CN106366098A - 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂 - Google Patents

一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN106366098A
CN106366098A CN201610680936.2A CN201610680936A CN106366098A CN 106366098 A CN106366098 A CN 106366098A CN 201610680936 A CN201610680936 A CN 201610680936A CN 106366098 A CN106366098 A CN 106366098A
Authority
CN
China
Prior art keywords
sodium
cefuroxime
value
preparation
stirring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610680936.2A
Other languages
English (en)
Inventor
王坤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hainan Li Cheng Pharmaceutical Sales Co., Ltd.
Original Assignee
Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shaanxi Fotboll Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610680936.2A priority Critical patent/CN106366098A/zh
Publication of CN106366098A publication Critical patent/CN106366098A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/12—Separation; Purification
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种利用先进在线过程控制制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂。“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”获得2015年国家科学技术进步二等奖，先进在线过程控制技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项。所述头孢呋辛钠利用X‑射线粉末衍射测定，其图谱中以衍射角2θ表示的主要特征峰如下：9.71°，14.18°，16.19°，21.10°，22.88°，25.16°，30.77°。该化合物具有纯度高、杂质含量低、流动性好、稳定性好的特点。所述制剂为注射用头孢呋辛钠。

Description

一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及 其制剂
技术领域
本发明涉及一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂，属于医药技术领域。
背景技术
本发明人之一天津大学和西安利君制药有限责任公司等单位的高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目，获得2015年国家科学技术进步二等奖。
先进在线过程控制技术属于高端医药产品精制结晶技术中的一项，其旨在突破国内外对相关医药产品晶型及其结晶技术专利封锁，实现了高端医药产品研发与结晶技术水平跃升，达到了国际领先水平，推动了我国制药产业科技进步。
头孢呋辛钠，英文名称Cefuroxime Sodium，又称头孢呋肟，头孢呋新，中文别称：(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子量：446.37，分子式：C16H15N4NaO8S，化学结构式：
头孢呋辛钠为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇或氯仿中不溶，在每1ml中含10mg的溶液中，比旋度为+55°至+65°；利用照分光光度法测定，在274nm的波长处测定吸收度，吸收系数(E1cm1％)为390～425。
头孢呋辛钠是具备第一代与第三代头孢菌素优点的最优秀的二代头孢菌素，不但对革兰氏阳性球菌有较强的抗菌活性，而且对某些革兰氏阴性细菌也有很好的抗菌活性，尤其在革兰氏阳性与革兰氏阴性细菌混合感染的治疗中，更是优先选用的药物。头孢呋辛钠由于抗菌谱广、体内分布广、组织浓度高、毒性低，适用于呼吸道感染、泌尿系统感染、耳鼻喉感染、皮肤和软组织感染、妇产科感染、淋病、败血症、脑膜炎和内外手术感染等。头孢呋辛钠不仅用于手术中的抗感染治疗，而且在术后抗感染治疗和手术预防感染中疗效非常明显。头孢呋辛钠在体内不被肝脏代谢，故对肝脏无毒性；以原形经肾脏从尿液中排泄，故对肾脏几乎无毒副作用，所以其用药非常安全，对新生儿有良好的药动学和安全性。该药的上述优点使其成为革兰氏阴性菌或革兰氏阴阳性菌混合感染的首选用药。
关于头孢呋辛钠的制备方法主要由三条路线：
(一)先将7-ACA的3-位乙酰氧基用氢氧化钠水解生成关键中间体3-脱乙酰基-7-氨基-头孢烷酸(7-DACA)，然后与(z)-呋喃基2-甲氧亚胺乙酰氯(SMIF-Cl)反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA)，然后7-FHCA与二氯磷酸异氰酸酯、氯磺酸异氰酸酯和三氯乙酰异氰酸酯进行氨甲酰化反应生成头孢呋辛酸，最后与成盐制备头孢呋辛钠。本法中7-ACA在强碱性条件下内酰胺环也能部分水解开环，造成水解收率降低，同时7-DACA因结晶较细，过滤和干燥困难，难以工业化生产。
