CN104530084B - 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法。该新晶型晶体的X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.5±0.2，10.6±0.2，12.7±0.2，18.6±0.2，19.5±0.2，22.4±0.2度处有特征峰。其DSC图谱在235±2℃处有特征峰。新晶型结晶制备方法如下：20‑25℃下，将2.5～5g纯度99％的头孢呋辛酸加入100mL溶剂中搅拌；滴加0.2‑0.4g/mL乳酸钠‑甲醇溶液进行反应，至溶液的pH值为6.0‑6.5；再加入溶析剂进行溶析结晶；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述晶型的头孢呋辛钠结晶产品。

Description

一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法
技术领域
本发明属于化学工程结晶技术领域，特别涉及一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠(Cefuroxime sodium)的化学名为(6R,7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子式为C16H15N4NaO8S，分子量为446.37，其化学结构式如下所示。
头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，头孢呋辛钠对大多数革兰阳性和阴性菌以及部分厌氧菌疗效显著，甚至对耐甲氧西林的产酶株也有一定的效果，具有杀菌活性强、毒性低、抗菌谱广、临床疗效显著以及药代动力学特性良好等优点。其不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。临床应用的大多数头孢菌素类药物由于β-内酰胺酶的水解失活而显现出低的抗革兰氏阴性菌活性，并存在与血清蛋白较高结合能力的缺陷，而头孢呋辛钠可以克服上述缺点。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。
专利CN201210043997中头孢呋辛钠的制备方法为：将头孢呋辛酸溶解于丙酮、乙醇、异丙醇或水的任意两种混合溶剂中，加入碳酸钠、异辛酸钠水溶液进行反应，然后加入晶种，再溶析冷却耦合结晶；专利CN200910162867中头孢呋辛钠的制备方法为：直接用碳酸氢钠碱液将头孢呋辛酸溶解，再经过活性炭吸附脱色，然后采用无水乙醇和丙酮混合溶媒溶析结 晶得到头孢呋辛钠。上述两种方法结晶工艺过于复杂，得到的产品纯度低，收率低，并且未对晶型问题进行表征说明。申请人重复上述两种方法及专利CN200910118718、CN200910203295、CN101812076A等中的方法，得到的头孢呋辛钠产品晶型均相同，其PXRD谱图如附图1所示，其DSC图谱在195±2℃和235±2℃处分别有分解放热特征峰。现有晶型头孢呋辛钠的分解过程表现为两个阶段，在第一阶段发生脱羧反应，在第二阶段发生酰胺键的断裂和杂环部分热氧降解。现有晶型产品在195℃处即开始第一阶段分解，热稳定性差，增加了保存难度，且保质期短。
因此，有必要研发一种头孢呋辛钠新晶型及制备方法，提高产品热稳定性，简化结晶工艺，提高收率及产品纯度。
发明内容
本发明的目的是提供一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种头孢呋辛钠的晶型产品；晶型产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.5±0.2，10.6±0.2，12.7±0.2，18.6±0.2，19.5±0.2，22.4±0.2度处有特征峰。其PXRD谱图如附图2所示。
晶型产品的DSC图谱在235±2℃处有分解放热特征峰。其DSC谱图如图3所示。
本发明的头孢呋辛钠的晶型产品的制备方法，在20～25℃下，将2.5～5g纯度99％的头孢呋辛酸加入100mL溶剂中搅拌；滴加乳酸钠-甲醇溶液进行反应，至溶液的pH值为6.0～6.5；再加入溶析剂进行溶析结晶；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述晶型的头孢呋辛钠结晶产品。
所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合物。
所述的乳酸钠-甲醇溶液的浓度为0.2～0.4g/mL。
所述的溶析剂选自乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合物。
所述的溶析剂用量是溶剂体积的2～5倍，溶析剂的滴加速率是溶析剂体积的15-24％/hr。
所述的洗涤用溶剂选自乙醇或丙酮中的一种。
所述的干燥条件是30～40℃、0.005～0.05MPa下干燥3～5hr。
本发明的头孢呋辛钠的制备方法减少了活性炭脱色过滤过程，避免了收率的损失。结晶过程自发成核，省去了加晶种的步骤，使操作流程更加简单。结晶温度低、pH值适中，避免了头孢呋辛钠在高温、强酸、强碱环境下的降解。晶浆容易过滤、洗涤和干燥，工人的劳动强度低。
该方法结晶过程易于控制，产品干燥时间短，缩短了生产周期。产品纯度高，HPLC含 量达99.4％以上，单程质量收率在93％以上。新晶型只在235±2℃处有分解放热特征峰，只发生了第二阶段分解，由此可见，新晶型的形成过程改变了分子构象，提高了羧基与相邻原子间键的键能，产品不易分解，热稳定性高。
附图说明
图1：文献头孢呋辛钠晶体的X射线粉末衍射谱图；
图2：本发明头孢呋辛钠晶体的X射线粉末衍射谱图；
图3：本发明头孢呋辛钠晶体的DSC谱图。
具体实施方式
实施例1
将5g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入100ml甲醇，在20℃下搅拌。然后将浓度为0.3g/ml的乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.0。然后以2ml/min速率滴加500ml乙醇溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用乙醇洗涤，将得到的晶体产品在40℃、0.005MPa下干燥5hr。晶体产品单程质量收率为93.4％，纯度为99.54％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.5，10.6，12.7，18.6，19.6，22.4度处有特征峰，其DSC图谱在236.0℃处有特征峰。
实施例2
将2.5g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入50ml甲醇，50ml乙醇，在23℃下搅拌。然后将浓度为0.2g/ml乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.2。然后以0.5ml/min速率滴加200ml乙醇溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用乙醇洗涤，将得到的晶体产品在40℃、0.01MPa下干燥4hr。晶体产品单程质量收率为94.7％，纯度为99.52％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.4，10.6，12.6，18.6，19.4，22.4度处有特征峰，其DSC图谱在236.2℃处有特征峰。
实施例3
将3g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入50ml甲醇，50ml正丙醇，在23℃下搅拌。然后将浓度为0.3g/ml乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.3。然后以0.8ml/min速率滴加100ml乙醇和150ml正丙醇溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用乙醇洗涤，将得到的晶体产品在35℃、0.02MPa下干燥3hr。晶体产品单程质量收率为93.5％，纯度为99.59％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.5，10.8，12.8，18.6，19.7，22.4度处有特征峰，其DSC图谱在233.0℃处有特征峰。
实施例4
将4g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入30ml甲醇，70ml丙酮，在20℃下搅拌。然后将浓度为0.4g/ml乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.5。然后以1.5ml/min速率滴加400ml丙酮溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用丙酮洗涤，将得到的晶体产品在35℃、0.03MPa下干燥3.5hr。晶体产品单程质量收率为93.3％，纯度为99.43％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.3，10.5，12.5，18.5，19.4，22.3度处有特征峰，其DSC图谱在235.5℃处有特征峰。
实施例5
将5g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入50ml甲醇，50ml丙酮，在25℃下搅拌。然后将浓度为0.3g/ml乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.5。然后以1ml/min速率滴加200ml丙酮和100ml乙醇溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用丙酮洗涤，将得到的晶体产品在30℃、0.04MPa下干燥4hr。晶体产品单程质量收率为95.3％，纯度为99.48％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.6，10.7，12.8，18.7，19.6，22.5度处有特征峰，其DSC图谱在237.0℃处有特征峰。
实施例6
将4g头孢呋辛酸加入结晶器中，同时加入60ml甲醇，40ml正丙醇，在25℃下搅拌。然后将浓度为0.3g/ml乳酸钠-甲醇溶液加入结晶器中进行反应，控制反应过程的终点pH值在6.0。然后以1ml/min速率滴加250ml正丙醇溶析剂。结晶结束后过滤晶浆，用乙醇洗涤，将得到的晶体产品在30℃、0.05MPa下干燥4hr。晶体产品单程质量收率为96.8％，纯度为99.55％，其X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.7，10.7，12.7，18.6，19.6，22.5度处有特征峰，其DSC图谱在235.8.℃处有特征峰。
本发明公开和提出的头孢呋辛钠晶型及其制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。

