CN109456339A - 一种头孢呋辛钠的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药化工技术领域，具体公开一种头孢呋辛钠的合成方法。所述合成方法，包括如下步骤：7‑氨基头孢烷酸水溶液中滴加碱溶液，进行水解反应，与(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐进行酰胺化反应，得到7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑4‑头孢烷酸；溶于有机溶剂，与氯磺酰异氰酸酯依次进行亲核加成、水解反应，加入异辛酸钠溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。本发明提供的合成方法原料广泛易得，成本低廉，步骤简洁，操作简单，副反应少。

Description

一种头孢呋辛钠的合成方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及一种头孢呋辛钠的合成方法。
背景技术
头孢呋辛钠是高效、安全、广谱的第二代半合成头孢菌素，对大多数产β- 内酰胺酶致病菌引起的感染有卓越疗效，是目前临床应用最广泛的头孢类抗生素之一。头孢呋辛钠的结构式如下：
现在生产头孢呋辛钠主要以7-ACA(7-氨基头孢烷酸)为起始原料，其合成工艺路线主要包括如下：其一，先进行3位的水解和氨甲酰化，再进行7位的酰胺化，最后进行成盐得到头孢呋辛钠，但3位水解后形成的羟甲基与异氰酸酯进行缩合的过程中，异氰酸酯与7位的氨基也极易发生反应，因此需要提前对7位氨基进行保护，待3位氨甲酰化反应完全后再将氨基保护基去除，因此操作较为繁琐，使用的试剂种类较多；其二，先将7-ACA进行7位的酰胺化，再进行3位的水解及氨甲酰化反应，最后进行转钠的操作步骤，但在此步骤中7位的酰胺键在形成后，可能在后续的3位水解过程中再次被水解成氨基，所以需要对所形成的酰胺基进行保护后，再进行后续各步操作，并在反应完毕后去除保护基，增加了操作步骤和实验复杂度，此外，酰氯反应活性太高，易生成较多的副反应，且酰氯反应所用到的与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氯(SMIF- Cl)的生产过程中草酰氯或光气易引起环境污染问题。
因此，研发一种不需要添加其他保护试剂，操作简单，副反应少，且更加绿色环保的头孢呋辛钠合成路线具有重要的意义。
发明内容
针对现有头孢呋辛钠合成路线步骤繁琐，操作复杂，副反应多及易污染环境等问题，本发明提供一种头孢呋辛钠的合成方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种头孢呋辛钠的合成方法，合成工艺路线如下：
具体包括如下步骤：
(1)在冰浴条件下，向7-氨基头孢烷酸(7-ACA)水溶液中滴加碱溶液，调节pH为8.5-9.5，进行水解反应，得到含3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸(D-7- ACA)反应液，降温至0-5℃，与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐(SMIF-Ts)进行酰胺化反应，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]- 3-羟甲基-4-头孢烷酸(DCCF)；
(2)将所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸溶于有机溶剂，与氯磺酰异氰酸酯(CSI)依次进行亲核加成、水解反应，加入碱溶液，分层并收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，滴加异辛酸钠溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
进一步地，所述合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，向7-ACA水溶液中滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至8.5-9.5，进行水解反应，得到含D-7-ACA反应液，降温至0- 5℃，加入三乙胺(TEA)和三甲基氯硅烷，滴加SMIF-Ts氯仿溶液，保温反应2.0-2.5h，加入蒸馏水，分层并收集水相，调节pH至2.0-2.5，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到DCCF；
(2)将所述DCCF溶于有机溶剂，降温至-10～-5℃，滴加CSI，保温反应 1.0-1.5h，加入蒸馏水，升温至30-35℃，反应25-30min，加入碱溶液，收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，经洗涤、脱色后，滴加异辛酸钠 (Sodium 2-ethylhexanoate)溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
进一步地，所述水解反应时间为1.5-2.5h。
进一步地，步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐的摩尔比为1:1.2-1.3。
进一步地，步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:3-5:1-3。
进一步地，步骤(1)中，采用乙酸或盐酸调节pH至2.0-2.5。
进一步地，所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与氯磺酰异氰酸酯摩尔比为1:1.4-1.6。
进一步地，所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与异辛酸钠质量比为1:0.5-0.75，使形成的头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠。