(二)7-ACA先与SMIF-Cl反应生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酰氧甲基-3-头孢烷酸(7-FCA)，再用氢氧化钠水解生成7-FHCA，然后与三氯乙酰异氰酸酯应生成头孢呋辛酸，最后与成盐剂成盐化转化为头孢呋辛钠。本方法水解收率较高，但是酰氯反应活性太高，易生成较多的副反应，使产物色泽较深。
(三)以头孢菌素为起始原料，经酶解驯脱乙酰基，与氯磺酸异氰酸酯反应，酶解脱7位酰胺键制备7-氨基-3-氨甲酰氧甲基-3-头孢烷酸，与SMIF-Cl缩合反应生成头孢呋辛酸，最后与成盐剂成盐化转化为头孢呋辛钠。该工艺两次利用酶解方法，此法还不能形成工业生产。
为解决上述问题，制备一种具有良好纯度、杂质含量低、且性质稳定的头孢呋辛钠化合物及其制剂显得尤为重要。
本发明主要针对以上问题，充分考察精制过程中温度、pH值、反应时间、添加剂等因素，得到了一种纯度高、杂质含量低、更安全更稳定的头孢呋辛钠化合物，该生产过程简单，使用的原料、试剂等均为价格便宜、易获得的产品，适于工业化规模生产。
发明内容
为了克服现有技术制备的头孢呋辛钠纯度低、杂质含量高的缺陷，本发明提供了一种头孢呋辛钠化合物及其制备方法，通过利用先进在线过程控制技术对各步骤进行详细的参数控制，得到一种头孢呋辛钠化合物的，以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.71°，14.18°，16.19°，21.10°，22.88°，25.16°，30.77°处显示特征衍射峰，其中，2θ值误差范围为±0.2。其显著提高了头孢呋辛钠的晶型、溶剂残留和杂质的控制水平，晶型唯一，溶剂残留和杂质含量远远低于现有产品。
利用本发明中所述的化合物制备成的制剂，制备过程简单，不需任何赋形剂，具有更好的稳定性且副作用小。
本发明人经过锐意研究发现，通过包括如下步骤的制备方法，优选获得具有纯度高、杂质含量低的头孢呋辛钠化合物，其包括以下步骤：
步骤1)向氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵和三乙胺，控温搅拌，滴加对甲基苯磺酰氯的氯仿溶液，搅拌反应，过滤，得SMIF-Ts；
步骤2)将7-ACA加入氯仿中，搅拌，降温，加入三乙胺和三甲基氯硅烷，搅拌，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应，加入蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色，过滤，滤液降温，调节pH值，析出结晶，过滤，冰水洗涤至中性，真空干燥，得7-FCA；
步骤3)将7-FCA加入甲醇中，搅拌，降温，慢慢加入氢氧化钠水溶液，升温反应，乙酸乙酯萃取，水层调节pH值，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩，加入石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥得7-FHCA；
步骤4)将7-FHCA加入丙酮中，搅拌溶解，冷却降温，慢慢加入三氯乙酰异氰酸酯，同温反应，加入碳酸氢钠水溶液，升温反应，冷至室温，调节pH值，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥得头孢呋辛酸；
步骤5)将头孢呋辛酸溶于丙酮水溶液中，活性炭脱色，过滤，滴加成盐剂，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥得头孢呋辛钠。
本发明的发明点在于通过利用先进在线过程控制技术对各步骤进行详细的参数控制，具体参数如下：
本发明所述的步骤(1)中控制温度为在0℃-5℃，滴加对甲基苯磺酰氯的氯仿溶液后搅拌反应60min-120min。
本发明所述的(2)中降低温度至0℃-5℃，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液后反应2h-4h。
本发明所述的步骤(2)中调节pH值至2.0-2.5。
本发明所述的步骤(3)中降低温度至-10℃至-15℃，加氢氧化钠溶液后升温至0℃-5℃，反应0.5-1h。
本发明所述的步骤(3)中水层调节pH值至2.0-2.5。
本发明所述的步骤(4)中降低温度至0℃-5℃，加入三氯乙酰异氰酸酯后反应0.5-1h，加入碳酸氢钠水溶液后，升温至40℃-45℃，反应2h-4h。
本发明所述的步骤(4)中加入碳酸氢钠水溶液反应后调节pH值至7.5-8.0,水相过滤后调节pH值至2.0-2.5。
本发明所述的步骤(5)中所述的成盐剂为异辛酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠中的任一种。
本发明通过对头孢呋辛钠制备过程的在线过程参数控制，每一步操作都细致入微，才有了最终的产品质量。晶型唯一，溶剂残留和杂质低于现有产品，流动性更好，便于制剂的分装，稳定性更好。
本发明还提供了一种注射用头孢呋辛钠，利用上述制备的化合物，经分装制备而成，规格为0.25g-3.0g(以C16H16N4O8S计)。
附图说明
图1为实施例1制得的头孢呋辛钠化合物的X-射线粉末衍射图。
图2为实施例1制得的头孢呋辛钠化合物进行选区电子衍射分析图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明做进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本发明内容所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1：头孢呋辛钠化合物的制备
(1)向2L氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵407g和三乙胺334ml，5℃下搅拌10min，滴加对甲基苯磺酰氯(457g)的氯仿(1L)溶液，搅拌反应1h，过滤，得SMIF-Ts的氯仿溶液；