Claims (9)

1.一种头孢呋辛钠的晶型产品；其特征是晶型产品X射线粉末衍射在衍射角2θ＝3.5±0.2，10.6±0.2，12.7±0.2，18.6±0.2，19.5±0.2，22.4±0.2度处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶型，其特征是晶型产品的DSC图谱在235±2℃处有分解放热特征峰。
3.权利要求1或2所述的晶型产品的制备方法，其特征是：在20～25℃下，将2.5～5g纯度99％的头孢呋辛酸加入100mL溶剂中搅拌；滴加乳酸钠-甲醇溶液进行反应，至溶液的pH值为6.0～6.5；再加入溶析剂进行溶析结晶；晶浆经过滤、洗涤、干燥，得到所述晶型的头孢呋辛钠结晶产品。
4.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合物。
5.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的乳酸钠-甲醇溶液的浓度为0.2～0.4g/mL。
6.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶析剂选自乙醇、正丙醇或丙酮中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的溶析剂用量是溶剂体积的2～5倍，溶析剂的滴加速率是溶析剂体积的15-24％/hr。
8.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的洗涤用溶剂选自乙醇或丙酮中的一种。
9.如权利要求3所述的方法，其特征是所述的干燥条件是30～40℃、0.005～0.05MPa下干燥3～5hr。
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