进一步地，步骤(2)中，所述碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至 7.5-8.5；所述酸溶液为1mol/L的盐酸，调节pH至2.2-2.5，便于萃取分层，提高产品的纯度。
进一步地，步骤(1)中，所述析晶时间为1.5-2.5h，步骤(2)中，所述析晶时间为2.5-3.0h，保证析晶充分，提高产率。
进一步地，所述有机溶剂为乙酸甲酯或四氢呋喃。
相对于现有技术，本发明提供的头孢呋辛钠的合成方法，原料广泛易得，成本低廉，以7-ACA为原料经碱水解后，直接与SMIF-Ts反应得到DCCF，步骤简洁，操作简单，且避免使用酰氯反应减少副反应同时原料更加绿色环保， DCCF与CSI进行亲核加成、水解反应后，加入异辛酸钠溶液使头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠，减少操作步骤，提高产品收率。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
为了更好的说明本发明实施例提供的头孢呋辛钠的合成方法，下面通过实施例做进一步的举例说明。
实施例1
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.76g(0.08mol)的7-ACA溶于100ml的水中，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至8.5，进行水解反应2.5h，得到含D-7-ACA反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol) 和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加SMIF-Ts氯仿溶液(SMIF- Ts0.096mol，氯仿30ml)，保温反应2.5h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节pH至2.5，析晶2.5h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到DCCF(20.40g，80.7％)；1HNMR(d6-DMSO)δ：9.75(d，1H)，7.83(bs， 1H)，6.69(m，2H)，5.60(s，1H)，5.02(d，1H)，4.73(m，2H)，3.90(s，H)， 3.52-3.32(m，2H)；
(2)将所述DCCF15.80g溶于120ml乙酸甲酯，降温至-5℃，滴加CSI (9.90g，0.07mol)，保温反应1.5h，加入30ml蒸馏水，升温至30℃，反应 30min，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为7.5，收集水相，再加入1mol/L的盐酸溶液至pH为2.2，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠9.48g，乙酸甲酯50ml，水1ml)，析晶2.5h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至pH＞ 6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.24g，90.5％)，纯度≥99％ (HPLC)，1HNMR(d6.DMSO)δ：9.72(d，1H)，7.83(bs，1H)，6.63-6.70(m， 4H)，5.61(8，1H)，5.05(d，1H)，4.86-4.75(dd，2H)，3.90(s，3H)，3.49- 3.21(m，2H)；13CNMR(d6-DMSO)δ：164.3，161.9，161.7，156.9，145.5， 145.3，145.0，134.3，113.4，112.9，112.0，63.7，63.3，58.2，57.2，25.3； MS(m/z)：423(M+-23)，384，369，347，281，255(100)，241，227。
实施例2
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.76g(0.08mol)的7-ACA溶于100ml的水中，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至9，进行水解反应2h，得到含 D-7-ACA反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol)和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加SMIF-Ts氯仿溶液(SMIF-Ts0.096mol，氯仿30ml)，保温反应2.5h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节pH 至2.3，析晶2h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到DCCF (20.96g，82.9％)；
(2)将所述DCCF15.80g溶于120ml乙酸甲酯，降温至-10℃，滴加CSI (10.61g，0.075mol)，保温反应1.0h，加入30ml蒸馏水，升温至35℃，反应25min，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为8，收集水相，再加入1mol/L的盐酸溶液至pH为2.5，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠11.85g，乙酸甲酯 50ml，水1ml)，析晶3.0h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至 pH＞6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.47g，91.7％)，纯度≥99％ (HPLC)。
实施例3