(2)将545g7-ACA加入10L氯仿中，搅拌，降温至5℃，加入606g三乙胺和228g三甲基氯硅烷，搅拌30min，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应4h，加入5L蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色10min，过滤，滤液降温至0℃，用2mol/l的盐酸溶液调节pH值至2.5，析出结晶，过滤，冰水洗涤至中性，真空干燥，得7-FCA；
(3)将690g 7-FCA加入6L甲醇中，搅拌，降温至-15℃，慢慢加入氢氧化钠(164g)水(6L)溶液，升温至5℃反应1h，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸调节pH值至2.5，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色10min，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩至原体积的三分之一，加入2L石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥，得7-FHCA；
(4)将500g7-FHCA加入6L丙酮中，搅拌溶解，冷却降温至5℃，慢慢加入494g三氯乙酰异氰酸酯，同温反应1h，加入碳酸氢钠(462g)水(5l)溶液，升温至45℃反应4h，冷至室温，调节pH值至8.0，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值至2.5，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得头孢呋辛酸；
(5)将424g头孢呋辛酸溶于丙酮(10L)水(300ml)溶液中，活性炭脱色5min，过滤，滴加乳酸钠钠(126g)的乙醇(2L)溶液，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢呋辛钠398g。
晶型测定结果：实施例1头孢呋辛钠的X射线粉末衍射图谱在2θ衍射角9.71°，14.18°，16.19°，21.10°，22.88°，25.16°，30.77°处显示特征衍射峰。具体参见说明书附图1。
所述XRPD衍射的具体数据如下表所示：
实施例2：头孢呋辛钠化合物的制备
(1)向200ml氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵40.7g和三乙胺33.4ml，0℃下搅拌10min，滴加对甲基苯磺酰氯(45.7g)的氯仿(100ml)溶液，搅拌反应1h，过滤，得SMIF-Ts的氯仿溶液；
(2)将54.5g7-ACA加入1L氯仿中，搅拌，降温至0℃，加入60.6g三乙胺和22.8g三甲基氯硅烷，搅拌30min，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应2h，加入500ml蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色10min，过滤，滤液降温至0℃，用2mol/l的盐酸溶液调节pH值至2.0，析出结晶，过滤，冰水洗涤至中性，真空干燥，得7-FCA；
(3)将69g 7-FCA加入600ml甲醇中，搅拌，降温至-10℃，慢慢加入氢氧化钠(16.4g)水(600ml)溶液，升温至0℃反应0.5h，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸调节pH值至2.0，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色10min，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩至原体积的三分之一，加入200ml石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥，得7-FHCA；
(4)将50g7-FHCA加入600ml丙酮中，搅拌溶解，冷却降温至0℃，慢慢加入49.4g三氯乙酰异氰酸酯，同温反应0.5h，加入碳酸氢钠(46.2g)水(500ml)溶液，升温至40℃反应3h，冷至室温，调节pH值至7.5，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值至2.0，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得头孢呋辛酸；
(5)将42.4g头孢呋辛酸溶于丙酮(1L)水(30ml)溶液中，活性炭脱色5min，过滤，滴加异辛酸钠(18.7g)的丙酮(250ml)溶液，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢呋辛钠41.7g。
实施例3注射用头孢呋辛钠的制备
按照实施例1的步骤制备头孢呋辛钠化合物，利用此原料制备注射用头孢呋辛钠，规格0.25g(以C16H16N4O8S计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢呋辛钠；
(2)分装：将混合均匀的粉末分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
对比例1头孢呋辛钠化合物的制备
按照背景技术中提及的已有的制备方法路线(一)制备头孢呋辛钠。
(1)将545g7-ACA加入4L氢氧化钠水溶液(1mol/L)中,反应2h，加入SMIF-Cl反应2h，生成7-[(z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-3-头孢烷酸(7-FHCA)，分出水层，用2mol/l的盐酸溶液调节pH值至2.0，析出结晶，将结晶加入6L甲醇中，搅拌，降温至-10℃，慢慢加入氢氧化钠(164g)水(6L)溶液，升温至0℃反应0.5h，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸调节pH值至2.0，乙酸乙酯萃取，合并有机层，加入2L石油醚，析出类白色结晶，过滤，真空干燥，得7-FHCA；
