min，超声频率为90KHz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于130min缓慢降温至-7℃，夹套釜中的压力-0.04MPa，在搅拌速度为50r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于35min将搅拌速度缓慢提升至130r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂40wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.08MPa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体11.08g，收率为85.23％，HPLC纯度为99.85％，经X射线粉末衍射检测为晶型B。
实施例3
在1000ml丝口瓶中将15g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 60wt.％甲醇水溶液中，在40℃的条件下超声处理150min，超声频率为80KHz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于150min缓慢降温至-10℃，夹套釜中的压力-0.03MPa，在搅拌速度为50r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶150min；当体系明显浑浊时于30min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.09MPa条件下真空干燥90min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体12.97g，收率为86.47％，HPLC纯度为99.87％，经X射线粉末衍射检测为晶型B。
实施例4
在1000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于800ml 20wt.％甲醇水溶液中，在41℃的条件下超声处理90min，超声频率为70KHz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于150min缓慢降温至-5℃，夹套釜中的压力-0.04MPa，在搅拌速度为100r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶120min；当体系明显浑浊时于35min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶180min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.08MPa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体13.62g，收率为85.12％，HPLC纯度为99.86％，经X射线粉末衍射检测为晶型B。
实施例5
在2000ml丝口瓶中将16g头孢克肟侧链酸溶解于1000ml 20wt.％甲醇水溶液中，在38℃的条件下超声处理60min，超声频率为80KHz，溶解后过滤；将所得滤液放入夹套釜中于120min缓慢降温至-8℃，夹套釜中的压力-0.04MPa，在搅拌速度为100r/min条件下析晶，析出晶体后，养晶100min；当体系明显浑浊时于40min将搅拌速度缓慢提升至150r/min，温度维持在-8～-10℃，继续养晶150min；过滤，并用溶剂60wt.％甲醇水溶液洗涤滤饼；之后将滤饼在温度40℃、真空度0.1MPa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状头孢克肟侧链酸晶体13.62g，收率为85.12％，HPLC纯度为99.84％，经X射线粉末衍射检测为晶型B。
对比例1
将100g头孢克肟侧链酸投入500ml反应瓶中，投入300ml 30％甲醇水溶液打浆120min；打浆条件为：温度25℃，搅拌速度250r/min；过滤，并用溶剂50ml甲醇洗涤滤饼，所得到滤饼在温度40℃，真空度0.1MPa条件下真空干燥120min，得到白色颗粒状晶体头孢克肟侧链酸86.3g，收率为86.3％，HPLC纯度为99.71％，经X-射线粉末衍射检测为晶型A。
对比例2
将300g头孢克肟侧链酸投入1000ml反应瓶中，投入500ml 20％甲醇水溶液打浆30min；打浆条件为：温度25℃，搅拌速度300r/min；过滤，并用溶剂100ml甲醇洗涤滤饼，所得到滤饼在温度40℃，真空度0.1MPa条件下真空干燥150min，得到白色颗粒状晶体头孢克肟侧链酸254.46g，收率为84.82％，HPLC纯度为99.65％，经X-射线粉末衍射检测为晶型A。
对实施例1～5及对比例1～2中的头孢克肟侧链酸产品进行稳定性加速试验，具体过程如下：
按照《中国药典》2020版通则中的药物稳定性试验指导原则设计实验：分别对实施例1～5产品、对比例1～2的产品进行检测；再分别取供试品8g，平均分为4份，一份2g，分别放入7*10cm塑封袋中，再用锡箔袋真空包装，放入稳定性加速试验箱中；在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。在试验期间第1个月、第2个月、第3个月末、第6个月末取样一次进行检测。考察样品的稳定性，数据记录于表2。
表2对实施例1～5及对比例1～2中的头孢克肟侧链酸产品的稳定性性实验检测结果
通过分析表2中的数据可以看出，本发明头孢克肟侧链酸晶型B的纯度下降百分率介于0.10％～0.12％，明显要优于对比例1～2的头孢克肟侧链酸晶型A的纯度下降百分率0.23％～0.25％。且实施例1～5的产品一直为白色结晶粉末，对比例1～2的产品在第一次稳定性加速实验后颜色变黄。显然，本发明头孢克肟侧链酸晶型B对湿度的稳定性优于晶型A。
Claims (10)
1.一种头孢克肟侧链酸晶型，其特征在于：该晶型的X-射线粉末衍射图的衍射角2θ±0.2°在12.01°、12.70°、13.31°、14.57°、15.16°、16.54°、17.91°、18.81°、19.56°、20.88°、22.10°、22.46°、23.62°、24.10°、24.44°、25.52°、25.95°、26.72°、27.70°、28.01°、29.35°、30.47°、32.30°、33.50°、34.77°、35.47°、35.88°、37.24°、38.12°、38.74°、39.62°、40.07°、40.57°、41.69°、42.30°、43.22°处有特征吸收峰。
2.一种权利要求1所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：将头孢克肟侧链酸溶解于甲醇水溶液中，超声溶解，过滤；得到的滤液放入夹套釜中降温，搅拌下析晶、养晶，提高搅拌速度继续养晶，过滤；得到的滤饼经洗涤、干燥，得到头孢克肟侧链酸晶型。
3.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的头孢克肟侧链酸与甲醇水溶液的固液比为1:50～100，甲醇水溶液中甲醇的质量分数为20～60％。
4.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的超声温度为35～41℃，超声时间为60～150min，超声频率为60～90KHz。
5.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的降温是120～150min将滤液降温至-5～-10℃。
6.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的夹套釜中的压力为-0.03MPa～-0.04MPa。
7.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的搅拌速度为40～100r/min，养晶时间为90～150min。
8.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：当体系出现浑浊时于30～40min将搅拌速度提升至130～150r/min继续养晶。
9.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的继续养晶温度为-8～-10℃，继续养晶时间为120～180min。
10.根据权利要求2所述的头孢克肟侧链酸晶型的制备方法，其特征在于：所述的干燥温度为40～45℃，干燥时间为90～120min；干燥真空度为0.08～0.1MPa；所述的洗涤时采用质量分数为20～60％的甲醇水溶液进行洗涤。
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