一种头孢呋辛钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，将21.77g(0.08mol)的7-ACA溶于100ml的水中，滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至9.5，进行水解反应1.5h，得到含D-7-ACA反应液，继续保持温度0-5℃，加入三乙胺(24.28g，0.24mol) 和三甲基氯硅烷(8.69g，0.08mol)，滴加SMIF-Ts氯仿溶液(SMIF- Ts0.104mol，氯仿30ml)，保温反应2h，加入蒸馏水20ml，分层并收集水相，调节pH至2.0，析晶1.5h，过滤、用水洗涤至中性、50℃真空干燥，得到 DCCF(20.63g，81.6％)；
(2)将所述DCCF15.80g(0.05mol)溶于120ml乙酸甲酯，降温至-8℃，滴加CSI(11.32g，0.08mol)，保温反应1.2h，加入30ml蒸馏水，升温至 32℃，反应27min，加入饱和碳酸氢钠溶液至pH为8.5，收集水相，再加入 1mol/L的盐酸溶液至pH为2.2，加入乙酸甲酯萃取并收集有机相，经饱和食盐水洗涤、活性炭脱色后，滴加异辛酸钠乙酸甲酯溶液(异辛酸钠7.9g，乙酸甲酯50ml，水1ml)，析晶2.5h，过滤、用四氢呋喃：乙醇＝1:2的混合溶液洗涤至pH＞6.5，35℃真空干燥，得到头孢呋辛钠(17.30g，90.8％)，纯度≥99％(HPLC)。
由以上数据可得，本发明实施例提供的合成方法以7-ACA为原料经碱水解后，直接与SMIF-Ts反应得到DCCF，DCCF与CSI进行亲核加成、水解反应后，加入异辛酸钠溶液使头孢呋辛酸成盐直接得到头孢呋辛钠，步骤简洁，操作方便，且原料易得环保，所得头孢呋辛钠纯度≥99％，总收率≥70％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在冰浴条件下，向7-氨基头孢烷酸水溶液中滴加碱溶液，调节pH为8.5-9.5，进行水解反应，得到含3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸反应液，降温至0-5℃，与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐进行酰胺化反应，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸；
(2)将所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸溶于有机溶剂，与氯磺酰异氰酸酯依次进行亲核加成、水解反应，加入碱溶液，分层并收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，滴加异辛酸钠溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
2.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)在冰浴0-5℃条件下，向7-氨基头孢烷酸水溶液中滴加1mol/L的氢氧化钠溶液，调节pH至8.5-9.5，进行水解反应，得到含3-脱乙酰基-7-氨基头孢烷酸反应液，降温至0-5℃，加入三乙胺和三甲基氯硅烷，滴加(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐氯仿溶液，保温反应2.0-2.5h，加入蒸馏水，分层并收集水相，调节pH至2.0-2.5，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸；
(2)将所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸溶于有机溶剂，降温至-10～-5℃，滴加氯磺酰异氰酸酯，保温反应1.0-1.5h，加入蒸馏水，升温至30-35℃，反应25-30min，加入碱溶液，收集水相，再加入酸溶液，萃取并收集有机相，经洗涤、脱色后，滴加异辛酸钠溶液，析晶、过滤、洗涤、干燥，得到头孢呋辛钠。
3.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：所述水解反应时间为1.5-2.5h。
4.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酸对甲苯磺酸酐的摩尔比为1:1.2-1.3。
5.如权利要求2所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7-氨基头孢烷酸与三乙胺和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:3-5:1-3。
6.如权利要求2所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，采用乙酸或盐酸调节pH至2.0-2.5。
7.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与氯磺酰异氰酸酯摩尔比为1:1.4-1.6。
8.如权利要求1所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：所述7-[(Z)-2-呋喃基-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-羟甲基-4-头孢烷酸与异辛酸钠质量比为1:0.5-0.75。
9.如权利要求2所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述碱溶液为饱和碳酸氢钠溶液，调节pH至7.5-8.5；所述酸溶液为1mol/L的盐酸，调节pH至2.2-2.5。
10.如权利要求1-9任一项所述的头孢呋辛钠的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述析晶时间为1.5-2.5h，和/或步骤(2)中，所述析晶时间为2.5-3.0h。
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