(2)将45g7-FHCA加入6L丙酮中，搅拌溶解，冷却降温至0℃，慢慢加入444g三氯乙酰异氰酸酯，同温反应0.5h，加入碳酸氢钠(416g)水(4.5L)溶液，升温至40℃反应3h，冷至室温，调节pH值至7.5，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值至2.0，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得头孢呋辛酸；
(3)将283g头孢呋辛酸溶于丙酮(600ml)水(18ml)溶液中，活性炭脱色5min，过滤，滴加异辛酸钠(125g)的丙酮(1.50L)溶液，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢呋辛钠304g。
对比例1a注射用头孢呋辛钠的制备
按照对比例1的步骤制备头孢呋辛钠化合物，利用此原料制备注射用头孢呋辛钠，规格0.25g(以C16H16N4O8S计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢呋辛钠；
(2)分装：将混合均匀的粉末分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；
(3)轧盖；
对比例2
使用与本发明相同的方法，但制备参数有所不同。
(1)向2L氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵407g和三乙胺3.34L，室温下搅拌10min，滴加对甲基苯磺酰氯(457g)的氯仿(1L)溶液，搅拌反应0.5h，过滤，得SMIF-Ts的氯仿溶液；
(2)将545g7-ACA加入10L氯仿中，搅拌，室温下加入606g三乙胺和228g三甲基氯硅烷，搅拌30min，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应1h，加入5L蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色10min，过滤，用2mol/l的盐酸溶液调节pH值至2.0，析出结晶，过滤，水洗中性，真空干燥，得7-FCA；
(3)将350g 7-FCA加入3L甲醇中，室温搅拌，慢慢加入氢氧化钠(82g)水(3L)溶液，搅拌反应30min，乙酸乙酯萃取，水层用乙酸调节pH值至3.0，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色10min，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩至原体积的三分之一，加入1L石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥，得7-FHCA；
(4)将200g7-FHCA加入2L丙酮中，搅拌溶解，室温下，慢慢加入196g三氯乙酰异氰酸酯，同温反应0.5h，加入碳酸氢钠(185g)水(2L)溶液，反应3h，调节pH值至7.5，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值至3.0，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥，得头孢呋辛酸；
(5)将169g头孢呋辛酸溶于丙酮(2L)水(600ml)溶液中，活性炭脱色5min，过滤，滴加异辛酸钠(75g)的丙酮(1L)溶液，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥，得头孢呋辛钠134g。
对比例2a注射用头孢呋辛钠的制备
按照对比例2的步骤制备头孢呋辛钠化合物，利用此原料制备注射用头孢呋辛钠，规格0.25g(以C16H16N4O8S计)。
处方：
制备过程：
(1)备料：根据原料药含量及水分折算后，按处方量称取头孢呋辛钠；
(2)分装：将混合均匀的粉末分装于洗净并干燥灭菌的西林瓶中，压塞；(3)轧盖；
试验例1：
本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2进行了纯度检测。
纯度检测结果：
实施例 纯度(％)
实施例1 99.3
对比例1 95.6
对比例2 96.3
结论：本发明制备的头孢呋辛钠化合物纯度明显高于对比例头孢呋辛钠的纯度，说明了杂质含量远远低于同类产品。
试验例2：
本发明人对本发明实施例3和对比例1a、对比例2a所制备注射用头孢呋辛钠进行了加速稳定性考察试验。考察条件为温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％。放置6个月，分别于0、1、2、3、6月末取样。考察指标为性状、澄清度、溶液颜色、水分、酸碱度、含量及聚合物。
结论：由上述结果可知，通过6个月加速试验，本发明实施例3制备的样品各项检测指标明显优于对比例1a、对比例2a制备的产品，充分说明了本发明采用在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物稳定性更好，质量优于同类产品。试验例3溶剂残留
本发明人对本发明实施例1和对比例1、对比例2中的溶剂残留进行检查。
溶剂残留结果：
实施例 氯仿 甲醇 乙酸乙酯 石油醚 丙酮
实施例1 未检出 未检出 未检出 未检出 未检出
对比例1 未检出 未检出 0.023％ 未检出 0.005％
对比例2 未检出 0.003％ 未检出 0.012％ 未检出
结论：本发明实施例1制备的头孢呋辛钠化合物中的溶剂残留低于对比例1、对比例2中的溶剂残留。
试验例4选区电子衍射分析
通过对本发明实施例1的化合物进行选区电子衍射分析，低倍形貌给出规则的晶体外形，衍射点斑点规则排列，判定为单晶，说明本产品晶型唯一。
具体参见说明书附图2。

Claims (5)

1.一种利用先进在线过程控制技术制备的如下结构的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，
以2θ衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在9.71°，14.18°，16.19°，21.10°，22.88°，25.16°，30.77°处显示特征衍射峰，其中2θ值误差范围为±0.2°。
2.根据权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物，其特征在于，制备具体步骤包括：
(1)向氯仿中加入(z)-2呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸铵和三乙胺，控温搅拌，滴加对甲基苯磺酰氯的氯仿溶液，搅拌反应，过滤，得SMIF-Ts；
(2)将7-ACA加入氯仿中，搅拌，降温，加入三乙胺和三甲基氯硅烷，搅拌，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液，同温反应，加入蒸馏水，搅拌，分出水层，氯仿层再用蒸馏水萃取，合并水层，室温活性炭脱色，过滤，滤液降温，调节pH值，析出结晶，过滤，冰水洗涤至中性，真空干燥，得7-FCA；
(3)将7-FCA加入甲醇中，搅拌，降温，慢慢加入氢氧化钠水溶液，升温反应，乙酸乙酯萃取，水层调节pH值，乙酸乙酯萃取，合并有机层，蒸馏水洗涤，活性炭脱色，干燥(无水硫酸镁)，减压浓缩，加入石油醚，析出类白色结晶，过滤，石油醚洗涤，真空干燥得7-FHCA；
(4)将7-FHCA加入丙酮中，搅拌溶解，冷却降温，慢慢加入三氯乙酰异氰酸酯，同温反应，加入碳酸氢钠水溶液，升温反应，冷至室温，调节pH值，乙酸乙酯萃取，水相脱色，过滤，调节pH值，析出类白色结晶，过滤，蒸馏水洗涤，真空干燥得头孢呋辛酸；
(5)将头孢呋辛酸溶于丙酮水溶液中，活性炭脱色，过滤，滴加成盐剂，析出白色结晶，过滤，洗涤，真空干燥得头孢呋辛钠。
3.如权利要求2所述的头孢呋辛钠化合物，其特征在于通过在线控制技术对各步骤进行详细的参数控制，具体如下：
步骤(1)中控制温度为在0℃-5℃，滴加对甲基苯磺酰氯的氯仿溶液后搅拌反应60min-120min；
步骤(2)中降低温度至0℃-5℃，滴加SMIF-Ts的氯仿溶液后反应2h-4h；调节pH值至2.0-2.5；
步骤(3)中降低温度至-10℃至-15℃，加氢氧化钠溶液后升温至0℃-5℃，反应0.5-1h；水层调节pH值至2.0-2.5；
步骤(4)中降低温度至0℃-5℃，加入三氯乙酰异氰酸酯后反应0.5-1h，加入碳酸氢钠水溶液后，升温至40℃-45℃，反应2h-4h；
步骤(4)中加入碳酸氢钠水溶液反应后调节pH值至7.5-8.0,水相过滤后调节pH值至2.0-2.5；
步骤(5)中所述的成盐剂为异辛酸钠、、乳酸钠、碳酸氢钠、或乙酸钠中的任一种。
4.一种注射用头孢呋辛钠制剂，其特征在于其含有权利要求1所述的头孢呋辛钠化合物，规格为0.25-3.0g(以C16H16N4O8S计)。
5.一种注射用头孢呋辛钠制剂，其特征在于其含有权利要求2-3任意一项所述的制备方法制得的头孢呋辛钠化合物，规格为0.25-3.0g(以C16H16N4O8S计)。
CN201610680936.2A 2016-08-17 2016-08-17 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂 Pending CN106366098A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610680936.2A CN106366098A (zh) 2016-08-17 2016-08-17 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610680936.2A CN106366098A (zh) 2016-08-17 2016-08-17 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106366098A true CN106366098A (zh) 2017-02-01

Family

ID=57878009

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610680936.2A Pending CN106366098A (zh) 2016-08-17 2016-08-17 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106366098A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456339A (zh) * 2018-09-27 2019-03-12 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢呋辛钠的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101289456A (zh) * 2008-06-07 2008-10-22 沂源鑫泉化工有限公司 头孢呋辛酸的合成方法
WO2008155615A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN104530084A (zh) * 2014-12-23 2015-04-22 天津大学 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法
CN105669700A (zh) * 2016-02-18 2016-06-15 海南灵康制药有限公司 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008155615A2 (en) * 2007-06-18 2008-12-24 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited An improved process for the preparation of cephalosporin antibiotic
CN101289456A (zh) * 2008-06-07 2008-10-22 沂源鑫泉化工有限公司 头孢呋辛酸的合成方法
CN104530084A (zh) * 2014-12-23 2015-04-22 天津大学 一种头孢呋辛钠的新晶型及其结晶制备方法
CN105669700A (zh) * 2016-02-18 2016-06-15 海南灵康制药有限公司 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《PROCEDIA ENGINEERING》: ""Novel Impinging Jet and Continuous Crystallizer Design for Rapid Reactive Crystallization of Pharmaceuticals"", 《PROCEDIA ENGINEERING》 *
WEN J. LIU等，: ""Analytical Technology Aided Optimization and Scale-Up of Impinging Jet Mixer for Reactive Crystallization Process"", 《AICHE JOURNAL》 *
WEN J. LIU等，: ""Solubility Measurement and Stability Study of Sodium Cefuroxime"", 《J. CHEM. ENG. DATA》 *
刘书妤，: ""抗生素标准物质的溯源性研究"", 《中国博士学位论文全文数据库 医药卫生科技辑》 *
李爱军等，: ""头孢呋辛钠合成工艺优化"", 《天津大学学报》 *
赵颖颖，: ""头孢呋辛钠耦合结晶新工艺研究"", 《天津大学论文》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109456339A (zh) * 2018-09-27 2019-03-12 湖北凌晟药业有限公司 一种头孢呋辛钠的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104771372A (zh) 一种注射用头孢呋辛钠粉针制剂
CN102875574A (zh) 头孢曲松钠晶型及其制备方法
CN105669700A (zh) 一种采用粒子过程晶体产品分子组装与形态优化技术的头孢呋辛钠新晶型化合物及制剂
CN109293679A (zh) 一种头孢唑林乙酰氧基类似物的制备方法
CN107325082A (zh) 一种高纯度阿法替尼的制备方法
CN106366098A (zh) 一种利用先进在线过程控制技术制备的头孢呋辛钠化合物及其制剂
CN101544661B (zh) 头孢替唑钠化合物及其制成的药物组合物
CN109867687B (zh) 一种高水溶性阿莫西林及其制备方法
CN104961749B (zh) 一种头孢呋辛钠的新型工业结晶方法及其制剂
CN103764664B (zh) 一种硫氰酸红霉素的制备方法
CN106432276A (zh) 一种采用新型智能化结晶技术制备的头孢唑林钠化合物及其制剂
CN110143957B (zh) 头孢妥仑匹酯开环物的制备方法
CN109096304A (zh) 一种3/4水头孢呋辛钠化合物
CN106317080A (zh) 一种采用耦合结晶技术制备的头孢他啶化合物及其制剂
CN109134502A (zh) 一种1/2水头孢呋辛钠化合物
CN106317078A (zh) 一种采用超分子机理制成的头孢曲松钠化合物及其制剂
CN105440054A (zh) 一种制备高纯度头孢硫脒的工艺
CN107683284A (zh) 表柔比星的制造方法及其新的制造中间体
CN106565749B (zh) 利用立体塔板纯化溶剂提升头孢孟多酯钠质量的方法
CN113081975B (zh) 注射用克林霉素磷酸酯冻干粉针剂的制备方法
CN102295653A (zh) 头孢呋辛钠的一步法回收制备方法
CN108503611A (zh) 一种炎琥宁的制备方法
CN104844604B (zh) 一种别嘌醇钠的制备方法
CN112480146B (zh) 一种头孢呋辛酸混合溶剂化物、晶型及制备方法
CN108727410A (zh) 一种羟甲基头孢妥仑匹酯的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20181114

Address after: 571900 Hainan Province Haikou Old Town High-tech Industrial Demonstration Zone Hainan Eco-Software Park A-5 Building 2-storey Eastern District

Applicant after: Hainan Li Cheng Pharmaceutical Sales Co., Ltd.

Applicant after: Shaanxi fotboll Pharmaceutical Co. Ltd.

Address before: 710399 Standardized Workshop Phase I Construction Zone of Fengjing Industrial Park, Xi'an City, Shaanxi Province

Applicant before: Shaanxi fotboll Pharmaceutical Co. Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170201

RJ01 Rejection of invention patent application after publication